KR20200091422A - 피리디논 유도체 및 선택적 alk-2 억제제로서의 그의 용도 - Google Patents

피리디논 유도체 및 선택적 alk-2 억제제로서의 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 I]
Figure pct00189

본 발명의 화합물의 제조 방법, 및 이의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 제약 조성물 및 약리학적 활성제의 조합물을 제공한다.

Description

피리디논 유도체 및 선택적 ALK-2 억제제로서의 그의 용도
액티빈 A 수용체, 타입 I(ACVR1) 또는 세린 트레오닌 단백질 키나아제 수용체 R1(SKR1)로도 공지되어 있는 ALK-2는, 인간에서 ACVR1 유전자에 의해 인코딩되는 단백질 키나아제이다.
ALK-2는 광범위하게 발현되는 타입 I BMP 수용체이다. 그것은 세포외 리간드 결합 도메인 및 조절된 세포내 세린/트레오닌 키나아제 도메인을 포함하며, 둘 모두 신호 전달에 필요하다.
골 형성 단백질(bone morphogenic proteins, BMP)은 형질전환 성장 인자 β(TGFβ) 상과(superfamily)의 구성원인 다기능 성장 인자이다. BMP 신호전달은 심장, 신경 및 연골 발달뿐만 아니라 출생 후의 뼈 형성에서 역할을 한다. BMP는 이소적으로 연골내 뼈 형성을 유도하고 골격 및 관절 형태 형성에서 중요한 역할을 한다(문헌[Urist, Science 110:893-899 (1965)]; 문헌[Olsen et al, Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16:191-220 (2000)]; 문헌[Kronenberg, Nature 423:332-336 (2003)]; 문헌[Thomas et al, Nat. Genet. 12:315-317 (1996)]; 문헌[Thomas et al, Nat. Genet. 17:58-64 (1997)]; 문헌[Polinkowsky et al, Nat. Genet. 17:18-19 (1997)]; 문헌[Storm et al., Nature 368:639-643 (1994)]; 및 문헌[ozney, Prog. Growth Factor Res. 1:267-280 (1989)]).
BMP 신호전달은 노긴(noggin)과 같은 세포외 길항제를 통한 것을 포함하여 많은 수준에서 조절된다(문헌[Massague, Nat. Rev. MoI. Cell. Biol. 1:169-178 (2000)]). 정상 발달에 필수적인 신호전달 경로의 시기적절하지 않거나 원치 않는 활성화가 척추관절병증과 같은 질환 과정을 촉진시킬 수 있다고 제시된 바 있다. 노긴의 유전자 전달에 의한 관절염의 개시 및 진행에 대한 BMP 신호전달의 효과가 또한 기술되었다(문헌[Lories et al, J. Clin. Invest., 115, 1571 -1579 (2005)]). 골격과 사지 발달을 포함한 정상적인 뼈 형성에서 BMP와 BMP 수용체 신호전달의 생리학적 역할은 문헌[Zhao, Genetics 35:43-56 (2003)]에서 연구되고 재검토되었다.
BMP 길항제에 의한 실험은 BMP 신호전달 단백질의 조절이 생체 내에서 뼈 형성에 중요하다는 것을 입증한다(문헌[Devlin et al., Endocrinology 144:1972-1978 (2003)] 및 문헌[Wu et al., J. Clin. Invest., 112: 924 (2003)]).
진행성 골화성 섬유이형성증(Fibrodysplasia ossificans progressiva, FOP)은 엄지 발가락의 선천성 기형과 예측가능한 해부학적 형태의 진행성 이소성 연골내 골화를 특징으로 하는 희귀성 및 불능성 유전 질환이다. BMP4의 전위성 발현은 FOP 환자에서 발견되었다(문헌[Gannon et al., Hum. Pathol. 28:339-343 (1997)] 및 문헌[Xu et al, Clin. Genet. 58:291-298 (2000)]). FOP 환자는 ALK-2에서 활성화 돌연변이를 가지고 있는 것으로 나타났다(문헌[Shore et al., Nat. Genet., 38(5):525-7 (2006)]).
과도한 BMP 신호전달은 전술된 여러 조건을 초래한다는 것이 입증되었다. 국제 특허 공개 WO2008033408호 및 WO2009114180호는 BMP 신호전달 경로의 억제제를 기재하고 있다. 그러나, 여전히 BMP 신호전달이 조절될 수 있는 대안적인 방법을 찾아야 할 필요가 있다.
이러한 필요성은 선택적 ALK-2 억제제를 설계함으로써 충족될 수 있다.
특이적 ALK-2 항체는 예를 들어, 국제 특허 공개 WO1994011502호 및 WO2008030611호에 기재되어 있다. ALK-2에 결합하는 골발생 단백질은 국제 특허 공개 WO2012023113호 및 WO2012077031호에 기재되어 있다.
국제 특허 공개 WO2007123896호는 돌연변이된 ALK-2를 코딩하는 핵산에 대해 특이적인 siRNA를 투여함으로써 이소성 골화(heterotopic ossification)와 관련된 병리를 치료하는 방법을 기술한다.
우수한 약물 후보물질인 신규 ALK-2 억제제를 계속 개발할 필요가 있다. 그러한 후보물질은 특히 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP), 비-유전성 이소성 골화(HO), 만성 질환으로 인한 빈혈(ACD), 골다공증 또는 폐동맥 고혈압의 치료에 응용될 것이다.
본 발명은 ALK-2 억제제인 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 제약 조성물 및 이들의 조합물을 제공한다. 본 발명은 유효량의 ALK-2 억제제를, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP), 비-유전성 이소성 골화(HO) 및 만성 질환으로 인한 빈혈(ACD), 골다공증 또는 폐동맥 고혈압을 치료, 예방 및 개선하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다.
소정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 본원에서 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I, 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I, 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1에 따른 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물, 특히 제약 조합물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 대상체에서 ALK-2 수용체 활성을 억제하는 방법에 관한 것이며, 본 방법은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 열중량 분석(TGA)을 나타낸다.
도 3은 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 시차 주사 열량법(DSC)을 나타낸다.
도 4는 래트에서의 혈청 헵시딘 농도에 대한 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온의 영향을 나타낸다.
도 5 및 6은 마우스에서의 염증-유도된 빈혈(inflammation-induced anemia)에 대한 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온의 영향을 나타낸다.
도 7은 래트에서의 이소성 골 부피에 대한 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온의 영향을 나타낸다.
도 8은 ALK-2 유전자도입 마우스에서의 이소성 골 부피에 대한 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온("화합물"로 지칭됨)의 영향을 나타낸다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
(여기서:
A는
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
를 나타내고;
R1은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타내고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬을 나타내거나 또는 R2와 R3은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
X는 N 또는 -CH이고;
R4는 수소 또는 아미노를 나타내고;
Y는 N 또는 -CR5이고;
R5는 수소 또는 불소이고;
Z는 N 또는 -CR9이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
W는 -C(=O)- 또는 -S(O)2-이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R8은 수소, C1-8알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10은 수소 또는 할로겐을 나타냄).
달리 명시되지 않는 한, 용어 "본 발명의 화합물" 또는 "발명의 화합물"은 화학식 I, Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염뿐만 아니라 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함)뿐만 아니라 본질적으로 형성된 모이어티(moiety)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-8알킬"은, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 불포화부를 함유하지 않으며, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 기는 상기에 정의된 바와 같은 "C1-6알킬"일 수 있다. 알킬렌의 예는 에틸렌 및 프로필렌을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "히드록시C1-6알킬"은 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자의 포화 단환식 탄화수소 기를 지칭한다. C3-6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-6알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 상기에 대체로 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다. C1-6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 및 헥속시를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-4알콕시C1-6알킬"은 화학식 -Rb-O-Ra의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 C1-4알킬 라디칼이고 Rb는 상기 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼이다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1-4알콕시C1-6알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "C3-6시클로알킬C1-6알킬"은, 오로지 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 포화되며, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼에 의해 분자의 나머지에 부착되는 안정한 비-방향족 단환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. C3-6시클로알킬C1-6알킬의 예는 시클로프로필-메틸, 시클로부틸-에틸, 시클로펜틸-프로필을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "하나의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 6원 고리"는 3원, 4원, 5원, 또는 6원 탄소환, 또는 N, O 또는 S로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 포함하는 3원, 4원, 5 또는 6원 복소환을 지칭한다. 3원, 4원, 5원, 또는 6원 탄소환의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 3원, 4원, 5원 또는 6원 복소환은 테트라히드로피란을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "할로겐C1-6알킬" 또는 "할로C1-6알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기에 정의된 바와 같은 C1-6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "ALK-2"는 ACVRLK2로도 공지되어 있는 액티빈 A 수용체, 타입 I(ACVRI); SKR1; ACVR1A; 액티빈 수용체 타입 I; 액티빈 수용체-유사 키나아제 2; 세린/트레오닌-단백질 키나아제 수용체 R1; TGF-B 상과 수용체 타입 I; ACTRI; TSRI; 액티빈 A 수용체, 타입 II-유사 키나아제 2; 액티빈 수용체 타입-1; 히드록시알킬-단백질 키나아제; ACTR-I; TSR-I를 지칭한다.
본 발명의 다양한 실시 형태가 본원에 기술된다. 각 실시 형태에 명시된 특징은 다른 명시된 특징과 조합되어 본 발명의 추가 실시 형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다.
실시 형태 1. 전술한 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염. 이 실시 형태의 특정 변이체는,
A는
Figure pct00005
을 나타내고;
R1은 수소를 나타내고;
R2 및 R3은 C1-6알킬을 나타내고;
X는 -CH이고;
R4는 수소를 나타내고;
Y는 -CR5이고;
R5는 수소이고;
Z는 -CR9이고;
n은 0이고;
W는 -C(=O)-이고;
R6 및 R7은 수소를 나타내고;
R8은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬 또는 C1-4알콕시C1-6알킬을 나타내고;
R9는 수소를 나타내고;
R10은 수소를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
실시 형태 2. A 기는 5-일-인돌린-2-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 3. A 기는 6-일-인돌린-2-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 4. A 기는 5-일-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 5. A 기는 6-일-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 6. A 기는 6-일-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 7. A 기는 7-일-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온 기인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 8. R1은 수소인, 실시형태 1 내지 7 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 9. R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내며, 특히 각각은 수소인, 실시형태 1 내지 8 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 10. R2 및 R3은 둘 모두 메틸인, 실시형태 1 내지 9 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 11. R2와 R3은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 테트라히드로피라닐 고리를 형성하는, 실시형태 1 내지 8 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 12. R4는 수소인, 실시형태 1 내지 11 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 13. X는 -CH인, 실시형태 1 내지 12 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 14. X는 N인, 실시형태 1 내지 12 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 15. Y는 -CH인, 실시형태 1 내지 14 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 16. Y는 -CF인, 실시형태 1 내지 14 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 17. Y는 N인, 실시형태 1 내지 14 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 18. Z는 -CH인, 실시형태 1 내지 17 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 19. Z는 N인, 실시형태 1 내지 17 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 20. n은 0인, 실시형태 1 내지 19 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 21. n은 1인, 실시형태 1 내지 19 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 22. n은 2인, 실시형태 1 내지 19 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 23. W는 -C(=O)-인, 실시형태 1 내지 22 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 24. W는 -S(O)2-인, 실시형태 1 내지 22 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 25. R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내는, 실시형태 1 내지 24 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 26. R8은 수소 또는 C1-6알킬인, 실시형태 1 내지 25 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 27. R8은 메틸 또는 특히 2-메틸프로필, 시클로부틸메틸 또는 3-메톡시프로필인, 실시형태 1 내지 26 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 28. R9는 수소인, 실시형태 1 내지 27 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 29. R10은 수소인, 실시형태 1 내지 28 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 30. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00006
(여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10은 선행 실시 형태 8 내지 12 및 25 내지 29 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같고,
R5는 수소 또는 불소임).
실시 형태 31. 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia-1]
Figure pct00007
(여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 선행 실시 형태 8 내지 11 및 25 내지 27 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같고; 특히 R1은 수소이고; R2는 메틸이고; R3은 메틸이고; R6은 수소이고; R7은 수소이고; R8은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, 더욱 특히 2-메틸프로필(= 이소부틸), 3-메톡시프로필 또는 시클로부틸메틸임).
실시 형태 32. R1은 수소인, 실시 형태 31에 따른 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 33. R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는, 실시 형태 31 또는 32에 따른 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 34. R6 및 R7 둘 모두는 수소를 나타내는, 실시 형태 31 내지 33 중 임의의 실시 형태에 따른 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 35. R8은 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내는, 실시 형태 31 내지 34 중 임의의 실시 형태에 따른 화학식 Ia-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 36. 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ib]
Figure pct00008
(여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8은 선행 실시 형태 8 내지 12 및 25 내지 29 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같고,
R5는 수소 또는 불소임).
실시 형태 37. 화학식 Ib-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ib-1]
Figure pct00009
(여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 선행 실시 형태 8 내지 11 및 25 내지 27 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같음).
실시 형태 38. 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ic]
Figure pct00010
(여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10은 선행 실시 형태 8 내지 12 및 25 내지 29 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같고,
R5는 수소 또는 불소임).
실시 형태 39. 화학식 Ic-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ic-1]
Figure pct00011
(여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 선행 실시 형태 8 내지 11 및 25 내지 27 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같음).
실시 형태 40. 화학식 Id의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Id]
Figure pct00012
(여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10은 선행 실시 형태 8 내지 12 및 25 내지 29 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같음).
실시 형태 41. 화학식 Id-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Id-1]
Figure pct00013
(여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 선행 실시 형태 8 내지 11 및 25 내지 27 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같음).
실시 형태 42. 화학식 Ie의 화합물:
[화학식 Ie]
Figure pct00014
(여기서, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10은 선행 실시 형태 8 내지 12 및 25 내지 29 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같고,
R5는 수소 또는 불소임).
실시 형태 43. 화학식 Ie-1의 화합물:
[화학식 Ie-1]
Figure pct00015
(여기서, R1, R2, R3, R6, R7 및 R8은 선행 실시 형태 8 내지 11 및 25 내지 27 중 임의의 실시 형태에 정의된 바와 같음).
실시 형태 44.
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 (화합물 A);
5-(1'-이소프로필-5'-메톡시-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(5-(1-이소프로필-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(펜탄-3-일)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
5-(5'-에틸-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-시클로부틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-(sec-부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-시클로펜틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-에틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-시클로프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-(시클로부틸메틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
5-(1'-(2-에틸부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-이소부틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-(메톡시메틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
5-(1'-이소펜틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
1-메틸-5-(1'-메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
1-에틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
1-이소프로필-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
3-에틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
3,3-디플루오로-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-이소부틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온 (화합물 B);
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-프로필인돌린-2-온;
6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온;
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2-온 (화합물 C);
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-메틸인돌린-2-온;
5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,7-디메틸인돌린-2-온;
7-플루오로-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온;
1-(시클로부틸메틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온 (화합물 D);
7-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
1-(2-에틸부틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
5-(2-아미노-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(5-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온;
5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-(2-히드록시에틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
5-(6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온;
1-(3-히드록시프로필)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온 및
1-이소프로필-5'-(1-메틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온;
5'-(1-에틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온;
5'-(1-이소부틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온;
5'-(1-(시클로부틸메틸)-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온; 및
5-(4-플루오로-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 45. 화합물은 (R)-5-(1'-(sec-부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 46. 화합물은 (S)-5-(1'-(sec-부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 47. 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
실시 형태 48. 제약상 허용가능한 염 형태의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
실시 형태 49. 일수화물 형태의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
실시 형태 50. 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태.
실시 형태 51. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 52. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 53. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D, 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 54. 실시 형태 1 내지 53 중 어느 하나의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 55. 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 56. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 57. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 58. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 59. 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 53 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 조합물.
실시 형태 60. 치료적 유효량의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 조합물.
실시 형태 61. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 62. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 63. 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D인 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는, 제약 조성물.
실시 형태 64. 대상체에서 ALK-2 활성을 억제하는 방법으로서, 대상체에 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 53 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 65. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 실시 형태 1 내지 53 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 66. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료적 유효량의 실시 형태 1 내지 53 중 임의의 실시 형태에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 67. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료적 유효량의 실시 형태 54 내지 58 중 임의의 실시 형태에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시 형태 68. 대상체에 치료적 유효량의 하기 화합물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 만성 질환으로 인한 빈혈을 치료하는 방법: 화합물 5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C; 또는 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D; 또는, 직전에 언급된 4가지 화합물의 각각의 경우에, 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 69. 대상체에 치료적 유효량의 하기 화합물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 이소성 골화를 치료하는 방법: 화합물 5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C; 또는 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D; 또는, 직전에 언급된 4가지 화합물의 각각의 경우에, 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 70. 대상체에 치료적 유효량의 하기 화합물 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함하는, 진행성 골화성 섬유이형성증을 치료하는 방법: 화합물 5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 B; 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 C; 또는 실시 형태 44에 언급된 바와 같은 화합물 D; 또는, 직전에 언급된 4가지 화합물의 각각의 경우에, 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 71. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 실시 형태 51 또는 52 중 임의의 실시 형태에 따른 제약 조성물.
실시 형태 72. 만성 질환으로 인한 빈혈의 치료에 사용하기 위한 화합물 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 73. 이소성 골화의 치료에 사용하기 위한 화합물 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 74. 진행성 골화성 섬유이형성증의 치료에 사용하기 위한 화합물 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 75. 골다공증의 치료에 사용하기 위한 화합물 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
실시 형태 76. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00016
(여기서:
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬을 나타내고;
R4는 수소 또는 아미노를 나타내고;
R5는 수소 또는 불소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
R8은 수소, C1-8알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
R10은 수소 또는 할로겐을 나타냄).
실시 형태 77. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00017
(여기서:
R1은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬을 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 수소 또는 불소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
R8은 수소, C1-3알킬을 나타내고;
R9는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
R10은 수소 또는 할로겐을 나타냄).
실시 형태 78. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
[화학식 Ia]
Figure pct00018
(여기서:
R1은 수소이고;
R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타내고;
R4는 수소를 나타내고;
R5는 수소이고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
R8은 수소 또는 메틸을 나타내고;
R9는 수소를 나타내고;
R10은 수소를 나타냄).
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라 가능한 이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이들의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯하여, 그러한 모든 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤(chiral synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나 통상적인 기술을 사용하여 분해될(resolved) 수 있다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 포함하는 경우, 이 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용가능한 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 염기성 피리딘 및 아미노피리딘 모이어티의 존재에 의해 산 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기산은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 술포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는 예를 들어, 암모늄 염 및 주기율표의 컬럼 I 내지 XII로부터의 금속을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 소정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온, 화합물 B, 화합물 C 및 화합물 D 중 어느 하나를 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태로 제공한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 표지되지 않은 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 표시하도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 점을 제외하고는 본원에 주어진 화학식으로 표시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 123I, 124I, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물, 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 그러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 이용), 반응 동역학 연구(예를 들어 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 연구, 예컨대 양전자 방출 단층촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT), 또는 환자의 방사선 치료에 유용하다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 이용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예 및 제법에 기술된 것들과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
게다가, 더 무거운 동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)로의 대체는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환체로서 간주되는 것으로 이해된다. 그러한 더 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 풍부 인자에 의해 정의될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이 용어 "동위원소 농축 계수"(isotopic enrichment factor)는 동위원소 존재비와 명시된 동위원소의 자연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환체가 중수소로 표시되는 경우, 그러한 화합물은 각각의 표시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 계수가 3500 이상(각각의 표시된 중수소 원자에서 52.5% 이상의 중수소 포함), 4000 이상(60% 이상의 중수소 포함), 4500 이상(67.5% 이상의 중수소 포함), 5000 이상(75% 이상의 중수소 포함), 5500 이상(82.5% 이상의 중수소 포함), 6000 이상(90% 이상의 중수소 포함), 6333.3 이상(95% 이상의 중수소 포함), 6466.7 이상(97% 이상의 중수소 포함), 6600 이상(99% 이상의 중수소 포함), 또는 6633.3 이상(99.5% 이상의 중수소 포함)이다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명의 화합물, 즉, 수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수여자로 작용할 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적합한 공결정(co-crystal) 형성제를 사용하여 공결정을 형성할 수 있다. 이러한 공결정은 공지된 공결정 형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 결정화 조건 하에서 공결정 형성제와 함께 화학식 I의 화합물을 용액 중에서 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시키고 그에 의해 형성된 공결정을 단리하는 것을 포함한다. 적합한 공결정 형성제는 국제 특허 공개 WO 2004/078163호에 기술된 것들을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 공결정을 추가로 제공한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제약상 허용가능한 담체"는 당업자에게 알려져 있는 것과 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 불상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료적 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 증상을 개선하거나, 병태를 완화시키거나, 질환 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등을 할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 하나의 비-제한적 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상체에 투여될 때, (1) (i) ALK-2에 의해 매개되는, 또는 (ii) ALK-2 활성과 관련되는, 또는 (iii) ALK-2의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 병태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선하거나; 또는 (2) ALK-2의 활성을 감소시키거나 억제하거나; 또는 (3) ALK-2의 발현을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적인 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직, 또는 비-세포 생물학적 물질, 또는 배지에 투여될 때, ALK-2의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하거나; 또는 ALK-2의 발현을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유류이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 증상, 또는 장애, 또는 질환의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성의 현저한 감소를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질환 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시 형태에서, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 질환 또는 이의 임상 증상 중 적어도 하나의 발현을 늦추거나 저지하거나 감소시키는 것)을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 비롯한 적어도 하나의 물리적 파라미터를 완화시키거나 개선하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 질환 또는 장애를 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두에 의해 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 대상체가 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어서 치료로부터 이득을 얻게 될 경우에 그러한 대상체는 그러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용되는 바와 같이, 본 발명과 관련하여(특히 청구범위와 관련하여) 사용되는 단수형 용어 및 유사한 용어는 본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 단수형 및 복수형 둘 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 달리 지시되거나 문맥에 의해 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 방법은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 모든 실시예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 개시를 더 잘 예시하고자 하는 것이며 달리 청구되지 않는 한 본 개시의 범위에 제한을 부여하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 또는 거울상이성질체 풍부, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열로 적어도 50% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 60% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 70% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 80% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 90% 거울상이성질체 과잉률, 적어도 95% 거울상이성질체 과잉률, 또는 적어도 99% 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능하다면, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같이 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서, 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태일 수 있다.
이성질체들의 임의의 생성되는 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성되는 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어지는 이들의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 특히, 염기성 모이어티는 따라서 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산에 의해 형성된 염의 분별 결정에 의해 광학 거울상체로 분해하는 데 이용될 수 있다. 라세믹 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
게다가, 본 발명의 화합물(그의 염을 포함함)은 또한 그의 수화물의 형태로 수득될 수 있거나, 그의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 의도적으로 제약상 허용가능한 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으므로, 본 발명은 용매화된 형태와 용매화되지 않은 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물(이의 제약상 허용가능한 염을 포함함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 그러한 용매 분자는, 수용자에게 무해한 것으로 알려진, 제약 분야에서 보통 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 일수화물 형태의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온에 관한 것이다.
본 발명의 화합물(그의 염, 수화물 및 용매화물을 포함함)은 본질적으로 또는 의도적으로 다형체를 형성할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 결정질 형태의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 실질적으로 순수한 형태의 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물이 제공된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "실질적으로 순수한"은, 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물과 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로, 순도가 90 중량% 초과(90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과를 포함하고, 또한 약 100 중량을 포함함)의 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온임을 의미한다.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분석법 또는 적외선 분광법과 같은 당업계에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
더 집중적인 양태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 9.5, 11.7, 14.8 및 16.0(더욱 특히 상기 값들은 +/- 0.2°2θ임)으로부터 선택되는 굴절각 2 세타(θ) 값을 갖는 적어도 1개, 2개 또는3개의 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 형태 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 9.5(더욱 특히 상기 값은 +/- 0.2°2θ임)의 굴절각 2θ 값에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 11.7(더욱 특히 상기 값은 +/- 0.2°2θ임)의 굴절각 2θ 값에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 14.8(더욱 특히 상기 값은 +/- 0.2°2θ임)의 굴절각 2θ 값에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 16.0(더욱 특히 상기 값은 +/- 0.2°2θ임)의 굴절각 2θ 값에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 CuKα 방사선을 사용하여 측정할 때 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 결정질 형태에 관한 것이다. 상세 사항에 대해서는 실시예 1를 참조한다.
X-선 회절 피크 위치와 관련하여 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 전형적인 피크 위치 및 강도 변동성이 고려되는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(2θ)가 전형적으로 0.2°만큼의 어느 정도의 장치간 변동성을 보일 것임을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치간 변동성뿐만 아니라 결정화도, 선호 배향, 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 요인에 기인한 변동성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 할 것임을 이해할 것이다.
당업자는 사용된 측정 조건에 의존하는 측정 오차로 X-선 회절 패턴이 얻어질 수 있음을 또한 이해할 것이다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 사용된 측정 조건에 따라 변동될 수 있음이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 상대 강도는 실험 조건에 따라 다를 수 있으므로, 강도의 정확한 순서는 고려되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절각의 측정 오차는 전형적으로 약 5% 이하이며, 그러한 정도의 측정 오차는 전술된 회절각과 관련하여 고려되어야 한다. 결과적으로, 본 발명의 결정 형태는 본원에 개시된 첨부된 도 1에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 일치하는 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 첨부된 도 1에 개시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태가 본 발명의 범위 내에 있다. X-선 회절 패턴들의 실질적인 동일성을 확인하는 능력은 당업자의 권한 내에 있다.
전형적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00019
공정 단계들이 하기에 더욱 상세하게 기술된다:
단계 a-1): 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 IV(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 비스(피나콜라토)디보론의 반응에 의해 화학식 III(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 b-1): 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 III(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 V(여기서, R4 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물의 반응에 의해 화학식 II(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 c-1): 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 II(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VII(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물의 반응에 의해 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다. 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 상응하는 A-Br 화합물로부터 화학식 VII(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 제조할 수 있다.
단계 c'-1): 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 II(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 비스(피나콜라토)디보론의 반응에 의해 화학식 II'(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R은 수소, 알킬 기 또는 알킬렌 기일 수 있음)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 d-1): 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 II'(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R은 수소, 알킬 기 또는 알킬렌 기일 수 있음)의 화합물과 A-Br(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 반응에 따라 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00020
공정 단계들이 하기에 더욱 상세하게 기술된다:
단계 a-2): 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 IV(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 비스(피나콜라토)디보론의 반응에 의해 화학식 III(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 b-2): 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)의 존재 하에서 화학식 III(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VI(여기서, R4, A 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 c-2): 적합한 용매, 예컨대 DME 중에 적합한 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf), 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 화학식 V(여기서, Y 및 R4는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VII(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물의 반응에 의해 화학식 VI(여기서, R4, A 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 얻을 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 II(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VII(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
b) 이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 회수하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 II'(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R은 수소, 알킬 기 또는 알킬렌 기일 수 있음)의 화합물과 화학식 (A-Br)(여기서, A는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
b) 이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 회수하는 단계.
추가 양태에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 화학식 III(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물과 화학식 VI(여기서, R4, A 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같음)의 화합물을 커플링하여 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
b) 이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 회수하는 단계.
추가적인 실시 형태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II]
Figure pct00021
(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같음).
추가적인 실시 형태에서, 화학식 II'의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 II']
Figure pct00022
(여기서, R2, R3, R4, X 및 Y는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같고 R은 수소, 알킬 또는 알킬렌 기임).
추가적인 실시 형태에서, 화학식 III의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 III]
Figure pct00023
(여기서, R2, R3 및 X는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같음).
추가적인 실시 형태에서, 화학식 VI의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 VI]
Figure pct00024
(여기서, R4, Y 및 A는 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같음).
화학식 II, II', III 및 VI의 화합물은 본 발명의 화합물, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하다.
본 발명은 본 공정의 임의의 변형을 추가로 포함하며, 그의 임의의 단계에서 얻어질 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 원위치에서 형성되거나, 또는 반응 성분들이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물들 및 중간체들은 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 본 조성물은 본원에 기술된 것들과 같은 적어도 2개의 제약상 허용가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 목적상, 달리 지정되지 않는다면, 용매화물 및 수화물이 일반적으로 고려되는 조성물이다. 바람직하게는, 제약상 허용가능한 담체는 멸균 상태이다. 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태로(제한 없이 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함함), 또는 액체 형태로(제한 없이 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함) 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상적인 제약 작업, 예컨대 멸균을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 또는 완충제뿐만 아니라 보조제(adjuvant), 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 다음 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우도 마찬가지
c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우
d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭서의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되며, 그러한 조성물은 제약적으로 우아하고 맛좋은 조제물을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 무독성 제약상 허용가능한 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸친 지속적인 작용을 제공하기 위해 코팅된다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 이용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제형은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
소정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이며, 좌제는 유리하게는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 또는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 적합한 담체와 함께 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 경피 전달을 위해 적합한 담체는 호스트의 피부를 통한 통과를 보조하기 위해 약리학적으로 허용가능한 흡수성 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 장치는 배킹 부재, 화합물을 선택적으로 담체와 함께 함유하는 저장소, 선택적으로 화합물을 제어되고 미리 결정된 속도로 장기간에 걸쳐 호스트의 피부로 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하기 위한 수단을 포함하는 밴디지의 형태이다.
예를 들어, 피부 및 눈에의, 국소 적용을 위해 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 젤, 또는 예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무형 제형을 포함한다. 그러한 국소 전달 시스템은 피부 적용을 위해, 예를 들어, 피부암의 치료를 위해, 예를 들어, 썬 크림, 로션, 스프레이 등에서 예방적 사용을 위해 특히 적절할 것이다. 따라서 당업계에 잘 알려진 화장용 제형을 비롯하여, 국소로 사용하기에 특히 적합하다. 이는 가용화제, 안정제, 장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는, 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고서, 건조 분말 흡입기로부터 건조 분말의 형태로(단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 무화기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 프리젠테이션의 형태로 전달될 수 있다.
유리된 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공되는 바와 같은 시험관 내 및 생체 내 시험에서 나타나는 바와 같이, 유용한 약리학적 특성, 예를 들어 ALK-2 조절 특성을 나타내며, 따라서 치료법(therapy)을 위해 또는 연구용 화학물질, 예를 들어 도구 화합물로서의 사용을 위해 표시된다.
본 발명의 화합물은 유리한 약동학 특성을 나타내며, 무독성이고, 부작용을 거의 나타내지 않는다. 특히, 본 발명의 화합물은 다른 수용체보다 ALK-2에 대해 선택적이다. 게다가, 이상적인 약물 후보물질은, 안정하고 비-흡습성이며 쉽게 제형화될 수 있는 형태로 존재할 것이다. 본 발명은 선택적 ALK-2 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증, 골다공증 또는 폐동맥 고혈압으로부터 선택되는 징후의 치료에 유용할 수 있다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, 선택적 ALK-2 억제제인 본 발명의 화합물은 BMP 신호전달 및 이와 관련된 비정상적인 조직 복구를 감소/억제하는 것으로 생각된다.
이론에 의해 구애되고자 함이 없이, ALK-2 억제제에 의해 BMP 신호전달을 억제함으로써, 만성 질환으로 인한 빈혈(ACD)의 원인으로서의, 간 헵시딘 발현(철 생체이용률의 주요 네거티브 조절제)의 염증-유도되는 상승을 감소시켜, 혈청 철 수준을 증가시킬 수 있는 것으로 생각된다.
"만성 질환으로 인한 빈혈"이란, 예를 들어 만성 염증성 병태, 즉 만성 신장 질환, 만성 대장염 등과 관련된 빈혈을 의미한다.
따라서, 추가의 실시 형태로서, 본 발명은 치료법에서의 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 치료법은 ALK-2 수용체의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택된다.
따라서, 추가의 실시 형태로서, 본 발명은 치료법에서의 사용을 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 치료법은 ALK-2 수용체의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환으로부터 선택된다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 치료적으로 허용가능한 양의 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 투여를 포함하는 ALK-2 수용체의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 질환은 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택된다.
따라서, 추가의 실시 형태로서, 본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가의 실시 형태에서, 의약은 ALK-2 수용체의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 또 다른 실시 형태에서, 질환은 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증 또는 골다공증으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증, 골다공증 또는 폐동맥 고혈압의 치료에 사용하기 위한 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 또는 이의 제약상 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50 내지 70 kg의 대상체에 대해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1 내지 500 mg 또는 약 1 내지 250 mg 또는 약 1 내지 150 mg 또는 약 0.5 내지 100 mg, 또는 약 1 내지 50 mg 또는 약 0.5 내지 50 mg의 활성 성분의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 제약 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적으로 유효한 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 위중도에 따른다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기에 언급된 투여량 특성은 유리하게는 포유류, 예를 들어, 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 조제물을 사용하여 시험관 내 및 생체 내 시험에서 입증 가능하다. 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 용액, 예를 들어, 수용액의 형태로, 그리고 생체 내에서 장내로, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액으로서 또는 수용액으로 적용될 수 있다. 시험관 내 투여량은 약 10-3 몰 및 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체 내 치료적 유효량은 투여 경로에 따라, 약 0.1 내지 500 mg/kg, 또는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 실시예 53 내지 55에 기술된 시험관 내 방법에 의해 평가될 수 있다. 추가로 생체 내 방법은 실시예 56 내지 60에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 53 내지 55에 기술된 분석에서 효능을 나타내며 IC50이 1 μM 미만이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 제제와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들어, 치료적으로 활성이거나 본 발명의 화합물과 함께 환자에 투여 시에 치료 활성을 향상시키는 화학적 화합물, 펩티드, 항체, 항체 단편 또는 핵산이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 및 적어도 하나의 다른 치료제를 치료법에서의 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 조합된 조제물로서 포함하는 제품을 제공한다. 일 실시 형태에서, 치료법은 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태의 치료이다. 조합된 조제물로서 제공되는 제품은 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 및 다른 치료제(들)를 동일한 제약 조성물 내에 함께 포함하는 조성물을 포함하거나, 또는 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 및 다른 치료제(들)를 별개의 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 선택적으로, 제약 조성물은 전술된 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 둘 이상의 개별 제약 조성물(이들 중 적어도 하나는 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물을 함유함)을 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시 형태에서 키트는 상기 조성물들을 개별적으로 유지하는 수단, 예컨대 용기, 분리형 병, 또는 분리형 포일 패킷을 포함한다. 그러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 것과 같은 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어, 경구 및 비경구 투여 형태를 투여하기 위해, 별개의 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 별개의 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응성에 도움을 주기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침을 포함한다.
본 발명의 병용 치료법(combination therapy)에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조자에 의해 제조 및/또는 제형화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는: (i) 의사에게 조합 제품을 제공하기 전에(예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우에); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해(또는 의사의 안내 하에); (iii) 예를 들어 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적인 투여 동안 환자 자신에 의해서, 병용 치료법으로 합쳐질 수 있다.
따라서, 본 발명은 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물(여기서, 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조됨)의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제(여기서, 의약은 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물과 함께 투여됨)의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물(여기서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조됨)을 제공한다. 본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제(여기서, 다른 치료제는 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조됨)를 제공한다. 본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물(여기서, 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여됨)을 제공한다. 본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제(여기서, 다른 치료제는 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물과 함께 투여됨)를 제공한다.
본 발명은 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 이내에) 또 다른 치료제로 치료받았다. 본 발명은 또한 ALK-2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서, 환자는 이전에(예를 들어 24시간 이내에) 화학식 I 또는 이의 하위화학식 Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ic, Ic-1, Id, Id-1, Ie, Ie-1의 화합물로 치료받았다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며 그에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 온도는 섭씨로 제공된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 전형적으로 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg(= 20 내지 133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어, 마이크로분석 및 분광적 특성, 예를 들어, MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는 데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 생성될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 당업자에게 공지된 유기 합성 방법에 의해 제조될 수 있다.
실시예
약어
δ 화학적 이동
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc Tert-부톡시카르보닐
Cs2CO3 탄산세슘
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 메틸렌 클로라이드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸 술폭시드
eq 당량
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
ESI 전자분무 이온화
HBr 브롬화수소산
HCl 염산
hr 시간
HV 고진공
iPrOH 이소프로필 알코올
K2CO3 탄산칼륨
KOAc 아세트산칼륨
LC-MRM 다중 반응 모니터링을 구비한 액체 크로마토그래피
Me2SO4 디메틸술페이트
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MHz 메가 헤르츠
min 분
mL 밀리리터
Mp 융점
MS 질량 분석법
MW 마이크로파
Na2CO3 탄산나트륨
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOMe 소듐 메톡시드
NaOtBu 소듐 tert-부톡시드
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드
PdCl2(dppf).CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물
ppm 백만분율
Rf 지연 계수
Rt 체류 시간
RT 실온
SPE 고상 추출
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
분석 기기
UPLC-MS
컬럼: Waters Acquity HSS T3, 1.8 μm, 2.1 x 50 mm, 60℃ 오븐. 유속: 1.0 mL/min. 구배: 1.40 min 내에 5% B에서 98% B까지, 이어서 0.40 min 동안 98% B, 0.10 min 내에 98% B에서 5% B까지, 0.10 min 동안 5% B; A = 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 암모늄 아세테이트, B = 아세토니트릴 + 0.04% 포름산. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분석기 범위: 100 내지 1200 Da.
LC-MS
컬럼: Waters y C8, 3.5 μm, 2.1 x 50 mm, 50℃ 오븐. 유속: 1.0 mL/min. 구배: 2.0 min 내에 10% B에서 95% B까지, 이어서 1.0 min 동안 95% B; A = 물 + 0.1% TFA, B = 아세토니트릴 + 0.1% TFA. 검출 UV/VIS (DAD), ESI (+/-). 질량 분석기 범위: 100 내지 800 Da.
출발 물질 및 시약은 구매가능하거나 또는 화학 문헌에 그리고 하기 합성예에 기술된 방법을 사용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.
합성예
중간체
중간체 1: 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00025
단계 1.1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00026
방법 A
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(10 g, 38.6 mmol)을 톨루엔(250 mL) 중에 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 광유 중 NaH 60%(2.315 g, 57.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 디메틸 술페이트(5.53 mL, 57.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 가열하고 60℃에서 3 hr 동안 교반하고, 5℃까지 냉각하고 물(50 mL)로 켄칭(quenching)하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(11.3 g, 36.0 mmol, 93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274.2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.29 (s, 12 H) 3.13 (s, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 6.99 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.61 (d, J=7.95 Hz, 1 H).
방법 B
N2 분위기 하에 톨루엔(1.2 L) 중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(50 g, 193 mmol)의 갈색 현탁액을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 광유 중 NaH 60%(10.03 g, 251 mmol)를 조금씩 첨가하였다(발열 첨가). 생성된 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 톨루엔(50 mL) 중 디메틸술페이트(0.024 L, 251 mmol)의 용액을 15 min에 걸쳐 반응물에 적가하고 생성된 혼합물을 가열하고 60℃에서 3 hr 15 min 동안 교반하였다. 갈색빛의 혼탁한 혼합물을 0~5℃까지 냉각하고 격렬히 교반하면서 물(150 mL)을 적가하여 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 0.5 L) 및 염수(0.5 L)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(0.5 L)로 역추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(340 g SiO2, 헵탄/EtOAc 4:1에서 1:1까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(30.0 g, 110 mmol, 56.9% 수율)을 베이지색 물질로서 수득하였다. Rt = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274.2 [M+H]+ (UPLC-MS).
중간체 1: 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00027
방법 A
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 DME(230 mL) 및 물(23 mL) (비 10:1) 중 3,5-디브로모피리딘(7 g, 29.5 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 1.1 - 방법 A)(9.74 g, 31 mmol) 및 Cs2CO3(19.26 g, 59.1 mmol)을 충전하여 갈색 현탁액을 얻었다. PdCl2(dppf)(2.162 g, 2.95 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 가열하고 80℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 셀리트(Celite)의 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / EtOAc, 10% EtOAc에서 80% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(3.8 g, 11.91 mmol, 40.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.90 min (UPLC-MS); ESI-Ms = 303.0 / 305.0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 3.63 (s, 2 H) 7.12 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.71 - 7.76 (m, 2 H) 8.33 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.08 Hz, 1 H) 8.88 (d, J=1.96 Hz, 1 H).
방법 B
DME(750 mL) 및 물(75 mL, 미리 진공 하에 3회 탈기되고 N2로 플러싱됨)을 RT에서 N2 하에 10 min 동안 교반하였다. 3,5-디브로모피리딘(18.21 g, 77 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 1.1 - 방법 B)(20 g, 73.2 mmol) 및 Cs2CO3(47.7 g, 146 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 10 min 동안 교반하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물(1.794 g, 2.197 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 80℃에서 4 h 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각하고 차가운 수성 NaHCO3 용액(1.5 L) 및 물(1 L)로 주의 깊게 켄칭하고 5 min 동안 격렬히 교반하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 2 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 0.5 L) 및 염수(0.2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2회 실행, 340 g SiO2, 헵탄/EtOAc 2:1에서 0:1까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(7.1 g, 23.42 mmol, 32.0% 수율)을 황색 주황색(yellow orange) 고체로서 수득하였다. Rt = 0.90 min (UPLC-MS); ESI-MS = 303.1/305.1 [M+H]+ (UPLC-MS).
중간체 A1: 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A1.1: 5-브로모-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00028
방법 A
DME (150 mL) 중 5-브로모피리딘-2(1H)-온(11.59 g, 66.6 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(28.2 g, 87 mmol)을 RT에서 첨가한 후에 2-요오도프로판(Fluka)(8.64 mL, 87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 80℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM / MeOH, 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(10.0 g, 46.3 mmol, 69.5% 수율)을 수득하였다. Rt = 0.73 min (UPLC-MS); ESI-MS = 216.0 / 218.0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.30 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 4.99 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=9.66 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=9.66, 2.81 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=2.81 Hz, 1 H).
방법 B
RT에서 N2 분위기 하에 기계적으로 교반하면서 2-히드록시-5-브로모피리딘(308.8 g, 1.739 mol)을 DME(3.9 L)에 첨가하였다. 10 min 후에, Cs2CO3(737 g, 2.261 mol)을 베이지색 현타액에 첨가하였다. 2-요오도프로판(0.226 L, 2.261 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 80℃에서 4 hr 동안 교반하였다(백색 미세 현탁액). 반응물을 RT까지 냉각하고 중지시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 초기 부피의 50%까지 농축하고, 기계적으로 교반하면서 포화 수성 NaHCO3 용액(1.5 L) 및 물(2.5 L)로 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(3 x 4 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 2 L) 및 염수(2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(7 kg SiO2, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 생성물(222 g, 1.027 mmol, 59.1% 수율)을 베이지 황색(beige yellow) 생성물로서 수득하였다. Rt = 0.73 min (UPLC-MS); ESI-MS = 216.1/218.0 [M+H]+ (UPLC-MS).
중간체 A1: 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00029
방법 A
디옥산 (150 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온(단계 A1.1 - 방법 A)(10 g, 46.3 mmol)의 교반된 용액에 비스(피나콜라토)디보론(14.1 g, 55.5 mmol), KOAc(6.08 g, 93 mmol) 및 PdCl2(dppf)(3.39 g, 4.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고 90℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 부분적으로 증발시키고, 셀리트의 패드에 통과시키고; 패드를 EtOAc로 세척하고 생성된 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 두 상을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 여과하고 농축하여, 추가의 정제 없이, 표제의 생성물(20.69 g, 39.3 mmol, 85% 수율)을 어두운 색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 264.2 [M+1]+ (UPLC-MS).
방법 B
RT에서 N2 분위기 하에 디옥산(2.1 L) 중 5-브로모-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온(단계 A1.1 - 방법 B)(208 g, 963 mmol)의 교반된 황색 투명 용액에 비스(피나콜라토)디보론(367 mg, 1444 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물(39.3 g, 48.1 mmol) 및 KOAc(189 g, 1925 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고 90℃에서 6 h 15 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 수성 NaHCO3 용액(2.5 L) 및 물(2 L)로 켄칭하고 가스 발생이 멈출 때까지 RT에서 10 min 동안 교반하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 5 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 5 L) 및 염수(4 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을, 먼저 실리카 겔(200 g)의 패드를 통해 여과하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3 kg SiO2, 헵탄/EtOAc)에 의해 정제하여 표제의 생성물(94.7 g, 324 mmol, 33.6% 수율)을 베이지-갈색(beige-brown) 유성 생성물로서 수득하였다. Rt = 0.99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 264.2 [M+H]+ (UPLC-MS).
중간체 A2: 1-이소프로필-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
단계 A2.1: 5-브로모-1-이소프로필-3-메톡시피리딘-2(1H)-온
Figure pct00030
5-브로모-3-메톡시피리딘-2(1H)-온을 사용하여 단계 A1.1 - 방법 A에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 0.75 min (UPLC-MS); ESI-MS = 245.9 / 248.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소프로필-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 2(1H)-온
Figure pct00031
90℃에서 1 hr 동안 5-브로모-1-이소프로필-3-메톡시피리딘-2(1H)-온(단계 A2.1)을 사용하여 중간체 A1 - 방법 A에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 0.97 min (UPLC-MS); ESI-MS = 294.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A3: 1-이소프로필-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00032
단계 A3.1: 5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00033
MW 바이알에 5-브로모-2-플루오로-3-메틸피리딘(1 g, 5.26 mmol), Cs2CO3(3.77 g, 11.58 mmol) 및 DMSO(15 ml)를 충전하고, 바이알을 밀봉하고 생성된 혼합물을 가열하고 120℃에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 10% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(130 mg, 0.691 mmol, 13.14% 수율)을 수득하였다. Rt = 0.57 min (UPLC-MS); ESI-MS = 187.9 / 190.0 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.98 (s, 3 H) 7.49 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 11.73 (br. s., 1 H).
단계 A3.2: 5-브로모-1-이소프로필-3-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00034
5-브로모-3-메틸피리딘-2(1H)-온(단계 A3.1)을 사용하여 단계 A1.1 (방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 15% MeOH까지)에 의해 정제하였다. Rt = 0.87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 230.0 / 232.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소프로필-3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
10 mL 둥근 바닥 플라스크에 디옥산(2 mL) 중 5-브로모-1-이소프로필-3-메틸피리딘-2(1H)-온(단계 A3.2)(108 mg, 0.469 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(143 mg, 0.563 mmol)을 충전하여 주황색 용액을 제공하였다. KOAc(115 mg, 1.173 mmol)를 첨가한 후에, PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물(38.3 mg, 0.047 mmol)을 첨가하고 혼합물을 가열하고 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카의 패드를 통해 여과하고 생성된 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(150 mg, 0.222 mmol, 47.3% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.09 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278.2 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A4: 1-(펜탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00035
단계 A4.1: 5-브로모-1-(펜탄-3-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00036
80℃에서 하룻밤 5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 3-브로모펜탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243.9 / 245.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(펜탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
90℃에서 1 hr 동안 5-브로모-1-(펜탄-3-일)피리딘-2(1H)-온(단계 A4.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.12 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A5: 3-에틸-1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00037
단계 A5.1: 3-에틸-2-메톡시피리딘
Figure pct00038
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-클로로-3-에틸피리딘(290 mg, 2.048 mmol)을 MeOH (4 mL)에 용해시켰다. MeOH 중 5M NaOMe의 용액(4.1 mL, 20.48 mmol)을 첨가하고 혼합물을 가열하고 85℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 얼음으로 켄칭하고 DCM로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 1 mL의 TFA를 첨가하고 용매를 감압 하에 증발시켜 표제의 생성물(312 mg, 2.048 mmol, 100% 수율)을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. Rt = 0.99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 138.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 A5.2: 5-브로모-3-에틸-2-메톡시피리딘
Figure pct00039
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 3-에틸-2-메톡시피리딘(단계 A5.1)(312 mg, 2.047 mmol)을 TFA(5 mL)에 용해시켰다. 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(702 mg, 2.456 mmol)을 RT에서 첨가하였다. RT에서 1일 후에, 2.2 eq의 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 첨가하고 혼합물을 RT에서 추가로 4일 동안 교반하였다. TFA를 증발시키고, 생성된 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH 6 내지 7로 조정하고 수성층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. DCM 중의 배산(trituration) 후에 얻어진 침전물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(119 mg, 0.523 mmol, 25.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.24 min (UPLC-MS); ESI-MS = 215.9 / 217.9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.13 (t, J=7.52 Hz, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 7.75 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=2.45 Hz, 1 H).
단계 A5.3: 5-브로모-3-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00040
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모-3-에틸-2-메톡시피리딘(단계 A5.2)(119 mg, 0.523 mmol)을 AcOH(1.5 mL)에 용해시켰다. AcOH 중 HBr 33%(1.5 mL, 9.12 mmol)를 RT에서 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 90℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액에 천천히 붓고 pH 6.5 내지 7로 조정하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(128 mg, 0.538 mmol, 정량적 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.68 min (UPLC-MS); ESI-MS = 201.9 / 203.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 A5.4: 5-브로모-3-에틸-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00041
5-브로모-3-에틸피리딘-2(1H)-온(단계 A5.3)을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. Rt = 0.98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 244.0 / 246.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
3-에틸-1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-3-에틸-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온(단계 A5.4)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. Rt = 1.17 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A6: 1-시클로부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00042
단계 A6.1: 5-브로모-1-시클로부틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00043
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 브로모시클로부탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하였다. Rt = 0.77 min (UPLC-MS); ESI-MS = 227.9 / 229.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-시클로부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
90℃에서 1 hr 동안 5-브로모-1-시클로부틸피리딘-2(1H)-온(단계 A6.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 276.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A7: 1-(sec-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00044
단계 A7.1: 5-브로모-1-(sec-부틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00045
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 2-브로모부탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 229.9 / 231.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(sec-부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
90℃에서 1 hr 동안 5-브로모-1-(sec-부틸)피리딘-2(1H)-온(단계 A7.1)을 사용하여 중간체 A1 (방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A8: 1-시클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00046
단계 A8.1: 5-브로모-1-시클로펜틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00047
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 브로모시클로펜탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt= 0.86 min (UPLC-MS); ESI-MS = 242.0 / 244.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-시클로펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-시클로펜틸피리딘-2(1H)-온(단계 A8.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 290.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A9: 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00048
단계 A9.1: 5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00049
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 요오도에탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.61 min (UPLC-MS); ESI-MS = 202.0 / 204.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-에틸피리딘-2(1H)-온(단계 A9.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 250.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A10: 1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00050
단계 A10.1: 5-브로모-1-시클로프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00051
MW 바이알에서, 5-브로모피리딘-2(1H)-온(250 mg, 1.437 mmol)을 DCE(7 mL)에 용해시켰다. 시클로프로필보론산(254 mg, 2.96 mmol), Na2CO3(335 mg, 3.16 mmol), Cu(OAc)2(271 mg, 1.494 mmol) 및 2,2'-비피리딘(236 mg, 1.509 mmol)을 첨가하였다. MW 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 가열하고 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, DCM 중에 희석하고 두 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(80 mg, 0.366 mmol, 25.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.63 min (UPLC-MS); ESI-MS = 214.0 / 216.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-시클로프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-시클로프로필피리딘-2(1H)-온(단계 A10.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 262.2 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A11: 1-(시클로부틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00052
단계 A11.1: 5-브로모-1-(시클로부틸메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00053
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 241.9 / 243.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(시클로부틸메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-(시클로부틸메틸)피리딘-2(1H)-온(단계 A11.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.10 min (UPLC-MS); ESI-MS = 290.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A12: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00054
5-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.01 min (UPLC-MS); ESI-MS = 304.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A13: 1-(2-에틸부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00055
단계 A13.1: 5-브로모-1-(2-에틸부틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00056
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 3-(브로모메틸)펜탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.01 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257.9 / 260.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(2-에틸부틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-(2-에틸부틸)피리딘-2(1H)-온(단계 A13.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.23 min (UPLC-MS); ESI-MS = 306.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A14: 1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00057
단계 A14.1: 5-브로모-1-이소부틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00058
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.82 min (UPLC-MS); ESI-MS = 229.9 / 231.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-이소부틸피리딘-2(1H)-온(단계 A14.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.08 min (UPLC-MS); ESI-MS = 278.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A15: 1-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00059
단계 A15.1: 5-브로모-1-(메톡시메틸)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00060
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 브로모(메톡시)메탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.57 min (UPLC-MS); ESI-MS = 217.9 / 219.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-(메톡시메틸)피리딘-2(1H)-온(단계 A15.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 266.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A16: 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00061
단계 A16.1: 5-브로모-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00062
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 3-브로모-1,1,1-트리플루오로프로판을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.78 min (UPLC-MS); ESI-MS = 269.9 / 271.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2(1H)-온(단계 A16.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 318.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A17: 1-이소펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00063
단계 A17.1: 5-브로모-1-이소펜틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00064
5-브로모피리딘-2(1H)-온 및 1-브로모-3-메틸부탄을 사용하여 단계 A1.1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.94 min (UPLC-MS); ESI-MS = 244.0 / 246.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소펜틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
5-브로모-1-이소펜틸피리딘-2(1H)-온(단계 A17.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.17 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A18: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00065
5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)피리딘-2(1H)-온을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.09 min (UPLC-MS); ESI-MS = 306.2 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 A19: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
Figure pct00066
5-브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.80 min (UPLC-MS); ESI-MS = 236.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 2: 5'-브로모-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00067
3,5-디브로모피리딘 및 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1 - 방법 A)을 사용하여 중간체 1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.9 / 294.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B1: 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00068
단계 B1.1: 5-브로모-1-에틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00069
25 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5-브로모인돌린-2,3-디온(158 mg, 0.699 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시켰다. K2CO3(145 mg, 1.049 mmol) 및 에틸 요오다이드(0.062 mL, 0.769 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 가열하고 60℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(196 mg, 0.540 mmol, 77% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.92 min (UPLC-MS); ESI-MS = 253.9 / 255.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B1.2: 5-브로모-1-에틸인돌린-2-온
Figure pct00070
MW 바이알에 히드라진 수화물(1.5 mL) 중 5-브로모-1-에틸인돌린-2,3-디온(단계 B1.1)(196 mg, 0.540 mmol)을 충전하였다. MW 바이알을 밀봉하고 생성된 혼합물을 가열하고 120℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응물을 RT까지 냉각하고, 건조 상태까지 농축하고, 잔사를 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(153 mg, 0.510 mmol, 94% 수율)을 수득하였다. Rt = 0.94 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239.9 / 241.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-에틸인돌린-2-온(단계 B1.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 288.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B2: 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00071
단계 B2.1: 5-브로모-1-이소프로필인돌린-2,3-디온
Figure pct00072
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 2-요오도프로판을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.00 min (UPLC-MS); ESI-MS = 267.9 / 269.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B2.2: 5-브로모-1-이소프로필인돌린-2-온
Figure pct00073
5-브로모-1-이소프로필인돌린-2,3-디온(단계 B2.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 253.9 / 256.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-이소프로필인돌린-2-온(단계 B2.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 표제의 생성물을 어두운 색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.18 min (UPLC-MS); ESI-MS = 302.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B3: 3-에틸-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00074
단계 B3.1: 5-브로모-3-에틸-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00075
60℃에서 2 hr 동안 5-브로모-3-에틸인돌린-2-온을 사용하여 단계 1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 40% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 254.1 / 256.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
3-에틸-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-3-에틸-1-메틸인돌린-2-온(단계 B3.1)을 사용하여 중간체 A3에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 반응물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 생성된 여과액을 감압 하에 증발시켜, 추가 정제 없이 표제의 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.19 min (UPLC-MS); ESI-MS = 302.3 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B4: 3,3-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00076
단계 B4.1: 5-브로모-3,3-디플루오로-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00077
DCM(10 mL) 중 5-브로모-1-메틸인돌린-2,3-디온(500 mg, 2.083 mmol)의 교반된 갈색 용액을 0℃까지 냉각하고 그에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(1.152 ml, 3.12 mmol)를 천천히 첨가한 후에, EtOH(0.036 mL, 0.625 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 하룻밤 교반하였다. 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드(1.152 mL, 3.12 mmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 8 hr 교반하였다. 반응물을 포화 수성 Na2CO3 용액으로 켄칭하고 두 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 50% EtOAc까지)에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 MeOH(2 mL)로 희석하고, 초음파 처리하고, 0℃까지 냉각하고, 여과해 내어 표제의 생성물(183 mg, 0.698 mmol)을 베이지색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.07 min (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.17 (s, 3 H) 7.22 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H).
3,3-디플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-3,3-디플루오로-1-메틸인돌린-2-온(단계 B4.1)을 사용하여 중간체 A3에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 흑색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.22 min (UPLC-MS).
중간체 B5: 1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00078
단계 B5.1: 5-브로모-1-이소부틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00079
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.10 min (UPLC-MS); ESI-MS = 281.9 / 283.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B5.2: 5-브로모-1-이소부틸인돌린-2-온
Figure pct00080
5-브로모-1-이소부틸인돌린-2,3-디온(단계 B5.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.11 min (UPLC-MS); ESI-MS = 268.0 / 270.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-이소부틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-이소부틸인돌린-2-온(단계 B5.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.25 min (UPLC-MS); ESI-MS = 316.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B6: 1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00081
단계 B6.1: 5-브로모-1-프로필인돌린-2,3-디온
Figure pct00082
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 1-요오도프로판을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 어두운 색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.01 min (UPLC-MS); ESI-MS = 267.9 / 269.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B6.2: 5-브로모-1-프로필인돌린-2-온
Figure pct00083
5-브로모-1-프로필인돌린-2,3-디온(단계 B6.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 253.9 / 255.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-프로필인돌린-2-온(단계 B6.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.18 min (UPLC-MS); ESI-MS = 302.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B7: 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00084
단계 B7.1: 6-브로모-1-메틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00085
6-브로모인돌린-2,3-디온 및 메틸 요오다이드를 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.81 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239.9 / 241.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B7.2: 6-브로모-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00086
6-브로모-1-메틸인돌린-2,3-디온(단계 B7.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 0.85 min (UPLC-MS); ESI-MS = 225.9 / 227.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
6-브로모-1-메틸인돌린-2-온(단계 B7.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B8: 1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온
Figure pct00087
5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 0.97 min (UPLC-MS); ESI-MS = 319.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B9: 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00088
단계 B9.1: 6-브로모-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00089
60℃에서 1 hr 동안 6-브로모-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온을 사용하여 단계 1.1(중간체 1 - 방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.92 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239.9 / 241.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
90℃에서 2 hr 동안 6-브로모-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온(단계 B9.1)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.10 min (UPLC-MS); ESI-MS = 288.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B10: 1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00090
단계 B10.1: 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2,3-디온
Figure pct00091
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 1-요오도-2-메톡시에탄을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 임의의 추가 정제 없이 표제의 생성물을 주황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 283.9 / 285.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B10.2: 5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온
Figure pct00092
5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2,3-디온 (단계 B10.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 269.9 / 271.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온(단계 B10.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.05 min (UPLC-MS); ESI-MS = 317.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B11: 1-(3-메톡시프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00093
단계 B11.1: 5-브로모-1-(3-프로폭시에틸)인돌린-2,3-디온
Figure pct00094
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 1-브로모-3-메톡시프로판을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여, 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / EtOAc, 0% EtOAc에서 70% EtOAc까지) 후에 표제의 생성물을 붉은 빛 고체로서 수득하였다. Rt = 0.94 min (UPLC-MS); ESI-MS = 299.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B11.2: 5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2-온
Figure pct00095
5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2,3-디온 (단계 B11.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(시클로헥산 / 0% EtOAc에서 60% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.98 min (UPLC-MS); ESI-MS = 286.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
1-(3-메톡시프로필)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2-온(단계 B11.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.13 min (UPLC-MS); ESI-MS = 332.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B12: 6-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00096
단계 B12.1: 6-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00097
6-플루오로인돌린-2,3-디온을 사용하여 단계 1.1(중간체 1 - 방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 6-플루오로인돌린-2,3-디온 용해도를 개선하기 위해 5 ml의 DMF를 반응 혼합물에 첨가하였다. 추가 정제 없이 표제의 생성물을 황색 고체로서 얻었다. Rt = 0.66 min (UPLC-MS); ESI-MS = 180.0 [M+1]+ / 197.0 [M+18] + (UPLC-MS).
단계 B12.2: 6-플루오로-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00098
6-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온(단계 B12.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 0.72 min (UPLC-MS); ESI-MS = 166.0 [M+1] + (UPLC-MS).
단계 B12.3: 5-브로모-6-플루오로-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00099
DMF (10 mL) 중 6-플루오로-1-메틸인돌린-2-온(단계 B12.2)(255 mg, 1.235 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각하고 NBS(286 mg, 1.606 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT까지 가온되게 하고, 이어서 가열하고 80℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3 용액, 0.1M LiBr 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(시클로헥산 / 20% EtOAc에서 100% EtOAc까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(222 mg, 0.591 mmol, 47.9% 수율)을 수득하였다. Rt = 0.87 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243.9 / 245.9 [M+1] + (UPLC-MS).
6-플루오로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
5-브로모-6-플루오로-1-메틸인돌린-2-온(단계 B12.3)을 사용하여 중간체 A3에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 추가 정제 없이 표제의 생성물을 수득하였다. Rt = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 292.0 [M+1] + (UPLC-MS).
중간체 B13: 3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00100
단계 B13.1: N'-(3-브로모페닐)이소부티로히드라지드
Figure pct00101
DCM(60 mL) 중 3-브로모페닐히드라진 히드로클로라이드(6.10 g, 27.3 mmol)의 교반된 혼합물에 TEA(7.69 mL, 54.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 이소부티르산 무수물(4.90 mL, 28.7 mmol)을 0~5℃에서 10 min 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 EtOAc(2 x 100 mL)와 물(2 x 100 mL) 사이에서 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 Et2O로부터 수회 결정화하여 표제의 생성물(6.20 g, 23.87 mmol, 87% 수율)을 다소 황색의 고체로서 수득하였다. Rt = 0.85 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257.0 / 259.0 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 254.9 / 256.9 [M+1]- (UPLC-MS).
단계 B13.2: 6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00102
N'-(3-브로모페닐)이소부티로히드라지드(단계 B13.1)(6.20 g, 23.87 mmol) 및 CaH2(1.51 g, 35.8 mmol)의 교반된 혼합물을 가열하고 180℃에서 25 min, 이어서 210℃에서 15 min, 및 마지막으로 230℃에서 30 min 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고 중지시켰다. 고체 반응 혼합물에 MeOH / 물 1:1(40 mL)을 적가하였다(가스 발생). 가스 발생이 멈춘 후에, 진한 HCl을 pH 1까지 첨가하였다. 물(20 mL)을 첨가하고 혼합물을 가열하고 100℃에서 1 hr 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 5N NaOH로 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(60 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / 헵탄 1:9 내지 1:0)에 의해 정제하여 표제의 생성물(1.22 g, 5.03 mmol, 21.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.93 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239.8 / 242.0 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 237.9 / 239.9 [M+1]- (UPLC-MS); TLC (EtOAc / 헵탄 1:2) Rf = 0.25.
3,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
6-브로모-3,3-디메틸인돌린-2-온(단계 B13.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.03 min (UPLC-MS); ESI-MS = 288.0 [M+1] + (UPLC-MS).
중간체 B14: 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00103
단계 B14.1: 디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)말로네이트
Figure pct00104
DMF(15 mL) 중 디메틸 말로네이트(0.783 mL, 6.82 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(1.885 g, 13.64 mmol)을 첨가한 후에 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠(1 g, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/2N HCl의 혼합물에 붓고 침전이 일어날 때까지 교반하였다. 생성된 고체를 여과해 내어 표제의 생성물(1.50 g, 4.29 mmol, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 331.8 / 333.9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 329.9 / 332.0 [M-1]- (UPLC-MS).
단계 B14.2: 디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트
Figure pct00105
0℃까지 냉각된 DMF (20 mL) 중 디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)말로네이트(단계 B14.1)(1.50 g, 4.52 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(0.687 g, 4.97 mmol)을 첨가한 후에 메틸 요오다이드(0.325 mL, 5.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수로 희석하고 두 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 다시 한 번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(1.85 g, 4.01 mmol, 89% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 1.04 min (UPLC-MS); ESI-MS = 346.0 / 347.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B14.3: 메틸 6-브로모-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르복실레이트
Figure pct00106
디메틸 2-(4-브로모-2-니트로페닐)-2-메틸말로네이트(단계 B14.2)(1.85 g, 4.01 mmol)를 AcOH(10 mL)에 용해시켰다. 철(0.672 g, 12.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하고 100℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 염수로 희석하고 두 상을 분리하였다. 유기층을 염수로 다시 한 번 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(1.53 g, 4.15 mmol, 정량적 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 283.9 / 285.9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 281.9 / 283.9 [M-1]- (UPLC-MS).
단계 B14.4: 6-브로모-3-메틸인돌린-2-온
Figure pct00107
메틸 6-브로모-3-메틸-2-옥소인돌린-3-카르복실레이트(단계 B14.3)(1.54 g, 4.17 mmol)를 TFA(3.7 mL, 48.0 mmol)에 용해시켰다. H2SO4(0.370 mL, 6.59 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 가열하고 80℃에서 3 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물로 희석하고 0℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 침전물이 발생하였다. 생성된 고체를 여과해 내고 감압 하에 건조시켜 표제의 생성물(961 mg, 4.04 mmol, 97% 수율)을 갈색 투명한 고체로서 수득하였다. Rt = 0.83 min (UPLC-MS); ESI-MS = 225.9 / 227.9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 224.1 / 225.9 [M-1]- (UPLC-MS).
3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
6-브로모-3-메틸인돌린-2-온(단계 B14.4)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.99 min (UPLC-MS); ESI-MS = 274.1 [M+1] + (UPLC-MS).
중간체 3: (1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)보론산
Figure pct00108
5'-브로모-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온 중간체 2를 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 임의의 추가 정제 없이 표제의 생성물을 어두운 색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.42 min (UPLC-MS); ESI-MS = 259.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B15: 5-브로모-1,7-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00109
5-브로모-1,7-디메틸인돌린-2,3-디온을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.93 min (UPLC-MS); ESI-MS = 239.9 / 241.9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 3.38 (s, 3 H) 3.55 (s, 2 H) 7.26 (d, J=6.72 Hz, 2 H).
중간체 B16: 5-브로모-7-플루오로-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00110
단계 B16.1: 7-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00111
DMF(5 mL) 중 7-플루오로인돌린-2,3-디온(500 mg, 3.03 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(502 mg, 3.63 mmol) 및 메틸 요오다이드(0.199 mL, 3.18 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(497 mg, 2.219 mmol, 73.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.69 min (UPLC-MS); ESI-MS = 179.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
단계 B16.2: 5-브로모-7-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온
Figure pct00112
80℃에서 하룻밤 7-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온(단계 B16.1)을 사용하여 단계 B12.3에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.89 min (UPLC-MS); ESI-MS = 257.9 / 260.0 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-브로모-7-플루오로-1-메틸인돌린-2-온
5-브로모-7-플루오로-1-메틸인돌린-2,3-디온(단계 B16.2)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.92 min (UPLC-MS); ESI-MS = 243.9 / 245.9 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.27 (d, J=2.81 Hz, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 7.33 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=11.25, 1.59 Hz, 1 H).
중간체 B17: 6-브로모-1-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
Figure pct00113
RT에서 하룻밤 6-브로모-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 사용하여 단계 B16.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하여 임의의 추가 정제 없이 표제의 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.84 min (UPLC-MS); ESI-MS = 240.9 / 242.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B18: 5-브로모-1-(시클로부틸메틸)인돌린-2-온, (Z)-5-브로모-1-(시클로부틸메틸)-3-히드라조노인돌린-2-온
Figure pct00114
단계 B18.1: 5-브로모-1-(시클로부틸메틸)인돌린-2,3-디온
Figure pct00115
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.15 min (UPLC-MS); ESI-MS = 294.0 / 296.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-브로모-1-(시클로부틸메틸)인돌린-2-온, (Z)-5-브로모-1-(시클로부틸메틸)-3-히드라조노인돌린-2-온
5-브로모-1-(시클로부틸메틸)인돌린-2,3-디온(단계 B18.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.17 min (UPLC-MS); ESI-MS = 279.9 / 281.9 [M+1]+ (UPLC-MS); ESI-MS = 278.0 / 279.9 [M-1]- (UPLC-MS).
중간체 B19: 7-브로모-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온
Figure pct00116
0℃까지 냉각된 DMF (7 mL) 중 7-브로모-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온(200 mg, 0.833 mmol)의 교반된 용액에 광유 중 NaH 60%(50.0 mg, 1.249 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 30 min 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(0.078 mL, 1.249 mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 RT에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(304 mg, 0.837 mmol, 정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.94 min (UPLC-MS); ESI-MS = 253.9 / 255.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B20: 5-브로모-1-(2-에틸부틸)인돌린-2-온, (Z)-5-브로모-1-(2-에틸부틸)-3-히드라조노인돌린-2-온
Figure pct00117
단계 B20.1: 5-브로모-1-(2-에틸부틸)인돌린-2,3-디온
Figure pct00118
5-브로모인돌린-2,3-디온 및 3-(브로모메틸)펜탄을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.27 min (UPLC-MS); ESI-MS = 310.1 / 312.1 [M+1]+ (UPLC-MS).
5-브로모-1-(2-에틸부틸)인돌린-2-온, (Z)-5-브로모-1-(2-에틸부틸)-3-히드라조노인돌린-2-온
5-브로모-1-(2-에틸부틸)인돌린-2,3-디온(단계 B20.1)을 사용하여 단계 B1.2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.28 min (UPLC-MS); ESI-MS = 295.9 / 297.9 [M+1]+ (UPLC-MS).
중간체 B21: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
Figure pct00119
단계 B21.1: 5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
Figure pct00120
RT에서 3 hr 동안 5-브로모-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드 및 메틸 요오다이드를 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.88 min (UPLC-MS).
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
90℃에서 2 hr 동안 5-브로모-1-메틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드(단계 B21.1)를 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.11 min (UPLC-MS).
중간체 C1: 5-브로모-1-에틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
Figure pct00121
RT에서 3 hr 동안 5-브로모-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드 및 에틸 요오다이드를 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.00 min (UPLC-MS).
중간체 C2: 5-브로모-1-이소부틸-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
Figure pct00122
RT에서 3 hr 동안 5-브로모-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드 및 1-요오도-2-메틸프로판을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.17 min (UPLC-MS)
중간체 C3: 5-브로모-1-(시클로부틸메틸)-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드
Figure pct00123
RT에서 3 hr 동안 5-브로모-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸 2,2-디옥시드 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하여 단계 B1.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.21 min (UPLC-MS).
실시예 1: 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00124
방법 A
디옥산 (50 mL) 중 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온(중간체 1 - 방법 A)(3.8 g, 12.53 mmol)의 교반된 용액에 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1 - 방법 A)(7.26 g, 13.79 mmol), PdCl2(dppf)(917 mg, 1.253 mmol) 및 2M K2CO3(12.53 ml, 25.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 80℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 생성된 여과액을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 EtOAc로 희석하고, 두 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사로부터 팔라듐을 제거하였다(500 mg-티올 카트리지). 조 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 생성된 갈색 오일을 MeOH 중에 배산시킨 후에, 초음파 처리하고, 여과해 내고, 감압 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 순수하지 않은 분획들을 합하여 농축하고, 생성된 베이지색 고체를 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH, 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획들을 합하여 농축하고, MeOH 중에서 침전시키고, 여과해 내고, HV 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 순수한 고체들을 혼합하여 표제의 생성물(1.51 g, 4.20 mmol, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.75 min (UPLC-MS); ESI-MS = 360.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.18 (s, 3 H) 3.66 (s, 2 H) 5.13 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 1 H) 7.73 - 7.82 (m, 2 H) 7.96 (dd, J=9.41, 2.69 Hz, 1 H) 8.16 - 8.23 (m, 2 H) 8.79 (t, J=2.20 Hz, 2 H).
방법 B
N2 분위기 하에 디옥산(1.25 L, N2 입구 하에서 45℃에서 10 min 동안 미리 탈기됨) 중 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온(중간체 1 - 방법 B)(91 g, 300 mmol)의 베이지색 현탁액에 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1 - 방법 B)(87 g, 330 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물(12.26 g, 15.01 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 물(225 mL, 진공 하에서 미리 탈기되고 N2로 플러싱됨) 중 K2CO3(83 g, 600 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 80℃에서 1.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 15℃까지 냉각하고 및 격렬히 교반하면서 수성 NaHCO3 용액(1.5 L) 및 물(3 L)로 주의 깊게 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc(5 L)로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 2 L) 및 염수(2 L)로 세척하였다. 수성상을 EtOAc(5 L)로 역추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 및 2 L의 부피까지 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔(250 g)을 첨가하고, 45℃에서 10 min 동안 교반하고, 실리카 겔의 패드(250 g)를 통해 여과하였다. 패드를 EtOAc(약 3 L)로 세척하고 여과액을 2 L의 부피까지 감압 하에 농축하였다. 활성 차콜(20 g)을 갈색 용액에 첨가하고, 70℃까지 가열하고, 2 L의 부피까지 감압 하에 농축하고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 폐기하였다. 패드를 MeOH(15 L)로 세척하고 생성된 황색 여과액을 10 L의 부피까지 감압 하에 농축하였다. 미세 현탁액이 발생하였다. 베이지 황색 고체를 여과해 내고 여과액을 1 L 부피까지 감압 하에 농축하였다. 어두운 갈색 현탁액을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(3 kg SiO2, CH2Cl2/MeOH 10:1)에 의해 정제하고 EtOAc 중에 배산시켜 베이지 갈색빛 고체를 수득하였다. 모든 고체를 합하고 MeOH에 용해시켰다. 활성 차콜을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 환류에서 교반하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 생성된 여과액을 감압 하에 농축하였다. MeOH(3 L) 및 150 g의 팔라듐 스캐빈저(scavenger)(REAXA Quadrasil MTU, MeOH(3 L)로 미리 세척됨)를 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 55℃에서 1.5 hr 동안 교반하고, 여과하고 생성된 여과액을 RT까지 냉각하고 감압 하에 약 0.7 L의 부피까지 농축하였다. 베이지색 현탁액을 4℃까지 냉각하고, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제의 생성물(42.9 g, 113 mmol, 37.7% 수율)을 베이지색 고체 일수화물로서 수득하였다. Mp: 209.8℃ 내지 210.3℃; Pd 분석: 7 ppm (+/- 25%); Rt = 0.75 min (LC-MS 2); ESI-MS = 360.2 [M+H]+ (UPLC-MS).
결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 XRPD, TGA 및 DSC 분석
유리 염기 결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물의 XRPD 분석을 하기 실험 조건 하에서 수행하였다:
Figure pct00125
DSC 분석을 하기 실험 조건 하에서 수행하였다:
Figure pct00126
TGA 분석을 하기 실험 조건 하에서 수행하였다:
Figure pct00127
전술된 절차(방법 B) 후에 유리 염기 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물을 결정으로서 얻었다.
결정질 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물을 XRPD에 의해 분석하였다. 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물 형태의 허용 오차 ±0.5를 갖는 X-선 분말 회절 패턴으로부터의 가장 현저한 2-세타 피크의 목록(정보를 위해 낮은/약한 피크를 포함함). 주: 이러한 피크 목록은 총망라한 것이 아니라 단지 "특정한" 것이다.
Figure pct00128
결정질 유리 염기 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온 일수화물을 DSC에 의해 분석하였고 2개의 흡열을 갖는 것으로 나타났다: 화합물의 탈수에 상응하는 60 내지 120℃의 첫 번째 넓은 흡열; 그 후에 약 209℃에서의 용융의 두 번째 급격한 흡열(도 3 참조). TGA 분석은 약 40℃의 온도에서 시작하여 2.7% 중량 손실을 나타낸다(도 2 참조).
실시예 2 내지 19: 전술된 중간체 1(방법 A) 및 상응하는 중간체 A2 내지 A19를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차와 유사하게 표 1에 열거된 화합물을 제조하였다.
[표 1]
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 20: 1-에틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온
Figure pct00139
MW 조사 하에 120℃에서 45 min 동안 ACN 중 5'-브로모-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온 중간체 2 및 1-에틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 중간체 B1을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.80 min (UPLC-MS); ESI-MS = 374.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.18 (t, J=7.09 Hz, 3 H) 1.36 - 1.44 (m, 6 H) 3.65 (s, 2 H) 3.76 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 5.13 (quin, J=6.79 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 2 H) 7.96 (dd, J=9.41, 2.69 Hz, 1 H) 8.15 - 8.26 (m, 2 H) 8.79 (dd, J=5.07, 2.14 Hz, 2 H).
실시예 21 내지 34: 전술된 중간체 2 및 상응하는 중간체 B2 내지 B14를 사용하여 실시예 20에 기술된 절차와 유사하게 표 2에 열거된 화합물을 제조하였다.
[표 2]
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
실시예 35: 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,7-디메틸인돌린-2-온
Figure pct00147
MW 조사 하에 120℃에서 30 min 동안 (1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)보론산(중간체 3) 및 5-브로모-1,7-디메틸인돌린-2-온(중간체 B15)을 사용하여 실시예 20에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. PL-티올 SPE 카트리지를 사용하여 혼합물로부터 팔라듐을 제거하였다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM / MeOH 1:0 내지 8:2)에 의해 정제하였다. Rt = 0.80 min (UPLC-MS); ESI-MS = 374.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 2.64 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 5.13 (quin, J=6.76 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.95 (dd, J=9.48, 2.63 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 8.79 (t, J=2.26 Hz, 2 H).
실시예 36 내지 41
전술된 중간체 3 및 상응하는 중간체 B16 내지 B20을 사용하여 실시예 35에 기술된 절차와 유사하게 표 3에 열거된 화합물을 제조하였다.
[표 3]
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 42: 5-(2-아미노-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00152
단계 42.1: 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온
Figure pct00153
디옥산(8.32 mL) 중 5-브로모-1-메틸-2-옥소인돌린(500 mg, 2.212 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(730 mg, 2.88 mmol), KOAc(651 mg, 6.64 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물(81 mg, 0.111 mmol)의 혼합물을 115℃에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각하고, 셀리트의 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 두 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(1.04 g, 2.208 mmol, 정량적 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.917 min (LC-MS); ESI-MS = 274.1 [M+1]+ (LC-MS).
단계 42.2:
2'-아미노-5'-브로모-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00154
1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1) 및 5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민을 사용하여 중간체 2에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.154 min (LC-MS); ESI-MS = 310.0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(2-아미노-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온
바이알에 DMF(2 mL), EtOH(1.143 mL) 및 물(0.857 mL) 중 2'-아미노-5'-브로모-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온(단계 42.2)(150 mg, 0.341 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 42.1)(102 mg, 0.375 mmol)을 충전하였다. K2CO3(141 mg, 1.022 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(23.91 mg, 0.034 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 질소로 플러싱하고 생성된 혼합물을 가열하고 80℃에서 10 min 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고 Na2SO4의 패드에 통과시키고 패드를 MeOH로 세척하였다. 생성된 여과액을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(구배 20 min 내에 5% ACN에서 50% ACN까지)에 의해 정제한 후에 기본적인 워크업(basic workup)을 수행하여 표제의 생성물(27.4 mg, 0.072 mmol, 21.1% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. Rt = 1.275 min (LC-MS); ESI-MS = 375.1 [M+1]+ (LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.15 (s, 3 H) 3.59 (s, 2 H) 5.08 (quin, J=6.77 Hz, 1 H) 5.77 (s, 2 H) 6.47 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 4 H) 7.82 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.32 Hz, 1 H).
실시예 43: 5-(5-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00155
단계 43.1: 5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00156
5-브로모-3-클로로피라진-2-아민 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 1.1 - 중간체 1 - 방법 A)을 사용하여 실시예 42에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. 워크업 후에 얻어진 조 생성물을 ACN과 배산시키고 여과해 내어 고체를 수득하였다. Rt = 0.74 min (LC-MS); ESI-MS = 275.0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(5-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온
플라스크에 DME(2 mL) 및 물(0.2 mL) 중 5-(5-아미노-6-클로로피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온(단계 43.1)(120 mg, 0.393 mmol), 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1)(191 mg, 0.472 mmol) 및 Cs2CO3(256 mg, 0.786 mmol)을 충전하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 착물(32.1 mg, 0.039 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 가열하고 80℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 생성된 케이크를 CH2Cl2에 용해시키고 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 우선 ACN과 배산시키고 생성된 고체를 여과해 내고 ACN로 세척하였다. 고체를 MeOH와 배산시키고, 여과해 내고, MeOH로 세척하였다. 케이크를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하고, ACN과 배산시켜 표제의 생성물(22.5 mg, 0.057 mmol, 14.5% 수율)을 수득하였다. Rt = 0.71 min (LC-MS); ESI-MS = 376.1 [M+1]+ (LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.37 (d, J=6.70 Hz, 6 H) 3.15 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 5.05 (quin, J=6.77 Hz, 1 H) 6.30 (s, 2 H) 6.54 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.84 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H) 7.90-7.95 (m, 2H) 8.16 (d, J=2.16 Hz, 1H) 8.48 (s, 1 H).
실시예 44: 5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00157
단계 44.1: 6-브로모피리다진-3(2H)-온
Figure pct00158
MW 바이알에 3,6-디브로모피리다진(383 mg, 1.610 mmol) 및 4N NaOH(2.415 mL, 9.66 mmol)를 충전하였다. MW 바이알을 밀봉하고 생성된 혼합물을 가열하고 100℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고 AcOH를 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2로 4회 추출하였다. 합한 유기층을 물, 2N NaOH 및 2N HCl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(398 mg, 1.592 mmol, 99% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. Rt = 0.39 min (LC-MS); ESI-MS = 174.9/177.1 [M+1]+ (LC-MS).
단계 44.2: 6-브로모-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온
Figure pct00159
80℃에서 2 hr 동안 6-브로모피리다진-3(2H)-온(단계 44.1)을 사용하여 단계 A1.1(중간체 A1 - 방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하여 황색 오일을 수득하였다. Rt = 0.81 min (LC-MS); ESI-MS = 216.9/218.9 [M+1]+ (LC-MS).
단계 44.3: (1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)보론산
Figure pct00160
6-브로모-2-이소프로필피리다진-3(2H)-온(단계 44.2)을 사용하여 중간체 A1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하여 어두운 색 고체를 수득하였다. Rt = 0.44 min (LC-MS); ESI-MS = 183.1 [M+1]+ (LC-MS).
단계 44.4: 5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온
90℃에서 1 hr 동안 5-(5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온(중간체 1 - 방법 A) 및 (1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)보론산(단계 44.3)을 사용하여 실시예 1 (방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하였다. 워크업을 수행하지 않고, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 실리카-티올 카트리지에 통과시키고, 생성물을 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제한 후에 MeOH 중에 침전시켜 표제의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.80 min (LC-MS); ESI-MS = 361.2 [M+1]+ (LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.36 (d, J=6.60 Hz, 6 H) 3.16 (s, 3 H) 3.64 (s, 2 H) 5.05 (quin, J=6.30 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.7 Hz, 1H) 7.12 (d, J =8.6 Hz, 1H) 7.76 (m, 2H) 8.21 (d, J=9.8 Hz, 1H) 8.43 (m, 1H) 8.91 (s, 1H) 9.04 (s, 1H).
실시예 45: 1-(2-히드록시에틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온
Figure pct00161
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온(실시예 29)(32 mg, 0.079 mmol)을 DCM(500 μL)에 용해시키고 생성된 용액을 얼음조로 5℃까지 냉각하였다. DCM 중 BBr3 1M(87 μL, 0.087 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 가온되게 하고 RT에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC(20 min 내에 5% ACN에서 100% ACN까지)에 의해 정제하였다. 원하는 분획들을 합하고, 10% NaHCO3 용액으로 염기성화하고, Biotage Phase Separator 카트리지를 사용하여 CH2Cl2/iPrOH 9/1로 3회 추출하였다. 여과액을 감압 하에 농축하여 표제의 생성물(19 mg, 0.046 mmol, 58.4% 수율)을 황백색(off-white) 고체로 수득하였다. Rt = 0.64 min (LC-MS); ESI-MS = 390.1 [M+1]+ (LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 3.49 - 3.56 (m, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 3.75 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.86 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 5.13 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.72 - 7.78 (m, 2 H) 7.97 (dd, J=9.41, 2.57 Hz, 1 H) 8.17 - 8.21 (m, 2 H) 8.79 (dd, J=5.26, 2.08 Hz, 2 H).
실시예 46: 5-(6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00162
단계 46.1: 5-(6-브로모피라진-2-일)-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온
Figure pct00163
N2 하에 MW 바이알에서, 2,6-디브로모피라진(300 mg, 1.261 mmol)을 DME(4 mL)에 용해시켰다. 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1 - 방법 A)(365 mg, 1.387 mmol), Cs2CO3(822 mg, 2.52 mmol) 및 PdCl2(dppf)(46.1 mg, 0.063 mmol)를 RT에서 첨가한 후에, 물(0.67 mL)을 첨가하였다. MW 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 가열하고 90℃에서 2 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 셀리트의 패드를 통해 여과하고 생성된 여과액을 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액과 EtOAc 사이에서 분배시키고, 두 상을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제하여 표제의 생성물(182 mg, 0.619 mmol, 49.1% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. Rt = 0.86 min (LC-MS); ESI-MS = 293.9/296.0 [M+1]+ (LC-MS).
5-(6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온
5-(6-브로모피라진-2-일)-1-이소프로필피리딘-2(1H)-온(단계 46.1) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 1.1 - 중간체 1 - 방법 A)을 사용하여 실시예 1(방법 A)에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 / 0% MeOH에서 20% MeOH까지)에 의해 정제한 후에 MeOH 중에 침전시켜 백색 고체를 수득하였다. Rt = 0.79 min (LC-MS); ESI-MS = 361.2 [M+1]+ (LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (d, J=6.70 Hz, 6 H) 3.20 (s, 3 H) 3.69 (s, 2 H) 5.14 (quin, J=6.70 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=9.5 Hz, 1H) 7.16 (d, J =8.2 Hz, 1H) 8.21 (m, 2H) 8.31 (m, 1H) 8.58 (s, 1H) 9.09 (s, 1H) 9.13 (s, 1H).
실시예 47: 1-(3-히드록시프로필)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온
Figure pct00164
5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2-온(실시예 30)을 사용하여 실시예 45에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하여 무색 오일을 수득하였다. Rt = 0.70 min (UPLC-MS); ESI-MS = 404.1 [M+1]+ (UPLC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J=6.85 Hz, 6 H) 1.74 (quin, J=5.50 Hz, 2 H) 3.42 - 3.50 (m, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 3.75 (t, J=5.50 Hz, 2 H) 4.60 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 5.12 (quin, J=6.85 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.74 - 7.78 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=9.41, 2.57 Hz, 1 H) 8.17 - 8.23 (m, 2 H) 8.79 (dd, J=5.26, 2.08 Hz, 2 H).
실시예 48: 1-이소프로필-5'-(1-메틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00165
전술된 중간체 2 및 중간체 B21을 사용하여 실시예 20에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다.
Rt=0.83 min (UPLC-MS); ESI-MS = 396.1 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H) 3.09 (s, 3 H) 4.72 (s, 2 H) 5.1 (m, 1 H) 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1 H) 7.83 (m, 2H) 7.93 (dd, J = 9.6 Hz, 2.5 Hz, 1H) 8.16 - 8.18 (m, 2H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1 H).
실시예 49: 5'-(1-에틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00166
중간체 3 및 중간체 C1을 사용하여 실시예 35에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 0.88 min (UPLC-MS); ESI-MS = 410.2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H) 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 3.80 - 3.67 (m, 2H) 4.74 (s, 2H) 5.14 (p, J = 6.9 Hz, 1H) 6.56 (d, J = 9.5 Hz, 1H) 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H) 7.92 - 7.84 (m, 2H) 7.99 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H) 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 8.44 (s, 1H) 8.90 (dd, J = 14.1, 2.1 Hz, 2H)
실시예 50: 5'-(1-이소부틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00167
중간체 3 및 중간체 C2를 사용하여 실시예 35에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.02 min (UPLC-MS); ESI-MS = 439.2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 2.15 - 2.03 (m, 1H) 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H) 4.76 (s, 2H) 5.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H) 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.87 - 7.82 (m, 2H) 7.98 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H) 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H) 8.87 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 2H).
실시예 51: 5'-(1-(시클로부틸메틸)-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00168
중간체 3 및 중간체 C3을 사용하여 실시예 35에 기술된 절차와 유사하게 표제의 화합물을 제조하였다. Rt = 1.05 min (UPLC-MS); ESI-MS = 450.2 [M+1]+ (UPLC-MS); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 1.86 (q, J = 4.1, 3.2 Hz, 4H) 2.04 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 2H) 2.77-2.79 (m, 1H) 3.63 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 4.75 (s, 2H) 5.13 (p, J = 6.9 Hz, 1H) 6.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H) 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 2H) 7.99 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H) 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H) 8.41 (s, 1H) 8.88 (dd, J = 16.6, 2.1 Hz, 2H)
실시예 52: 5-(4-플루오로-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온
Figure pct00169
단계 52.1: 5'-브로모-4'-플루오로-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온
Figure pct00170
3,5-디브로모-4-플루오로피리딘 및 1-이소프로필-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(중간체 A1 - 방법 A)을 사용하여 단계 46.1에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하였다. Rt = 0.84 min (UPLC-MS); ESI-MS = 311.0/313.0 [M+1]+ (UPLC-MS)
5-(4-플루오로-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온
5'-브로모-4'-플루오로-1-이소프로필-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온 (단계 52.1) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(단계 1.1 - 중간체 1 - 방법 A)을 사용하여 실시예 46에 기술된 절차와 유사하게 표제의 생성물을 제조하였다.
Rt = 0.77 min (UPLC-MS); ESI-MS = 378.2 [M+1]+ (UPLC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H) 3.18 (s, 3H) 3.65 (s, 2H) 5.12 (p, J = 6.8 Hz, 1H) 6.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H) 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H) 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H) 7.77 - 7.68 (m, 1H) 8.08 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H) 8.66 (dd, J = 14.6, 9.5 Hz, 2H).
생화학적 분석(실시예 53 및 54)
모든 생화학적 분석을 위해, 인간 재조합 단백질을 바큘로 바이러스 형질감염된 곤충 세포에서 발현시키고 정제하였다. 작제물은 야생형 ALK2(aa172-499), ALK2 FOP 돌연변이체(aa172-499 R206H), ALK3(aa198-525), ALK5(aa162-503) 및 ALK6(aa168-495)의 GS-도메인 및 키나아제 도메인을 포함하였다.
실시예 53: 생화학적 자가인산화 분석을 사용한 시험관 내 효소 억제(발광-기반 ADPGlo 키나아제 활성 분석) - "ADPGlo 분석"
야생형 ALK2(aa172-499) 및 ALK3(aa198-525)에 대해 ADP-Glo™ 키나아제 분석(Promega, V9101)을 사용하여, 자기인산화를 측정하는 키나아제 선택성 패널을 설치하였다.
384-웰, 저용량 미세적정기 분석 플레이트에서 6 ul의 최종 반응 부피에서 분석을 수행하였다. DMSO에 희석된 화합물의 존재 또는 부재 하에 32℃에서 60 min 동안 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 uM Na3VO4, 10 mM β-글리세롤포스페이트, 1 mM MgCl2, 12 mM MnCl2 및 15 uM ATP 중에서 각각의 키나아제 10 nM을 인큐베이션함으로써 투여량-반응 곡선을 생성하였다. 생성된 ADP의 양은 키나아제 활성의 척도이고, 제조사의 지시에 따라 ADP-Glo™ 키나아제 분석(Promega)을 사용하여 정량화된다. 3 ul의 ADP-Glo™ 시약을 첨가하고, 32℃에서 60 min 동안 인큐베이션하여 ADP를 ATP로 전환시킨다. 후속하여 ATP는 6 ul 루시페라아제 분석 시약(키나아제 검출 완충액 + 키나아제 검출 기질(Promega))을 첨가하고 32℃에서 60 min 동안 추가로 인큐베이션함으로써 생물발광 신호로 전환된다. 발광 측정을 위해 PHERAstarTM 멀티라벨 판독기를 0.1초의 측정 간격 시간으로 사용하였다(230 nm 내지 750 nm 파장 범위에서 발광 측정을 위한 광학 모듈). 발광 신호는 키나아제 활성과 양의 상관 관계가 있다.
주어진 길항제에 대한 IC50 값은 키나아제 반응의 최대 신호의 절반을 억제하는 데 필요한 화합물 농도에 상응한다.
구체적인 활성이 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
상기 표는 본 발명의 화합물이 ALK-3에 비해 선택적인 ALK-2 억제제임을 나타낸다.
실시예 54: 생화학적 펩티드 인산화 분석을 이용한 시험관 내 효소 억제-"캘리퍼(Caliper) 분석"
야생형 ALK2(aa172-499), ALK2 FOP 돌연변이체(aa172-499 R206H), ALK1(aa166-493), ALK5(aa162-503) 및 ALK6(aa168-495)에 대한 기질 펩티드 인산화를 측정하는 키나아제 선택성 패널을 설치하였다. 기술된 분석에 사용된 기술은 전기장에서의 기질 및 생성물의 분리 및 정량화를 기반으로 한다. 키나아제 반응의 과정에서, 펩티드 기질은 키나아제에 의해 인산화된다. 인산염 잔기의 이동은 또한 2개의 부가적인 음전하의 도입을 야기하고, 비인산화된 펩티드와 비교하여 인산화-펩티드의 순 전하의 변화를 야기한다. 전하의 이러한 차이로 인하여 인산화된 펩티드 및 비인산화된 펩티드는 전기장에서 상이한 속도로 이동한다.
적용된 방법에서, 이러한 분리는 12개 샘플의 동시 분석을 위한 복합 모세관 시스템을 포함하는 칩("LabChip EZ Reader 12-sipper chip", Caliper Technologies Corp., 미국 마운틴뷰 소재) 내부에서 발생한다. 모세관 시스템에서 펩티드의 검출 및 정량화를 허용하기 위해, 펩티드는 형광 표지(플루오레세인)를 지니고 있다. 이 표지를 사용하면, 기기 레이저 및 검출 시스템(LC3000, Caliper Life Sciences)을 통해 형광 강도에 의해 펩티드를 정량화할 수 있다.
384-웰, 저용량 미세적정기 분석 플레이트에서 9 ul의 최종 반응 부피에서 분석을 수행하였다. DMSO에 희석된 화합물의 존재 또는 부재 하에 30℃에서 60 min 동안 50 mM Hepes pH 7.5, 0.02% Tween 20, 0.02% BSA, 1 mM DTT, 10 uM Na3VO4, 10 mM β-글리세롤포스페이트, 1 mM MgCl2, 12 mM MnCl2(ALK1 및 ALK6 7mM) 및 15 uM ATP 중에서 2 uM의 형광 표지된 기질 펩티드 5-Fluo-Ahx-KKYQAEEN-T-YDEYENKK-amid(DMSO 중 10 mM 스톡 용액)와 함께 각각의 키나아제 10 nM을 인큐베이션함으로써 투여량-반응 곡선을 생성하였다.
15 ul STOP 완충액(100 mM HEPES pH 7.5, 5% DMSO, 0.1% Caliper 코팅 시약, 10 mM EDTA, 및 0.015% Brij35)을 첨가함으로써 키나아제 반응을 종료시켰다.
종료된 키나아제 반응을 갖는 플레이트를 판독을 위해 Caliper LC3000 워크스테이션(미국 마운틴뷰 소재의 Caliper Technologies Corp.)으로 옮겼다. 인산화된 펩티드의 상대적인 양 r을, 기질 피크의 높이 s 및 생성물 피크 p를 이용하여 계산하였다: r = p/(p+s).
주어진 길항제에 대한 IC50 값은 키나아제 반응의 최대 신호의 절반을 억제하는 데 필요한 화합물 농도에 상응한다.
구체적인 활성이 하기 표에 나타나 있다.
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
상기 표는 본 발명의 화합물이 ALK-1, ALK-5 및 ALK-6과 비교하여 ALK-2(야생형) 및 ALK-2 FOP를 선택적으로 억제함을 나타낸다.
화합물 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온은 전술한 ALK2 및 ALK2-FOP 분석에서 IC50이 1 μM 초과이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온이 아닌, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
실시예 55: BMP (골 형성 단백질) 신호전달 리포터 유전자 분석
루시페라아제 리포터 유전자에 융합된 Id1 프로모터로부터의 인간 BMP 반응 요소(BRE)로 이루어진 리포터 플라스미드로 안정적으로 형질감염된 인간 간의 간세포 암종 세포주(HuH7)를 렌티바이러스 형질도입을 통해 생성하였다.
세포를 37℃, 5%CO2에서 DMEM(GIBCO # 41965 고 글루코스 플러스 L-글루타민), 10% FCS(Amimed # 2-01F10-I), 1% Pen/Strp(Amimed # 4-01F00) 및 5 ug/ml 블라스티시딘(Blasticidin)(InvivoGen # ant-bl-1) 내에 유지시켰다. 멸균 뚜껑을 갖춘 384-웰 평평한 바닥 폴리스티렌 미세적정기 플레이트(세포 배양 처리됨)에서 분석을 수행하였다. 분석하기 16시간 전에 블라스티시딘- 및 FCS-미함유 배지에서 배지 교환을 통해 세포를 굶겼다. 분석 전에, 트립신/EDTA를 사용하여 세포를 스톡 플라스크로부터 분리하고, 계수하였다. 블라스티시딘과 FCS가 없는 동일한 배지에서 세포 현탁액을 제조하였다. DMSO(최종 DMSO 농도 0.5%) 내의 각각의 화합물의 계열 희석물을 이미 함유하는 플레이트의 각 웰에 40 ul의 총 부피 중 2x104 세포를 첨가하였다. 세포와 화합물을 37℃, 5%CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 후에 100 ng/ml의 최종 농도에서 5 ul/웰 재조합 BMP6(R&D Systems # 507-BP/CF)으로 자극한다. 분석 플레이트를 37℃, 5%CO2에서 추가로 5시간 동안 인큐베이션한 후에 루시페라아제 수준을 측정한다.
Steady-Glo® 루시페라아제 분석 시스템(Promega # E2520)을 사용하여, 발현된 루시페라아제의 양을 정량한다. 5 ul의 Steady-Glo® 시약을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 격렬하게 흔들어서 샘플을 혼합한 후에, PHERAstar™ 멀티라벨 판독기에서 1초/웰 동안 발광을 측정하였다(230 nm 내지 750 nm 파장 범위에서 발광 측정을 위한 광학 모듈).
주어진 길항제에 대한 IC50 값은 첨가된 작용제 BMP6(100 ng/ml)에 의해 발생된 최대 신호의 절반을 억제하는 데 필요한 화합물 농도에 상응한다. 본 발명의 화합물의 보다 구체적인 활성은 하기 표에 기재되어 있다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
상기 표는 본 발명의 화합물이 이소성 골화의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 56: 화합물 A(실시예 1의 화합물)는 래트에서의 혈청 헵시딘 농도의 테레빈유-유도된 증가를 예방한다.
테레빈유(TO)의 단일 피하(sc.) 주사에 의해 유발되는 급성기 반응 동안의 혈청 헵시딘 농도의 급격한 상승을 화합물 A가 예방할 수 있는지 결정하기 위하여, 1 mL/kg TO의 sc.주사 1시간 전에 화합물 A(3 또는 10 mg/kg) 또는 비히클(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스:물:Tween 80, 0.5:99:0.5)을 경구로(p. o.) 5 mL/kg로 수컷 Sprague Dawley 래트(n = 그룹당 8마리의 래트; 체중 범위: 300 내지 360 g)에 적용하였다. 래트를 25℃에서 12:12시간의 명암 주기로 케이지당 2 마리의 동물 그룹으로 수용하고, 먹이와 물을 자유롭게 제공하면서 15.8 MJ/kg의 에너지 함량으로 18.2%의 단백질과 3.0%의 지방을 함유하는 표준 설치류 식이(3890, Provimi Kliba SA)를 먹였다. 맞춤형 LC-MRM 분석을 사용하여 혈청 헵시딘 농도의 측정을 수행하였다.
TO 적용 6시간 후에 설하 혈액 샘플을 취하고 혈액 응고 촉진제 원심분리 튜브(Sarstedt)를 사용하여 전혈로부터 혈청을 준비하였다. 화합물 A-처리된 래트에서 이 시점에 혈청 헥시딘 수준이 강하게 억제되었다. TO 적용 24 h 후에 래트를 CO2 과다투여에 의해 희생시키고 전술된 혈청 제조를 위해 정맥 천자에 의해 혈액을 분리하였다. 헵시딘의 LC-MRM 측정치는, 3 mg/kg 화합물 A로 처리된 래트에서, 혈청 헵시딘 농도가 비히클-처리된 TO-챌린징된 래트의 수준으로 복귀되었으나 10 mg/kg 화합물 A로 처리된 래트에서 여전히 유의하게 감소된 채로 유지됨을 나타내었다(**p < 0.001; 도 4; 결과는 평균 + SEM으로 표시됨)(화합물 A는 "화합물"로 지칭됨). 이원 반복 측정 분산 분석 후에 처리 그룹을 비히클 대조군 그룹과 비교하는 Dunnett의 다중 비교 사후 검정에 의해, GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주 라 호이아 소재)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 만성 질환으로 인한 빈혈의 치료에 유용함을 시사한다.
실시예 57: 화합물 A(실시예 1의 화합물)는 마우스에서 염증-유도된 빈혈을 개선한다.
화합물 A가 만성 염증과 관련된 빈혈을 개선하는지 평가하기 위하여, PBS에 용해된 열치사된 Brucella abortus(BA) 입자를 10주령 C57BL/6J 수컷 마우스(체중 범위: 23 내지 30 g)에 복강내(ip.) 주사하여 유도된, 염증으로 인한 빈혈/만성 질환으로 인한 빈혈의 마우스 모델(문헌[Sasu et al., Blood 115:3616-3624, 2010])에서 그의 치료 효능을 시험하였다. 마우스를 25℃에서 12:12시간의 명암 주기로 케이지당 최대 5 마리의 동물 그룹으로 수용하고, 먹이와 물을 자유롭게 제공하면서 15.8 MJ/kg의 에너지 함량으로 18.2%의 단백질과 3.0%의 지방을 함유하는 표준 설치류 식이(3890, Provimi Kliba SA)를 먹였다. 10 mL/kg로 투여된 1.2 x 10e9 BA 입자/mL의 단일 ip. 적용 6일 후에, BA-주사된 마우스는 명백하게 빈혈이었고, EDTA-코팅된 튜브에 꼬리 정맥으로부터 수집되고 자동 혈액학 분석기(VetABC, medical solution gmbh)로 측정된 전혈에서 결정할 때, PBS(10 mL/kg)의 단일 ip. 주사로 처리한 미처리 대조군 C57BL/6J 수컷 마우스와 비교하여 헤모글로빈 농도의 유의한 감소를 나타내었다. 이 단계에서 BA-주사된 마우스를 각각 제1 및 제2 순위 파라미터로서 동일한 헤모글로빈 감소 및 체중에 따라 비히클 대조군 그룹 및 처리 그룹으로 랜덤화하였다. 이어서 BA-처리된 마우스를 화합물 A(10 또는 30 mg/kg, b.i.d.) 또는 비히클(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스:물:Tween 80, 0.5:99:0.5)로 1주간 경구 치료 처리를 받게 하였다. 동물을 CO2 과다투여에 의해 희생시키고 전혈을 EDTA-코팅된 튜브에 수집하고 전술된 바와 같은 자동 혈액학 분석기로 측정하였다. 화합물 A 처리는 비히클-처리된 빈혈 동물과 비교하여 혈액 헤모글로빈 및 헤마토크릿 값을 유의하게 개선하였다(**p < 0.0001; 도 5 및 6; 결과는 평균 + SEM으로 표시됨)(화합물 A는 "화합물"로 지칭됨). 일원 분산 분석 후에 처리 그룹을 비히클 대조군 그룹과 비교하는 Dunnett의 다중 비교 사후 검정에 의해, GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주 라 호이아 소재)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 만성 질환으로 인한 빈혈의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 58: 화합물 A(실시예 1의 화합물)는 래트에서 아킬레스 중간점 건절제술(Achilles midpoint tenotomy)-유도된 이소성 골화를 예방한다
화합물 A가 연조직의 외상-유도된 이소성 골화(HO)를 예방할 수 있는지 시험하기 위해, 일측 아킬레스 중간점 건절제술의 래트 모델(문헌[Rooney et al., Matrix 12: 274-281, 1992])에서 그의 치료 효능을 시험하였다. 이 목적을 위해, 8주령 암컷 Wistar 래트(체중 190 내지 265 g)의 왼쪽 아킬레스 건을 이소플루란 흡입 마취 하에 멸균 메스(블레이드 번호 11)를 사용하여 완전히 절제하고 수반되는 진통 치료로서 0.03 mg/kg 부프레노르핀을 48시간 동안 10 내지 12시간마다 피하 주사하였다. 수술 당일부터 시작하여 10주 동안 화합물 A(10 mg/kg q.d.) 또는 비히클(소듐 카르복시메틸셀룰로오스:물:Tween 80, 0.5:99:0.5)로 예방적 경구 치료를 제공한다(n = 그룹 당 11 내지 12마리의 래트). 래트를 수술 후 3 내지 4일 동안 개별 수용하고, 그 후에 25℃에서 12:12시간의 명암 주기로 케이지당 2 마리의 동물 그룹으로 수용하고, 먹이와 물을 자유롭게 제공하면서 15.8 MJ/kg의 에너지 함량으로 18.2%의 단백질과 3.0%의 지방을 함유하는 표준 설치류 식이(3890, Provimi Kliba SA)를 먹였다. 건절제술 4 및 10주 후에 수술된 말초부 다리의 방사선 사진촬영(Faxitron LX-60 시스템)에 의해 치료 효능을 종단적으로 평가하였다. 수술 6 및 9주 후에 이소플루란 흡입 마취 하에 마이크로-컴퓨터 단층촬영(마이크로-CT)(vivaCT40 기기, Scanco Medical AG; 17.5 μm의 해상도)에 의해 생체 내에서 이소성 골 부피를 정량화하였다. 건절제술 4주 후에, 비히클-처리된 수술된 래트의 100%가 초기 HO의 방사선 사진 증거를 나타낸 것과 비교하여 화합물 A-처리된 동물의 67%가 초기 HO의 방사선 사진 증거를 나타내었으며, 이는 화합물 A가 HO 과정을 유의하게 약화시킬 수 있음을 나타낸다. 수술 6 및 9주 후에 총 이소성 골 부피의 정량화는 비히클-처리된 래트 대비 화합물 A-처리된 래트에서 HO의 유의한 감소를 확인시켜주었다(**p < 0.001; 도 7; 결과는 평균 + SEM으로 표시됨)(화합물 A는 "화합물"을 지칭함). 이원 분산 분석 후에 Bonferroni의 다중 비교 사후 검정에 의해, GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software, Inc., 미국 캘리포니아주 라 호이아 소재)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다.
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 이소성 골화의 치료에 유용함을 시사한다.
실시예 59 화합물 A(실시예 1의 화합물)는 마우스에서 ALK2-의존성 이소성 골화를 예방한다
이소성 골화(HO)는 ALK2 유전자에서 기능획득 돌연변이에 의해 유발되는 진행성 골화성 섬유이형성증(FOP)과 같은 소정 유전 질환에서 또한 발생한다. 화합물 A가 연조직의 ALK2-의존성 HO를 예방할 수 있는지 결정하기 위해, 조건부 ALK2(Q207D) 유전자도입 과발현 마우스 모델(문헌[Fukuda et al., Genesis 44, 159-167, 2006])에서 치료 효능을 시험하였다. 유전자도입 유도와 동시에 국소 골격근 손상을 유도하기 위해 아데노바이러스-Cre(Ad-Cre, 5 x 108 플라크-형성 단위) 및 10 μM 카디오톡시의 근육내 주사에 의해 이소플루란 흡입 마취 하에 5주령 수컷 및 암컷 ALK2(Q207D) 마우스(평균 체중 수컷: 19.5 g, 암컷: 16.5 g)의 좌측 비복근에서 국소적으로 ALK2(Q207D) 과발현을 유도하였다. 유전자도입 유도 2일전부터 시작하여 5주 동안 화합물 A(10 mg/kg b.i.d.) 또는 비히클(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스:물:Tween 80, 0.5:99:0.5)로 예방적 경구 치료를 제공한다(n = 그룹당 5 내지 6마리의 마우스). 마우스를 25℃에서 12:12시간의 명암 주기로 수용하고, 먹이와 물을 자유롭게 제공하면서 15.8 MJ/kg의 에너지 함량으로 18.2%의 단백질과 3.0%의 지방을 함유하는 표준 설치류 식이(3890, Provimi Kliba SA)를 먹였다. 유도 3 및 5주 후에 왼쪽 다리의 방사선 사진촬영(Faxitron LX-60 시스템)에 의해 치료 효능을 종단적으로 평가하였다. 이소플루란 흡입 마취 하에 마이크로-컴퓨터 단층촬영(마이크로-CT)(vivaCT40 기기, Scanco Medical AG; 14 ㎛의 해상도)에 의해 생체 내에서 이소성 골 부피를 정량화하였다. 유도 3 및 5주 후에, 비히클-처리된 수컷 ALK2(Q207D) 마우스의 83% 그리고 비히클-처리된 암컷 ALK2(Q207D) 마우스의 67%가 HO의 방사선 사진 증거를 나타낸 것과 비교하여, 화합물 A-처리된 수컷 마우스는 HO의 방사선 사진 증거를 나타내지 않았고 5마리의 암컷 마우스 중에는 단지 1 마리만 HO의 방사선 사진 증거를 나타내었으며, 이는 화합물 A가 ALK2-의존성 HO을 예방할 수 있음을 나타낸다. 동시에 총 이소성 골 부피의 정량화는 이소성 골이 화합물 A-처리된 수컷 및 5마리의 암컷 중 4마리에는 부재하였으나 양측 성별의 비히클-처리된 ALK2(Q207D) 마우스에는 존재함을 확인시켜주었다(도 8; 결과는 평균 + SEM으로 표시됨). 이러한 결과는 본 발명의 화합물이 FOP의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
실시예 60: 화합물 A(실시예 1의 화합물)는 고령의 래트에서 골 이득(bone gain)을 유도한다.
화합물 A의 골 동화 작용 가능성(bone anabolic potential)을 평가하기 위해, 노인성 인간 골다공증 및 다른 저 골질량 병태의 모델로서 고령의 암컷 래트에서 그의 치료 효능을 시험하였다. 이 목적을 위해, 18개월령 Wistar 암컷 래트(n = 그룹당 8 내지 9마리의 래트; 체중 범위: 330 내지 460 g)를 화합물 A(5 mg/kg q.d.) 또는 비히클(소듐 카르복시메틸 셀룰로오스:물:Tween 80, 0.5:99:0.5)로 2개월간 1일 1회 경구 처리를 받게 하였다. 래트를 25℃에서 12:12시간의 명암 주기로 수용하고, 먹이와 물을 자유롭게 제공하면서 15.8 MJ/kg의 에너지 함량으로 18.2%의 단백질과 3.0%의 지방을 함유하는 표준 설치류 식이(3890, Provimi Kliba SA)를 먹였다. 8주의 처리 후에 이소플루란 흡입 마취 하에 좌측 근위 경골 골간단에서 생체 내 말단 정량적 컴퓨터 단층촬영(pQCT) 및 마이크로-컴퓨터 단층촬영(마이크로-CT)(Stratec-Norland XCT-2000 pQCT; 복셀 크기: 0.1 mm x 0.1 mm x 0.5 mm; vivaCT40 기기, Scanco Medical AG; 12.5 ㎛ 해상도)에 의해 처리 효능을 결정하였다. 화합물 A-처리된 동물은 총 골 무기질 함량(BMC) 및 밀도(BMD)의 증가를 나타내었고, 이는 피질 골 두께 및 해면질 BMD의 상승에 의해 반영되는 바와 같이 둘 모두의 골 구획에서 골 이득과 관련된다. 후자는 개수가 아니라, 섬유주 두께 향상과 관련된다. 따라서, 화합물 A는 노화된 골격에서 골 동화 작용성이다. 경골 구조 지수의 기준선 대비 평균 퍼센트 변화가 하기 표에 요약되어 있다.
Figure pct00182
이러한 결과는 본 발명의 화합물이 인간 골다공증의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00183

    (여기서,
    A는
    Figure pct00184
    또는
    Figure pct00185
    를 나타내고;
    R1은 수소, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시를 나타내고;
    R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, C3-6시클로알킬을 나타내거나 또는 R2와 R3은 그들이 부착된 탄소 원자와 함께, 하나의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
    X는 N 또는 -CH이고;
    R4는 수소 또는 아미노를 나타내고;
    Y는 N 또는 -CR5이고;
    R5는 수소 또는 불소이고;
    Z는 N 또는 -CR9이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    W는 -C(=O)- 또는 -S(O)2-이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 불소 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R8은 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬, C1-4알콕시C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬을 나타내고;
    R9는 수소, 할로겐 또는 C1-4알킬을 나타내고;
    R10은 수소 또는 할로겐을 나타냄).
  2. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure pct00186

    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10은 제1항에 정의된 바와 같음).
  3. 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염:
    [화학식 Ib]
    Figure pct00187

    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 제1항에 정의된 바와 같음).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬을 나타내는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 둘 모두 메틸인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 수소인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항 또는 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -CH인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R8은 수소 또는 C1-6알킬인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항 또는 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y는 -CH인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  12. 제1항 또는 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    W는 -C(=O)-인, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A는
    Figure pct00188
    을 나타내고;
    R1은 수소를 나타내고;
    R2 및 R3은 C1-6알킬을 나타내고;
    X는 -CH이고;
    R4는 수소를 나타내고;
    Y는 -CR5이고;
    R5는 수소이고;
    Z는 -CR9이고;
    n은 0이고;
    W는 -C(=O)-이고;
    R6 및 R7은 수소를 나타내고;
    R8은 C1-6알킬, C3-6시클로알킬C1-6알킬 또는 C1-4알콕시C1-6알킬을 나타내고;
    R9는 수소를 나타내고;
    R10은 수소를 나타내는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  14. 제1항에 있어서,
    5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-5'-메톡시-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(5-(1-이소프로필-5-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(펜탄-3-일)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(5'-에틸-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-시클로부틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-(sec-부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-시클로펜틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-에틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-시클로프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-(시클로부틸메틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(1'-(2-에틸부틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-이소부틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-(메톡시메틸)-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소펜틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(6'-옥소-1'-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    1-메틸-5-(1'-메틸-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    1-에틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    1-이소프로필-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    3-에틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    3,3-디플루오로-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-이소부틸-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-프로필인돌린-2-온;
    6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(2-메톡시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(2-메톡시에틸)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-(3-메톡시프로필)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,3,3-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3,3-디메틸인돌린-2-온;
    6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-3-메틸인돌린-2-온;
    5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피리딘-3-일)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1,7-디메틸인돌린-2-온;
    7-플루오로-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    6-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온;
    1-(시클로부틸메틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    7-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸-4,5-디히드로-1H-벤조[b]아제핀-2(3H)-온;
    1-(2-에틸부틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2(3H)-온;
    5-(2-아미노-1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(5-아미노-6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    5-(5-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)피리딘-3-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-(2-히드록시에틸)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온;
    5-(6-(1-이소프로필-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)피라진-2-일)-1-메틸인돌린-2-온;
    1-(3-히드록시프로필)-5-(1'-이소프로필-6'-옥소-1',6'-디히드로-[3,3'-비피리딘]-5-일)인돌린-2-온 및
    1-이소프로필-5'-(1-메틸-2,2-디옥시도-1,3-디히드로벤조[c]이소티아졸-5-일)-[3,3'-비피리딘]-6(1H)-온으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  15. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물.
  17. 대상체에서 ALK-2 수용체 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 대상체에 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 만성 질환으로 인한 빈혈(anaemia of chronic disease), 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에 치료적 유효량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  20. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  21. 만성 질환으로 인한 빈혈, 이소성 골화, 진행성 골화성 섬유이형성증으로부터 선택되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
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