KR20200085730A - 헤로인 의존성 및 물질 사용 장애에 대한 마진돌 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의존성 및 물질 사용 장애의 치료에서 사용하기 위한 마진돌이며, 여기서 물질이 오피오이드인 마진돌, 물질 남용 장애의 치료에서 사용하기 위한, 마진돌 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물이며, 여기서 물질이 오피오이드인 조성물, 및 마진돌 또는 마진돌을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 물질 남용 장애의 치료 방법이며, 여기서 물질이 오피오이드인, 물질 남용 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 오피오이드는 바람직하게는 헤로인이다.
Description
우선권 주장
이 PCT 국제 출원은 2017년 9월 7일에 출원된 미국 가특허출원 번호 62/555,469를 우선권 주장하며, 이 가출원의 주제는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 오피오이드 의존성 및 물질 사용 장애에 대한 치료에서의 마진돌의 용도, 및 오피오이드 의존성 및 물질 사용 장애에서의 치료 방법에 관한 것이다.
헤로인은 μ-오피오이드, κ-오피오이드 및 δ-오피오이드 수용체에 결합하는 모르핀으로부터 제조된 오피오이드 약물이다. 시간이 지남에 따른 향정신성 물질의 장기간 사용은 의존성 및/또는 물질 사용 장애를 야기할 수 있다. 기분 전환 약물(recreational drug)로서 통상적으로 사용되는 향정신성 물질은 알콜, 코카인, 암페타민 관련-유도체 및 오피오이드 물질을 포함한다. 뇌의 중뇌피질변연계(mesocorticolimbic system)에서 쾌락-보상 신호전달을 증가시키는 임의의 물질은 시냅스 변화를 촉발시켜 장기적인 거동 변화, 예컨대 중독성-유효 거동을 야기할 수 있다.
물질 사용 장애가 사회에 미치는 영향은 유해하고 또한 비용이 많이 든다. 2015년에, 물질 남용으로 미국 사회에 알콜에 2490억 달러 및 불법 약물에 1930억 달러가 소요되었다 (1). 이들 비용은 의료, 범죄 및 업무 생산성의 손실과 관련이 있다. 구체적으로, 오피오이드 과다복용, 남용 및 의존성 관련 거동만으로 2009년 785억 미국 달러가 소요되었다 (2).
물질 사용 장애를 치료하기 위해 현재 사용되는 방법은 유지 요법 또는 해독을 포함하며 그에 의해 헤로인 의존성 및 중독을 위한 메타돈과 같은 대체 약물이 제공된다. 대체 약물이 더 이상 투여되지 않을 때까지 투여량은 점점 감소될 수 있다. 요법 및 거동 상담은 물질 남용 장애를 치료하는 데 또한 사용된다.
약리학적 개입 예컨대 항불안제 및 항우울제의 투여는 금단 증상을 감소시키기 위해 물질 사용 장애의 치료의 일부로서 또한 사용될 수 있다. 일단 대상체가 물질을 절제하거나 물질의 투여를 감소하기 시작하면, 금단 증상이 통상적으로 나타난다. 금단 증상은 매우 불편하고, 일부 경우에 치명적일 수 있다. 증상은 과민성(irritability), 불안, 발한, 구역, 구토, 설사, 피로, 떨림, 두통, 불면증 및 집중력 상실을 포함한다. 심한 경우에, 환각, 발작 및 사망의 가능성이 있다.
재발은 물질 사용 장애를 앓고 있는 사람들에서 또한 통상적이다. 재발은 대상체가 물질을 절제한 기간 후에 남용 물질 투여로 돌아갈 때 발생한다. 불행하게도, 물질의 절제 또는 용량의 감소는 그 물질에 대한 대상체의 내성을 감소시킬 수 있으며, 한편 갈망은 동일하게 유지된다. 따라서, 재발이 발생한 경우, 대상체는 갈망을 만족시키는 양을 투여할 수 있으나, 감소된 생리학적 내성으로 인해 유해하고 심지어 치명적일 수 있다.
메타돈은 물질 사용 장애 치료에서 헤로인 대체물로서 사용되는 합성 오피오이드 화합물이다. 그러나, 의존성이 발생할 수 있으며 대상체가 헤로인과 같은 다른 오피오이드와 동일한 방식으로 메타돈을 남용하는 것은 드문 일이 아니다. 메타돈 사용의 부작용은 불안, 불면증, 졸음, 구역, 구토, 설사, 호흡 기능저하 및 저혈압을 포함한다. 메타돈은, 특별히 다른 약물 예컨대 알콜, 벤조디아제핀 및 코카인과 혼합될 때 다수의 치명적인 과다복용에 연루되어 왔다.
날트렉손은 μ-오피오이드, κ-오피오이드 및 δ-오피오이드 수용체 길항제이다. 이는 오피오이드 사용에 의해 경험되는 이상행복감을 방지하여, 결국 궁극적으로 오피오이드 남용의 징후를 나타내는 사용자의 갈망을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이는 알콜 중독을 치료하는 데 또한 사용될 수 있다. 그러나, 이는 오피오이드로부터의 절제의 초기 기간이 달성되었을 때 물질 사용 장애 치료에서 사용하는 것이 단지 권장된다. 이는 오피오이드 남용으로부터의 급성 유해 금단 증상을 피하기 위한 것이다.
부프레노르핀은 다른 오피오이드의 "높은" 또는 위험한 부작용을 초래하지 않으면서 약물 갈망을 경감시키는 부분 오피오이드 효능제이다. 부프레노르핀은 날록손 (오피오이드 길항제)과 조합하여 또한 이용가능하며 날록손과 함께 금단 증상을 피하기 위해 경구로 또는 설하로 복용될 수 있다.
최적화된 헤로인-파상풍 톡소이드 면역-접합체를 포함하는 백신이 오피오이드 물질 사용 장애를 치료하기 위해 또한 개발되었다 (3). 전임상 연구는 이 백신이 헤로인의 이상행복감 효과를 감소시키는 것이 가능함을 입증하였으며, 이로 인해 상기 백신이 오피오이드 중독의 갈망 측면을 예방하기 위한 실용적인 치료일 수 있음을 시사한다. 그러나, 상기 백신은 전임상 시험 중이며 아직 인간에서 사용하도록 승인되지 않았다.
따라서, 메타돈 및 날트렉손 투여와 같은 현재의 치료와 연관된 문제를 제거하는, 물질 사용 장애, 구체적으로 오피오이드 남용 장애에 대한 치료가 필요하다. 이들 문제는 물질 남용 치료, 불편하고 유해한 금단 효과 관리, 및 재발에 사용되고 있는 물질에 대한 중독을 포함한다. 더욱이, 현재 인간에서 사용하도록 승인되고 금단의 급성 단계 내에서 투여될 수 있는 치료가 유리할 것이다.
마진돌은 코카인 중독 치료에서 잠재적 후보로서 조사되었다 (6). 그러나, 후속 연구는 마진돌이 코카인 남용 및 의존성을 치료하는 데 효과가 없는 것으로 보고하였다 (7, 8). 이들 연구에서 재발률, 재발까지의 일수 및 코카인 사용은 마진돌을 제공받은 대상체와 위약을 제공받은 대상체 간에 상이하지 않았다.
마진돌은 현재 이용가능한 각성-촉진(wake-promoting) 약물 및 정신자극제의 것과는 상이한 정신약리학적 제제이며, d-암페타민과 같은 이용가능한 주의력 결핍/과잉 행동 장애 (ADHD) 치료의 것들과 상이한 수용체 시그니처 및 기능적 활성 프로파일을 가지며, 이는 세로토닌 수송체에 대한 더 약한 친화성을 가진 도파민 수송체, 노르에피네프린 수송체 및 소포성 모노아민 수송체 2의 중간 정도의 강력한 억제제이다. 현재 이용가능한 정신자극제 (예를 들어 암페타민 염)는 효율성 저하로 인해 물질 사용 장애 및 중단을 야기할 수 있으나 (예를 들어 성인에서), 이들 중 어떤 것도 오피오이드 중독에 미치는 조절인자 영향을 촉진하지 않는다.
복강내 (i.p.) 투여시 마진돌의 사용은 자발적인 통증 관련 거동에 미치는 그의 영향에 대해 또한 조사되었다 (12).
주의력 결핍/과잉 행동 장애 (ADHD)의 치료에서 마진돌의 사용은 US 8293779에 기재되어 있다. 이는, 현재 약물 분류에서, 정신흥분 및 식욕억제 의약으로서 간주된다. 이는 현재 비만 치료에서 사용하도록 아르헨티나, 멕시코/중앙 아메리카, 및 일본에서 승인된다. 마진돌은 그의 트리시클릭 화학 구조 때문에 비-암페타민 화합물이다. 이는 더 적은 남용가능성(abuse liability)을 가진 암페타민의 것과 매우 비슷한 약리학적 프로파일을 제공한다. 실제로, 마진돌은 암페타민-유사 화합물로 대사되지 않는다. Met (2-(2-아미노에틸)-3-(p-클로로페닐)-3-히드록시프탈이미딘)은 사람에서 마진돌의 주요 대사산물인 것으로 확인되었다 (Dugger et al., 1979). Met는 중성 및 알칼리성 수용액에서 중간 정도의 온도에서 마진돌의 가수분해로부터 생기는 것으로 밝혀졌다 (Nakashima et al., 2004). 마진돌 및 Met 둘 다는 매우 비슷한 약리학적 특성을 나타낸다. 마진돌 및 그의 대사산물은 암페타민과 유사하게 도파민과 노르에피네프린 재흡수를 차단함으로써 작용하나, μ-오피오이드 수용체에 대해서는 더 높은 친화도 및 κ-오피오이드 수용체에 대해서는 약간의 친화도가 있다.
표 A는 1.0x10-05 M에서 시험된 마진돌 및 Met, 및 각각의 표적에 특이적인 방사성 표지된 리간드의 결합의 억제율 (%)로서 계산된 화합물 결합을 개시한다 (유로핀스 세레프(Eurofins CEREP), 프랑스).
<표 A>
시험 화합물 제조업체 정보
50% 초과의 억제 또는 자극은 시험 화합물의 유의한 효과로서 간주된다. 50%는 추가 조사 (즉 농도-반응 곡선으로부터 IC50 또는 EC50 값의 결정)를 위한 통상적인 컷-오프이다. 표 B 및 표 C는 마진돌 및 Met에 대한 결합 프로파일을 표시한다.
<표 B>
화합물 마진돌 결합 활성
<표 C>
화합물 마진돌 대사산물 결합 활성
결과는 시험 화합물의 존재하에 수득된 대조군 특이적 결합의 퍼센트로서:
및 시험 화합물의 존재하에 수득된 대조군 특이적 결합의 억제율 (%)로서 표시된다:
IC50 값 (대조군 특이적 결합의 절반-최대 억제를 야기하는 농도) 및 힐 계수(Hill coefficients) (nH)는 힐(Hill) 방정식 곡선 피팅을 사용하여 평균 반복 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정하였다:
여기서 Y = 특이적 결합, A = 곡선의 좌측 점근선, D = 곡선의 우측 점근선, C = 화합물 농도, C50 =IC50이고, nH = 경사 인자이다. 이 분석은 세렙(Cerep)에서 개발된 소프트웨어 (힐(Hill) 소프트웨어)를 사용하여 수행하였으며 윈도우즈(Windows)®에 대한 시판 소프트웨어 시그마플롯(SigmaPlot)® 4.0 (SPSS 인크.(Inc.)에 의한 ⓒ 1997)에 의해 생성된 데이터와 비교하여 검증하였다.
억제 상수 (Ki)는 쳉-프루소프(Cheng Prusoff) (1973) 방정식을 사용하여 계산하였다:
여기서 L = 검정에서 방사성리간드의 농도이고, KD = 수용체에 대한 방사성리간드의 친화도이다. 스캐차드 플롯을 사용하여 KD를 결정하였다.
게다가, 동물 독성학 연구에서, 마진돌의 독성 가능성은 매우 낮은 것으로 입증되었다. 특히, 생식에서 어떤 발암 효과도, 어떤 돌연변이유발 효과도, 그리고 어떤 독성학 효과도 관찰되지 않았다. US 8,293,779에서, 단일 또는 반복 경구 투여 후, 마진돌은 2-4 시간의 최대 농도까지의 시간 (Tmax)으로 흡수되는 것으로 개시되어 있다. 즉시-방출 제제 후의 마진돌의 반감기는 건강한 자원자에서 9.1±1.7h이고 (Kim 2009); 따라서 정상-상태 농도가 대략 30-55시간 후에 도달된다. 약물동태학은 1 mg/일 내지 4 mg/일의 선형 (용량과 무관)이다. 그러나, 이러한 결과는 마진돌의 현재 즉시-방출 제제에 관한 것이다. 마진돌의 즉시-방출 제약 조성물, 예컨대 디미넥스(Diminex)®, 사노렉스(Sanorex)® 및 테로낙(Teronac)®은 시험관내에서 <1 h의 기간에 걸쳐 활성 성분의 방출을 보장한다. 실제로, 마진돌의 즉시-방출 제약 조성물은 중간 정도의 온도에서, 인간 혈장을 포함한 중성 및 알칼리성 수용액 중에서 가수분해를 겪는 것으로 보고되었다. 혈장의 약알칼리성 성질로 인해, 산성 완충제를 첨가함으로써 인간 혈장에서의 개선된 마진돌 안정성이 달성된다.
1일 1회 투여 요법 (순응도를 위한 매우 바람직한 요법)을 달성하기 위해, 적당한 혈장 농도가 주간 및 저녁 내내, 대상체가 야간에 잠들고 계속 잠들어 있도록 하면서 달성되도록 보장하는 보다 양호한 제어 방출 부분이 또한 필요할 것이다. 따라서, 즉시 및 지속-방출을 조합한 활성 물질의 개선된 방출 프로파일, 환자를 위한 개선된 순응도, 및 투여 간격 동안 정상-상태 혈장 농도에서의 감소된 변동을 가진, 물질 사용 장애 치료용 제약 조성물이 필요하다.
상기 언급된 문제는 하기에 요약된 본 발명의 측면 및 실시양태에 의해 해결되었다.
본 발명은 물질 사용 장애의 치료에서 사용하기 위한 마진돌을 제공한다. 바람직하게는, 물질은 오피오이드이다.
본 발명은 마진돌을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 물질 사용 장애의 치료 방법이며, 여기서 물질이 오피오이드인, 물질 사용 장애의 치료 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 다음을 포함하는 다층 매트릭스 유형 정제 형태의, 오피오이드 남용 장애 또는 통증의 치료 방법에 사용하기 위한 마진돌을 포함하는 조성물을 또한 제공한다:
마진돌 및 적어도 1종의 희석제를 포함하는 적어도 1개의 즉시-방출 (IR) 층, 및
마진돌 및 적어도 1종의 지속-방출, pH 비의존성 및 수불용성 중합체를 포함하는 적어도 1개의 지속-방출 (SR) 층.
본 발명에 따르면, 마진돌은 오피오이드 보상 효과 및 금단 증상 둘 다를 감소시킴으로써 오피오이드 물질 사용 장애를 치료하는 데 효과적이다.
개선된 방출 프로파일을 나타내는 마진돌을 포함하는 이중층 정제는 출원 번호 62/305,600 및 PCT/EP2016/055048에 기재되어 있으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 발명의 다층 매트릭스-유형 정제 형태의 마진돌의 경구 제약 단위 투여 형태는 연장된 치료 효과를 달성하기 위해 환자의 혈류로의 흡수를 위해 이용가능한 마진돌의 연속 방출을 제공하는 급속 방출 부분을 제공한다. 따라서, 이러한 조합은 제품의 1일 1회 요법을 달성할 수 있다. 따라서 이는 하기 이점을 갖는다:
- 삼킴의 용이성;
- 제조의 용이성;
- 각각의 별개의 층의 구성요소를 변형시킴으로써 약물의 방출 속도를 제어하는 능력;
- 다른 투여 형태, 예컨대 캡슐, 액체와 비교하여 우월한 안정성;
- 환자에 의한 투여 형태 탬퍼링의 방지;
- 투여 간격 동안 정상-상태 마진돌 혈장 농도에서의 감소된 변동;
- 증진된 안정성;
- 음식물 섭취를 불필요하게 지연시키지 않으면서, 1-2시간 이내의 개시; 및
- 심박수의 완화된 증가.
도 1은 마우스에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획에서 이동한 거리를 나타내고 (상단 패널) 비교한다 (하단 패널).
도 2는 마우스에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획에서 소요된 시간을 나타내고 (상단 패널) 비교한다 (하단 패널).
도 3은 마우스에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획 둘 다에서 이동한 총 거리를 나타낸다.
도 4는 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 금단 증상의 전반적인 총체적 점수(global score)를 나타낸다.
도 5는 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 체중 감소 (상단 패널), 탈출 시도 (중간 패널) 및 심한 떨림(wet dog shake) (하단 패널)에 대한 점수를 나타낸다.
도 6은 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 설사 (상단 패널), 안면 속상수축(facial fasciculation) 또는 치아 딱딱 맞부딪치기(teeth chattering) (중간 패널) 및 다량의 타액분비(profuse salivation) (하단 패널)에 대한 점수를 나타낸다.
도 7은 마우스에서 대조군, 헤로인 또는 마진돌로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획 (좌측 패널)에서 이동한 거리를 나타내고 (좌측 상단 패널) 비교한다 (우측 상단 패널). 하단 패널은 마우스에서 대조군, 헤로인 또는 마진돌로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획에서 소요된 시간을 나타내고 (좌측 하단 패널) 비교한다 (우측 하단 패널).
도 2는 마우스에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획에서 소요된 시간을 나타내고 (상단 패널) 비교한다 (하단 패널).
도 3은 마우스에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획 둘 다에서 이동한 총 거리를 나타낸다.
도 4는 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 금단 증상의 전반적인 총체적 점수(global score)를 나타낸다.
도 5는 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 체중 감소 (상단 패널), 탈출 시도 (중간 패널) 및 심한 떨림(wet dog shake) (하단 패널)에 대한 점수를 나타낸다.
도 6은 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군에 걸린 래트에서 대조군, 마진돌 또는 암페타민으로 투여한 후의 설사 (상단 패널), 안면 속상수축(facial fasciculation) 또는 치아 딱딱 맞부딪치기(teeth chattering) (중간 패널) 및 다량의 타액분비(profuse salivation) (하단 패널)에 대한 점수를 나타낸다.
도 7은 마우스에서 대조군, 헤로인 또는 마진돌로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획 (좌측 패널)에서 이동한 거리를 나타내고 (좌측 상단 패널) 비교한다 (우측 상단 패널). 하단 패널은 마우스에서 대조군, 헤로인 또는 마진돌로 투여한 후의 비히클-쌍형성된 (V) 및 약물-쌍형성된 (D) 구획에서 소요된 시간을 나타내고 (좌측 하단 패널) 비교한다 (우측 하단 패널).
마진돌 (5-(4-클로로페닐)-2,5-디히드로-3 H-이미다조[2,1-a]이소인돌-5-올)은 하기 화학식을 갖는다:
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "물질 사용 장애"는 남용 물질의 투여, 상기 물질에 대한 중독 및 금단과 관련된 임의의 단계를 지칭한다. 이는 물질을 갈망하고, 물질을 투여하고 이상행복감 (높음), 만족 또는 이완을 경험하는 것을 포함한다. 물질이 절제된 경우, 대상체는 과민성, 불안, 발한, 구역, 구토, 설사, 피로, 떨림, 두통, 불면증, 집중력 상실, 환각, 발작 및 증가된 갈망을 경험할 수 있다. 이들 증상은 금단 증상으로도 공지되어 있다.
본 출원에서 사용된 바와 같은 용어 "의존성"은 사용 물질의 장기간 사용과 연관된 임의의 단계를 지칭한다. 이는 용어 "물질 사용 장애" 내의 단계를 포함할 수 있으며, 물질을 갈망하는 단계, 갈망을 감소시키거나 중지시키기 위해 물질을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며, 물질이 절제된 경우, 대상체는 상기 금단 증상 중 어느 한 증상을 경험할 수 있다.
물질 사용 장애를 가진 대상체는 남용 및 의존성과 연관된 거동을 나타내거나 나타내지 않을 수 있다
남용 및 의존성 물질은 오피오이드 (예컨대 헤로인, 아편, 모르핀, 부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 메타돈, 트라마돌, 및 그의 자연 발생 또는 합성 유도체 또는 관련 화합물) 알콜, 코카인, 크랙 코카인, 암페타민, 메탐페타민, 벤조디아제핀, GHB 및 니코틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대상체는 1종 초과의 오피오이드 또는 다른 남용 및 의존성 물질을 동시에 사용하고 있거나 그에 중독될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물의 사용은 모든 포유동물 및 특히 인간에 적합하다.
마진돌은 물질 사용 장애에 대한 다른 치료, 예컨대 메타돈, 부프레노르핀/날록손, 및/또는 날트렉손 투여, 항불안제 투여 및 상담과 함께 동시에 사용될 수 있다.
본 발명은 통증, 바람직하게는 류마티스 통증의 치료에서 사용하기 위한 마진돌을 또한 제공한다. 통증은 신경병증 또는 통각수용성 통증일 수 있다. 통증은 급성 또는 만성일 수 있다.
마진돌은 바람직하게는 정제 또는 캡슐 형태로 대상체에게 경구 투여된다. 마진돌은 액체 또는 분말 제제로서 또한 투여되거나 사용될 수 있다. 마진돌이 정맥내, 피하, 진피하, 복강내 또는 안내 경로를 통한 주사 또는 주입에 적합한 경우 마진돌을 투여하거나 사용할 수 있다. 마진돌은 바람직하게는 지속-방출을 가진 제제, 예컨대 본원에 기재된 이중층 정제로 투여된다.
바람직하게는 다층 매트릭스-유형 정제 형태의, 정제, 또는 경구 제약 단위 투여 형태는 급속한 치료 혈액 수준을 달성하기 위한 약물의 급속 방출 및 장기간 치료 효과를 달성하기 위해 환자의 혈류로의 흡수를 위해 이용가능한 마진돌의 연속 방출을 제공하는 지속-방출 부분을 제공할 수 있다.
용어 "매트릭스-유형 정제"는 본 발명에서 각각의 층에서의 내부 구조가 층의 중심으로부터 주변으로 갈수록 균질하고 동일한 정제를 나타내기 위해 사용된다. 따라서, 본 발명의 정제의 층은 분말 또는 과립 형태의 활성 성분과 압축 매트릭스의 균질 혼합물로 이루어진다.
"즉시-방출 (IR) 층"은 약 1시간 이하에서 약 80 중량% 이상의 마진돌을 방출하는 층을 지칭한다. "지속-방출 (SR) 층"은 마진돌이 IR 층의 속도보다 더 느린 속도로 방출되는 층을 의미한다. 이러한 정제의 IR 층/들과 SR 층/들 사이의 중량비는 바람직하게는 40:60 내지 80:20, 보다 바람직하게는 50:50 내지 70:30, 가장 바람직하게는 50:50이다.
정제를 제조하는 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
(a) IR 층의 블렌드를 제조하는 단계
(b) SR 층의 블렌드를 제조하는 단계
(c) 단계 (a)의 IR 블렌드 및 단계 (b)의 SR 블렌드를 다층, 바람직하게는 이중층, 정제 프레스에 첨가하는 단계.
상기 기재된 실시양태 중 어느 한 실시양태의 경우의 마진돌은 또한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 또는 희석제를 포함한 추가 구성요소를 포함하는 조성물로 또한 제공될 수 있다.
희석제의 예는 다음을 포함한다: 락토스, 1수화물 락토스, 무수 락토스, 분무-건조된 락토스, 탄산칼슘, 황산칼슘, 황산칼슘 탈수화물, 락트산칼슘 3수화물, 일염기성 황산칼슘 1수화물, 탄산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 분말화 셀룰로스, 전분, 변성 전분, 전분 가수분해물, 예비젤라틴화 전분, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 수크로스, 바람직하게는 락토스, 무수 락토스, 분무-건조된 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체.
조성물 또는 다층 정제의 IR 층에서의 희석제 농도는 조성물, 또는 다층 매트릭스 유형 정제의 IR 층의 총 중량의 1 내지 95 중량%, 바람직하게는 30 내지 60 중량%, 보다 바람직하게는 45 내지 55 중량%에서 달라질 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 단위 투여 형태는 조성물 또는 정제 층에 윤활제를 포함한다. 본 발명에서 윤활제 및 활택제는 조성물의 성분의 유착 또는 마찰을 방지하거나, 감소시키거나, 억제하기 위해 이용될 수 있다. 이들은 목적하는 다이로부터의 압축된 조성물의 압축 및 배출을 용이하게 한다. 이들은 제약 조성물의 성분과 상용성이고, 이들은 제약 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 유의하게 감소시키지 않는다. 본 발명을 위한 제약상 허용되는 윤활제 및 활택제는 스테아르산, 금속성 스테아르산염, 스테아르산아연, 스테아르산마그네슘, 삼규산마그네슘, 수산화칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 왁스, 글리세리드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 실리콘 오일, 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자 오일, 경질 미네랄 오일, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 염화나트륨, 류신, 벤조산나트륨, 알킬 술페이트, 소듐 라우릴 술페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분, 분말화 셀룰로스, 및/또는 붕산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 군으로부터 선택된다. 윤활제/활택제의 바람직한 범위는 조성물 또는 정제 층의 0 % w/w 내지 1% w/w이다.
본 발명에 따른 조성물 또는 정제의 SR 층에서 또한 사용될 수 있는 지속-방출, pH-비의존성 및 수불용성 중합체는 셀룰로스 중합체, 펜타에리트리톨의 알릴 수크로스 또는 알릴 에테르와 가교된 아크릴산의 고분자량 중합체 (카르보폴, 카르보머), 메타크릴산 부류로부터의 중합체, 폴리비닐알콜 유도체, 락트산 및 글리콜산의 중합체 (PLGA), 전분, 왁스, 폴리비닐 아세테이트 유도체, 폴리비닐 피롤리돈 유도체 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며, 바람직하게는 셀룰로스 중합체 및 펜타에리트리톨의 알릴 수크로스 또는 알릴 에테르와 가교된 아크릴산의 고분자량 중합체 (카르보폴, 카르보머)로 이루어진 군에서 선택된다. 셀룰로스 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 소듐 CMC, 에틸 셀룰로스 유도체 예컨대 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 셀룰로스 프로피오네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어 예컨대 상표 아비셀(Avicel)®로 공급되는 것), 및 에틸셀룰로스 (예를 들어 상표 아쿠알론(Aqualon)® 에틸셀룰로스로 공급되는 것)를 포함한다.
메타크릴산 부류로부터의 중합체는 등급 유드라짓(Eudragit)®RL 12.5, RL PO 및 RL 100, 및 RS 12.5, RS PO 및 RS 100을 포함한다. 전분은 천연 전분 예를 들어 옥수수 전분 및 변성 전분 예컨대 예비겔화 전분을 포함한다. 왁스는 백색 또는 황색 밀랍, 폴리비닐 아세테이트 유도체를 포함한다.
조성물 또는 다층 정제의 SR 층에서의 지속-방출, pH-비의존성 및 수불용성 중합체 농도는 조성물 또는 SR 층의 총 중량의 80 내지 99 중량%, 바람직하게는 90 내지 97 중량%에서 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 정제 형태는 응집방지제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용된 응집방지제는 활석, 이산화규소 및 그의 유도체, 아크릴산 에스테르, 피마자 오일 유도체, 셀룰로스 화합물, 철 산화물, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및/또는 스테아르산나트륨을 포함한다.
본 발명에 따른 정제의 층은 결합제를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 말토덱스트린, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 및/또는 미세결정질셀룰로스를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 섭취시 마진돌의 초기 터짐에 이어서, 예를 들어 6-8시간에 걸쳐 (섭취로부터) 보다 느린 연속 방출을 야기하는, 층상 정제로 즉시-방출 층 및 지속-방출 층을 함유하는 마진돌의 제어 방출 제제가 제공되며, 여기서 이것은 결장에 도달하기 전에 소장에서 용출 및 흡수될 수 있다.
마진돌의 초기 이용률은 환자에게 유리한데, 그 이유는 이들 환자는 하루를 시작할 때 충분한 약물 수준을 필요로 하기 때문이다. 후속적으로, 본 발명의 제제에 의해 제공되는 마진돌의 장에서의 보다 느린 연속 방출 및 흡수는, 적당한 혈장 농도가 주간 및 저녁 내내, 대상체가 야간에 잠들고 계속 잠들어 있도록 하면서 달성되도록 보장한다.
마진돌 또는 마진돌을 포함하는 조성물은, 특별히 제한되지 않지만 대상체에게 매일 투여될 수 있다. 일일 투여량은 0.25 mg 내지 16 mg, 바람직하게는 1 내지 9 mg, 보다 바람직하게는 1 mg 내지 3 mg의 범위일 수 있다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 참조하여 설명되나, 결코 제한되지는 않는다.
실시예
조건화된 장소 선호도(Conditioned place preference) (CPP)는 약물의 잠재적 중독 효과를 연구하기 위해 널리 사용되는 절차이다. CPP는 설치류가 약물에 의해 유도된 유인 상태와 이전에 쌍형성된 자극에 접근하는 경향에 기초한다. CPP를 유도하는 약물은 중독을 야기할 수 있는 강화 효과를 나타내는 것으로 의심될 수 있다. 수많은 중독성 약물, 예컨대 아편제 효능제 또는 자극제는 CPP 및 거동 감작을 유도한다.
만성 아편제 사용의 갑작스런 중단은 통증 민감성, 불쾌감, 과민성, 안절부절, 불면증, 설사 및 호흡과다를 포함하는 증상을 가진 잘 특성화된 금단 증후군을 결과한다. 본 모델에서, 날록손-촉발된 금단 증후군은 설치류에서 측정된다. 동물은 약물, 예를 들어 모르핀 또는 헤로인으로 만성적으로 치료된다. 아편제 길항제 날록손의 급성 주사에 의해 아편제 금단 증후군이 도출된다.
유사한 실험 절차를 사용한 과거의 연구는 모르핀이 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 래트에서 날록손 주사 후에 오피오이드 금단 증후군 및 C57BL/6J 마우스에서 장소 선호도를 유도하였음을 나타냈다.
장소 선호도에 미치는 마진돌의 효과는 문헌 [Schlussman et al. (9)]에 의해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 C57BL/6J 마우스에서 조사되었다.
날록손에 의해 도출된 헤로인 금단 증후군에 미치는 마진돌의 영향은 문헌 [Jiang et al. (10)]에 의해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 스프래그-다우리 래트에서 조사되었다,
본 연구에서, 마진돌의 효과를 메틸페니데이트 및 D-암페타민의 효과와 비교하였다.
여기에서, 마진돌은 중독의 두 가지 구성요소, 약물의 보상 효과를 측정하는데 널리 사용되는 CPP 패러다임, 및 날록손에 의해 촉발된 헤로인 금단 증상을 설명하는 두 가지 설치류 모델에서 시험되었다. 이들 두 가지 구성요소인 보상 효과 및 금단 증상은 헤로인과 같은 남용 약물에 대한 갈망의 한 원인이 된다.
연구는 다섯 가지 실험을 포함하였다. 처음 네 가지 실험은 마우스에 대해 수행하였다. 다섯 번째 실험은 래트에 대해 수행되었다. 첫 번째 실험은 장소 선호도 측정을 방해할 수 있는 유의한 운동 효과가 없는 마진돌, D-암페타민 및 메틸페니데이트의 용량을 결정하는 것으로 이루어졌다. 이를 위해, 자발적 운동 활성에 미치는 마진돌 및 D-암페타민의 영향을 마우스에서 조사하였다.
두 번째 실험은 가장 유의한 CPP를 유도하는 헤로인의 최적 용량을 결정하는 것으로 이루어졌다. 이를 위해, 1.25, 2.5 및 5 mg/kg의 헤로인에 의해 유도된 CPP를 조사하였다.
세 번째 실험은 두 번째 실험의 결과로부터 선택된 용량 (이는 1.25 mg/kg이었다)에서 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 마진돌 및 D-암페타민 (연구의 첫 번째 부분의 결과로부터 선택된 용량에서)의 영향을 조사하는 것으로 이루어졌다. 마진돌 (0.125, 0.25 및 0.5 mg/kg) 및 D-암페타민 (0.5 mg/kg)을 시험하였다.
실험 3의 결과는 마진돌 (0.25 및 0.5 mg/kg)이 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도를 감소시키는 경향이 있음을 나타냈다. 따라서, 1 및 2 mg/kg의 마진돌 및 1 mg/kg의 D-암페타민의 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 영향을 조사하기 위해 추가 실험을 수행하기로 결정하였다. 동일한 실험에서 마진돌 (2 mg/kg)이 장소 선호도를 유도하는지 여부를 조사하기로 또한 결정하였다.
다섯 번째 실험은 날록손에 의해 유도된 신체적 헤로인 금단 증상에 미치는 마진돌 및 D-암페타민의 영향을 조사하는 것으로 이루어졌다.
첫 번째 실험은 마진돌의 경우 0.125, 0.25 및 0.5 mg/kg의 용량 및 D-암페타민의 경우 0.5 mg/kg의 용량의 선택을 야기하였다. 이는 또한 마진돌의 경우 60분 및 D-암페타민의 경우 30분의 전처리 시간의 선택을 야기하였다.
두 번째 실험은 시험된 세 가지 용량에서 헤로인 유도 CPP를 나타냈고, 1.25 mg/kg이 CPP에 미치는 치료의 영향을 조사하기에 적합하다는 것을 나타냈다.
세 번째 및 네 번째 실험은 D-암페타민 (0.5, 1 mg/kg)이 아닌 마진돌 (0.25, 0.5 mg/kg)이 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도를 감소시킨다는 것을 나타냈다.
다섯 번째 실험은 0.25, 0.5, 1 및 2 mg/kg의 용량에서 마진돌이 헤로인의 금단 증상을 감소시킨다는 것을 나타냈다. 대조적으로, D-암페타민 (1 mg/kg)은 헤로인의 금단 증상을 감소시키는 데 효과가 없었다.
본 연구의 결과는 D-암페타민이 아닌 마진돌이 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도를 감소시키고 헤로인의 금단 증상을 감소시킨다는 것을 예기치 않게 나타냈다. 이들 결과는 D-암페타민이 아닌 마진돌이 헤로인의 보람 효과 및 금단 증상 둘 다를 감소시킴으로써 헤로인 중독의 효과적인 치료임을 나타낸다.
스트레스를 최저한도로 감소시키기 위해 동물의 조작을 신중하게 수행하였다. 모든 실험은 실험실 동물을 사용한 프랑스 농무부(French Ministry of Agriculture)의 지침에 따라 수행하였다 (법률 2013-118). 실험 프로토콜과 안락사는 프랑스 연구부(French ministry of research)에 등록된 윤리위원회(Ethical Committee) 27에 의해 승인되었다. 조용한 조건 (환기에 의해 그리고 실험에 사용된 장치에 의해 생성된 것들 이외의 어떤 소음도 없음)에서 인공 조명을 사용하여 표준 조건 (T°= 22.0 ± 1.5℃)에서 조명 단계 동안 실험을 수행하였다. 동물은 연구 전에 다른 실험을 받지 않았다. 동물은 그들의 거동 및 약물의 영향을 변형할 수 있는 풍부한 환경에 두지 않았다. 각각의 동물은 꼬리에 표시된 바코드로 식별되었다.
헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 마진돌 (0.125-0.5 mg/kg) 및 D-암페타민 (0.5 mg/kg)의 영향 및
마진돌 (2 mg/kg)에 의해 유도된 장소 선호도의 결정
실험 설계는 표 1에 제시되어 있다. 습관화 세션 (제1일에) 후에, 동물 (N= 72)을, 회색 구획 및 스트라이프 구획에서 이동한 거리의 백분율 및 소요된 시간의 백분율과 장치에서 이동한 총 거리에 대해 두 군 간에 어떤 유의한 차이도 없는 방식으로, 두 군, 대조군 (N= 12) 및 헤로인 군 (N= 60)으로 의사-무작위로 할당하였다.
동물은 약물 세션 직전에 하기 치료를 받았다:
- 대조군: 비히클
- 헤로인 군: 헤로인 (1.25 mg/kg)
마지막 컨디셔닝 세션 후, 헤로인 군을, 스트라이프 약물-쌍형성된 구획의 비율 및 컨디셔닝 세션에서 약물-쌍형성된 구획 및 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리, 습관화 세션에서 회색 구획 및 스트라이프 구획에서 이동한 거리의 백분율 및 소요된 시간의 백분율과 장치에서 이동한 총 거리에 대해 군 간에 어떤 유의한 차이도 없는 방식으로, 5 군 (N= 12/군)으로 의사-무작위로 할당하였다.
동물은 선호도 세션 전에 하기 치료를 받았다:
- 대조군: 마진돌의 비히클, 시험 60분 전 복강내.
- Hero 군: 마진돌의 비히클, 시험 60분 전 복강내.
- Hero-A 0.5 군: D-암페타민 (0.5 mg/kg), 시험 30분 전 복강내.
- Hero-Mz 0.125군: 마진돌 (0.125 mg/kg), 시험 60분 전 복강내.
- Hero-Mz 0.25군: 마진돌 (0.25 mg/kg), 시험 60분 전 복강내.
- Hero-Mz 0.5 군: 마진돌 (0.5 mg/kg), 시험 60분 전 복강내.
<표 1>
각각의 세션에서 투여된 치료 (mg/kg 단위) (Maz: 마진돌, D-A: D-암페타민). 각각의 군 내에서, 동물 절반에 대해서 짝수 세션에서 약물 세션을 수행하였고, 홀수 세션에서 비히클 세션을 수행하였고, 나머지 절반의 동물에 대해서는 반대로 마찬가지로 수행하였다.
헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 마진돌 (1, 2 mg/kg) 및 D-암페타민 (1 mg/kg)의 영향.
실험 설계는 표 2에 제시되어 있다. 습관화 세션 (제1일에) 후에, 회색 구획 및 스트라이프 구획에서 이동한 거리의 백분율 및 소요된 시간의 백분율과 장치에서 이동한 총 거리에 대해 세 군 간에 어떤 유의한 차이도 없는 방식으로, 동물 (N= 72)을 세 군, 대조군 (N= 12), 헤로인 군 (N= 48) 및 마진돌 군 (N = 12)으로 의사-무작위로 할당하였다.
동물은 약물 세션 전에 하기 치료를 받았다:
- 대조군: 비히클, 세션 직전 복강내.
- 헤로인 군: 헤로인 (1.25 mg/kg), 세션 직전 복강내.
- MAZ 2 군: 마진돌 (2 mg/kg), 세션 60분 전 복강내.
마지막 컨디셔닝 세션 후, 헤로인 군을, 스트라이프 약물-쌍형성된 구획의 비율 및 컨디셔닝 세션에서 약물-쌍형성된 구획 및 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리, 습관화 세션에서 회색 구획 및 스트라이프 구획에서 이동한 거리의 백분율 및 소요된 시간의 백분율과 장치에서 이동한 총 거리에 대해 군 간에 어떤 유의한 차이도 없는 방식으로, 4 군 (N= 12/군)으로 의사-무작위로 할당하였다.
동물은 선호도 세션 전에 하기 치료를 받았다:
- 대조군: 마진돌의 비히클, 시험 60분 전 복강내.
- Hero 군: 마진돌의 비히클, 시험 60분 전 복강내.
- Hero-Mz 1군: 마진돌 (1 mg/kg), 시험 60분 전 복강내.
- Hero-Mz 2군: 마진돌 (2 mg/kg), 시험 60분 전 복강내.
- Hero-A 1군: D-암페타민 (1 mg/kg), 시험 30분 전 복강내.
- MAZ 2군: 마진돌의 비히클, 시험 60분 전 복강내.
<표 2>
각각의 세션에서 투여된 치료 (mg/kg 단위). 각각의 군 내에서, 동물 절반에 대해서 짝수 세션에서 약물 세션을 수행하였고, 홀수 세션에서 비히클 세션을 수행하였고, 나머지 절반의 동물에 대해서는 반대로 마찬가지로 수행하였다.
헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군
이전에 계획된 프로토콜에서, 문헌 [Jiang et al.]에 의해 사용된 방법을 따르는 것이 계획되었다. 마우스는 연속 9일 동안 증가하는 용량 (3 내지 30 mg/kg)으로 헤로인을 하루 2회 피하 주사 그리고 제10일에 1회 주사를 받아야 했다. 이 절차는 치료 첫날부터 상당한 사망률을 야기하였다. 우리의 실험과 문헌 [Jiang et al.]의 연구 사이에 헤로인의 순도의 차이로부터 부분적으로 생긴, 독성의 불일치가 있을 수 있다. 따라서, 분명한 금단 증상과 허용가능한 사망률을 관찰할 수 있는 방법을 개발할 필요가 있었다. 이 방법은 하기에 제시되어 있다. 정보를 위해, 방법 개발에 사용된 것들을 포함한 178마리의 래트가 이 연구에 사용되었으며 그 중 54마리가 여기에 제시된 결과에 포함되었다.
동물을 두 군으로 세분하였다. 한 군은, 표 3에 노출된 바와 같이 연속 12일 동안 헤로인을 하루 2회 복강내 주사 그리고 제13일에 1회 주사 (총: 25회 주사)를 받았고, 군은 동일한 프로토콜에 따라 헤로인 대신 식염수를 받았다.
<표 3>
복강내 제l일부터 제13일까지 투여된 헤로인의 용량
제13일에, 동물은 치료를 받고 하기 시간표에 따라 시험되었다:
- T = 0: 헤로인 (15 mg/kg) 또는 비히클의 복강내 주사.
- T = 2.5h: 동물은 투명한 플렉시글라스( Plexiglas) 관찰 박스 (40 x 40 x 40 cm)에 개별적으로 배치되었다.
- T = 3.5h: 치료제의 복강내 주사 (하기 참조).
- T = 4h: 날록손의 복강내 주사 (5 mg/kg), 시험 시작: 표 4에 나타낸 바와 같이 금단 증상의 관찰.
- T = 5h: 시험 종료, 동물을 그의 집 케이지내로 다시 배치하였다.
동물은 T 3.5h에서 하기 치료를 받았다 (즉, 날록손 주사 30분 전 및 증상 관찰):
1) 동물은 중독 기간(intoxication period) (제1-12일) 동안 및 제13일에 T0에서 식염수로 처리되었다.
- 식염수 군 (N = 8): 식염수 (0.9% NaCl).
2) 동물은 중독 기간 (제1-12일) 동안 및 제13일에 T0에서 모르핀으로 처리되었다:
- Hero 군 (N = 14): 식염수 (0.9% NaCl).
- Amph 1 군 (N = 4): D-암페타민 (1 mg/kg).
- Maz 0.125 군 (N = 5): 마진돌 (0.125 mg/kg).
- Maz 0.25 군 (N = 6): 마진돌 (0.25 mg/kg).
- Maz 0.5 군 (N = 6): 마진돌 (0.5 mg/kg).
- Maz 1 군 (N = 6): 마진돌 (1 mg/kg).
- Maz 2 군 (N = 5): 마진돌 (2 mg/kg).
기록된 금단 증상은 표 4에 제시되어 있다. 점수가 계산된 각각의 징후에 대해 가중 인자가 언급되었다.
실시예:
- 날록손 주사 전에 체중 = 241 g; 날록손 주사 후 = 236 g:
○ 체중 감소 점수 = 2 = 100 x (241 - 236)/241
- 탈출 시도 횟수 = 8:
○ 탈출 시도 점수 = 2
- 다량의 타액분비가 나타남:
○ 타액분비에 대한 점수
이어서 총체적 금단 점수를 계산하였다:
- 총체적 점수 = 점수의 합계
<표 4>
기록된 금단 증상 및 겔러트-홀츠만(Gellert-Holtzman) 등급 점수 (11)
헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 마진돌 및 D-암페타민의 영향 및 마진돌에 의해 유도된 장소 선호도 결정
선호도 세션의 결과는 표 5에 제시되어 있다.
헤로인의 효과
약물 세션 전에 투여된 헤로인 (1.25 mg/kg)은 선호도 세션에서 동일한 효과를 유도하였다.
- 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이의 증가:
○ 대조군에서가 아니라 Hero 군에서, 이동한 거리는 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 높았다 (도 1, 상단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이는 대조군에서보다 Hero 군에서 더 높았다 (도 1, 하단 패널).
- 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 증가:
○ 대조군에서가 아니라 Hero 군에서, 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간이 더 길었다 (도 2, 상단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 차이는 대조군에서보다 Hero 군에서 더 높았다 (도 2, 하단 패널).
- 두 구획에서 이동한 총 거리의 어떤 유의한 변형도 없다 (도 3).
결론: 헤로인 (1.25 mg/kg)은 장소 선호도를 유도하였다.
헤로인 (1.25 mg/kg)은 선호도 세션에서 비히클-쌍형성된 구획과 비교하여 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리를 극적으로 증가시켰고 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간을 보다 약간 그러나 유의하게 증가시켰다.
헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 D-암페타민의 영향
선호도 세션 전에 투여된 D-암페타민 (0.5, 1 mg/kg)은 하기 효과를 유도하였다:
- D-암페타민은 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이를 유의하게 변형시키지 않았다:
○ 2개의 Hero-A 군에서, 이동한 거리는 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 높았다 (도 1, 상단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이는 대조군에서보다 두 개의 Hero-A 군에서 더 높았으며, Hero-A 군과 Hero 군 간에 유의하게 상이하지 않았다 (도 1, 하단 패널).
- 0.5 mg/kg의 D-암페타민 (그러나 1 mg/kg은 아님)은 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간을 감소시키는 경향이 있었다:
○ Hero-A 0.5 군에서:
■ 소요된 시간은 약물-쌍형성된 구획 및 비히클-쌍형성된 구획에서 유의하게 상이하지 않았다 (도 2, 상단 패널).
■ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 차이는 대조군 및 Hero 군 둘 다와 유의하게 상이하지 않았다 (도 2, 하단 패널).
○ Hero-A 1 군에서:
■ 소요된 시간은 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 높았다 (도 2, 상단 패널).
■ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 차이는 대조군에서보다 더 높았고 Hero 군과 유의하게 상이하지 않았다 (도 2, 하단 패널).
- 0.5 mg/kg의 D-암페타민 (그러나 1 mg/kg은 아님)은 두 구획에서 이동한 총 거리를 감소시켰다 (도 3).
결론: 이들 결과는 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 D-암페타민의 신뢰할 수 있는 영향을 나타내지 않는다.
D-암페타민 (0.5 mg/kg)은 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 헤로인-유도된 증가를 유의적이지 않게 감소시켰고 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 헤로인-유도된 증가에 어떤 영향도 미치지 않았다.
D-암페타민 (1 mg/kg)은 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 소요된 시간의 헤로인-유도된 증가를 변형시키지 않았다.
헤로인에 의해 유도된 장소 선호도에 미치는 마진돌의 영향
선호도 세션 전에 투여된 마진돌 (0.125, 0.25, 0.5, 1 및 2 mg/kg)은 하기 효과를 유도하였다:
- 마진돌 (0.125 mg)은 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 (도 1) 및 소요된 시간 (도 2)의 헤로인-유도된 증가에 어떤 유의한 영향도 미치지 않았다.
- 마진돌 (0.25 mg/kg):
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이의 헤로인-유도된 증가를 유의적으로 감소시켰으나 (도 1, 하단 패널), Hero-Mz 0.25 군이 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 많은 거리를 이동했기 때문에 이 효과는 부분적이었다 (도 1, 하단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 헤로인-유도된 증가를 감소시키는 경향이 있었다: Hero-Mz 0.25 군에 소요된 시간은 약물 쌍형성된 구획과 비히클-쌍형성된 구획에서 유의하게 상이하지 않았고 (도 2, 상단 패널), 대조군과 유의하게 상이하지 않았으나 또한 헤로인 군과도 유의하게 상이하지 않았다 (도 2, 하단 패널).
- 마진돌 (0.5 mg/kg):
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이의 헤로인-유도된 증가를 유의하게 길항하였다: Hero-Mz 0.5 군에서, 이동한 거리는 약물-쌍형성된 구획과 비히클-쌍형성된 구획에서 유의하게 상이하지 않았고 (도 1, 상단 패널), 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이는 Hero 군보다 더 낮고 대조군과 유의하게 상의하지 않았다 (도 1, 하단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 헤로인-유도된 증가를 감소시키는 경향이 있었다: Hero-Mz 0.5 군에 의해 소요된 시간은 약물-쌍형성된 구획과 비히클-쌍형성된 구획에서 유의하게 상이하지 않았고 (도 2, 상단 패널), 대조군과 유의하게 상이하지 않았으나 또한 헤로인 군과도 유의하게 상이하지 않았다 (도 2, 하단 패널).
- 마진돌 (1 mg/kg):
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이의 헤로인-유도된 증가를 유의하게 감소시키지 않았다: Hero-Mz 1 군에서, 이동한 거리는 약물-쌍형성된 구획 및 비히클-쌍형성된 구획보다 더 높은 경향 (p = 0.06)이 있었고 (도 1, 상단 패널), 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이는 Hero 군과 유의하게 상이하지 않았고 대조군보다 더 높았다 (도 1, 하단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 헤로인-유도된 증가를 유의하게 변형시키지 않았다 (도 2).
- 마진돌 (2 mg)은 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 (도 1) 및 소요된 시간 (도 2)의 헤로인-유도된 증가에 어떤 유의한 영향도 미치지 않았다.
마진돌은 2 mg/kg을 제외하고 시험된 모든 용량에서 운동 활성을 감소시켰다 (도 3).
결론. 이들 결과는 마진돌 (0.25, 0.5 mg/kg)이 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도를 감소시켰음을 나타낸다.
약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 헤로인-유도된 증가는 마진돌 (0.25 mg/kg)에 의해 감소되고 마진돌 (0.5 mg/kg)에 의해 길항되었다. 마진돌 (0.5 mg/kg)로 처리된 동물에서 약물-쌍형성된 구획과 비히클 쌍형성된 구획 간에 이동한 거리는 유의하게 상이하지 않았으며, 마진돌 (0.25, 0.5 mg/kg)로 처리된 동물에서 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획의 구획에서 소요된 시간의 어떤 유의한 차이도 없었다. 마진돌 (0.125, 1 및 2 mg/kg)은 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 소요된 시간의 변형을 유도하지 않았으므로, 헤로인에 의해 유도된 장소 선호도의 감소를 시사하는 효과를 유도하지 않았다.
<표 5>
선호도 세션에서, 두 구획, 비히클-쌍형성된 구획, 약물-쌍형성된 구획 및 약물-쌍형성된 구획 마이너스 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 비히클-쌍형성된 구획, 약물-쌍형성된 구획 및 약물-쌍형성된 구획 마이너스 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간. 통계 분석. "p 약물 대 비히클": 각각의 개별 군 내에서, 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 소요된 시간의 비교를 위한 p 값 (양측(two-tailed) 쌍형성된 스튜던트(Student's)). "p 대 대조군" 및 "p 대 Hero": 헤로인 군 대 대조군의, 약물-쌍형성된 구획과 비히클-쌍형성된 구획 간의 이동한 총 거리 및 이동한 거리의 차이 및 소요된 시간의, 각각 비교 대 대조군 및 대 헤로인 군 (양측 쌍형성되지 않은 스튜던트 t 검정).
마진돌에 의해 유도된 장소 선호도 결정
선호도 세션의 결과는 표 6에 제시되어 있다.
약물 세션 전에 투여된 마진돌 (2 mg/kg)은 선호도 세션에서 하기 효과를 유도하였다:
- 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이의 증가:
○ MAZ 2 군에서뿐만 아니라, Hero 군에서도, 그러나 대조군에서는 그렇지 않았으며, 이동한 거리는 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 높았다 (도 7, 좌측 상단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리의 차이는 대조군에서보다 MAZ 2 군에서 더 높았으며, MAZ 2 및 Hero 군 간에 유의하게 상이하지 않았다 (도 7, 우측 상단 패널).
- 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 증가:
○ MAZ 2 군에서뿐만 아니라, Hero 군에서도, 그러나 대조군에서는 그렇지 않았으며, 소요된 시간은 비히클-쌍형성된 구획에서보다 약물-쌍형성된 구획에서 더 높았다 (도 7, 좌측 하단 패널).
○ 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간의 차이는 대조군에서보다 MAZ 2 군에서 더 높았으며 MAZ 2와 Hero 군 간에 유의하게 상이하지 않았다 (도 7, 우측 하단 패널).
결론. 마진돌 (2 mg/kg)은 장소 선호도를 유도하였다.
마진돌 (2 mg/kg)은 선호도 세션에서 비히클-쌍형성된 구획과 비교하여 약물-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 소요된 시간을 크게 증가시켰다. 이들 효과는 헤로인 (1.25 mg/kg)에 의해 유도된 효과와 동일한 정도였다.
<표 6>
선호도 세션에서, 두 구획, 비히클-쌍형성된 구획, 약물-쌍형성된 구획 및 약물-쌍형성된 구획 마이너스 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 비히클-쌍형성된 구획, 약물-쌍형성된 구획 및 약물-쌍형성된 구획 마이너스 비히클-쌍형성된 구획에서 소요된 시간. 통계 분석. "p 약물 대 비히클": 각각의 개별 군 내에서, 약물-쌍형성된 구획 대 비히클-쌍형성된 구획에서 이동한 거리 및 소요된 시간의 비교를 위한 p 값 (양측 쌍형성된 스튜던트). "p 대 대조군" 및 "p 대 Hero": 헤로인 군 대 대조군의, 약물-쌍형성된 구획과 비히클-쌍형성된 구획 간의 이동한 총 거리 및 이동한 거리의 차이 및 소요된 시간의, 각각 비교 대 대조군 및 대 헤로인 군 (양측 쌍형성되지 않은 스튜던트 t 검정).
헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군
결과는 표 7에 제시되어 있다.
헤로인은 체중 감소, 탈출 시도, 심한 떨림 (도 5), 설사, 안면 속상수축 또는 치아 딱딱 맞부딪치기 및 다량의 타액분비 (도 6)에 대한 점수 및 총체적 점수의 증가 (도 4)를 유도하였다.
헤로인은 또한 복부 수축 및 혈루증에 대한 점수를 유의하지 않게 증가시켰다.
D-암페타민 (1 mg/kg)은 총체적 점수 (도 4) 및 상이한 금단 증상 (도 5) (도 6)을 감소시키지 않았다. 정반대로, D-암페타민은 증상인 혈루증에서 증가하는 경향이 있었다. 이 증가는 아마도 암페타민 군에서 소수의 대상체 때문에 유의하지 않았다.
마진돌:
- 감소된 총체적 점수; 이 효과는 0.125 mg/kg을 제외한 모든 용량에서 유의하였다 (도 4).
- 심한 떨림 (1 및 2 mg/kg에서 유의한 효과) (도 5), 안면 속상수축 또는 치아 딱딱 맞부딪치기 (2 mg/kg에서 유의함) 및 다량의 타액분비 (2 mg/kg을 제외한 모든 용량에서 유의함) (도 6)에 대한 점수를 감소시켰다.
- 체중 감소 및 탈출 시도에 대한 점수를 유의하게 감소시키지 않았으며, 이는 대조적으로, 마진돌 (2 mg/kg) (도 5)에 의해 증가되었으며 설사 (도 6)도 마찬가지였다.
결론. 마진돌은 헤로인의 금단 증상을 감소시켰다.
마진돌은 헤로인의 날록손 촉발된 금단 증상을 감소시켰다. 이 효과는 0.25, 0.5, 1 및 2 mg/kg에서는 유의하였으나, 0.125 mg/kg에서는 그렇지 않았다. 1 mg/kg의 D-암페타민은 헤로인의 금단 증상을 감소시키지 않았다.
<표 7>
헤로인의 날록손 촉발된 금단 증후군. 1: 상이한 증상에 대한 총체적 점수 및 점수, 2: 체중 감소, 3: 탈출 시도, 4: 복부 수축, 5: 심한 떨림, 6: 설사, 7: 안면 속상수축 또는 치아 딱딱 맞부딪치기, 8: 연하 운동, 9: 다량의 타액분비, 10: 혈루증, 11: 안검하수증, 12: 이상 자세(abnormal posture), 13: 발기 또는 사정 및 14: 과민성. 통계 분석. 차이 대 식염수 군 또는 대 Hero 군: p 값 (만-위트니 U 검정(Mann-Whitney U test)).
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Claims (11)
- 물질 사용 장애의 치료에서 사용하기 위한 마진돌이며, 여기서 물질이 오피오이드인 마진돌.
- 물질 남용 장애의 치료에서 사용하기 위한, 마진돌 및 임의로 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 조성물이며, 여기서 물질이 오피오이드인 조성물.
- 마진돌 또는 마진돌을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 물질 남용 장애의 치료 방법이며, 여기서 물질이 오피오이드인, 물질 남용 장애의 치료 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 물질이 헤로인인 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 마진돌 또는 마진돌을 포함하는 조성물을 경구 투여를 통해, 바람직하게는 정제 형태로 투여하는 것인 용도 또는 방법.
- 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매일인 것인 용도 또는 방법.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 정제가 1 내지 6 mg의 마진돌을 포함하는 것인 용도 또는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 마진돌이
마진돌 및 적어도 1종의 희석제를 포함하는 적어도 1개의 즉시-방출 (IR) 층,
마진돌 및 적어도 1종의 지속-방출, pH 비의존성 및 수불용성 중합체를 포함하는 적어도 1개의 지속-방출 (SR) 층
을 포함하는 다층 매트릭스-유형 정제 형태인 용도 또는 방법. - 제8항에 있어서, IR 층/들과 SR 층/들 사이의 중량비가 40:60 내지 80:20, 바람직하게는 50:50 내지 70:30, 가장 바람직하게는 50:50인 용도 또는 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 정제가 1시간에 60% 내지 80%, 그리고 2시간에 70% 내지 90% 용출되는 것인 용도 또는 방법.
- 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 통증의 치료를 위한 용도 또는 방법.
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