KR20200086696A

KR20200086696A - 벤조디아제핀-2-온 및 벤조아제핀-2-온 유도체의 분할 방법

Info

Publication number: KR20200086696A
Application number: KR1020207016471A
Authority: KR
Inventors: 앤드류 헤이그; 매튜 론스하임
Original assignee: 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2017-11-13
Filing date: 2018-11-13
Publication date: 2020-07-17
Anticipated expiration: 2038-11-13
Also published as: WO2019094903A1; NZ764647A; RU2020116739A; AU2018365174A1; EP3710009C0; ES3043734T3; CN111343990B; IL274534A; MX2020004917A; AU2018365174B2; EP3710009A4; EP3710009A1; EP3710009B1; BR112020009210A2; KR102634720B1; CA3080138A1; JP2021502367A; US20190177283A1; IL274534B; JP7228588B2

Abstract

본 발명은 생물학적 활성 분자의 제조에, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제제의 합성에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 화학식 (I-0) 및 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다:

Description

벤조디아제핀-2-온 및 벤조아제핀-2-온 유도체의 분할 방법

관련 출원

본 출원은 2017년 11월 3일 출원된 미국 가출원 제62/585,192호의 이익을 주장한다. 상기 가출원의 전체 교시는 본원에 참조로 포함되어 있다.

기술 분야

본 발명은 3-아미노-1,3-디히드로-2H-벤조[1,4]-디아제핀-2-온, 3-아미노-1,3-디히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온 및 이들의 유도체의 결정화 유도성 동적 분할로서, 이로 인해 라세미 전구체가 단일 거울상이성질체로 전환되는 결정화 유도성 동적 분할을 기술한다. 이들은 생물학적 활성 분자, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)를 억제하는 분자의 합성에 있어서 유용한 중간체이다.

인간 호흡기 세포융합 바이러스(HRSV)는 음성, 단일 가닥, RNA 파라믹소바이러스이다(KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). RSV는 모든 연령의 환자에서 호흡기 질환의 주요 원인이다. 성인의 경우, 이는 가벼운 감기 증상을 유발하는 경향이 있다. 학령기 아동의 경우, 이는 감기 및 기관지 기침을 유발할 수 있다. 그러나, 영아 및 유아의 경우 상기 바이러스는 세기관지염(폐의 작은 기도의 염증) 또는 폐렴을 포함하는 하기도 감염을 유발할 수 있으며, 이들 중 다수는 입원을 필요로 한다. 상기 바이러스는 또한 미취학 아동의 중이 감염(중이염)의 빈번한 원인인 것으로 밝혀졌다. 생후 첫 해의 RSV 감염은 어린 시절 천식의 발병과 관련된다.

RSV 감염이 급성 하기도 감염(ALRI)으로 진행될 가능성이 더 높은 공지된 고위험군이 존재한다. 폐 또는 심장 질환을 앓는 미숙아 및/또는 유아는 ALRI가 발생할 위험이 가장 높다. 추가적인 고위험군은 노인, 만성 심장 및/또는 폐 질환을 앓는 성인, 줄기 세포 이식 환자 및 면역반응 억제자를 포함한다.

현재, HRSV 감염을 예방할 수 있는 백신은 없다. 팔리비주맙은 고위험 유아, 예를 들어 미숙아, 및 심장 및/또는 폐 질환을 앓는 유아의 HRSV 감염을 예방하는 데 사용되는 단클론성 항체이다. 팔리비주맙의 높은 비용은 일반적 목적으로의 이의 사용을 제한한다. 리바비린 또한 HRSV 감염을 치료하는 데 사용되었지만, 이의 효과는 제한적이다. 모든 인구 유형 및 연령대에서 일반적으로 사용될 수 있는 새롭고 효과적인 HRSV 치료법이 의학적으로 매우 요구되고 있다.

다음 간행물에 개시된 여러 RSV 융합 억제제가 있다: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446, 및 문헌 [J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643]. HRSV의 치료를 위한 다른 N-단백질 억제제의 예는 다음 간행물에 개시되어 있다: WO 2004/026843, WO2017/015449, 문헌 [J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319], 및 [J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692]. HRSV에 대한 L-단백질 억제제의 예는 다음 간행물에 개시되어 있다: WO2017/123884, WO 2011/005842, WO 2005/042530, 문헌 [Antiviral Res. 2005, 65, 125-131], 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793]. 뉴클레오시드/폴리머라제 억제제의 예는 다음 간행물에 개시되어 있다: WO 2013/242525 및 문헌 [J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878].

HRSV에 대한 효과적인 치료법의 개발이 필요하다. 특히, 벤조디아제핀 유도체는 RSV에 대해 활성인 것으로 알려져 있다. 연구에 따르면 활성은 라세미 혼합물의 한 거울상이성질체에 존재한다. 활성 이성질체에 대한 가장 최근에 알려진 합성 경로는 종래의 분할 기술, 즉 키랄산으로의 처리 및 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체 염의 분리를 이용하지만, 이는 산업 규모에서 실용적이지 않은데, 재순환 방법이 없는 경우 통상적으로 원치 않는 거울상이성질체의 50%가 폐기되기 때문이다. 최근 몇 년간 몇몇 그룹은, Merck가 1987년에 처음 발표한, 3,5-디클로로살리실알데히드와 같은 방향족 알데히드의 촉매량으로 처리함으로써 부분입체이성질체 염의 혼합물이 자발적 계내 라세미화를 겪을 수 있고, 단일 거울상이성질체를 얻기 위한 라세미체의 결정화 유도성 동적 분할로 이어짐을 입증한 접근법을 이용하였다(Reider, P.J.; Davis, P.; Hughes, D.L.; Grabowski, E.J.J. J. Org. Chem. 1987, 52, 955). (앞서 기술된) 접근법을 이용하는, 문헌에 보고된 예의 상당 부분은, 분할 전에 보호되고 이후 합성에서 나중에 탈보호되어 전체 공정의 효율을 감소시키는 아미드 질소에 의존한다(WO 2005/090319 A1).

보호되지 않은 아미드를 갖는 유도체에서 분할이 수행되는 예는 제한적이며 고온에서 분할이 수행되는 것을 필요로 한다. BMS는 2016년에 촉매성 3,5-디클로로살리실알데히드의 존재 하에 100℃에서 12시간 동안 aq. 톨루엔에서 수행된 벤조아제핀-6-온의 분할의 예를 보고하였다(OPRD). Merck는 1994년에 70℃에서 120시간 동안 aq. 이소프로판올에서 촉매성 5-니트로살리실알데히드를 사용한 벤조아제핀-2-온의 분할을 보고하였다(Armstrong, III, J.D.; Eng, K.K.; Keller, J.L.; Purick, R.M.; Hartner, Jr., F.W.; Choi, W-B.; Askin, D.; Volante, R.P., Tetrahedron Letters, 1994, 35, 3239-3242). 활성 벤조디아제핀을 이의 라세미체로부터 분할하는 보다 효율적이고 마일드한 방법이 필요하다.

특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-0)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이고, R₁은 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 n은 0이다.

화학식 (I-0)의 화합물의 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (I)의 화합물이다:

상기 화학식에서 X는 앞서 정의된 바와 같다.

화학식 (I-0)의 화합물의 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:

.

화학식 (I-0)의 화합물의 다른 바람직한 실시양태는 하기 화학식 (Ib)의 화합물이다:

.

본 발명은 락탐 질소를 보호하고 이어서 탈보호할 필요 없이, 마일드한 반응 조건 하에서 키랄 분할제로서 타르타르산의 유도체를 이용하여, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 (I-0), (I), (Ia), 또는 (Ib)의 키랄 화합물의 제조에 관한 것이다.

본 발명은 또한 제조 수율 및 키랄 순도를 증가시키고 중간체에 대한 공정 단계의 수를 감소시키기 위한, 및 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물의 대규모 제조를 위한 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 WO2017/015449 A1에 개시된 것과 같은 RSV 억제제의 합성의 중간체로서 유용하다.

본 발명의 주요 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-0)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이고, R₁은 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 n은 0이다. 알킬기 상의 바람직한 치환기는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로겐을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 방법은

(1) 하기 화학식 (I'-0)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (IV-0)의 염을 얻는 단계, 및

(2) 화학식 (IV-0)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I-0)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함하며, 상기 화학식에서 X, R₁, 및 n은 앞서 정의된 바와 같고, R은 임의로 치환된 페닐이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I'-0)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:

상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이고, R₁은 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 상기 방법은

(1') 하기 화학식 (I-0)의 화합물을 하기 화학식 (III')의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV'-0)의 염을 얻는 단계, 및

(2') 화학식 (IV'-0)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I'-0)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함하며, 상기 화학식에서 R은 앞서 정의된 바와 같다.

한 실시양태에서, 단계 (1) 또는 (1')의 출발 화합물은 이의 거울상이성질체와의 라세미 혼합물로 존재한다. 다른 실시양태에서, 단계 (1) 또는 (1')의 출발 화합물은 이의 거울상이성질체와의 혼합물로 존재하며, 2개의 거울상이성질체 중 하나는 거울상이성질체 과량, 예를 들어, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 또는 90% 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재한다. 다른 실시양태에서, 단계 (1) 또는 (1')의 출발 화합물은 실질적으로 순수한 형태로, 즉, 90%, 95% 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재한다.

바람직하게는, 단계 (1) 또는 (1')의 출발 화합물은 이의 거울상이성질체와의 라세미 혼합물로 존재한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I-0)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a) 화학식 (I-0)의 화합물 및 화학식 (I'-0)의 화합물의 라세미 혼합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV-0)의 염을 얻는 단계로서, 화학식 (I-0) 및 화학식 (I'-0)의 화합물의 X는 동일한 단계, 및

(b) 화학식 (IV-0)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I-0)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I'-0)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a') 화학식 (I'-0)의 화합물 및 화학식 (I-0)의 화합물의 라세미 혼합물을 화학식 (III')의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV'-0)의 염을 얻는 단계로서, 화학식 (I-0) 및 화학식 (I'-0)의 화합물의 X는 동일한 단계, 및

(b') 화학식 (IV'-0)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I'-0)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함한다.

바람직하게는, 원하는 거울상이성질체는 생성물 중에 거울상이성질체 과량으로, 예를 들어 70% 이상, 80% 이상, 또는 85% 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재한다. 바람직하게는, 생성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 상태, 즉, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과량인 상태이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공하며,

상기 화학식에서 X는 앞서 정의된 바와 같다.

상기 방법은

(1) 하기 화학식 (I')의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 염을 얻는 단계, 및

(2) 상기 화학식 (IV)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함하며, 상기 화학식에서 X는 앞서 정의된 바와 같고, R은 임의로 치환된 페닐이다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I')의 화합물의 제조 방법을 제공하며,

상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이다. 상기 방법은

(1') 하기 화학식 (I)의 화합물을 하기 화학식 (III')의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (IV')의 염을 얻는 단계, 및

(2') 상기 화학식 (IV')의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I')의 화합물을 제공하는 단계

를 포함하며, 상기 화학식에서 R은 앞서 정의된 바와 같다.

바람직하게는, 단계 (1) 또는 단계 (1')의 출발 화합물은 이의 거울상이성질체와의 라세미 혼합물로 존재한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a) 화학식 I의 화합물 및 화학식 I'의 화합물의 라세미 혼합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 염을 얻는 단계로서, 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물의 X는 동일한 단계, 및

(b) 화학식 (IV)의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계

를 포함한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I'의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은

(a') 화학식 I'의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물을 화학식 (III')의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV')의 염을 얻는 단계로서, 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물의 X는 동일한 단계, 및

(b') 화학식 (IV')의 염을 염기로 처리하여 화학식 (I')의 화합물을 제공하는 단계

를 포함한다.

바람직하게는, 원하는 거울상이성질체는 생성물 중에 거울상이성질체 과량, 예를 들어 70% 이상, 80% 이상, 또는 85% 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재한다. 바람직하게는, 생성물은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 상태, 즉, 90% 이상, 95% 이상 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과량인 상태이다.

본 발명의 방법은 놀랍게도 원하지 않는 거울상이성질체를 원하는 거울상이성질체로 전환시킴으로써, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 하기 화학식 (II-0) 또는 하기 화학식 (II)의 화합물의 원하는 거울상이성질체를 제조한다:

.

따라서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 형태로 존재하든 라세미 혼합물과 같은 원하는 거울상이성질체와의 혼합물로 존재하든, 상기 방법은 원하지 않는 거울상이성질체에 적용할 수 있다. 따라서, 라세미 혼합물에 적용하는 경우, 실질적으로 모든 원하지 않는 출발 거울상이성질체는 원하는 거울상이성질체로 전환되며, 이론적 최대 수율이 50%인 부분입체이성질체 염 형성을 이용하는 라세미 혼합물의 표준 분할과 비교하여, 원하는 거울상이성질체의 상당히 큰 수율, 예를 들어, 화학식 (II-0) 또는 화학식 (II)의 출발 화합물의 최대 75%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 이상의 수율을 얻는다.

화학식 (I-0), (I'-0), (II-0), (IV-0) 및 (IV'-0)의 화합물의 한 실시양태에서, R₁은 할로겐이고, n은 1 또는 2이며, 화학식 (I-0), (I'-0), (II-0), (IV-0) 및 (IV'-0)의 화합물의 다른 실시양태에서, R₁은 F이고, n은 1 또는 2이다.

화학식 (I-0), (I'-0), (II-0), (IV-0) 및 (IV'-0)의 화합물의 한 실시양태에서, X는 N이며, 화학식 (I-0), (I'-0), (II-0), (IV-0) 및 (IV'-0)의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 CH이다.

화학식 (I), (I'), (II), (IV) 및 (IV')의 화합물의 한 실시양태에서, X는 N이며, 화학식 (I), (I'), (II), (IV) 및 (IV')의 화합물의 다른 실시양태에서, X는 CH이다.

화학식 (III), (III'), (IV-0), (IV'-0), (IV) 및 (IV')의 화합물에서, R은 바람직하게는 페닐, 또는 할로겐, 히드록실, C₁-C₄-알킬 및 할로-C₁-C₄-알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐이다. 한 바람직한 실시양태에서, R은 페닐이며, 다른 바람직한 실시양태에서 R은 4-메틸페닐이다.

합성 반응식

본 발명은 하기 반응식 1과 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 여기에서 달리 지시되지 않는 한 X 및 R은 앞서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는, X는 N이고, R은

이다.

본 발명의 방법은 지시된 반응물을 기능적으로 동등한 반응물로 치환함으로써 실시할 수 있다는 것이 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다.

예를 들어 출발 아민에 대하여 20 내지 100 부피의 부피에서, 유기 용매 중에서 화학식 (II-0)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜, 반응식 1의 단계 A에 예시한 바와 같이 화학식 (IV-0)의 화합물을 제조한다. 이러한 과정은, 비제한적으로, 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아니솔, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘, 이소프로필 아세테이트 또는 이들 중 둘 이상의 조합과 같은 양성자성 용매 또는 비양성자성 용매 중에서 통상적으로 수행된다. 통상적인 반응 온도는 약 20℃ 내지 30℃ 또는 약 20℃ 내지 약 45℃이고, 반응 시간은 통상적으로 약 24 내지 60시간이다. 반응의 바람직한 실시양태에서, 유기 용매는 1,4-디옥산(40 부피)이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 25℃이고, 반응 시간은 약 24시간이다.

화학식 (IV-0)의 화합물을 물에 용해된 몰 과량의 무기 염기로 처리하여, 반응식 1의 단계 B에 예시한 바와 같이 화학식 (I-0)의 화합물을 제조한다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수산화암모늄, 제3인산칼륨 및 탄산나트륨을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시양태에서, 화학식 IV-0의 화합물은 1 N의 수산화나트륨, 5 중량%의 탄산칼륨, 28 내지 30%의 수산화암모늄, 10 중량%의 인산칼륨(삼염기) 또는 5 중량%의 탄산나트륨으로 처리된다. 통상적인 반응 온도는 약 20℃ 내지 30℃이고 반응 시간은 통상적으로 약 1 내지 6시간이다. 반응의 바람직한 실시양태에서, 염기는 1N 수산화나트륨(5 부피, ~3.2 당량)이고, 반응 온도는 약 20℃ 내지 25℃이고, 반응 시간은 약 4시간이다.

아래 나타낸 반응식 2에 예시한 바와 같이, 화학식 (I-0)의 화합물을 제조하는 데 사용된 절차와 유사한 절차를 사용하여 화학식 (I'-0)의 화합물을 제조한다.

반응식 1 및 2의 화학식 (II-0)은 원하는 생성물의 반대 거울상이성질체, 또는 두 거울상이성질체의 혼합물, 바람직하게는 라세미 혼합물을 나타낸다.

정의

본 발명을 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 정의를 이하에 열거한다. 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 특정 경우에 달리 제한되지 않는 한, 이러한 정의는 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.

본원에 사용된 바와 같이, "아릴"이라는 용어는, 비제한적으로 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프닐, 인다닐, 및 인데닐을 포함하는, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 다환식 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리계이다. 다환식 아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖고, 나머지 고리 원자는 탄소이고, 고리 내에 포함된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있는 단환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹사졸릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 다환식 헤테로아릴은 융합된 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 거울상이성질체가 80% 이상의 거울상이성질체 과량으로 존재하는 키랄 화합물의 샘플을 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 거울상이성질체 과량은 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상 또는 99% 이상이다.

본 발명에 따르면, 방향족기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.

"이환식 아릴" 또는 "이환식 헤테로아릴"이라는 용어는, 적어도 하나의 고리는 방향족인 2개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭하며, 상기 2개의 고리는 융합되거나 공유 부착될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 "알킬"이라는 용어는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C₁-C₄ 알킬", "C₁-C₆ 알킬", "C₁-C₈ 알킬", "C₁-C₁₂ 알킬", "C₂-C₄ 알킬", 또는 "C₃-C₆ 알킬"은 각각 1개 내지 4개, 1개 내지 6개, 1개 내지 8개, 1개 내지 12개, 2개 내지 4개 및 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 지칭한다. C₁-C₈ 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이 "알케닐"이라는 용어는 단일 수소 원자의 제거에 의한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C₂-C₈ 알케닐", "C₂-C₁₂ 알케닐", "C₂-C₄ 알케닐", "C₃-C₄ "알케닐, 또는 "C₃-C₆ 알케닐"은 각각 2개 내지 8개, 2개 내지 12개, 2개 내지 4개, 3개 내지 4개 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알케닐기를 지칭한다. 알케닐기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "알키닐"이라는 용어는 단일 수소 원자의 제거에 의한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C₂-C₈ 알키닐", "C₂-C₁₂ 알키닐", "C₂-C₄ 알키닐", "C₃-C₄ 알키닐", 또는 "C₃-C₆ 알키닐"이라는 용어는 각각 2개 내지 8개, 2개 내지 12개, 2개 내지 4개, 3개 내지 4개 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알키닐기를 지칭한다. 대표적인 알키닐기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "시클로알킬"이라는 용어는 단환식 또는 다환식 포화 카르보시클릭 고리 또는 이환 또는 삼환기 융합, 가교 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 임의로 환외 올레핀 이중 결합과 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알킬기는 C₃-C₁₂ 시클로알킬, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₈ 시클로알킬 및 C₄-C₇ 시클로알킬을 포함한다. C₃-C₁₂ 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 4-메틸렌-시클로헥실, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌바이시클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "시클로알케닐"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단환식 또는 다환식 카르보시클릭 고리 또는 이환 또는 삼환기 융합, 가교 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 임의로 환외 올레핀 이중 결합과 치환될 수 있다. 바람직한 시클로알케닐기는 C₃-C₁₂ 시클로알케닐, C₃-C₈ 시클로알케닐 또는 C₅-C₇ 시클로알케닐기를 포함한다. C₃-C₁₂ 시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테닐, 바이시클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 바이시클로[3.1.0]헥스-2-에닐, 스피로[2.5]옥트-4-에닐, 스피로[4.4]논-1-에닐, 바이시클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "아릴알킬"이라는 용어는 알킬렌쇄가 아릴기, 예를 들어, -CH₂CH₂-페닐에 부착된 작용기를 의미한다. "치환된 아릴알킬"이라는 용어는 아릴기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 마찬가지로, "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 알킬렌쇄가 헤테로아릴기에 부착된 작용기를 의미한다. "치환된 헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 "알콕시"라는 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 높은 동족체 및 이성질체와 같은, 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C₁-C₃) 알콕시이다.

본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릭 및 시클로알케닐 모이어티는 지방족기 또는 지환족기일 수도 있음이 이해될 것이다.

"지방족"기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합을 포함하는 비방향족 모이어티이며, 임의로 하나 이상의 불포화 유닛, 예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합을 포함한다. 지방족기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH₂, C(O), S(O)₂, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH₂, S(O)₂NH, S(O)₂NH₂, NHC(O)NH₂, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)₂NH, NHS(O)₂NH₂, C(O)NHS(O)_2, C(O)NHS(O)₂NH 또는 C(O)NHS(O)₂NH₂ 등과 같은 작용기, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, 비방향족 탄화수소(임의로 치환됨), 및 비방향족 탄화수소(임의로 치환됨)의 하나 이상의 탄소가 작용기로 치환된 기이다. 지방족기의 탄소 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있다. 지방족기는 직쇄형, 분지쇄형, 고리형, 또는 이들의 조합일 수 있으며, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 보다 통상적으로는 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 탄화수소기 외에도, 본원에 사용된 바와 같이, 지방족기는 예를 들어 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민, 및 폴리이민을 명확히 포함한다. 지방족기는 임의로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 비방향족 고리 또는 이환 또는 삼환기 융합, 가교 또는 스피로 시스템을 지칭하며, 여기에서 (i) 각각의 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, (ii) 각각의 고리계는 포화되거나 불포화될 수 있고, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리로 융합될 수 있고, (vi) 나머지 고리 원자는 임의로 옥소 치환될 수 있거나 임의로 환외 올레핀 이중 결합과 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로시클로알킬기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자바이시클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일, 및 테트라히드로퓨릴을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 헤테로시클릭기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭기는 (가능한 경우) C-부착 또는 N-부착될 수 있다.

동일하거나 상이한 원자(들)에 존재할 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하는 링키지(linkage)로서 사용되는 경우, 본원에 기술된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환식, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 지방족 모이어티 등은 2가 또는 다가 기일 수도 있음이 이해될 것이다. 당업계의 숙련가는 임의의 이러한 기가 발생하는 상황으로부터 이의 원자가를 쉽게 결정할 수 있다.

"치환된"이라는 용어는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자의, 비제한적으로, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, C₁-C₁₂-알킬; C₂-C₁₂-알케닐, C₂-C₁₂-알키닐, -C₃-C₁₂-시클로알킬, 보호된 히드록시, -NO₂, -N₃, -CN, -NH₂, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C₁-C₁₂-알킬, -NH-C₂-C₈-알케닐, -NH-C₂-C₈-알키닐, -NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C₁-C₁₂-알킬, -O-C₂-C₈-알케닐, -O-C₂-C₈-알키닐, -O-C₃-C₁₂-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클로알킬, -C(O)-C₁-C₁₂-알킬, -C(O)-C₂-C₈-알케닐, -C(O)-C₂-C₈-알키닐, -C(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클로알킬, -CONH₂, -CONH-C₁-C₁₂-알킬, -CONH-C₂-C₈-알케닐, -CONH-C₂-C₈-알키닐, -CONH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클로알킬, -OCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -OCO₂-C₂-C₈-알케닐, -OCO₂-C₂-C₈-알키닐, -OCO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -OCO₂-아릴, -OCO₂-헤테로아릴, -OCO₂-헤테로시클로알킬, -CO₂-C₁-C₁₂ 알킬, -CO₂-C₂-C₈ 알케닐, -CO₂-C₂-C₈ 알키닐, CO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -CO₂- 아릴, CO₂-헤테로아릴, CO₂-헤테로시클로알킬, -OCONH₂, -OCONH-C₁-C₁₂-알킬, -OCONH-C₂-C₈-알케닐, -OCONH-C₂-C₈-알키닐, -OCONH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)-C₂-C₈-알케닐, -NHC(O)-C₂-C₈-알키닐, -NHC(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클로-알킬, -NHCO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHCO₂-C₂-C₈-알케닐, -NHCO₂-C₂-C₈-알키닐, -NHCO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHCO₂-아릴, -NHCO₂-헤테로아릴, -NHCO₂-헤테로시클로알킬, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(O)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(O)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클로알킬, NHC(S)NH₂, -NHC(S)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(S)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(S)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)NH₂, -NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알케닐, -NHC(NH)NH-C₂-C₈-알키닐, -NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클로알킬, -NHC(NH)-C₁-C₁₂-알킬, -NHC(NH)-C₂-C₈-알케닐, -NHC(NH)-C₂-C₈-알키닐, -NHC(NH)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클로알킬, -C(NH)NH-C₁-C₁₂-알킬, -C(NH)NH-C₂-C₈-알케닐, -C(NH)NH-C₂-C₈-알키닐, -C(NH)NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클로알킬, -S(O)-C₁-C₁₂-알킬, -S(O)-C₂-C₈-알케닐, -S(O)-C₂-C₈-알키닐, -S(O)-C₃-C₁₂-시클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클로알킬, -SO₂NH₂, -SO₂NH-C₁-C₁₂-알킬, -SO₂NH-C₂-C₈-알케닐, -SO₂NH-C₂-C₈-알키닐, -SO₂NH-C₃-C₁₂-시클로알킬, -SO₂NH-아릴, -SO₂NH-헤테로아릴, -SO₂NH-헤테로시클로알킬, -NHSO₂-C₁-C₁₂-알킬, -NHSO₂-C₂-C₈-알케닐, -NHSO₂-C₂-C₈-알키닐, -NHSO₂-C₃-C₁₂-시클로알킬, -NHSO₂-아릴, -NHSO₂-헤테로아릴, -NHSO₂-헤테로시클로알킬, -CH₂NH₂, -CH₂SO₂CH₃, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -C₃-C₁₂-시클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C₁-C₁₂-알킬, -S-C₂-C₈-알케닐, -S-C₂-C₈-알키닐, -S-C₃-C₁₂-시클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클로알킬, 또는 메틸티오-메틸을 포함하는 치환기와의 독립적인 교체로 인한 치환을 지칭한다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 시클로알킬 등이 추가로 치환될 수 있음이 이해될 것이다.

본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"이라는 용어는 언급된 기가 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 한 실시양태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환된다. 즉, 언급된 기는 치환되지 않는다. 다른 실시양태에서, 언급된 기는 본원에 기술된 기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된다.

"수소"라는 용어는 수소 및 중수소를 포함한다. 또한, 원자의 언급은 형성된 화합물이 약학적으로 허용가능한 한 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "아미노 보호기"라는 용어는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응으로부터 아미노기를 보호하는 것으로 당업계에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후 본원에 기술된 바와 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌 [T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기술되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 9-플루오레닐-메톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "보호된 아미노"라는 용어는 앞서 정의된 바와 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노기를 지칭한다.

"이탈기"라는 용어는 친핵성 치환 반응과 같은 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오드기; 술폰산 에스테르기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 등; 및 아실옥시기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "비양성자성 용매"라는 용어는 양성자 활성에 대해 비교적 불활성인, 즉, 양성자 도너로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 그 예는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 염화메틸렌, 염화에틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라히드로퓨란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로시클릭 화합물, 및 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르, 1,4-디옥산과 같은 에테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 이러한 화합물은 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요소에 따라, 개별 용매 또는 이의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있음이 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매의 추가 고찰은 유기화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 확인할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "양성자성 용매"라는 용어는, 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등과 같은, 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매를 지칭한다. 이러한 용매는 당업계의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 요소에 따라, 개별 용매 또는 이의 혼합물이 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 수 있다는 것이 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 양성자성 용매의 추가 고찰은 유기화학 교과서 또는 전문적인 논문, 예를 들어 문헌 [Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 확인할 수 있다.

본 발명에 의해 예상되는 치환기와 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성을 유도하는 것들일 뿐이다. 본원에 사용된 바와 같이, "안정한"이라는 용어는, 제조하기에 충분한 안정성을 가지며, 본원에 상세히 설명된 목적(예를 들어, 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)에 대해 유용하도록 충분한 시간 동안 화합물의 온전함을 유지하는 화합물을 지칭한다.

합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 컬럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피, 또는 결정화와 같은 방법으로 추가로 정제될 수 있다. 숙련가에게 인식될 수 있는 바와 같이, 본원의 화학식의 화합물을 합성하는 추가 방법은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이다. 추가로, 원하는 화합물을 얻기 위해, 다양한 합성 단계는 교대로 또는 순서대로 수행될 수 있다. 본원에 기술된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2^nd Ed. Wiley-VCH (1999)], [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)], [L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)] 및 [L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이들의 후속 판에 기술된 것들을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상"은 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 더 바람직하게는, 상기 포유동물은 인간이다. 대상은 또한 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니피그, 물고기, 새 등을 지칭한다.

본 발명의 특정 화합물은 또한 분리가능할 수 있는 상이하고 안정한 배좌(conformational) 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 단일 결합 주위의 제한된 회전으로 인한, 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비틀림 비대칭은, 상이한 이형태체(conformer)의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 각각의 형태이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 합성 과정에 사용되는 반응물의 적합한 농도는 0.01 M 내지 10 M, 통상적으로는 0.05 M 내지 1 M이다. 적합한 온도는 -78℃ 내지 250℃, 통상적으로는 -78℃ 내지 150℃, 보다 통상적으로는 -78℃ 내지 100℃, 보다 통상적으로는 0 내지 40℃를 포함한다. 반응 용기는 바람직하게는 반응에 실질적으로 간섭하지 않는 임의의 재료로 만들어진다. 그 예는 유리, 플라스틱 또는 스테인리스강을 포함한다. 반응의 압력은 유리하게는 대기압에서 작동될 수 있다. 대기는 예를 들어, 산소 및 물에 민감하지 않은 반응에 대하여 공기, 또는 산소 및 물에 민감한 반응에 대하여 질소 또는 아르곤을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, "계내"라는 용어는, 용매를 제거하지 않고, 중간체가 제조되는 용매 또는 용매들 중에서 중간체를 사용하는 것을 지칭한다.

약어

이하 반응식 및 실시예의 설명에 사용될 수 있는 약어는 다음과 같다:

브롬화수소산에 대하여 HBr,

아세트산에 대하여 AcOH,

물 중 염화나트륨 용액에 대하여 염수,

1,2-디메톡시에탄에 대하여 DME,

N,N-디메틸포름아미드에 대하여 DMF,

N,N-디메틸아세트아미드에 대하여 DMAc,

디메틸 술폭시드에 대하여 DMSO,

에탄올에 대하여 EtOH,

탄산칼륨에 대하여 K₂CO₃,

메탄올에 대하여 MeOH,

메틸 tert-부틸 에테르에 대하여 MTBE,

염화나트륨에 대하여 NaCl,

탄산나트륨에 대하여 Na₂CO₃,

수산화나트륨에 대하여 NaOH,

N-메틸-2-피롤리돈에 대하여 NMP,

'밤새'에 대하여 o/n,

이소프로필 아세테이트에 대하여 i-PrOAc,

페닐에 대하여 Ph,

실온에 대하여 r.t.,

테트라히드로퓨란에 대하여 THF,

시간에 대하여 h,

그램에 대하여 g,

밀리몰에 대하여 mmol,

몰 당량에 대하여 equ,

밀리리터에 대하여 mL,

섭씨온도에 대하여 ℃,

고성능 크로마토그래피에 대하여 HPLC,

중량 퍼센트에 대하여 중량%,

면적 퍼센트에 대하여 면적%,

노르말농도에 대하여 N,

몰농도에 대하여 M,

물에 대하여 H₂O,

퍼센트에 대하여 %,

칼 피셔에 대하여 KF,

분에 대하여 min.

앞서 구체적으로 기술되지 않은, 본원에 사용된 모든 다른 약어는, 당업계의 숙련가가 첨부할 수 있는 의미에 부합할 것이다.

실시예

본 발명의 화합물 및 방법은 이하 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 실시예는 예시만을 위한 것이며 본 발명의 범위를 한정하지 않는다. 개시된 실시양태에 대한 다양한 변경 및 수정은 당업계의 숙련가에게 명백할 것이며, 비제한적으로, 본 발명의 화학 구조, 치환기, 유도체, 배합 및/또는 방법에 관한 것을 포함하는 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

단계 1A. 화합물 3: (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트의 제조

방법 1

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에, 라세미 혼합물로서 화합물 1, 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(10 g, 39.8 mmol, 1 당량), 화합물 2, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(15.37 g, 39.8 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(400 ml, 40 부피)을 채웠다. 반응물을 공기 하에서 24시간 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 1,4-디옥산(2×25 mL, 2×2.5 부피)으로 세척하고, 2시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여 회백색 고형물로서 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(32.6 g, >100%)를 얻었다. ¹H NMR에 따르면 고형물은 대략 19 중량%의 디옥산을 함유하며 아민:타르타르산 비가 1:1이다. 염을 다음 단계에 직접 넣어, 정량 전환을 취하여 중화하였다. 키랄 순도 = 99.33:0.67 면적% / (S):(R).

방법 1 - 대규모

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 30 L 자켓 반응기를 질소로 플러싱하고, 이어서 라세미 혼합물로서 화합물 1, 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(200 g, 796 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(4 L, 20 부피)을 채우고 이어서 화합물 2, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(317 g, 796 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(4 L, 20 부피)을 채웠다. 반응물을 질소 하에서 24시간 동안 25±2℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 1,4-디옥산(2×500 mL, 2×2.5 부피)으로 세척하고, 2시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여 백색 고형물로서 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(520 g, >100%)를 얻었다. ¹H NMR에 따르면 고형물은 대략 14.5 중량%의 디옥산을 함유하며 아민:타르타르산 비가 1:1이다. 염을 다음 단계에 직접 넣어, 정량 전환을 취하여 중화하였다. 키랄 순도 = 99.09:0.91 면적% / (S):(R).

방법 2

자석 교반기가 장착된 8 mL 신틸레이션(scintillation) 바이알에 화합물 8, (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(100 mg, 0.398 mmol, 1 당량), 화합물 2, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(154 mg, 0.398 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(4 ml, 40 부피)을 채웠다. 반응물을 공기 하에서 24시간 이상 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내어 회백색 고형물로서 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(294 mg, >100%)를 얻었다. 단리된 고형물의 키랄 순도 = 99.89:0.11 면적% / (S):(R).

방법 3

자석 교반기가 장착된 8 mL 신틸레이션 바이알에 화합물 8, (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(90 mg, 0.358 mmol, 0.9 당량), 화합물 9, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-benzo[e][1,4]디아제핀-2-온(10 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량), 화합물 2, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(154 mg, 0.398 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(4 ml, 40 부피)의 혼합물을 채웠다. 반응물을 공기 하에서 24시간 이상 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내어 회백색 고형물로서 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(288 mg, >100%)를 얻었다. 단리된 고형물의 키랄 순도 = 99.75:0.25 면적% / (S):(R).

단계 1B. 실시예 1: (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 제조

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 400 mL 둥근바닥 플라스크에, 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스-((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(25.0 g, 39.2 mmol, 1 당량) 및 1 M의 수산화나트륨(125 mL, 5 부피)을 채웠다. 현탁액을 공기 하에서 4시간 동안 20±5℃에서 교반하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 물(3×50 mL - 3×2 부피)로 세척하고, 1시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여, 백색 고체로서 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(7.34 g, 74%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 252.2 [M+H]⁺. HPLC 순도 = 99.6% a/a. 키랄 순도 = 99.46(ee%). KF = 0.28%. 광학 회전, [α]_D ²⁵ = -200.0°(c = 0.1, MeOH).

단계 1B 대규모

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 5 L 둥근바닥 플라스크에, 화합물 3, (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2S,3S)-2,3-비스-((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(507 g, 0.795 mmol, 1 당량) 및 1 M의 수산화나트륨(2.54 L, 2.544 mmol, 3.2 당량, 또는 5 부피)을 채웠다. 현탁액을 질소 하에서 5시간 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 물(3×1 L - 3×2 부피)로 세척하고, 1시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여, 회백색 고체로서 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(185 g, 93%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.19 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 235.1 [M-NH₂]⁺ and 274.4 [M+Na]^+.. HLPC 순도 = 100.0% a/a. 키랄 순도 = 98.3(ee%). KF = 0.2%. 광학 회전, [α]_D ²³ = -178.0°(c = 0.132, MeOH).

단계 2A. 화합물 5의 제조:

미국 특허 제6,528,505B1호에 기술된 절차를 사용하여 화합물 4를 제조하였으며, 상기 특허의 내용은 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있다. 라세미 혼합물로서 33% HBr/HOAc(HBr의 34 당량) 중 화합물 4, 벤질 (2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-3-일)카바메이트(11 g, 28 mmol)의 용액을 70℃에서 30분 동안 교반하였고 이어서 실온으로 냉각시켰다. 헥산(100 mL)을 플라스크에 첨가하고 고형물을 여과해내었다. 모액을 NH_3.H₂O로 염기화하고 더 많은 고형물을 수집하였다. 고형물을 합하고 건조시켜 자주색 고형물로서 화합물 5를 얻었다(6.7 g, 94%). ESI-MS m/z: 251.15 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 3.68 (s, 1H), 5.89 (m, 1H), 6.30 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.08-7.61 (m, 8H), 10.49 (s, 1H).

단계 2B 및 2C. 실시예 2: (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온의 제조

자석 교반기가 장착된 250 mL 둥근바닥 플라스크에 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온(라세미, 2.05 g, 8.19 mmol), 화합물 2, (+)-O,O'-디-p-톨루오일-D-타르타르산(3.16 g, 8.19 mmol) 및 1,4-디옥산(82 ml)을 채웠다. 반응물을 공기 하에서 24시간 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 백색 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 2시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 50 mL 둥근바닥 플라스크로 옮겼다. 자석 교반기를 따라 1 M 수산화나트륨(25 mL, 12.5 부피)을 플라스크에 첨가하였다. 현탁액을 공기 하에서 4시간 동안 20±5℃에서 교반하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 물(3×10 mL)로 세척하고 1시간 이상 동안 흡입한 후 실온에서 16시간 이상 동안 진공 하에서 건조하여 백색 고형물로서 (S)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[b]아제핀-2-온(1.5 g, 5.99 mmol, 73.2% 수율)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.33 (s, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.24 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.88 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 5.5 Hz, 1H). LCMS m/z = 251.8 [M+H]⁺. HPLC 순도 = 99.4% a/a. 키랄 순도 = 99.0(ee%).

단계 3A. 화합물 7: (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2R,3R)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트의 제조

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 1 L 둥근바닥 플라스크에 화합물 1, 3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(라세미; 10 g, 39.8 mmol, 1 당량), 화합물 6, (-)-O,O'-디-p-톨루오일-L-타르타르산, 97%(15.85 g, 39.8 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산(400 ml, 40 부피)을 채웠다. 반응물을 공기 하에서 24시간 동안 20±5℃에서 교반하고, 키랄 HPLC로 모니터링하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 2시간 이상 동안 흡입하고, 이어서 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여 회백색 고형물로서 화합물 7, (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2R,3R)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(25.3 g, 99%)를 얻었다. ¹H NMR에 따르면 고형물은 대략 16 중량%의 디옥산을 함유하며 아민:타르타르산 비가 1:1이다. 염을 다음 단계에 직접 넣어, 정량 전환을 취하여 중화하였다. 키랄 순도 0:100 면적% / (S):(R).

단계 3B. 실시예 3: (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온의 제조

오버헤드 교반기 및 온도 프로브가 장착된 400 mL 둥근바닥 플라스크에 화합물 7, (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온 (2R,3R)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙시네이트(25.0 g, 39.2 mmol, 1 당량) 및 1 M의 수산화나트륨(125 mL, 5 부피)을 채웠다. 현탁액을 공기 하에서 4시간 동안 20±5℃에서 교반하였다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 물(3×50 mL - 2 부피)로 세척하고, 1시간 이상 동안 흡입한 후 진공 오븐에서 16시간 이상 동안 35±5℃에서 건조하여 백색 고형물로서 (R)-3-아미노-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(9.09 g, 92%)을 얻었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.19 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 252.0 [M+H]⁺. HPLC 순도 = 99.7% a/a. 키랄 순도 = 99.8(ee%). KF = 0.30%. 광학 회전, [α]_D ²⁵ = +187.7°(c= 1.1, MeOH).

자석 교반기가 장착된 50 mL 둥근바닥 플라스크에 화합물 8, 3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(라세미 혼합물, 250 mg, 0.928 mmol), 화합물 2, (2S,3S)-2,3-비스((4-메틸벤조일)옥시)숙신산(359 mg, 0.928 mmol) 및 디옥산(9,284 ㎕)을 채웠다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 30분 동안 흡입한 후 50 mL 둥근바닥 플라스크에 옮겼다. 자석 교반기를 따라 1 M의 수산화나트륨(3.5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 공기 하에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 균질 용액에, 10 방울의 4 M의 HCl(aq)을 첨가하여 백색 고형물을 침전시켰다. 고형물을 진공 하에서 여과해내고, 물(3×10 mL)로 세척하고 1시간 이상 동안 흡입하여 실시예 4, (S)-3-아미노-9-플루오로-5-페닐-1,3-디히드로-2H-벤조[e][1,4]디아제핀-2-온(170 mg, 0.631 mmol, 68.0% 수율)을 얻었다. 96% ee.

본 발명은 특히 이의 바람직한 실시양태를 참조하여 나타내고 기술되었지만, 첨부된 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 당업계의 숙련가에게 이해될 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이다)
(a) 하기 화학식 (I')의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계로서,

여기에서 R은 임의로 치환된 페닐인 단계, 및
(b) 상기 화학식 (IV)의 화합물을 염기로 처리하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, R이
인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH인 제조 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아니솔, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 및 이소프로필 아세테이트 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
제5항에 있어서, 단계 (a)가 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수산화암모늄, 제3인산칼륨 또는 탄산나트륨인 제조 방법.
제7항에 있어서, 염기는 1 N의 수산화나트륨, 5 중량%의 탄산칼륨, 28 내지 30%의 수산화암모늄, 10 중량%의 제3인산칼륨 또는 5 중량%의 탄산나트륨인 제조 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (I')의 화합물은 이의 거울상이성질체와의 혼합물로 존재하는 것인 제조 방법.
제9항에 있어서, 혼합물이 라세미 혼합물인 제조 방법.
하기 화학식 (I-0)의 화합물의 제조 방법으로서,

(상기 화학식에서 X는 N 또는 CH이고, R₁은 할로겐, CN 또는 임의로 치환된 C₁-C₃ 알킬이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다)
(a) 하기 화학식 (I'-0)의 화합물과 하기 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (IV-0)의 화합물을 얻는 단계로서,

여기에서 R은 임의로 치환된 페닐인 단계, 및
(b) 상기 화학식 (IV-0)의 화합물을 염기로 처리하여 화학식 (I-0)의 화합물을 제공하는 단계
를 포함하는 화학식 (I-0)의 화합물의 제조 방법.
제11항에 있어서, R이
인 제조 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, X가 N인 제조 방법.
제10항 또는 제11항에 있어서, X가 CH인 제조 방법.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)가 아세토니트릴, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 에틸 아세테이트, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아니솔, 에탄올, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 및 이소프로필 아세테이트, 또는 이들 중 둘 이상의 조합으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
제15항에 있어서, 단계 (a)가 테트라히드로퓨란 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 수행되는 것인 제조 방법.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서, 염기는 수산화나트륨, 탄산칼륨, 수산화암모늄, 제3인산칼륨 또는 탄산나트륨인 제조 방법.
제17항에 있어서, 염기는 1 N의 수산화나트륨, 5 중량%의 탄산칼륨, 28 내지 30%의 수산화암모늄, 10 중량%의 제3인산칼륨 또는 5 중량%의 탄산나트륨인 제조 방법.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서 화학식 (I'-0)의 화합물은 이의 거울상이성질체와의 혼합물로 존재하는 것인 제조 방법.
제19항에 있어서, 혼합물이 라세미 혼합물인 제조 방법.