KR20200094161A - 케토프로펜, 이의 염 및 거울상 이성질체의 안정한 액체 조성물 - Google Patents

케토프로펜, 이의 염 및 거울상 이성질체의 안정한 액체 조성물 Download PDF

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레오나르도 마르키토
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아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
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Abstract

본 발명은 케토프로펜, 덱스케토프로펜 또는 이의 염, β-사이클로덱스트린 및 하이드록시알킬아민의 복합체를 포함하고, 우수한 기호성과 개선된 화학적-물리학적 및 미생물학적 안정성을 갖는 경구 투여용 액체 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

케토프로펜, 이의 염 및 거울상 이성질체의 안정한 액체 조성물
본 발명은 케토프로펜, β-사이클로덱스트린 및 하이드록시알킬아민의 복합체를 포함하고, 우수한 기호성과 개선된 화학적-물리학적 및 미생물학적 안정성을 갖는 경구 투여용 액체 약학적 조성물에 관한 것이다.
비 스테로이드성 항염증제(NSAID)라는 용어는 진통제, 해열제 및 항염증제 효과를 제공할 수 있는 분자 그룹을 나타내는 데 사용된다.
상기 효과는 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘 및 트롬복산의 형성에 촉매 작용을 미치는 사이클로옥시게나제-1(COX-1) 및 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 동질효소 둘 다의 비 선택적 억제에 기인한다. 프로스타글란딘은 무엇보다도 염증 및 통각과민 과정에서 메신저 분자로서 작용하며 시상하부 내의 뉴런을 제어하는 온도 조절의 발화 속도를 변경함으로써 열성 반응에 대한 유인이다.
NSAID는 수술 후 통증뿐만 아니라 급성 및 만성 질환의 통증 관리에서 더욱 중요한 역할을 하며, 보다 일반적으로 통증이 염증과 관련된 모든 상태에서 중요한 역할을 한다.
NSAID 중에서, 케토프로펜, 케토프로펜의 염, 통상적으로 라이신 염, 및 덱스케토프로펜(케토프로펜의 우회전성 입체이성질체) 통상적으로 트로메타몰 염이 광범위하게 처방되고 여러 국가에서 일반 의약으로서 구입할 수 있는 프로피온산 유도체 부류에 속하는 가장 활동적인 NSAID이다. 소아 및 성인 모두에서 급성 및 만성 환경의 외상성, 정형외과성 및 류마티스성 장애로 인한 통증뿐만 아니라 열 관리에 매우 강력하고 효과적이다.
사이클로옥시게나제에 대한 이의 효과에 더하여, 케토프로펜은 아라키돈산의 에이코사노이드 염증 매개체의 패밀리인 류코트리엔으로의 전환을 매개하는 리포옥시게나제를 가역적으로 억제한다. 케토프로펜은 또한 염증 및 통증 화학 매개체인 브라디키닌을 억제하고 염증 반응에서 조직 파괴의 매개를 담당하는 리소좀 효소의 방출을 방지하는 것으로 나타났다.
경구 투여 케토프로펜은 0.5-2시간에서 피크 농도로 위장관에 쉽게 흡수되고; 그것은 짧은 반감기(1-4 시간)를 특징으로 하며, 간에서 빠르게 대사되고 이의 대사산물은 소변에서 배설되고, 사실상 생체 축적이 없다(24시간 동안 경구 투여 후 약 80% 배설).
흥미롭게도, 다른 NSAID와 같은 케토프로펜은 말초 및 중심 작용 부위 둘 다를 가지며, 이의 리포좀 용해성으로 인해 혈액 뇌 장벽을 빠르게 통과한다는 것이 밝혀졌다.
이러한 모든 특징은 신속한 작용의 개시, 유연한 투여 및 신뢰할 수 있는 내성 프로파일에 기여한다.
그러나, 케토프로펜은 또한 22℃에서 0.051mg/mL의 수용성 및 4.45의 pKa를 갖는 수성 매질에서의 불량한 용해도 및 안정성을 특징으로 한다. 대부분의 NSAID에 공통적인 이러한 특징은 약학적 조성물, 특히 액체 제형으로 케토프로펜을 제제화하는 것을 어렵게 한다. 실제로, 대부분의 NSAID로서 케토프로펜은 구강, 인후 및 인두에 화학적심미적(자극적) 효과를 발휘할뿐만 아니라 쓴 맛이 있다. 또한, 쓴맛은 NSAID를 용해 및/또는 자극 효과를 감소시키기 위해 사용된 성분들로부터 발생하는 것으로 설명되었다.
이러한 문제는, 예를 들어, US 5895789, WO 99/52528, US 2012/0208887, WO 2004/05454, US 5183829, 및 WO 2007/112274에서 제안된 여러 가지 해결책으로 기술 분야에서 해결되었다.
출원인은 WO 2005/058276에서 이미 이러한 문제에 직면하였으며, 여기서 NSAID를 포함하고 우수한 기호성을 가진 약학적 경구 제형이 개시되었다. 상기 조성물은 트로메타민을 사용하여 약물을 가용화시키고 화학적심미적 효과를 제거하고 글리신, 비타민 B6 또는 이의 혼합물을 사용하여 쓴 맛을 극복하였다.
EP1974751은 NSAID를 포함하는 약학적 조성물을 개시하며, 여기서 가용화, 화학적심미적 효과 및 쓴 맛의 억제는 β-사이클로덱스트린 및 트로메타민을 사용하여 달성된다. 유사한 조성물이 WO 97/18245, 구체적으로 나프록센에 대해 개시되어있다. 이러한 출원은 NSAID의 쓴 맛 및 화학적심미적 효과를 가리는 문제를 다루지만 방부제와 같은 추가 성분이 존재할 경우 이러한 용액의 안정성에 대한 기술적 문제는 다루지 않는다.
기재된 바와 같이, 즉 상기 언급된 특허 및 특허 출원에서 사이클로덱스트린은 맛 차폐제뿐만 아니라 소수성 약물의 수용성 및 안정성을 향상시키기 위해 광범위하게 사용되어왔다.
사이클로덱스트린은 고리를 형성하는 α-(1,4) 결합을 통해 연결된 α-D-글루코피라노시드 단위로 만들어진 고리형 올리고당이며, 가장 일반적인 것은 6 (α- 사이클로덱스트린), 7 (β-사이클로덱스트린) 또는 8 (γ-사이클로덱스트린) 단위로 제조된다. 이들은 소수성 공동 및 친수성 표면을 특징으로 하여, 공동 내에 존재하는 물 분자를 치환하여 포접 복합체를 형성함으로써 게스트 분자를 포획할 수 있다.
특정 이론에 구속되지 않고, 사이클로덱스트린은 내부에 들어갈 수 있는 분자에 공동을 제공하는 것으로 설명되었다. 그러나, "복합체"라는 용어에 의해, 출원인은 하나의 구성 요소(호스트)가 제 2 화학 종(게스트)의 분자 실체가 위치하는 긴 터널 또는 채널의 형태로 공간을 포함하는 공동을 형성하거나(포접 복합체) 쓴 맛 및 화학적심미적 효과를 차단하기 위해 필수적인 상이한 구성 요소의 단순한 조합이 특정 몰비로 존재하고 NSAID 투여와 관련된 기술적 문제를 만족시키고 화학적-물리적 및 미생물학적 안정성을 보장할 수 있는 복합체를 포함하는 것으로 의도한다.
본 발명의 복합체는 공유 결합에 의해 연결되지 않으며, 상이한 분자들 사이의 인력은 일반적으로 반 데르 발스 힘, 소수성 및 쌍극자-쌍극자 상호 작용에 기인한다. 포접 복합체의 경우, 이들은 사이클로덱스트린과 게스트 분자 사이의 기하학적으로 제한된 끼워짐이며, 구동력은 공동에 대한 소수성 게스트 분자의 친화도이며, 복합체 안정성은 호스트와 게스트 사이의 분자간 상호 작용의 수에 의존한다.
사이클로덱스트린은 용해도 향상제로서 광범위하게 사용됨에도 불구하고, 수용성이 제한적이며, β-사이클로덱스트린은 물에 18mg/mL의 용해도를 갖는 가장 가용성이 낮은 것 중 하나이다. 이러한 불량한 용해도는 주로 분자 내에 존재하는 다양한 하이드록시기 사이에 형성되는 분자간 및 분자내 수소 결합에 기인한다. 이러한 이유로, 수용성 및 게스트 분자와의 상호 작용 능력 둘 다의 특성을 맞추기 위해, 여러 유도체화된 사이클로덱스트린이 다양한 수준의 OH-치환으로 합성되었다.
β-사이클로덱스트린 유도체 중에서, 비정질 친수성 유도체인 하이드록시 프로필-β-사이클로덱스트린은 개선된 수용성(600mg/mL), 낮은 독성 및 만족스러운 착화 능력을 나타낸다. 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린(SBECD)은 또한 개선된 용해도를 갖는 β-사이클로덱스트린 유도체이다.
이미 언급한 바와 같이, NSAID를 가용화시키기 위해 사이클로덱스트린과 함께 하이드록시알킬아민인 트로메타민의 사용은 EP1974751 및 WO 97/18245에 개시되어있다. 트로메타민은 3원 복합체의 형성으로 사이클로덱스트린과 약물 사이의 포접 복합체를 안정화시킬 수 있으며, 여기서 트로메타민은 사이클로덱스트린과 약물 모두와 강한 분자간 상호 작용을 나타내어, 복합체의 약물 용해도뿐만 아니라 특히 복합체의 맛 은폐 작용을 향상시킨다.
그럼에도 불구하고, 사이클로덱스트린이 트로메타민과 상호 작용하는 이러한 능력은 이미 약물과 복합체 상태이지만, 용액에 존재하는 다른 적합한 물질과 상호 작용하는 사이클로덱스트린의 능력의 표시이다.
실제로, 당업계에서 사이클로덱스트린은 이미 약물 또는 다른 게스트 분자의 존재하에 있을 때 수용성 폴리머와 강한 복합체를 형성하는 경향이 있는 것으로 나타났다(R. S. Hirlekar, et al. Studies on the Effect of Water-Soluble Polymers on Drug-Cyclodextrin Complex Solubility, AAPS PharmSciTech 2009, 10(3), 858-863; T. Loftsson, et al. The effect of water-soluble polymers on the aqueous solubility and complexing abilities of β-cyclodextrin, International Journal of Pharmaceutics 1998, 163(1-2)). 생성된 복합체는 약물과 사이클로덱스트린 사이의 결합 상수를 변화시키면서 동시에 용액 속 유리 폴리머의 농도를 감소시킨다.
이는 액체 조성물, 예를 들어 본 발명의 경구 투여를 위한 액체 조성물을 얻으려고 시도할 때, 또는 예를 들어 점도가 더 높은 겔 조성물을 제조할 때 추가 구성 요소가 첨가될 때 특히 관련이 있다. 경구 투여용 또는 기타의 액체 약학적 조성물은 일반적으로 원하는 제제를 수득하고 미생물학적 안정성뿐만 아니라 긴 저장 안정성을 보장하기 위해 여러 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유한다.
사이클로덱스트린과 같은 분자와 거대 분자 사이의 상호 작용은 예측할 수 없고 사용된 분자의 성질과 양의 측면에서 제어하기가 어렵다.
따라서, 장기간 저장 동안 우수한 물리적 화학적 및 미생물학적 안정성을 나타내는 우수한 기호성을 갖는 조성물의 수득은 명백하지 않았다.
본 출원인은 우수한 기호성과 개선된 화학적-물리적 및 미생물학적 안정성을 갖는 케토프로펜을 포함하는 경구 투여용 액체 조성물을 얻는 문제에 직면하였다.
특히, 본 출원인은 우수한 기호성과 개선된 화학적-물리적 및 미생물학적 안정성을 갖는 케토프로펜, β-사이클로덱스트린 및 알킬아민의 복합체를 포함하는 경구 투여용 액체 조성물을 얻는 문제에 직면하였다.
실제로 본 출원인은 케토프로펜, 하이드록시알킬아민 및 β-사이클로덱스트린의 복합체는 우수한 기호성을 가지나, 만족스럽지 않은 화학적-물리적 및 미생물학적 안정성을 갖는 수용성 조성물을 생성하였음을 유의하였다. 실제로 β-사이클로덱스트린의 존재는 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 일부 방부제의 활성을 감소시킬 수 있으며, 이는 유럽 약전에 의해 요구되는 면역성 테스트의 실패로 이어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
저온에서의 안정성은 복합체의 응집 및/또는 침전으로 또한 손상될 수 있다.
출원인은 놀랍게도 상기 케토프로펜의 복합체에 더하여 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤으로 이루어진 방부제 시스템이 장기간 저장 후 생성된 액체 조성물의 물리적, 화학적 및 미생물학적 안정성을 보장할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 제 1 양태에 따르면 본 발명은 다음을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이다: (i) a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜 및 이의 염, b) 하이드록실알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린(SBECD)과 같은 유도체의 복합체, 여기서 상기 하이드록시알킬아민은 트로메타민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루미나, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로페인다이올 및 2-아미노-1,2,3,-프로페인트라이올, 가장 바람직하게는 트로메타민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다, 및 (ii) 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤으로 이루어진 방부제 시스템, 여기서 상기 용액 속 케토프로펜 또는 이의 유도체의 양은 2% w/V 이하이다. 더욱 바람직하게는, 케토프로펜은 1.5% 이하의 w/V 농도, 더욱 바람직하게는 0.01%-1%의 농도, 더욱더 바람직하게는 약 0.5%의 바람직한 농도를 포함하는 0.2%-0.8%의 농도로 사용된다. w/V의 케토프로펜 라이신 염 및 덱스케토프로펜 트로메타몰 농도는 분자량 차이에 기초하여 조정된다. 예를 들어, 0.5% 케토프로펜 산의 농도는 약 0.8% w/V 케토프로펜 라이신 염 및 약 0.74% w/V 덱스케토프로펜 트로메타몰에 해당한다.
몰 관점에서, a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜 및 이의 염, b) 하이드록시알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린으로 이루어진 복합체 i)는 활성 성분에 대해 적어도 3배 몰 비의 하이드록시알킬아민 및 0.05-1 몰 비의 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
본 발명은 다음을 포함하는 액체 조성물에 관한 것이다: 바람직하게는 (i) a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜 및 이의 염, b) 하이드록실알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD) 또는 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린(SBECD)과 같은 유도체로 이루어진 복합체, 여기서 상기 하이드록시알킬아민은 트로메타민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루미나, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로페인다이올 및 2-아미노-1,2,3,-프로페인트라이올, 가장 바람직하게는 트로메타민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다, 및 (ii) 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤으로 이루어진 방부제 시스템, 여기서 상기 용액 속 케토프로펜 또는 이의 유도체의 양은 2% w/V 이하이다.
이하에서, 용어 β-사이클로덱스트린은 상기 언급된 β-사이클로 덱스트린 유도체뿐만 아니라 변형되지 않은 것을 의미하는 것으로 의도된다.
몰 관점에서, a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜 및 이의 염, b) 하이드록시알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린으로 이루어진 복합체 i)는 활성 성분에 대해 적어도 3몰 초과의 하이드록시알킬아민을 포함하며, 더욱더 바람직하게는 3.5 내지 6.5 몰 비가 선택되고 0.05-1 몰 비의 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
이하에서 용어 케토프로펜은 케토프로펜 산뿐만 아니라 케토프로펜의 염, 바람직하게는 라이신 염 및 덱스케토프로펜(케토프로펜의 우회전성 입체이성질체) 통상적으로 트로메타몰 염을 포함하는 것으로 의도된다.
더욱 바람직하게는, 케토프로펜은 2% 이하의 w/V 농도, 더욱 바람직하게는 0.01%-1.5%의 농도, 더욱더 바람직하게는 약 0.5%의 바람직한 농도를 포함하는 0.2%-1%의 농도로 사용된다. w/V의 케토프로펜 라이신 염 및 덱스케토프로펜 트로메타몰 농도는 분자량 차이에 기초하여 조정된다. 예를 들어, 0.5% 케토프로펜 산의 농도는 약 0.8% w/V 케토프로펜 라이신 염 및 약 0.74% w/V 덱스케토프로펜 트로메타몰에 해당하며, 상기 % w/V는 조성물의 총 부피에 대한 값을 의도한다. 따라서, 2 % w/V 케토프로펜 산의 농도는 3.6% w/V 케토프로펜 라이신 염 및 약 3% w/V 덱스케토프로펜 트로메타몰에 상응한다.
본 발명에 따른 액체 조성물에서, 트로메타민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루미나, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로페인다이올 및 2-아미노-1,2,3,-프로페인트라이올, 가장 바람직하게는 트로메타민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록시알킬아민은 활성 성분에 대해 적어도 3배 몰 초과 또는 더욱 바람직하게는 적어도 4배 초과 또는 더욱더 바람직하게는 적어도 약 5배 초과로 존재한다.
더욱 바람직하게는, 하이드록시알킬아민은 활성 성분에 대해 적어도 6 몰 초과로 존재하며, 여기서 약 6으로, 본 발명자는 활성 성분에 대해 5.5 내지 6.5 몰 초과로 구성되는 범위를 의미한다. 더욱 더 바람직하게는, 하이드록시알킬아민 대 활성 성분의 몰 초과는 상기 언급된 낮은 값 내지 약 10의 높은 값으로 구성된다.
약 6배 몰 초과의 하이드록시알킬아민이 특히 바람직하며, 여기서 하이드록시알킬아민은 바람직하게는 트로메타민이다.
용어 "약"은 관심의 값 및 동일한 언급된 값의 1% 내지 2%의 +/- 변화를 포함하는 값을 지칭한다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 액체 조성물은 바람직하게는 활성 성분에 대해 0.05 내지 1의 몰비로 β-사이클로덱스트린 또는 유도체를 포함한다. 보다 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 또는 유도체의 몰 비는 0.1 내지 0.7 또는 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6으로 구성된다. 더욱 더 바람직하게는 β-사이클로덱스트린 또는 유도체의 몰 비는 활성 성분과 관련하여 0.35 내지 0.55로 구성된다.
복합체 i)이 각각 약 1/6/0.5의 몰 비로 존재하는 약 0.5% w/V 케토프로펜, 트로메타민인 하이드록시알킬아민, HP-β-사이클로덱스트린인 β-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이 특히 바람직하다.
복합체에서 상기 언급된 양 및 몰 비는 양호한 기호성을 허용하고 장기간 저장 후 침전 및 응집 없이 4℃에서 용액에서 안정적이다.
그러나, 소수의 방부제만이 단지 복합체에서 β-사이클로덱스트린과의 상호 작용으로 인해 본 발명의 조성물에 대해 우수한 미생물학적 안정성을 허용한다. 사실상, 출원인은 화학적-물리적 특성을 변경하지 않고 액체 조성물에 장기 미생물학적 안정성을 제공하는 소수의 방부제를 확인하였다.
따라서, 이들 관찰에 따르면, 본 발명의 액체 조성물은 조성물의 총 부피에 대하여 0.005 내지 1% w/V의 양으로 메틸 파라벤을 포함하고, 바람직하게는 0.001 내지 0.5% w/V의 양으로 프로필 파라벤을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 조성물은 조성물의 총 부피에 대하여 0.01 내지 0.5% w/V의 양으로 메틸 파라벤을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 조성물은 조성물의 총 부피에 대하여 0.1 내지 0.3% w/V의 양으로 메틸 파라벤을 포함한다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 바람직하게는 프로필 파라벤을 조성물의 총 부피에 대하여 0.001 내지 0.5% w/V의 양으로 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 조성물은 조성물의 총 부피에 대하여 0.005 내지 0.25% w/V의 양으로 프로필 파라벤을 포함한다.
더욱 더 바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 조성물은 조성물의 총 부피에 대하여 0.01 내지 0.1% w/V의 양으로 프로필 파라벤을 포함한다.
또한, 본 발명의 바람직한 실시태양에 따르면, 액체 조성물은 약 10:1 내지 약 1:1, 보다 바람직하게는 약 8:1 내지 약 2:1의 메틸 파라벤:프로필 파라벤 중량비를 포함한다.
가장 바람직하게는, 액체 조성물은 약 6:1 내지 약 4:1의 메틸 파라벤:프로필 파라벤 중량비를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 약학적 조성물은 경구 투여용 수성 제형이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 액체 약학적 조성물은 적합한 제형, 예를 들어 용액, 현탁액, 시럽, 겔 및 스프레이로 제조된다. 더욱 바람직하게는, 상기 제형은 용액 또는 겔이다. 더욱 더 바람직하게는, 상기 제형은 점성 용액 또는 겔이다.
물, 특히 탈염수, 정제수, 증류수 등은 은 본 발명의 액체 약학적 조성물의 주 용매로서 바람직하게 사용된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다른 약학적으로 허용 가능한 성분 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
약학적으로 허용되는 부형제라는 용어는 공용매, 안정화제, 산화 방지제, pH 교정제, 완충제, 계면 활성제, 킬레이트제, 착색제, 향미제, 당, 감미제 및/또는 향수와 같은 생체에 투여될 액체 약학적 조성물의 제조에 적합한 임의의 재료를 임의의 특정 제한 없이 포함하는 것으로 이해된다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 자몽 풍미, 라즈베리 풍미, 레몬 풍미, 오렌지 풍미, 카라멜 풍미, 바닐라 풍미, 크림 풍미 등과 같은 하나 이상의 향미제를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 아스파탐, 사카린, 아세설팜, 수크랄로스 등과 같은 하나 이상의 감미제를 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 락토오스, 글루코오스, 수크로오스 등과 같은 하나 이상의 당을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 다이에틸렌트라이아민펜타아세트산(DTPA), 에틸렌다이나이트릴로테트라아세트산(EDTA), 나이트릴로트라이아세트산(NTA) 등을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 등과 같은 글리콜 및 폴리올의 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 공용매를 포함한다.
경구 투여되어야 하는 수성 조성물의 pH는 바람직하게는 중성에 가까우며, 즉 5 내지 8, 바람직하게는 5.2 내지 7.5, 더욱 바람직하게는 5.5 내지 6.5로 구성된다.
한 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 점도 조절제를 포함하는 수성 겔이다.
바람직하게는, 점도 조절제는 알지네이트, 카보머, 폴리아크릴레이트, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 잔탄 검, 구아 검과 같은 검, 젤라틴 및 펙틴과 같은 단백질 및 카라기난과 같은 고 분자량 폴리사카라이드로 이루어진 친수성 폴리머이다.
이렇게 얻어진 수성 겔 조성물에서, 점도 조절제는 약학 조성물의 총 부피에 대하여 0.01 내지 1.0% w/V의 양으로 존재한다. 더욱 더 바람직하게는 점도 조절제는 조성물의 총 부피에 대하여 0.20 내지 0.80% w/V의 양이고, 더욱 바람직하게는 0.30 내지 0.50% w/V로 구성된다.
겔 조성물에서, 점도 변형제, 통상적으로 폴리머의 추가 존재는 실험 부분에보다 상세히 기술된 바와 같이 안정성의 추가 평가를 필요로 한다. 따라서, 이 바람직한 실시태양에 따르면, 복합체 i)은 a) 케토프로펜, 덱스케토프로펜 또는 이의 염, 활성 성분 케토프로펜 또는 이의 유도체에 대해, 적어도 3배 몰 비, 바람직하게는 3-7 몰 비, 더욱 더 바람직하게는 3.5 내지 6.5 몰 비의 하이드록시알킬아민 및 액체 조성물에서 일반적으로 더 낮은, 즉 0.08-0.4, 더욱 바람직하게는 0.1-0.4, 더욱 더 바람직하게는 약 0.35 몰 비의 β-사이클로덱스트린의 b) 하이드록시알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린로 이루어진다.
활성 성분은 2% w/V 이하이다. 더욱 바람직하게는, 케토프로펜은 케토프로 펜산이고 1.5% 이하의 w/V 농도, 더욱 바람직하게는 0.01%-1%의 농도, 더욱 더 바람직하게는 약 0.5%의 바람직한 농도로 구성되는 0.2%-0.8% w/V의 농도로 사용되며 여기서 상기 % w/V 농도는 범위의 상한 및 하한을 포함하도록 의도되고 최종 조성물의 총 부피를 지칭한다. w/V의 케토프로펜 라이신 염 및 덱스케토프로펜 트로메타몰 농도는 분자량 차이에 기초하여 조정될 것이다. 예를 들어, 0.5% w/V 케토프로펜산의 농도는 약 0.8% w/V 케토프로펜 라이신 염 및 0.74% w/V 덱스케토프로펜 트로메타몰에 해당한다.
겔 조성물은 동일한 품질 및 바람직한 양으로 상기 정의된 방부제 시스템을 추가로 포함한다.
한 바람직한 실시태양에 따르면, 조성물은 점도 조절제를 포함하고 복합체 i)은 약 0.5% w/V 케토프로펜, 트로메타민인 하이드록시알킬아민, 2-HP-β-사이클로덱스트린인 β-사이클로덱스트린을 포함하며, 여기서 활성 제제/하이드록시알킬 아민 및 β-사이클로덱스트린은 각각 약 1/6/0.35의 몰 비이다.
바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 1mPa*s 이상, 바람직하게는 2000mPa*s 이하의 점도를 특징으로 한다. 더욱 더 바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 500 mPa*s 내지 1500 mPa*s의 점도를 특징으로 한다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 액체 약학적 조성물은 약 1000 mPa*s의 점도를 특징으로 한다.
실험예
재료
Figure pct00001
실시예 1 - 기초성 테스트
케토프로펜의 5가지 수용액(0.5 w/V %) 및 증가된 양의 트로메타민을 제조하고 기호성 테스트를 수행하여 케토프로펜의 화학적심미적 효과 및 쓴 맛 둘 모두를 차폐하는 트로메타민 능력을 평가하였다.
수용액 1 내지 5에 함유된 트로메타민의 양은 하기 표 1에 기재되어있다.
표 1
Figure pct00002
NSAID에 의한 구강 점막의 자극은 큰 개인 변동성을 나타내며, 따라서 기호성 테스트를 위한 개인의 패널을 적절히 선택해야 한다. 실제로, 일부 개인의 경우 자극이 "약간 눈에 띄게" 나타날 수 있는 반면, 다른 사람은 이를 "강함" 또는 "매우 강함"으로 정의한다(Breslin et a/."Ibuprofen as a chemesthetic stimulus : evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26: 55-65, 2001). NSAID의 자극성 작용에 명확하게 민감한 개인만을 선택하기 위해, 0.5% w/V의 케토프로펜산을 함유하는 수용액을 투여하여 예비 테스트를 수행하였다.
20세 내지 40세 사이의 40명의 개인에게 용액을 복용할 때 아래에 설명된 표준 절차를 따르도록 요청하였다: - 탈염수 10ml를 마시고 10초 동안 입에 넣은 후 삼킨다, - 용액 10ml를 마시고 10초 동안 입에 넣은 후 삼킨다.
인지된 자극성 자극을 다음과 같이 정확하게 정의하기 위한 예시를 제공하였다:
Figure pct00003
이 40명의 개인은 위에서 기술된 각각의 자극을 고려하여, 투여 후 0, 30초, 1분 및 5분에 위에서 기술된 각각의 자극을 고려하여 구강 내 자극의 강도를 평가하도록 요청 받았으며, 감각을 "강함"으로 정의한 사람에게 3점을 할당하였고, 감각을 "중간"으로 정의한 사람에게 2점을 할당하였고, 감각을 "약함"으로 정의한 사람에게 1점을 할당하였고 용액을 자극성 감각을 유발하지 않는 것으로 정의한 사람에게 0점을 할당하였다.
케토프로펜에 의해 생성된 불쾌한 감각에 대해 더 큰 감각(전체 40점 초과)을 나타내는 개인만을 선택하였다.
그런 후에, 20명의 개인에게 용액 1 내지 5를 투여하였고, 동일한 절차에 따라 위에 기술한 바와 같이 점수를 할당하였다.
이 경우, 20명의 개인이 투여 후 0, 30초, 1분, 2분, 3분, 5분, 10분 및 15분에 입안의 자극 강도 및 지각된 맛을 평가하도록 요청되었으므로 더 많은 평가 시점이 사용되었다.
얼얼함, 톡 쏨, 따끔거림 및 마비에 대한 각각의 평가의 합(0-15분)을 모든 감각에 대한 평가의 합(0-15분)과 함께 각각의 개인에 대해 계산하였다.
쓴 맛을 "강함"으로 기술한 사람에게 3점, 쓴 맛을 "중간"으로 기술한 사람에게 2점, 쓴 맛을 "약함"으로 기술한 사람에게 1점을 할당하여 지각된 쓴 맛을 기술하도록 개인에게 요청하였다.
이러한 파라미터는 윌콕슨 "보호 서명"(Wilcoxon "signed rank") 방법으로 분석하여 용액을 비교하였다. 최종 점수는 다음 표 2에 도시된다.
표 2
Figure pct00004
표 2에 요약된 결과로부터 명백한 바와 같이, 1%의 트로메타민을 함유하는 용액은 이미 화학적심미적 효과가 완전히 없었다. 그러나, 모든 샘플은 심지어 3%에 트로메타민에서도, 쓴맛을 갖는 것으로 기술되었다.
실시예 2 - 안정성 테스트
앞의 실시예 1에서 화학적심미적 효과가 없는 것으로 입증된 용액 2 내지 5는 3개월 동안의 저온(4℃)에서 샘플을 유지함으로써 침전 및/또는 응집의 부재를 확인하기 위해 화학적-물리적 안정성 테스트를 거쳤다.
표 3
Figure pct00005
표 3은 상기 표 3의 결과에 의해 입증된 바와 같이, 트로메타민이 용액에서 활성 성분을 4℃에서 장기간 유지하기 위해 >1%의 양으로 존재해야 함을 보여준다.
실시예 3 - 기호성 테스트
0.5%의 케토프로펜, 1.5%의 트로메타민 및 증가량의 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2HP-β-CD)을 함유하는 4가지 수용액(용액 6-8)을 제조하고 기호성 테스트를 수행하여 용액에서 쓴 맛을 제거하는 2HP-β-CD 능력을 평가하였다.
상기 실시예 1에서 이미 기술된 바와 같이 테스트를 수행하였고, 결과는 수용액 6 내지 9에 함유된 2HP-β-CD의 양과 함께 하기 표 4에 요약되어 있다.
표 4
Figure pct00006
표 4에 요약된 결과는 쓴 맛을 완전히 제거하는 데 필요한 최소 2HP-β-CD의 양이 0.5%보다 높아야 한다는 것을 분명히 보여준다.
실시예 4 - 미생물학적 안정성 테스트
조성물에 대한 미생물학적 안정성을 보장할 수 있는 적절한 방부제 시스템을 선택하기 위해, 6가지 상이한 방부제로 구성된 6가지의 다른 방부제 시스템을 하기 표 5에 기재된 조성물에서 테스트하였다.
표 5
Figure pct00007
상이한 소수의 방부제는 아래 표 6에 기술되어 있다.
표 6
Figure pct00008
따라서 액체 조성물 10 내지 15는 유럽 약전(VIIIth edition)에 따라 방부제 효능 테스트(챌린지 시험)를 거쳤다.
액체 조성물은 4개의 박테리아: 대장균(Escherichia coli), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 스타필로콕쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 버크홀리데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 및 3개의 진균: 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 아스퍼길루스 브라실리엔시스(Aspergillus brasiliensis) 및 자이고사카로마이세스 루시(Zygosaccharomyces rouxii)의 4가지 박테리아에 대해 테스트하였다.
각 조성물 10 내지 15의 20g 분취량을 샘플이 박테리아와 접종되는 TSA 배양 배지, 또는 샘플이 진균과 접종되는 SDA 배양 배지에 넣고 20-25℃로 유지하였다.
샘플은 제조 공정 동안 도입되었을 수 있는 임의의 미생물 또는 병원체의 존재에 대해 먼저 평가하였다. 그런 다음, 각 샘플에 200μL의 다른 미생물을 접종하고 박테리아로 접종한 샘플의 경우 30-35℃, 곰팡이로 접종 한 샘플의 경우 20-25℃에서 최대 28일 동안 배양하였다.
접종 직후(0시간) 및 14일 및 28일 배양 후 모든 샘플을 분석하여 샘플 1mL 당 생존 박테리아 또는 진균 세포의 수(CFU/mL)를 평가하였다.
테스트된 4가지 박테리아 중 어느 하나에 대해서도, 방부제 챌린지 테스트는 14일까지 초기 카운트로부터 미생물 농도의 3.0 log 이상 감소를 필요로 하고, 14일에 측정된 것보다 28일에 미생물 농도 수준의 증가를 필요로 하지 않는다. 세 곰팡이는 14일까지 초기 카운트로부터 미생물 농도의 1.0 log 이상 감소가 필요하며 28일에 미생물 농도 수준의 증가를 필요로 하지 않는다. 조성물은 테스트된 모든 미생물에 대해 긍정적인 결과를 나타내는 경우에만 순응적이라고 간주된다.
하기 표 7은 각 액체 조성물 10 내지 15에 대해 얻어진 결과를 나타낸다.
표 7
Figure pct00009
메틸 파라벤/프로필 파라벤, 에틸 파라벤/프로필 파라벤 및 메틸 파라벤/에틸 파라벤을 각각 함유하는 조성물 13 내지 15만이 챌린지 테스트를 통과할 수 있었다. 이어서, 3개의 선택된 방부제를 상기 표 5에 기재된 것과 동일한 성분을 갖지만 하기 표 8에 기재된 바와 같이 증가하는 양의 2HP-β-CD를 함유하는 조성물로 테스트하였다.
표 8
Figure pct00010
*EMA 표시에 따른 농도
챌린지 테스트는 전술한 바와 동일한 절차에 따라 수행되었으며, 결과는 하기 표 9에 요약되어 있다.
표 9
Figure pct00011
표 9로부터 명백한 바와 같이, 2.5% w/V 이상의 농도의 2HP-β-CD는 방부제 시스템과 음성으로 상호 작용하여 조성물을 순응적이지 않게 한다.
실시예 5 - 4℃에서 물리적 안정성 테스트
이어서, 이전 실시예 4에 기술된 액체 조성물 13 내지 18을 3개월 동안 저온 (4℃)에서 샘플을 유지함으로써 침전 및/또는 응집의 부재를 확인하기 위해 화학적-물리적 안정성 테스트를 수행하였다.
표 10
Figure pct00012
방부제 시스템으로서 메틸 파라벤/프로필 파라벤을 함유하는 조성물 13 및 16만이 충분한 안정성을 나타냈다.
따라서 메틸 파라벤/프로필 파라벤으로 이루어지는 방부제 시스템은 0.5%의 케토프로펜, 1.5%의 트로메타민 및 1 내지 1.5%의 2HP-β-CD를 함유하는 액체 조성물에 대해 미생물학적 및 물리적-화학적 안정성을 동시에 보장할 수 있는 유일한 시스템이었다.
실시예 6 - 미생물 안정성 테스트
각각 1 및 1.5 %의 2HP-β-CD를 함유하는 수성 겔 조성물 22 및 23을 제조하고 이들의 조성물은 하기 표 11에 기술되어 있다.
표 11
Figure pct00013
챌린지 테스트는 상기 실시예 4에 기재된 동일한 절차에 따라 수행하였으며, 결과는 하기 표 12에 요약되어 있다.
표 12
Figure pct00014
표 12로부터 명백한 바와 같이, 점성 조성물을 수득하는 데 필요한 잔탄 검과 같은 친수성 폴리머의 첨가는 생성된 조성물의 미생물학적 안정성에 영향을 미친다. 상기 실시예에서 1.5% w/V 농도의 2HP-β-CD는 폴리머, 아마도 방부제 시스템과도 상호 작용하여 조성물을 순응적이지 않게 하는 것으로 보인다.
미생물학적 안정성을 보장하기 위해, 수성 겔에서 선택된 방부제 시스템과 함께 사용되는 2HP-β-CD의 최대량은 1.5% 미만이어야 한다. 사이클로덱스트린의 상이한 분자량에 대한 % w/V 조정은 당업계에 공지된 바와 같이 수행된다.
실시예 7 - 제조예 - 액체 조성물
본 발명에 따른 액체 조성물은 표 13 및 그 이하에 기재된 조성물로 나타낼 수 있고, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린(SBECD), 2 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(2 HP-β-CD) 및 β-사이클로덱스트린(β-CD)과 같은 상이한 β-CD 및 및 케토프로펜의 상이한 염 또는 거울상 이성질체 형태가 사용되었다.
표 13
Figure pct00015
표 13.1
Figure pct00016
표 13.2
Figure pct00017
표 13.3
Figure pct00018
표 13.4
Figure pct00019
표 13.5
Figure pct00020
표 13.6
Figure pct00021
표 13.7
Figure pct00022
표 13.8
Figure pct00023
실시예 8 - 제조예 - 수성 겔
본 발명에 따른 겔 조성물은 표 14 및 하기에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 14
Figure pct00024
표 14.1
Figure pct00025
표 14.2
Figure pct00026
표 14.3
Figure pct00027
표 14.4
Figure pct00028
표 14.5
Figure pct00029
표 14.6
Figure pct00030
표 14.7
Figure pct00031
표 14.8
Figure pct00032
표 14.9
Figure pct00033
표 14.10
Figure pct00034
실시예 9 - 장기간 물리적, 화학적 및 미생물학적 안정성.
예비 분석으로부터 생성된 안정한 조성물은 다음 ICH 조건에서 ICH Q1A "신약 물질 및 제품의 안정성 테스트" 가이드 라인에 따라 테스트되었다:
- 25℃/60% RH
- 30℃/65% RH
- 40℃/75% RH
6개월에서의 결과는 표 15에 제시되어 있다:
표 15
Figure pct00035
분석은 테스트된 모든 조건 및 모든 파라미터에 대해 양성이었고, 용액 중의 활성 성분이 6개월에 안정한 것을 나타내며, 표 15가 나타내는 겔 조성물에서, 위에서 보고한 바와 같이, 방부제가 유지되고 용액은 어떠한 오염 물질이 없었다.
조성물은 또한 ICH 조건하에 12 및 18개월에서 평가되었다. 12개월에서 30℃ 및 65% 습도(30℃/65% RH)의 조건에서 안정적이었고 18개월에서 25℃ 및 60% 습도(25℃/60% RH)의 조건에서 안정적이었다.
요약하면, 본 발명에 따른 조성물의 물리적-화학적 및 미생물학적 특성의 안정성은 18개월까지 평가되었다.
안정성은 1%의 API 농도를 갖는 겔 제제에 대해 사전 분석하고 다음에 의해 평가하였다:
- 물리적 안정성 예측 스트레스(1개월 동안 4℃): 결과는 생성물 세부 내용에 순응적이었다,
- 화학적 안정성의 예측 스트레스(1개월 동안 50℃): 결과는 ICH 안정성 하의 제형과 비교할 때 동일한 조건(1개월 동안 50℃)에서 스트레스를 받는 경우에도 생성물 세부 내용에 순응적이었다.
- 제제의 미생물학적 품질 및 방부성을 보장하기 위한 미생물학적 테스트(Ph. Eur).
겔 제제는 상기 분석 조건에서 순응적이고 안정한 것으로 입증되었다.

Claims (20)

  1. (i) a) 케토프로펜 또는 이의 염 및 거울상 이성질체로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유도체, b) 하이드록실알킬아민 및 c) β-사이클로덱스트린으로 이루어진 복합체 및 (ii) 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤으로 이루어진 방부제 시스템, 복합체 i)에서, 하이드록시알킬아민은 활성 성분에 대해 적어도 3의 몰 비로 존재하고 β-사이클로덱스트린은 0.05-1의 몰 비로 존재하고 활성 성분은 2% w/V 이하의 양인 수성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 케토프로펜 유도체는 덱스케토프로펜, 덱스케토프로펜 트로메타몰 및 케토프로펜 라이신 염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 수성 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    하이드록시알킬아민은 트로메타민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루미나, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로페인다이올 및 2-아미노-1,2,3,-프로페인트라이올로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 수성 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    하이드록시알킬아민은 트로메타민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 수성 조성물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    하이드록시알킬아민은 i) 활성 성분에 대해 적어도 4의 몰 비로 복합체 i)에 존재하는 것인 수성 조성물.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    하이드록시알킬아민은 i) 활성 성분에 대해 3 내지 7의 몰 비로 복합체 i)에 존재하는 것인 수성 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    β-사이클로덱스트린은 2-HP-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린으로부터 선택되는 것인 수성 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    β-사이클로덱스트린은 2-HP-β-사이클로덱스트린인 수성 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    β-사이클로덱스트린은 활성 성분에 대해 0.1 내지 0.7의 몰 비인 수성 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    복합체 i)에서 β-사이클로덱스트린의 몰 비는 활성 성분에 대해 0.08 내지 0.4인 수성 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    점도 조절제를 추가로 포함하는 것인 수성 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    점도 조절제는 알지네이트, 카보머, 폴리아크릴레이트, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체, 잔탄 검, 구아 검과 같은 검, 단백질 및 고 분자량 폴리사카라이드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 친수성 폴리머인 수성 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 단백질은 젤라틴 및 펙틴으로부터 선택되는 것인 수성 조성물.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서,
    상기 고 분자량 폴리사카라이드는 카라기난인 수성 조성물.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 점도 조절제는 약학적 조성물의 총 부피에 대하여 0.01 내지 1.0% w/V의 양으로 존재하는 것인 수성 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 파라벤은 조성물의 총 부피에 대하여 0.005 내지 1% w/V의 양으로 존재하는 것인 수성 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    메틸 파라벤은 조성물의 총 부피에 대하여 0.01 내지 0.5% w/V의 양으로 존재하는 것인 수성 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    프로필 파라벤은 조성물의 총 부피에 대하여 0.001 내지 0.5% w/V의 양인 수성 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    프로필 파라벤은 조성물의 총 부피에 대하여 0.005 내지 0.25% w/V의 양인 수성 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH는 5 내지 8로 구성되는 것인 수성 조성물.
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