KR20200094168A - 할로-알릴아민 ssao/vap-1 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

할로-알릴아민 ssao/vap-1 억제제 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의료 기술 분야에 속하며, 구체적으로 화학식 (I)에 제시된 바와 같은 할로-알릴아민 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체에 관한 것이고, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, Cy1 및 R7은 명세서에 정의된 바와 같고; 본 발명은 또한 화합물을 포함하는 제약 제제 및 제약 조성물, 및 SSAO/VAP-1 단백질과 관련되거나 그에 의해 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

할로-알릴아민 SSAO/VAP-1 억제제 및 그의 용도
본 발명은 제약 기술 분야에 속하며, 할로알릴아민 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 및 이들 화합물을 함유하는 제약 제제 및 제약 조성물, 및 SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 예방 및/또는 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
세미카르바지드-감수성 아민 옥시다제 (SSAO)는 세미카르바지드에 특히 감수성인 아민 옥시다제 부류이고, 신체에서 세포 막 상 및 혈장 내 둘 다에서 광범위하게 분포되어 있다. 내피 세포에서, SSAO는 혈관 부착 단백질-1 (VAP-1)의 형태로 존재한다. 현재, 신체에서의 그의 생리학적 기능은 아민의 대사, 즉 메틸아민 및 아미노아세톤과 같은 단쇄 1급 아민의 산화성 탈아미노화를 촉매하여 상응하는 알데히드, 과산화수소 및 암모니아를 생성하는 것에 주로 수반되는 것으로 생각된다. SSAO 구조는 조효소로서 퀴노닐 기와 함께 1개의 2가 구리 이온을 함유한다. SSAO는 특이적 기질을 갖지 않고, 주로 지방족 및 방향족 1급 아민에 대해 작용한다.
현재, SSAO/VAP-1 억제제는 시장에 존재하지 않고, 본 발명의 SSAO/VAP-1 억제제는 다양한 질환 상태 하의 SSAO/VAP-1 과다발현 등과 관련된 장애에서 증상 및 병리학적 변화를 효과적으로 완화시키는데 사용될 수 있고, 따라서 엄청난 적용 전망을 갖는다.
본 발명에 의해 해결될 기술적 문제는, SSAO/VAP-1 단백질에 대해 강한 억제 활성을 갖고, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있는 신규 SSAO/VAP-1 억제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 할로알릴아민 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 탁월한 특이적 선택성을 보여주고, 이에 의해 SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환은 예방 및/또는 치료하면서 다른 부작용은 회피된다.
구체적으로, 본 발명은 하기 기술적 해결책을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체 (이하, 때때로 "본 발명의 화합물"로도 지칭됨)가 제공된다:
Figure pct00001
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐 원자로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 5-10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합, -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, -S(O)-, -SONR'-, -SO2NR'-, 또는 -NR'CONR'-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Cy1은 치환기로 임의로 치환된 3-12원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 3-12원 시클로알케닐, 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴 또는 옥소로부터 선택되고, 2개의 치환기가 동일한 부위에 존재하는 경우, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있고; 2개의 치환기가 상이한 부위에 존재하는 경우, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있고; Cy1 상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 1-4의 정수이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, 할로C1-6알킬,
Figure pct00002
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 3-12-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-8원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 3-12-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴이고, n은 0-4의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴 또는 옥소로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공되며:
여기서,
Cy1은 하기 화학식 a 또는 b에 의해 나타내어진 기이고:
Figure pct00003
,
여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13 및 Z14는 각각 독립적으로 CReRf, NRg, CRe, N, O 또는 S로부터 선택되고, Z8, Z9, Z10, 및 Z11은 동시에 CH가 아니고,
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되, 단 결합된 원자의 원자가를 위반하지 않고,
Re, Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 옥소 기를 형성하고;
m은 0, 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3, Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 R7 기에 결합된 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 N 또는 NRg이고, Z11, Z12, Z13 및 Z14에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 1개가 NRg 또는 N이고, 이들이 동시에 NRg 또는 N이 아닌 경우에, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m+q=1인 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 NRg이고, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴 또는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m+q≥2인 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 NRg이고, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, q는 1이고, Z14는 C=O를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 2개 이상의 카르보닐 기 (C=O)가 직접 결합되는 상황은 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물의 구조 화학식에 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, m+q=2이고, Z12 및 Z14 중 적어도 1개는 C=O를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, Z11, Z12, Z13 및 Z14는 동시에 N 또는 NRg가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, Z8, Z9, Z10 및 Z11은 동시에 N 또는 NRg가 아니다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 NRg를 나타내고, 그 중 적어도 1개는 C=O를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 I에서,
상기 Cy1은 치환기로 임의로 치환된 하기 기이고:
Figure pct00005
,
여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고,
Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고,
Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고,
R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나, 또는, R8 또는 R9, 및, R11 또는 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는, Cy1 상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 옥소 기를 형성할 수 있고;
R10은 수소, 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 및 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고;
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
Figure pct00006
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴 또는 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 i 및 화학식 ii에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 1개가 N이고, 이들이 동시에 N이 아닌 경우에, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 i에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m이 0인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴 또는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 i에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m이 1인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 iii, 화학식 iv 및 화학식 v에서, 5-원 고리는 L1 기에 결합되고, 6-원 고리는 R7에 결합된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체이며:
Figure pct00007
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합, -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Z1, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는, R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는, R8 또는 R9, 및, R11 또는 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
R10은 수소, 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 3-6-원 시클로알킬로부터 선택되고,
m은 0 또는 1이고,
R7은 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, Z1, Z3 및 Z4 중 적어도 1개는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물에서, 카르보닐을 보유하는 좌측 고리에서 m이 0인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 3-6-원 시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물에서, 카르보닐을 보유하는 좌측 고리에서 m이 1인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R10은 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공되며:
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 수소이고;
L1은 -CR'R"- 또는 -O-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Z1, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는, R8 또는 R9는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄을 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
R10은 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고;
m은 0 또는 1이고,
R7은 수소이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 하기 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체이며:
Figure pct00008
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 결합, -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고;
Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고;
p는 1-4의 정수이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
Figure pct00009
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 III에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공되며:
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 수소이고;
L1은 결합이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고;
Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고;
p는 1 또는 2이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
Figure pct00010
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 모두 CH이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 III에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 최대 1개는 N이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물은 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체이며:
Figure pct00011
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
L1은 -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고; 기
Figure pct00012
상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있고;
p는 1-4의 정수이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
Figure pct00013
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 화학식 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공되며:
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 수소이고;
L1은 -CR'R"- 또는 -O-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH로부터 선택되고;
p는 1 또는 2이고,
R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
Figure pct00014
로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 하기 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, 화학식 I, II, III 또는 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 함유하는 제약 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 지지체를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하로, 근육내로, 정맥내로, 동맥내로, 피내로, 척수강내로 및 경막외로 포함), 경피로, 직장으로, 비강으로, 경폐로, 국소로 (경구로 및 설하로 포함), 질로, 복강내로, 폐내로 및 비강내로, 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, 제약 조성물은 통상적인 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 환제 및 과립으로 제조될 수 있거나; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 및 시럽으로도 또한 제조될 수 있다. 경구 제제로의 제조를 위해, 벌킹제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등 중 1종 이상이 적합하게 첨가될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 제약 조성물은 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함한 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로의 제조 시, 제약 분야에 공지되어 있는 통상적인 생산 방법이 사용될 수 있고, 주사제로의 제제화 시, 추가의 작용제가 첨가되지 않을 수 있거나, 또는 적합한 추가의 작용제가 약물 특성에 따라 첨가될 수 있다. 직장 투여를 위해, 제약 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 경폐 투여를 위해, 제약 조성물은 흡입제 또는 에어로졸 등으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II, III 또는 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, 화학식 I, II, III 또는 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 예방 및/또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화학식 I, II, III 또는 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 기술적 해결책에서, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 예방 및/또는 치료에서의 상기 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인 신규 할로알릴아민 화합물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화학식 I, II, III 또는 IV에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체는 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 강한 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 모노아민 옥시다제 (MAO)와 비교하여 SSAO/VAP-1 단백질에 대해 탁월한 특이적 선택성을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 특이적으로 예방 및/또는 치료하기 위한 의약을 제공할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 구체적 실시양태를 참조하여 하기에 보다 상세하게 기재될 것이지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 기재된 구체적 실시양태가 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되고, 본 발명의 보호 범주에 대한 제한으로서 간주되지 않아야 함을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범주에 포함되는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본 발명의 실시양태는 달리 언급되지 않는 한 임의의 방식으로 조합될 수 있다. 이와 같이 수득된 기술적 해결책의 전환, 변경, 및 변형은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되고, 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는다.
정의
본 발명에서, 표현 "Ca-b 기" (a 및 b는 1 이상의 정수를 나타내고, a < b)는 "기"가 a-b개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미하고, 예를 들어 C1-4알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타내고, C1-4알콕시는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 나타내고, C3-10시클로알킬은 3-10개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내고, C1-4알콕시C1-4알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬에 부착시킴으로써 형성된 기를 나타낸다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 플루오린 원자, 염소 원자, 브로민 원자, 또는 아이오딘 원자를 지칭한다. 이는 바람직하게는 플루오린 원자 또는 염소 원자이다.
본 발명에 따르면, "할로"는 기 내의 임의의 탄소 원자 상의 수소 원자(들)가 1개 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 또는 할로겐 원자에 의해 치환된 그러한 상태를 지칭한다. "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 상기 정의된 바와 같다. 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "C1-6알킬"은 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 알칸으로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도되어 수득되는 선형 또는 분지형 알킬을 지칭하며, 이는 선형 C1-6알킬 및 분지형 C1-6알킬을 포함한다. 실제로, C1-6알킬이 분지쇄를 갖는 경우에 (분지형 C1-6알킬), 이는 적어도 3개의 탄소 원자를 갖는다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. "C1-6알킬"의 예로서, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 네오-펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소-헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 1-메틸-2-메틸프로필 등이 예시될 수 있다. 상기 "C1-4알킬"은 상기 언급된 예에서 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 것을 지칭한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "C2-6알케닐"은 적어도 1개의 C-C 이중 결합 및 2-6개의 탄소 원자를 함유하는 알켄으로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도되어 수득되는 선형 또는 분지형 알케닐을 지칭하고, 예를 들어 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1,3-부타디엔-1-일, 1-펜텐-3-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 3-펜텐-2-일, 1,3-펜타디엔-1-일, 1,4-펜타디엔-3-일, 1-헥센-3-일, 1,4-헥사디엔-1-일이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알케닐"은 1개의 C-C 이중 결합을 함유한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "C2-6알키닐"은 적어도 1개의 C-C 삼중 결합 및 2-6개의 탄소 원자를 함유하는 알킨으로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 유도되어 수득되는 선형 또는 분지형 알키닐을 지칭하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 2-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-메틸-2-펜틴-1-일, 2-헥신-1-일, 3-헥신-2-일, 3-헥신-1-일, 3-헥신-2-일 등이 예시될 수 있다. 바람직하게는, "C2-6알키닐"은 1개의 C-C 삼중 결합을 함유한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "C1-6알콕시"는 상기 정의된 "C1-6알킬"로부터 산소 원자를 통해 모 기에 부착시킴으로써 수득되는 기를 지칭하고, 즉 기 "C1-6알킬-O-" 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시 및 n-헥실옥시 등이 예시될 수 있다. "C1-4알콕시"는 상기 언급된 예에서 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 것, 즉 기 "C1-4알킬-O-"를 지칭한다. 상기 "C1-6알콕실C1-6알콕실"은 C1-6알콕실의 1개 이상의 수소 원자를 C1-6알콕실 기(들)로 대체함으로써 형성되는 기를 지칭한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "C1-6알킬아미노", "(C1-6알킬)2아미노", "C1-6알킬카르보닐아미노", "C1-6알킬술포닐아미노", "C1-6알킬술포닐", 및 "C1-6알킬티오"는 C1-6알킬을 각각 -NH2, -CO-NH2-, -SO2NH2-, -SO2-, 및 -S-에 부착시킴으로써 형성되는 기를 지칭한다. 예를 들어, 상기 "C1-6알킬"에 예시된 기를 각각 -NH2, -CO-NH2-, -SO2NH2-, -SO2-, 및 -S-에 부착시킴으로써 형성되는 기가 예시될 수 있다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "폴리시클릭 고리"는 2개 이상의 시클릭 구조로부터 융합된 고리, 가교된 고리 및 스피로 고리의 형태로 형성된 폴리시클릭 고리계를 지칭한다. 상기 융합된 고리는 2개 이상의 시클릭 구조로부터 형성된 폴리시클릭 고리 구조를 지칭하며, 여기서 각각의 2개의 시클릭 구조는 2개의 인접한 고리-형성 원자를 공유한다 (즉, 통상적으로 1개의 결합을 사용함). 상기 가교된 고리는 2개 이상의 시클릭 구조로부터 형성된 폴리시클릭 고리 구조를 지칭하며, 여기서 각각의 2개의 시클릭 구조는 2개의 비-인접한 고리-형성 원자를 공유한다. 상기 스피로 고리는 2개 이상의 시클릭 구조로부터 형성된 폴리시클릭 고리 구조를 지칭하며, 여기서 각각의 2개의 시클릭 구조는 1개의 고리-형성 원자를 공유한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "시클로알킬"은 시클로알칸으로부터 형성된 1가 기 또는 2가 (필요에 따라)를 지칭한다. 상기 시클로알칸은 모노시클릭 시클로알칸 또는 폴리시클릭 시클로알칸을 포함한다. 예를 들어, 이는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 시클로알킬은 3-12-원 1가 또는 2가 (필요에 따라) 기, 3-8-원 1가 또는 2가 (필요에 따라) 기, 3-6-원 1가 또는 2가 (필요에 따라) 기, 또는 5-7-원 1가 또는 2가 (필요에 따라) 기일 수 있다.
모노시클릭 시클로알킬은 3-12-원 시클로알킬, 3-8-원 시클로알킬, 3-6-원 시클로알킬, 또는 5-7-원 시클로알킬일 수 있다. 그의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로펜탄-1,3-디일, 시클로헥산-1,4-디일, 시클로헵탄-1,4-디일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폴리시클릭 시클로알킬은 융합된 시클로알킬, 가교된 시클로알킬, 및 스피로 시클로알킬을 포함한다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "시클로알케닐"은 상기 언급된 시클로알킬로부터 유도가능하지만 적어도 1개의 이중 결합, 바람직하게는 1개의 이중 결합을 갖는 기를 지칭한다.
융합된 시클로알킬은 6-12-원 융합된 시클로알킬, 또는 7-10-원 융합된 시클로알킬일 수 있다. 그의 예는 비시클로[3.1.1]헵탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 비시클로[3.3.1]노난 및 비시클로[4.2.1]노난을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 또한 6-12-원 스피로 고리 또는 7-11-원 스피로 고리로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1가 기, 또는 필요에 따라 2개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2가 기일 수 있다. 상기 스피로 고리의 예는
Figure pct00017
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"시클로알킬" 및 "시클로알케닐"은 또한 6-12-원 가교 고리 또는 7-11-원 가교 고리로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 1가 기, 또는 필요에 따라 2개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 형성된 2가 기일 수 있다. 상기 가교 고리의 예는
Figure pct00018
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명에 언급된 바와 같이, "3-12-원 시클로알케닐"은, 달리 명시되지 않는 한, 모든 가능한 모노시클릭 및 폴리시클릭 고리 (융합된 고리, 스피로 고리 및 가교된 고리 포함)를 포함한다. 이는 상기 언급된/예시된 3-12-원 1가 또는 2가 (필요에 따라) 시클로알킬로부터 유도가능하지만 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 기이다. 이는 3-8-원 시클로알켄, 7-11-원 스피로-고리 시클로알켄, 7-11-원 융합된-고리 시클로알켄, 6-11-원 가교된-고리 시클로알칸 등으로부터 유도가능한 1가 또는 2가 기일 수 있다. 시클로알케닐의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 1,4-시클로헥사디엔-1-일, 시클로헵테닐, 1,4-시클로헵타디엔-1-일, 시클로옥테닐, 1,5-시클로옥타디엔-1-일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "헤테로시클릴"은 상기 언급된 시클로알킬의 적어도 1개의 고리-형성 탄소 원자를 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자로 대체하는 것에 의해 유도되어 수득되는, 바람직하게는 0 또는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 비-방향족 1가 또는 2가 시클릭 기를 지칭한다. 또한, 헤테로시클릴은 또한, 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 황 원자가 산화 또는 질화된 상황, 예를 들어 탄소 또는 황 원자가 C(=O), S(=O), S(=O)2, 또는 S(=O)(=N)로 대체된 이러한 상황을 포함한다.
구체적으로, "헤테로시클릴"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리-형성 원자를 갖는 기일 수 있다. 이는 모노시클릭 헤테로시클릴 또는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한, 3-12-원 헤테로시클릴, 4-12-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로시클릴일 수 있다. 모노시클릭 헤테로시클릴은 3-12-원 헤테로시클릴, 3-8-원 헤테로시클릴, 3-8-원 포화 헤테로시클릴, 3-6-원 헤테로시클릴, 4-12-원 헤테로시클릴, 4-7-원 헤테로시클릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로시클릴, 5-7-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 산소-함유 헤테로시클릴, 5-6-원 질소-함유 헤테로시클릴, 5-6-원 포화 헤테로시클릴, 5-7-원 포화 헤테로시클릴 등일 수 있고, 이는 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있지만, 방향족은 아니다. 그의 예는 아지리디닐, 2H-아지리디닐, 디아지리디닐, 3H-디아지리닐, 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥사디에닐, 테트라히드로푸릴, 디히드로피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 4,5-디히드로이미다졸릴, 피라졸리디닐, 4,5-디히드로피라졸릴, 2,5-디히드로티에닐, 테트라히드로티에닐, 4,5-디히드로티아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 헥사히드로피리미딜, 헥사히드로피리다지닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 4,5-디히드로이속사졸릴, 2,3-디히드로이속사졸릴, 2H-1,2-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 4H-1,3-티아지닐, 6H-1,3-티아지닐, 2H-피라닐, 2H-피란-2-오닐, 3,4-디히드로-2H-피라닐, 1-디옥소테트라히드로티오피라닐, 1-디옥소테트라히드로티오티에닐, 1-이미노-1-옥소-테트라히드로티아시클로부타닐, 1-이미노-1-옥소-테트라히드로티오티에닐, 1-이미노-1-옥소-헥사히드로티오피라닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
폴리시클릭 헤테로시클릴은 융합된 헤테로시클릴, 스피로 헤테로시클릴, 가교된 헤테로시클릴을 포함하며, 이는 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있지만, 방향족은 아니다.
상기 융합된 헤테로시클릴은 6-12-원 융합된 헤테로시클릴, 7-10-원 융합된 헤테로시클릴, 6-12-원 포화 융합된 헤테로시클릴, 7-8-원 포화 융합된 헤테로시클릴, 8-원 포화 융합된 헤테로시클릴일 수 있고, 그의 예는 3-아자비시클로[3.1.0]헥실, 3,6-디아자비시클로[3.2.0]헵틸, 3,8-디아자비시클로[4.2.0]옥틸, 3,7-디아자비시클로[4.2.0]옥틸, 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b]피롤릴, 옥타히드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사지닐, 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리디닐, 2,3-디히드로벤조푸란-2-일, 2,3-디히드로벤조푸란-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디히드로이소벤조티오펜-2-일, 옥타히드로-1H-인돌릴, 옥타히드로벤조푸라닐, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤릴, 헥사히드로시클로펜타[c]푸라닐, 2,2-디옥소헥사히드로시클로펜타[c]티에닐, 2-이미노-2-옥소-옥타히드로시클로펜타[c]티에닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 스피로 헤테로시클릴은 6-12-원 스피로 헤테로사이클, 7-11-원 스피로 헤테로사이클, 6-12-원 포화 스피로 헤테로사이클, 또는 7-원 포화 스피로 헤테로사이클로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1가 기, 또는 필요에 따라 스피로 헤테로사이클의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2가 기일 수 있다. 스피로 헤테로사이클의 예는
Figure pct00019
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 가교된 헤테로시클릴은 6-12-원 가교된 헤테로사이클, 7-11-원 가교된 헤테로사이클, 6-12-원 포화 가교된 헤테로사이클, 또는 7-8-원 포화 가교된 헤테로사이클로부터 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 1가 기, 또는 필요에 따라 가교된 헤테로사이클의 2개의 상이한 탄소 원자로부터 각각 1개의 수소 원자를 제거하는 것에 의해 수득되는 2가 기일 수 있다. 가교된 헤테로사이클의 예는
Figure pct00020
를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "아릴"은 6-8-원 모노시클릭 방향족 탄화수소, 또는 8-14-원 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 포함한 방향족 탄소질 시클릭 탄화수소로부터 유도되어 수득되는 1가 또는 2가 기 (필요에 따라)를 지칭한다. 6-8-원 모노시클릭 아릴은 예를 들어 페닐이다. 8-14-원 폴리시클릭 아릴은 예를 들어 나프탈레닐, 페난트레닐 및 안트라세닐 등이다. 2가 기인 경우에, 페닐렌, 나프탈렌디일 등이 예시될 수 있다.
본 발명에 언급된 바와 같이, "헤테로아릴"은 5-14-원 헤테로아릴, 5-10-원 헤테로아릴, 5-6-원 헤테로아릴일 수 있다. 이는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개, 바람직하게는 1-3개의 헤테로원자를 함유하며 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리-형성 원자 수를 갖는 방향족 1가 또는 2가 시클릭 히드로카르빌을 지칭한다. 또한, 헤테로아릴은 고리-형성 탄소 원자 또는 고리-형성 황 원자가 산화 또는 질화된 상황, 예를 들어 탄소 또는 황 원자가 C(=O), S(=O), S(=O)2, 또는 S(=O)(=N)로 대체된 이러한 상황을 포함한다. 헤테로아릴은 모노시클릭 헤테로아릴 및 폴리시클릭 헤테로아릴을 포함한다. 모노시클릭 헤테로아릴은 5-7-원 헤테로아릴, 5-6-원 헤테로아릴일 수 있고, 그의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 폴리시클릭 헤테로아릴은 8-12-원 융합된 헤테로아릴, 또는 9-10-원 융합된 헤테로아릴일 수 있고, 그의 예는 벤조이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티에닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 퀴놀리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 헤테로아릴은 또한 상기 언급된 기로부터 유도된 2가 기일 수 있다.
본 발명에서 "3-6원 고리", "3-8원 고리", "4-6원 고리", "4-7원 고리"는 C, N, O, S, C(=O), S(=O)2, S(=O)(=NH)로부터 임의로 선택될 수 있는 3-6개 고리-형성 원자, 3-8개 고리-형성 원자, 4-6개 고리-형성 원자, 4-7개 고리-형성 원자의 화학적으로 실현가능한 시클릭 구조를 지칭하며, 형성된 시클릭 구조는 모노시클릭 고리, 융합된 폴리시클릭 고리, 포화 고리, 부분 포화 고리 또는 방향족 고리일 수 있다. 구체적으로, 상기 언급된 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 예시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 제약상 허용되는 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 산성 관능기 (예를 들어, -COOH, -OH, -SO3H 등)가 화합물에 존재하는 경우, 적합한 무기 또는 유기 양이온 (염기)에 의해 형성된 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 의해 형성된 염, 암모늄 염, 및 질소-함유 유기 염기에 의해 형성된 염을 포함한다. 염기성 관능기 (예를 들어, -NH2 등)가 화합물에 존재하는 경우, 적합한 무기 또는 유기 음이온 (산)에 의해 형성된 염은 무기산에 의해 형성된 염, 및 유기산에 의해 형성된 염을 포함한다. 이러한 "제약상 허용되는 염"은 산의 염: 염산, 트리플루오로아세트산, 인산, 브로민화수소산, 황산, 아황산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 질산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 아이오딘화수소산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0 내지 4임) 등에 의해 형성된 염; 염기의 염: 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 암모늄 염, 마그네슘 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르면, 반응 절차 동안, 아미노 기의 N 원자는 아미노 보호기에 의해 임의로 보호될 수 있다. "아미노 보호기"는 아미노 기에 부착되고 특정 조건 하에 용이하게 제거되는 화학적 기를 지칭하며, 알콕시카르보닐, 아실, 알킬; 예를 들어, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 플루오레닐메틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프탈로일, 벤질, p-메톡시벤질, 트리틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 문헌 [Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition)]을 참조하여 적절한 선택 및 작업을 수행할 수 있다.
용어 "임의로 치환된"은 치환에 이용가능한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 모이어티의 임의의 부분이 비치환되거나 또는 본원에 기재된 바와 같은 치환기로 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 1개 초과의 치환기가 존재하는 경우에, 각각의 치환기는 독립적으로 선택된다.
어구 "제약상 허용되는"은 물질 또는 조성물이 제제 및/또는 제약 조성물에 포함된 다른 성분과 제약상 및/또는 독성학상 상용성이어야 함을 의미한다.
본 발명의 "이성질체"는 비대칭 원자가 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물에 존재하는 경우에, 거울상이성질체가 생성될 것이고; 탄소-탄소 이중 결합 또는 시클릭 구조가 화합물에 존재하는 경우에, 시스 및 트랜스 이성질체가 생성될 것이고; 화합물이 케톤 또는 옥심으로서 존재하는 경우에, 호변이성질체가 생성될 것임을 의미한다. 화학식 I, II, III 및 IV의 화합물의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 시스-트랜스 이성질체, 호변이성질체, 기하 이성질체, 에피머 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 I, II, III 및 IV에 의해 나타내어진 화합물 중 적어도 1종, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체, 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 지지체를 포함한다.
본 발명의 제약 조성물은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 비경구로 (피하로, 근육내로, 정맥내로, 동맥내로, 피내로, 척수강내로 및 경막외로 포함), 경피로, 직장으로, 비강으로, 경폐로, 국소로 (경구로 및 설하로 포함), 질로, 복강내로, 폐내로 및 비강내로, 이러한 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 통상적인 고체 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 환제 및 과립으로 제조될 수 있거나; 또는 경구 액체 제제, 예컨대 경구 용액, 경구 현탁액, 및 시럽으로도 또한 제조될 수 있다. 경구 제제로의 제조를 위해, 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정화제, 보존제 또는 캡슐화 물질 중 1종 이상이 적합하게 첨가될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 제약 조성물은 주사액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액을 포함한 주사제로 제조될 수 있다. 주사제로의 제조 시, 제약 분야에 공지되어 있는 통상적인 생산 방법이 사용될 수 있고, 주사제로의 제제화 시, 추가의 작용제가 첨가되지 않을 수 있거나, 또는 적합한 추가의 작용제가 약물 특성에 따라 첨가될 수 있다. 직장 투여를 위해, 제약 조성물은 좌제 등으로 제조될 수 있다. 경폐 투여를 위해, 제약 조성물은 흡입제 또는 에어로졸 등으로 제조될 수 있다. 본 발명에 따르면, 적합한 고체 지지체는 예를 들어 셀룰로스, 글루코스, 락토스, 만니톨, 스테아르산마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린나트륨, 수크로스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산나트륨, 파라벤, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 액체 지지체는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 글리세리드 및 그의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 제약 조성물의 제조 방법은 일반적으로 공지되어 있다. 공지된 방식으로의 본 발명의 제약 조성물의 제조는 혼합, 과립화, 정제화, 코팅, 용해 또는 동결건조의 통상적인 방법을 포함한다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 제제의 개별 양을 함유하는 패키지, 예컨대 패키지된 정제, 캡슐, 또는 바이알 또는 앰플 내의 분말로 패키지될 수 있다.
투여되는 약물의 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로를 비롯한 다양한 인자에 좌우된다. 투여될 정확한 투여량은 치료 의사의 판단에 기초하여 결정될 것이다. 활성 화합물의 투여에 대한 전형적인 투여량은, 예를 들어, 1일에 약 0.01 내지 약 100 mg, 1일에 약 0.05 내지 약 75 mg, 1일에 약 0.1 내지 약 50 mg, 또는 1일에 약 5 내지 약 10 mg일 것이다. 목적하는 투여량은 또한 사용되는 특정한 화합물, 질환의 중증도, 투여 경로, 환자의 체중 및 상태, 및 치료 의사의 판단에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물은 수소 원자, 플루오린 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 중 1개 이상이 방사성동위원소 또는 안정성 동위원소로 대체된 화합물을 추가로 함유할 수 있다. 이들 표지된 화합물은 대사 또는 약동학적 연구, 수용체에 대한 리간드로서의 생물학적 분석 등에 유용하다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
실시예
구체적 반응 조건이 실시예에 제시되지 않은 경우, 이들 실시예는 통상적인 조건 또는 제조업체가 권장하는 조건에 따라 수행된다. 사용된 시약 또는 기기의 제조업체가 표시되지 않은 경우, 이들 시약 또는 기기는 상업적으로 입수가능한 통상적인 제품이다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명에서 (i) 온도는 섭씨 온도 (℃)로 표현되고, 작업은 실온에서 수행되고; (ii) 반응은 박층 크로마토그래피 (TLC) 또는 LC-MS에 의해 추적되고; (iii) 최종 생성물은 분명한 양성자 핵 자기 공명 분광분석법 (1H-NMR) 데이터 및 질량 분광측정법 (MS) 데이터를 갖는다.
본 발명에서 사용된 약어 및 영어 표현은 하기 의미를 갖는다.
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
DCM: 디클로로메탄
-Boc: tert-부톡시카르보닐
TEA: 트리에틸아민
TBSCl: tert-부틸디메틸클로로실란
TBS-: tert-부틸디메틸실릴
DMSO: 디메틸 술폭시드
NaHMDS: 소듐 헥사메틸디실라지드
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
DMF: N,N-디메틸포름아미드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
conc.HCl: 진한 염산
NBS: N-브로모숙신이미드
AIBN: 아조디이소부티로니트릴
THF: 테트라히드로푸란
TMSCN: 트리메틸실릴 시아나이드
CPBA: m-클로로퍼옥시벤조산
TMSI: 트리메틸실릴 이미다졸
BHT: 디부틸히드록시톨루엔
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트리페닐포스핀) 디클로로팔라듐
EA: 에틸 아세테이트
MTBE: 메틸tert-부틸 에테르
PE: 석유 에테르
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
reflux: 환류
실시예 1
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00021
흐름도:
Figure pct00022
단계 1
tert-부틸 (2,3-디히드록실프로필)카르바메이트의 합성
Figure pct00023
3-아미노프로판-1,2-디올 (30 g, 0.33 mol, 1.0 당량)을 메탄올 (600 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (69 mL, 0.51 mol, 1.5 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (79.2 g, 0.36 mol, 1.1 당량)를 연속적으로 첨가하여 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 1H-NMR 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응물을 농축시켜 조 생성물 (63 g, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.41 (s, 9H), 3.33-3.18 (m, 4H), 3.68-3.48 (m, 2H), 3.82-3.69 (m, 1H), 4.10 (brs, 2H), 5.41 (br, 1H).
단계 2
tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)카르바메이트의 합성
Figure pct00024
tert-부틸 (2,3-디히드록실프로필)카르바메이트 (63 g 조 물질)를 디클로로메탄 (600 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸 (33.6 g, 0.50 mol, 1.5 당량) 및 TBSCl (47.2 g, 0.315, 0.95 당량)을 연속적으로 첨가하였다. 온도를 0℃에서 유지시키고, 반응을 2시간 동안 수행하였다. 1H-NMR 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (500 mL) 및 디클로로메탄 (500 mL)을 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =0-10%)에 의해 정제하여 무색 오일 (78 g, 수율: 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 2.48 (brs, 1H), 3.12 (ddd, J=14.1, 6.7, 5.3 Hz, 1H), 3.30-3.43 (m, 1H), 3.54 (dd, J=10.1, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=10.1, 4.5 Hz, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 5.00 (brs, 1H).
단계 3
tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소프로필)카르바메이트의 합성
Figure pct00025
질소 보호 하에, 옥살릴 클로라이드 (18.5 mL, 0.21 mmol, 1.5 당량)를 디클로로메탄 (250 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 -78℃로 낮추었다. DMSO (21 mL, 0.28 mol, 2.0 당량)를 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 1시간 동안 유지시켰다. tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-히드록시프로필)카르바메이트 (44 g, 0.14 mol, 1.0 당량)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 반응 시스템에 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 트리에틸아민 (81 mL, 0.56 mmol, 4.0 당량)을 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 천천히 실온으로 상승시켰다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (400 mL)을 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =0-10%)에 의해 정제하여 유성 점성 액체 (28 g, 수율: 64%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.10 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 4.25 (m, 4H), 5.21 (brs, 1H).
LC-MS(m/z)=325.0 [M+Na+].
단계 4
(히드록시메틸)트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트의 합성
Figure pct00026
트리페닐포스핀 (26.2 g, 0.1 mol, 1.0 당량) 및 파라포름알데히드 (3g, 0.1 mol, 1.0 당량)를 실온에서 무수 디에틸 에테르 (100 mL) 중에 용해시켰다. 화합물 테트라플루오로붕산 (45 mL, 0.25 mol, 2.5 당량)을 천천히 적가하였다. 반응을 실온에서 5일 동안 수행하였다. 1H-NMR 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하고, 냉수 (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 (20 g, 수율: 52%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 4.48 (brs, 1H), 5.36 (s, 2H), 7.66-7.70 (m, 12H), 7.80-7.81(m, 3H).
단계 5
(플루오로메틸)트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트의 합성
Figure pct00027
(히드록시메틸)트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트 (11.4 g, 0.03 mol, 1.0 당량)를 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DAST (7.2 mL, 0.06 mol, 2.0 당량)를 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 실온으로 회복시키고, 반응을 1시간 동안 수행하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 0℃로 낮추었다. 물 (30 mL)을 천천히 적가하여 반응을 켄칭하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, 메탄올/디클로로메탄 =0-10%)에 의해 정제하여 또 다른 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르/디클로로메탄으로 재결정화하여 갈색 고체 (5.0 g, 수율: 44%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 6.30 (d, J = 45 Hz, 2H), 7.72-7.76 (m, 12H), 7.85-7.87(m, 3H).
단계 6
tert-부틸 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00028
질소 보호 하에, (플루오로메틸)트리페닐포스포늄 테트라플루오로보레이트 (5.0 g, 13.1 mmol, 1.5 당량)를 무수 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 -20℃로 낮추었다. NaHMDS (1.6M, 6.5 mL, 10.45 mmol, 1.5 당량)를 천천히 적가하였다. 적가 후, 온도를 10분 동안 유지시켰다. THF (5 mL) 중 tert-부틸 (3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-2-옥소프로필)카르바메이트 (2.64 g, 8.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 1시간 동안 유지시켰다. 온도를 실온으로 회복시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL)을 적가하여 반응을 켄칭하였다. 반응액을 점성 액체로 농축시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200-메쉬 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =0-30%)에 의해 정제하여 무색의 점성 액체 (시스-트랜스 이성질체 혼합물, 4.0 g, 97%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 0.093 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 3.89-3.70 (m, 2H), 4.34-4.09 (m, 2H), 5.15-4.97 (brs, 1H), 6.74-6.44 (m, 1H).
단계 7
tert-부틸 (3-플루오로-2-(히드록시메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00029
tert-부틸 (2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (2.3 g, 7.2 mmol, 1.0 당량)를 실온에서 무수 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. TBAF (2.83 g, 10.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 용액으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 =0-40%)에 의해 정제하여 무수 유성 액체 (시스-트랜스 이성질체 혼합물, 1.1 g, 수율: 74%)를 수득하였다.
1H-NMR (Z) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (s, 9 H), 3.41 (br, 1 H), 3.74 (dd, J=6.5, 3.1 Hz, 2H), 4.28 (dd, J=6.0, 2.3 Hz, 2H,), 4.98 (br, 1H), 6.52 (d, J = 83.4 Hz, 1H).
(E) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.45 (s, 9H), 3.78 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.93-4.02 (m, 4 H), 4.98 (br, 1H), 6.61 (d, J = 83.7 Hz, 1H).
단계 8
(E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00030
질소 보호 하에, tert-부틸 (3-플루오로-2-(히드록시메틸)알릴)카르바메이트 (1.2 g, 5.85 mmol, 1.0 당량)를 아세톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 0℃로 낮추었다. 트리에틸아민 (1.22 mL, 8.77 mmol, 1.5 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.54 mL, 7.07 mmol, 1.2 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 온도를 30분 동안 유지시켰다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 아세톤 (10 mL)으로 세척하였다. 여과물을 합하였다. 브로민화리튬 (2.54 g, 29.2 mmol, 5.0 당량)을 여과물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mLx2)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (C18 칼럼, H2O:CH3CN=55:45)에 의해 정제하여 백색 고체 (130 mg)를 수득하였다.
1H-NMR (Z) (300 MHz; CDCl3) δ ppm: 1.47 (s, 9 H), 4.03-3.97 (m, 4H), 4.78 (br, 1H), 6.79 (d, J = 80.8 Hz, 1 H).
LC-MS(m/z)=291.9 [M+Na]+.
실시예 2
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00031
흐름도:
Figure pct00032
단계 1
중간체 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00033
5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (2.5 g, 16.87 mmol)을 트리플루오로아세트산 (20 mL) 중에 용해시켰다. 아지드화나트륨 (1.65 g, 25.31 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 환류 하에 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1)에 의해 정제하여 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.7 g, 25.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2
(E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00034
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (206.0 mg, 0.768 mmol, 1.0 당량)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (150.5 mg, 0.922 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3 (159.2 mg, 0.152 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하면서 질소 보호 하에 10시간 동안 수행하였다. 반응이 완결된 후, 포화 수성 염화암모늄 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트를 백색 고체 (219.6 mg, 수율: 77%)로서 수득하였다.
실시예 3
중간체 2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00035
흐름도:
Figure pct00036
단계 1
6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00037
5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (10g, 67.50 mmol, 1.0 당량)을 트리플루오로아세트산 (80 mL)에 첨가하였다. 아지드화나트륨 (6.6 g, 101.5 mmol, 1.5 당량)을 배치로 첨가하였고, 온도는 25℃ 미만으로 제어하였다. 첨가의 완결 후, 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 반응시켰다. HPLC 검출은 원료가 완전히 반응하지 않았음을 보여주었다. 온도를 25℃로 낮추었다. 아지드화나트륨 (6.6 g, 101.5 mmol, 1.5 당량)을 보충하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 반응시켰다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (300 mL)에 붓고, 포화 중탄산나트륨으로 pH 6-7로 조정하고, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1) (100 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EA)에 의해 정제하여 생성물 (7.1 g, 수율: 64.5%)을 수득하였다.
단계 2
6-(메톡시메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00038
6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (6 g, 36.77 mmol, 1.0 당량)을 DCM (120 mL)에 첨가하였다. DIEA (9.5 g, 73.50 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DCM (36 mL) 중 MOMCl (3.55 g, 44.09 mmol, 1.2 당량)의 용액을 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 반응을 25℃에서 밤새 수행하였다. TLC 및 LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1) (50 mLx5)로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1에서 EA)에 의해 정제하여 생성물 (4.8 g, 수율: 63%)을 수득하였다.
단계 3
3-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00039
6-(메톡시메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.36 g, 16.21 mmol, 1.0 당량), 탄산나트륨 (2.59 g, 24.32 mmol, 1.5 당량), 아세트산구리 (4.86 g, 24.32 mmol, 1.5 당량) 및 시클로프로필붕산 (2.79 g, 32.42 mmol, 2.0 당량)을 톨루엔 (135 mL)에 첨가하였다. 산소의 치환을 수행하고, 온도를 80℃로 상승시키고, 반응을 밤새 수행하였다. LC-MS 및 HPLC 검출은 원료의 33%가 남아있음을 보여주었다. 온도를 25℃로 낮추었다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 DCM (50 mLx3)으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=1:1에서 EA)에 의해 정제하여 생성물 (2.48 g, 수율: 62%)을 수득하였다.
단계 4
2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온의 합성
Figure pct00040
3-시클로프로필-6-(메톡시메톡시)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.48 g, 10.03 mmol)을 테트라히드로푸란 (24.8 mL)에 첨가하였다. 6 mol/L 염산 (24.8 mL, 149 mmol, 14.85 당량)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 30℃에서 2시간 동안 수행하였다. TLC 및 LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응물을 빙수 (20 mL)에 부었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 pH 3-4로 조정하고, 에틸 아세테이트 (30 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 염수 용액 (50 mLx3)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 생성물 (1.85 g, 수율: 70%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.05 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.93-2.76 (m, 3H), 0.80-0.79 (m, 2H), 0.69-0.67 (m, 2H).
분자식: C12H13NO2 분자량: 203.2 LC-MS(Pos, m/z)= 204.2 [M+H]+.
Figure pct00041
흐름도:
Figure pct00042
단계 1
중간체 6-메톡시-4-메틸니코틴산의 합성
Figure pct00043
질소 보호 하에, 5-브로모-2-메톡시-4-메틸피리딘 (10g, 49.5 mmol, 1.0 당량)을 무수 THF (170 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 -78℃로 낮추었다. THF 중 n-부틸리튬의 용액 (2.4 mol/L)을 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 10분 동안 유지시켰다. 시스템이 밝은 황색이 될 때까지 이산화탄소 기체를 도입하였다. 반응을 -78℃에서 1시간 동안 계속하였다. 염산 용액 (25 mL)의 1 mol/L를 천천히 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 천천히 실온으로 회복시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 6 mol/L의 염산 용액을 사용하여 반응물을 pH 값 3으로 조정하였다. 시스템을 감압 하에 농축시켰다. 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 물 (100 mLx2)로 세척하고, 건조시켰다. 여과물을 DCM (50 mLx3)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 생성물 (6.5 g, 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
단계 2
중간체 메틸 6-메톡시-4-메틸니코티네이트의 합성
Figure pct00044
중간체 6-메톡시-4-메틸니코틴산 (3.5g, 20.94 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (8.67 g, 62.82 mmol, 3.0 당량) 및 아이오도메탄 (3.7 g, 26.07 mmol, 1.2 당량)을 DMF 용액 (50 mL)에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템을 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200-메쉬 실리카 겔, EA/PE = 0-5%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (2.7 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
단계 3
중간체 메틸 4-(브로모메틸)-6-메톡시 니코티네이트의 합성
Figure pct00045
중간체 메틸 6-메톡시-4-메틸니코티네이트 (2.7 g, 15.0 mmol, 1.0 당량), NBS (2.67g, 15.0 mmol, 1.0 당량) 및 아조비스이소부티로니트릴 (120mg, 0.7 mmol, 0.05당량)을 CCl4 (30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 환류 하에 2시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출이 반응이 완결되었음을 보여준 후, 반응 시스템을 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. EA (30 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200-메쉬 실리카 겔, EA/PE = 0-5%)에 의해 정제하여 황색 유성 생성물 (조 생성물 3.0 g)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 사용하였다.
단계 4
중간체 2-시클로프로필-6-메톡시-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온의 합성
Figure pct00046
중간체 메틸 4-(브로모메틸)-6-메톡시 니코티네이트 (3.0 g, 조 물질)를 THF (30 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로필아민 (1.98 g, 34.61 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하고, 15시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE= 0-40%)에 의해 정제하여 생성물 (1.25 g, 2-단계 수율: 40%)을 수득하였다.
단계 5
중간체 2-시클로프로필-6-히드록시-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온의 합성
Figure pct00047
질소 보호 하에, 2-시클로프로필-6-메톡시-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (1.2 g, 5.87 mmol, 1.0 당량) 및 아이오도트리메틸실란 (3.5g, 17.61 mmol, 3.0 당량)을 DCM에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 환류 하에 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 10% 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합 용액 (20 mL)을 첨가하고, 흑색 불용성 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (300-400 메쉬 실리카 겔, 0-5% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 불순한 생성물 1.05 g을 수득하였고, 이어서 이를 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (485 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.01 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 0.77-0.71 (m, 4H).
분자식: C10H10N2O2 분자량: 190.2 LC-MS (Pos, m/z)=191.1 [M+H]+
실시예 5
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 4) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00048
흐름도:
Figure pct00049
단계 1
(E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((2-이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00050
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (50.0 mg, 0.143 mmol, 1.0 당량)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 0℃로 낮추었다. NaH (11.4 mg, 0.286 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 교반 하에 30분 동안 수행하였다. 아이오도이소프로판 (36.4 mg, 0.214 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 70℃에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템을 실온으로 냉각시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x10 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 무색 유성 물질 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((2-이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (13.7 mg, 수율: 24%)를 수득하였다.
단계 2
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00051
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((2-이소프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (13.7 mg, 0.035 mmol, 1.0 당량)를 1,4-디옥산 (3 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 디옥산 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 30℃에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 용액을 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 액체 크로마토그래피 (MeCN:H2O (0.05% 트리플루오로아세트산 물) =1:5)에 의해 정제하여 (E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-이소프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 트리플루오로아세테이트를 백색 고체 (5 mg, 수율: 35%)로서 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD) δ(ppm): 7.88-7.92 (d, 1H), 7.12-7.35 (d, 1H, J=92 Hz), 4.75 (m, 3H), 4.63-4.69 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.50-3.66 (m, 3H), 2.95-2.98 (m, 2H), 1.23-1.25 (m, 6H).
분자식: C16H21FN2O2 분자량: 292.35 LC-MS(m/z)=293.16 [M+H]+.
실시예 6
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00052
흐름도:
Figure pct00053
단계 1
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00054
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (50 mg, 0.143 mmol, 1.0 당량)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로필 붕산 (15.9 mg, 0.186 mmol, 1.3 당량), 트리에틸아민 (72.4 mg, 0.715 mmol, 5.0 당량), 피리딘 (90.5 mg, 1.144 mmol, 8.0 당량) 및 아세트산구리 (57.1 mg, 0.286 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 72시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x15 mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 무색 유성 생성물 (E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (29.5 mg, 수율: 53%)를 수득하였다.
단계 2
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00055
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (29.5 mg, 0.0756 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 (5 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (8 mL)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 3시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 용액을 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 칼럼 크로마토그래피 (MeCN:H2O (0.018% HCl)=1:4.5)에 의해 정제하여 백색 고체 (E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드 (12 mg, 수율: 49%)를 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.05 (m, 3H), 7.82-7.85 (d, 1H), 7.24-7.45 (d, 1H, J=81.8Hz), 6.93-6.96 (m, 1H), 6.88-6.89 (m, 1H), 4.64 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.43-3.45(d, 2H), 2.88-2.91 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 0.76-0.77 (m, 2H), 0.65-0.66 (m, 2H).
분자식: C16H19FN2O2 분자량: 290.34 LC-MS(m/z)=291.09 [M+H]+.
실시예 7
중간체 6-시클로프로필-2-히드록시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure pct00056
흐름도:
Figure pct00057
단계 1
중간체 2-클로로-6-메톡시니코틴산의 합성
Figure pct00058
2,6-디클로로니코틴산 (10g, 52.1 mmol, 1.0 당량)을 메탄올 (460 mL) 중에 용해시켰다. 포타슘 tert-부톡시드 (23.37 g, 208.3 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 환류 하에 48시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 (150 mL)을 잔류물에 첨가한 다음, 수성 염산 용액 (6N)을 천천히 적가하였다. 다량의 백색 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 물 (300 mLx3)로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 생성물 (8.5 g, 수율: 86%)을 수득하였다.
단계 2
중간체 메틸 2-클로로-6-메톡시니코티네이트의 합성
Figure pct00059
중간체 2-클로로-6-메톡시니코틴산 (3.0 g, 16.00 mmol, 1.0 당량), K2CO3 (2.48 g, 17.94 mmol, 1.1 당량) 및 아이오도메탄 (3.07 g, 21.6 mmol, 1.4 당량)을 DMF 용액 (35 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (1.5 g, 수율: 47%)을 수득하였다.
단계 3
중간체 메틸 6-메톡시-2-비닐니코티네이트의 합성
Figure pct00060
질소 보호 하에, 중간체 메틸 2-클로로-6-메톡시니코티네이트 (4.0 g, 19.88 mmol, 1.0 당량), 트리부틸(비닐)스탄난 (7.57 g, 23.86 mmol, 1.2 당량), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (219 mg, 0.99 mmol, 0.05 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (700 mg, 0.99 mmol, 0.05 당량)를 DMF (45 mL)에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출은 완전히 반응하지 않은 소량의 원료가 존재함을 보여주었고, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 유성 생성물 (2.7 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
단계 4
중간체 6-시클로프로필-2-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure pct00061
중간체 메틸 6-메톡시-2-비닐니코티네이트 (2.5 g, 12.94 mmol, 1.0 당량)를 시클로프로필아민 (25 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하고, 6시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (1.3 g, 수율: 46%)을 수득하였다.
단계 5
중간체 6-시클로프로필-2-히드록시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure pct00062
질소 보호 하에, 중간체 6-시클로프로필-2-메톡시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (1.1 g, 5 mmol, 1.0 당량) 및 아이오도트리메틸실란 (3 g, 15 mmol, 3.0 당량)을 DCM에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 환류 하에 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 및 HPLC 검출은 완전히 반응하지 않은 소량의 원료가 존재함을 보여주었다. 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. 10% 메탄올 및 디클로로메탄의 혼합 용액 (20 mL)을 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 추가의 조 생성물 890 mg을 수득하였고, 이어서 이를 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색-유사 고체 생성물 (450 mg, 수율: 44%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ(ppm): 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.70 (m, 1H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.72-0.70 (m, 2H).
분자식: C11H12N2O2 분자량: 204.23 LC-MS (Pos, m/z)=205.1 [M+H]+
실시예 8
중간체 6-시클로프로필-3-히드록시-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온의 합성
Figure pct00063
흐름도:
Figure pct00064
단계 1
6-클로로-5-메틸피리딘-3-올의 합성
Figure pct00065
6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민 (50 g, 0.352 mol, 1.0 당량)을 6 mol/L 염산 용액 (500 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 온도를 0℃로 낮추었다. 물 (300 mL) 중 아질산나트륨 (29.1 g, 0.422 mol, 1.2 당량)의 용액을 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 20분 동안 유지시켰다. 온도를 실온으로 회복시키고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 90℃로 가열하고, 30분 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 혼합물을 EA (500 mLx5)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, PE:EA=15:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (17 g, 수율: 34%)을 수득하였다.
단계 2
5-히드록시-3-메틸-2-시아노피리딘의 합성
Figure pct00066
질소 보호 하에, 6-클로로-5-메틸피리딘-3-올 (10.8 g, 75.2 mmol, 1.0 당량), 시안화아연 (10.6 g, 90.2 mmol, 1.2 당량), 2-디시클로헥실포스핀-2',6'-디메톡시비페닐 (6.17 g, 15.0 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (6.87 g, 7.5 mmol, 0.1 당량)을 DMF (200 mL)에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출은 완전히 반응하지 않은 일부 원료가 존재함을 보여주었다. 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA:PE=0-50%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (3.1 g, 수율: 31%)을 수득하였다.
단계 3
5-히드록시-3-메틸피콜린산의 합성
Figure pct00067
5-히드록시-3-메틸-2-시아노피리딘 (3.1 g, 23.1 mmol, 1.0 당량)을 진한 염산 (60 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 24시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출은 완전히 반응하지 않은 일부 원료가 존재함을 보여주었다. 시스템을 농축시켜 황색빛 갈색 고체 생성물 (3.8 g 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 4
메틸 5-히드록시-3-메틸피콜리네이트의 합성
Figure pct00068
5-히드록시-3-메틸피콜린산 (3.8 g 조 생성물)을 메탄올 (30 mL) 중에 용해시켰다. 진한 황산 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고 환류 하에 24시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응액을 직접 농축시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 값 8로 조정하였다. 혼합물을 EA로 8회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA:PE=0-10%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (2.1 g, 2-단계 수율: 55%)을 수득하였다.
단계 5
메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피콜리네이트의 합성
Figure pct00069
중간체 메틸 5-히드록시-3-메틸피콜리네이트 (2.4 g, 14.35 mmol, 1.0당량, 2개의 배치를 합한 것) 및 이미다졸 (1.46 g, 21.53 mmol, 1.5당량)을 DMF (35 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 0℃로 낮추었다. TBSCl (3.25 g, 21.53 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 온도를 실온으로 회복시켰다. 혼합물을 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)를 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 식용 포화 염수 용액 (50 mLx2)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200-메쉬 실리카 겔, EA:PE=0-5%)에 의해 정제하여 무색 유성 생성물 (3.0 g, 수율: 74%)을 수득하였다.
단계 6
메틸 3-(브로모메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트의 합성
Figure pct00070
메틸 5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피콜리네이트 (3.0 g, 10.7 mmol, 1.0 당량) 및 NBS (2.47 g, 13.8 mmol, 1.3 당량)를 CCl4 용액 (30 mL)에 첨가하였다. 아조디이소부티로니트릴 (175 mg, 1.07 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA:PE=0-5%)에 의해 정제하여 황색 유성 생성물 (3.0 g, 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 7
6-시클로프로필-3-히드록시-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온의 합성
Figure pct00071
메틸 3-(브로모메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트 (2.0 g, 5.55 mmol, 1.0 당량) 및 시클로프로필아민 (0.95 g, 16.65 mmol, 3.0 당량)을 THF (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 밤새 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (300-400 메쉬 실리카 겔, MeOH:DCM=0-10%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (415 mg, 2-단계 수율: 30%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 10.60 (brs, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.94-2.86 (m, 1H), 0.79-0.74 (m, 4H).
분자식: C10H10N2O2 분자량: 190.20 LC-MS (Pos, m/z)=191.0[M+H]+.
실시예 9
중간체 3-히드록시-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온의 합성
Figure pct00072
단계 1
메틸 3-(시아노메틸)-5-히드록시피콜리네이트의 합성
Figure pct00073
메틸 3-(브로모메틸)-5-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트 (5.0 g, 13.9 mmol, 1.0 당량)를 THF (50 mL) 중에 용해시켰다. TMSCN (2.76 g, 27.8 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. TBAF/THF 용액 (28 mL, 28 mmol, 2.0 당량)의 1.0 mol/L를 첨가하였다. 적가 동안 열 방출이 입증되었다. 적가 속도를 제어하였다. 적가 후, 반응을 실온에서 2시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출은 완전히 반응하지 않은 일부 원료가 존재함을 보여주었고, 반응 시스템을 직접 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 잔류물을 EA (100 mL) 및 물 (100 mL)에 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA (50 mLx5)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA:PE=1:1)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (1.5 g 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2
중간체 3-히드록시-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온의 합성
Figure pct00074
메틸 3-(시아노메틸)-5-히드록시피콜리네이트 (1.4 g, 7.28 mmol, 1.0 당량)를 메탄올 (30mL) 중에 용해시켰다. 라니 니켈 (1.0 g)을 첨가하고, 수소 치환을 3회 수행하였다. 혼합물을 정상 압력 하에 50℃로 가열하고, 교반 하에 밤새 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (이동상으로서 0.1% TFA, 아세토니트릴, 물)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (400 mg, 2-단계 수율: 17%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.33 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 2H).
분자식: C8H8N2O2 분자량: 164.16 LC-MS (Pos, m/z)=165.1 [M+H]+.
실시예 10
중간체 6-시클로프로필-2-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온의 합성
Figure pct00075
흐름도:
Figure pct00076
단계 1
3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘 1-옥시드의 합성
Figure pct00077
메틸 2-메틸니코티네이트 (12 g, 80 mmol, 1.0 당량)를 디클로로메탄 (180 mL) 중에 용해시켰다. m-CPBA (15.19 g, 88 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응을 교반 하에 25℃에서 12시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 아황산나트륨 및 중탄산나트륨의 포화된 혼합 용액 (100 mL)을 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 이어서, 수성 상을 EA (100 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, MeOH/EA= 0-10%)에 의해 정제하여 황색 백색 고체 생성물 (9.5 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
단계 2
중간체 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트의 합성
Figure pct00078
3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘 1-옥시드 (9.5 g, 56.14 mmol, 1.0 당량)를 옥시염화인 (35 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였다. 농축물을 빙수 (100 mL)에 붓고, NaOH를 사용하여 pH 값 7-8로 조정하였다. 혼합물을 EA (100 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (200-300 메쉬 실리카 겔, EA/PE=0-5%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (2.5 g, 수율: 24%)을 수득하였다.
단계 3
중간체 메틸 6-메톡시-2-메틸니코티네이트의 합성
Figure pct00079
중간체 메틸 6-클로로-2-메틸니코티네이트 (1.9 g, 10.24 mmol, 1.0 당량) 및 소듐 메톡시드 (1.1 g, 20.48 mmol, 2.0 당량)를 메탄올 (35 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 환류 하에 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE=0-2%)에 의해 정제하여 무색 유성 생성물 (1.4 g, 수율: 73.7%)을 수득하였다.
단계 4
중간체 메틸 2-(브로모메틸)-6-메톡시니코티네이트의 합성
Figure pct00080
중간체 메틸 6-메톡시-2-메틸니코티네이트 (1.4 g, 7.73 mmol, 1.0 당량), NBS (1.53 g, 8.60 mmol, 1.2 당량) 및 아조디이소부티로니트릴 (115 mg, 0.7 mmol, 0.1 당량)을 CCl4 (30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 환류 하에 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 직접 농축시켰다. EA (30 mL)를 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE=0-2%)에 의해 정제하여 백색-유사 고체 생성물 (2.0 g, 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계 반응에 사용하였다.
단계 5
중간체 6-시클로프로필-2-메톡시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온의 합성
Figure pct00081
중간체 메틸 2-(브로모메틸)-6-메톡시니코티네이트 (2.0 g, 7.30 mmol, 1.0 당량)를 THF (20 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로필아민 (1.25 g, 21.90 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 50℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE= 0-50%)에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (850 mg, 2-단계 수율: 53.8%)을 수득하였다.
단계 6
중간체 6-시클로프로필-2-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온의 합성
Figure pct00082
질소 보호 하에, 중간체 6-시클로프로필-2-메톡시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (850 mg, 4.20 mmol, 1.0 당량) 및 아이오도트리메틸실란 (2.52 g, 12.60 mmol, 3.0 당량)을 DCM (15 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 환류 하에 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켰다. EA (20 mL)를 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 용해시켰다. 혼합물을 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (300-400 메쉬 실리카 겔, MeOH/DCM = 0-5%)에 의해 정제하여 불순한 생성물 850 mg을 수득하고, 이어서 이를 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체 생성물 (320 mg, 수율: 40%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 12.37 (brs, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.73-7.71 (m, 1H), 0.74-0.72 (m, 4H).
분자식: C10H10N2O2 분자량: 190.20 LC-MS (Pos, m/z)=191.1 [M+H]+
실시예 11
중간체 2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온의 합성
Figure pct00083
단계 1
중간체 메틸 4-클로로-6-메톡시니코티네이트의 합성
Figure pct00084
메틸 4,6-디클로로니코티네이트 (20 g, 97 mmol, 1.0 당량)를 메탄올 (80 mL) 중에 용해시켰다. 온도를 0℃로 낮추었다. 소듐 메톡시드 메탄올 용액 (195 mL, 97.5 mmol, 1.0 당량) 0.5 mol/L를 적가하였다. 적가의 완결 후, 온도를 실온으로 회복시키고, 반응을 2시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템을 직접 농축시켰다. DCM (200 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 세척하고, 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (300-400 메쉬 실리카 겔, EA/PE=0-5%)에 의해 정제하여 생성물 (4.4 g, 수율: 22%)을 수득하였다.
단계 2
중간체 메틸 6-메톡시-4-비닐니코티네이트의 합성
Figure pct00085
중간체 메틸 4-클로로-6-메톡시니코티네이트 (1.1 g, 5.47 mmol, 1.0 당량), 트리부틸(비닐)스탄난 (2.6 g, 8.2 mmol, 1.5 당량), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀 (120 mg, 0.55 mmol, 0.1 당량) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (380 mg, 0.55 mmol, 0.1 당량)를 DMF (11 mL)에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 125℃로 마이크로웨이브 가열하고, 40분 동안 반응시켰다. LC-MS 검출은 완전히 반응하지 않은 약 15%의 원료가 존재함을 보여주었다. 시스템을 실온으로 냉각시켰다. (병행 공급: 총 4.4 g의 메틸 4-클로로-6-메톡시니코티네이트를 공급하였고, 반응액을 합하여 후-처리함). 반응액을 감압 하에 직접 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE=0-2%)에 의해 정제하여 생성물 (2.6 g 조 생성물)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 3
중간체 2-시클로프로필-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온의 합성
Figure pct00086
메틸 6-메톡시-4-비닐니코티네이트 (2.6 g, 조 생성물)를 시클로프로필아민 (30 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 온도를 실온으로 낮추었다. 반응액을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100-200 메쉬 실리카 겔, EA/PE= 0-50%)에 의해 정제하여 백색-유사 고체 생성물 (860 mg, 2-단계 수율 총: 72%)을 수득하였다.
단계 4
중간체 2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온의 합성
Figure pct00087
질소 보호 하에, 중간체 2-시클로프로필-6-메톡시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (860 mg, 3.94 mmol, 1.0 당량) 및 아이오도트리메틸실란 (2.36 g, 11.83 mmol, 3.0 당량)을 DCM (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 환류 하에 12시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 시스템 온도를 실온으로 낮추었다. 황색 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 고체를 EA (10 mL)로 세척하였다. 생성된 고체를 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색-유사 고체 생성물 (440 mg, 수율: 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 11.84 (brs, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.72 (m, 3H), 0.76-0.74 (m, 2H), 0.73-0.72 (m, 2H).
분자식: C11H12N2O2 분자량: 204.23 LC-MS (Pos, m/z)=205.1 [M+H]+
실시예 12
(E)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (화합물 8) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00088
단계 1
(E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((8-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00089
중간체 3-히드록시-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 (80.0 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (130.6 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. K2CO3 (101.0 mg, 0.73 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1-20:1)에 의해 정제하여 생성물 (80 mg, 수율 46.5%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6,7-디히드로-1,7-나프티리딘-8(5H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00090
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((8-옥소-5,6,7,8- 테트라히드로-1,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (80 mg, 0.23 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켰다. MTBE (10 mL)를 첨가하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (49.0 mg, 수율 74.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.34-8.45 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (d, J=84 Hz, 1H), 4.85-4.86 (d, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 3.41-3.45 (m, 2H), 3.02-3.05 (m, 2H).
분자식: C12H14FN3O2 분자량: 251.26 LC-MS (Pos, m/z)=252.15 [M+H]+.
실시예 13
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필 이소인돌린 -1-온 (화합물 16) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00091
단계 1
(E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00092
5-히드록시이소인돌린-1-온 (130 mg, 0.872 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (234 mg, 0.872 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. K2CO3 (181 mg, 1.308 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 실온에서 밤새 수행하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)로 분리하여 생성물 (219 mg, 수율: 74.7%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트의 합성
Figure pct00093
중간체 (E)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (219 mg, 0.651 mmol, 1.0 당량)를 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로필붕산 (72 mg, 0.846 mmol, 1.3 당량), 트리에틸아민 (329 mg, 3.255 mmol, 5.0 당량), 피리딘 (412 mg, 5.209 mmol, 8.0 당량) 및 아세트산구리 (236 mg, 1.182 mmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 5일 동안 수행하였고, 그 동안 시클로프로필붕산 (72 mgx3)을 보충하였다. 반응액을 냉각시켰다. 수성 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, EA로 추출하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)로 분리하여 생성물 (152 mg, 수율: 62%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필 이소인돌린 -1-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00094
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트 (100 mg, 0.266 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물 (60.0 mg, 수율: 72.3%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.36(m, 3H), 7.55-7.58(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=82 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 4.33(s, 2H), 3.58-3.59(d, 2H), 2.85-2.88(m, 1H), 0.76-0.81(m, 4H).
분자식: C15H17FN2O2 분자량: 276.31 LC-MS(Pos, m/z)=277.2[M+H]+.
실시예 14
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-N,N-디에틸피콜린아미드 (화합물 19) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00095
단계 1
N,N-디에틸-5-히드록시피콜린아미드의 합성
Figure pct00096
원료 5-히드록시피콜린산 (200 mg, 1.580 mmol, 1.0 당량)을 DMF 중에 용해시켰다. HATU (708 mg, 1.868 mmol, 1.3 당량), 디에틸아민 (156 mg, 2.156 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (372 mg, 2.872 mmol, 2.0 당량)를 연속적으로 첨가하였다. 질소 보호 하에, 반응을 교반 하에 실온에서 밤새 수행하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 희석을 위해 물을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=15:1)로 분리하여 생성물 (140 mg, 수율: 50.2%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-tert-부틸 (2-(((6-(디에틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00097
중간체 N,N-디에틸-5-히드록시피콜린아미드 (140 mg, 0.721 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (193 mg, 0.721 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3 (149 mg, 1.08 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 희석을 위해 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (139 mg, 수율: 50.5%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-N,N-디에틸피콜린아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00098
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(((6-(디에틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (139 mg)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. MTBE를 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물 (77 mg, 수율: 66.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.37-8.31 (m, 4H), 7.57-7.55 (d, 2H), 7.35 (d, J=82 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.13-1.07 (m, 6H).
분자식: C14H20FN3O2 분자량: 281.33 LC-MS (Pos, m/z)=282.1 [M+H]+.
실시예 15
(E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디에틸인돌린-5-카르복스아미드 (화합물 20) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00099
흐름도:
Figure pct00100
단계 1
tert-부틸 5-(디에틸카르바모일)인돌린-1-카르복실레이트의 합성
Figure pct00101
원료 1-(tert-부톡시카르보닐)인돌린-5-카르복실산 (230.0 mg, 0.87 mmol, 1.0 당량), HATU (498.2 mg, 1.31 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (265.2 mg, 2.62 mmol, 3.0 당량)을 DMF 중에 용해시켰다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 디에틸아민 (95.8 mg, 1.31 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 교반을 추가로 2시간 동안 계속하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 생성물 (270 mg, 수율: 97.1%)을 수득하였다.
단계 2
N,N-디에틸인돌린-5-카르복스아미드의 합성
Figure pct00102
중간체 tert-부틸 5-(디에틸카르바모일)인돌린-1-카르복실레이트 (230.0 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량)를 EtOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 생성물 (134.0 mg, 수율: 85.0%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-tert-부틸 (2-((5-(디에틸카르바모일)인돌린-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00103
중간체 N,N-디에틸인돌린-5-카르복스아미드 (118.0 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (144.8 mg, 0.54 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (178.7 mg, 0.65 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 반응시켰다. DCM (10 mL)을 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)로 분리하여 생성물 (129.0 mg, 수율 58.9%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-1-(2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)-N,N-디에틸인돌린-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00104
중간체 (E)-tert-부틸 (2-((5-(디에틸카르바모일)인돌린-1-일)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (120.0 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)를 EtOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 12시간 동안 수행하였다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. MTBE (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 농축시켰다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (76.0 mg, 수율 76.7%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39 (s, 3H), 7.13 (d, J=84 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.73-6.75 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49-3.50 (m, 2H), 3.27-3.34 (m, 6H), 2.90-2.94 (m, 2H), 1.07-1.24 (m, 6H).
분자식: C17H24FN3O 분자량: 305.40 LC-MS(Pos, m/z)=306.14 [M+H]+.
실시예 16
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (화합물 21) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00105
단계 1
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00106
2-시클로프로필-6-히드록시-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (150.0 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (211.4 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (260.9 mg, 0.95 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (92 mg, 수율: 30.8%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00107
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (92.0 mg, 0.24 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. CF3COOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (35.0 mg, 수율: 37.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.49 (s, 1H), 7.87(s, 3H), 7.32(d, J=82.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.91(s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.61(m, 2H), 2.88 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.16 [M+H]+.
실시예 17
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (화합물 22)의 합성
Figure pct00108
단계 1
(E)-tert-부틸 (2-(((7-시클로프로필-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00109
2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (63.5 mg, 0.31 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (100.0 mg, 0.37 mmol, 1.2 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (102.8 mg, 0.37 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (104.0 mg, 수율: 85.9%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온의 합성
Figure pct00110
(E)-tert-부틸 (2-(((7-시클로프로필-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (104.0 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=20:1-10:1)에 의해 정제하여 생성물 (38.6 mg, 수율: 44.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.60 (s, 1H), 7.32 (d, J=84 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.04-3.06 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.82 (m, 1H), 0.68-0.78 (m, 4H).
분자식: C15H18FN3O2 분자량: 291.33 LC-MS (Pos, m/z)=292.25 [M+H]+.
실시예 18
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 23) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00111
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00112
6-시클로프로필-2-히드록시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (2.5 g, 12.2 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (4.9 g, 18.4 mmol, 1.5 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (6.75 g, 24.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1-1:1)에 의해 정제하여 생성물 (2.0 g, 수율: 41.6%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00113
(Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (2.0 g, 5.11 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. CF3COOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1-10:1)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜 생성물 (1.0 g, 수율: 48.3%)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.04-8.12 (m, 4H), 7.20 (d, J=84 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.92-4.98 (d, 2H), 3.52-3.57 (m, 4H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 0.65-0.79 (m, 4H).
분자식: C15H18FN3O2 분자량: 291.33 LC-MS (Pos, m/z)=292.27 [M+H]+.
실시예 19
(E)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (화합물 24) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00114
단계 1
(E)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00115
6-시클로프로필-2-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (150.0 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (211.4 mg, 0.79 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (260.9 mg, 0.95 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (130 mg, 수율: 43.6%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00116
(E)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (130.0 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. CF3COOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (54.4 mg, 수율: 40.4%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.10 (brs, 3H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.34 (d, J=84 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 4.90-4.91 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.89-2.92(m, 1H), 0.83(m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.20 [M+H]+.
실시예 20
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (화합물 25)의 합성
Figure pct00117
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00118
6-시클로프로필-2-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 (177 mg, 0.932 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (300 mg, 1.119 mmol, 1.2 당량)를 톨루엔 (4 mL) 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (334 mg, 1.21 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (157 mg, 수율: 44.7%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00119
중간체 (Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (157 mg, 0.416 mmol, 1.0 당량)를 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. CF3COOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (90.0 mg, 수율 55.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.00 (brs, 3H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22(d, J=82 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00-5.01 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.2 [M+H]+.
실시예 21
(E)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 26) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00120
단계 1
(E)-tert-부틸 2-(((6-시클로프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트의 합성
Figure pct00121
6-시클로프로필-2-히드록시-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (150 mg, 0.734 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (197 mg, 0.734 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (243 mg, 0.881 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 희석을 위해 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (220 mg, 수율: 76.6%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00122
중간체 (E)-tert-부틸 2-(((6-시클로프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트 (220 mg, 0.562 mmol, 1.0 당량)를 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. CF3COOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (80 mg, 수율: 35.1%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.18(brs, 3H), 8.09-8.12(d, 1H), 7.34 (d, J=84 Hz, 1H), 7.03(m, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.52-3.55(t, 2H), 2.96-2.99(t, 2H), 2.77-2.83(m, 1H), 0.76-0.79(m, 2H), 0.66-0.69(m, 2H).
분자식: C15H18FN3O2 분자량: 291.33LC-MS(Pos, m/z)=292.2[M+H]+.
실시예 22
(E)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (화합물 27) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00123
단계 1
(E)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00124
6-시클로프로필-3-히드록시-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (140 mg, 0.736 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (197 mg, 0.736 mmol, 1.0 당량)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (153 mg, 1.104 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 희석을 위해 물을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (213 mg, 수율: 76.3%)을 수득하였다.
단계 2
(E)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00125
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (213 mg, 0.564 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 건조시켜 생성물 (90 mg, 수율: 50.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.39-8.42 (m, 4H), 7.66-7.67 (d, 1H), 7.36 (d, J=84 Hz, 1H), 4.80-4.81 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.60-3.61 (d, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 0.77-0.87 (m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.3 LC-MS (Pos, m/z)=278.2 [M+H]+.
실시예 23
(Z)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (화합물 28) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00126
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00127
6-시클로프로필-3-히드록시-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (140.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (197.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. K2CO3 (153.0 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA (10 mL)로 1회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (200 mg, 수율: 71.6%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-3-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00128
(Z)-tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (200.0 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (50.3 mg, 수율: 30.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.43 (s, 1H), 8.22 (s, 3H), 7.65-7.66 (d, 1H), 7.26 (d, J=84 Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.22 [M+H]+.
실시예 24
(Z)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필이소인돌린-1-온 (화합물 29) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00129
단계 1
(Z)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00130
5-히드록시이소인돌린-1-온 (130 mg, 0.872 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (234 mg, 0.873 mmol, 1.0 당량)를 DMF (3 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (181 mg, 1.310 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 실온에서 밤새 수행하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)로 분리하여 생성물을 수득하였다 (407 mg 조 생성물, 후속 단계 반응에 직접 사용함).
단계 2
(Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트의 합성
Figure pct00131
중간체 (Z)-tert-부틸 (3-플루오로-2-(((1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)알릴)카르바메이트 (407 mg 조 생성물)를 THF (10 mL) 중에 용해시켰다. 시클로프로필 붕산 (72 mg, 0.84 mmol), 트리에틸아민 (329 mg, 3.25 mmol), 피리딘 (412 mg, 5.21 mmol) 및 아세트산구리 (236 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 반응을 70℃에서 5일 동안 수행하였고, 그 동안 시클로프로필붕산 (72 mgx3)을 보충하였다. 반응액을 냉각시켰다. 수성 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, EA로 추출하였다. 액체 분리를 수행하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)로 분리하여 생성물 (181 mg, 2-단계 수율: 55.2%)을 수득하였다.
단계 3
(Z)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필이소인돌린-1-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00132
중간체 (Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트 (300 mg, 0.797 mmol, 1.0 당량)를 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 소량의 MTBE를 첨가하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 건조시켜 생성물 (160 mg, 수율: 64.2%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.48(brs, 3H), 7.55-7.57(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26(d, J=82 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.06-7.09(m, 1H), 4.33(s, 2H), 3.52(s, 2H), 2.87-2.89 (m, 1H), 1.01-1.11(m, 2H), 0.79-0.81(m, 4H).
분자식: C15H17FN2O2 분자량: 276.31 LC-MS(Pos, m/z)=277.2 [M+H]+.
실시예 25
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필 이소인돌린-1,3-디온 (화합물 30) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00133
흐름도:
Figure pct00134
단계 1
1,3-디옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 아세테이트의 합성
Figure pct00135
4-히드록시프탈산 (5 g, 27.5 mmol, 1.0 당량) 및 아세트산 무수물 (23 mL)을 혼합하였다. 질소 보호 하에, 혼합물을 환류 하에 밤새 유지시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 아세트산 무수물을 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 PE로 세척하였다. 흡인 여과를 수행하여 담갈색 고체 생성물 (4.8 g, 수율: 84.8%)을 수득하였고, 이를 직접 후속 단계 반응에 정제 없이 사용하였다.
단계 2
2-시클로프로필-5-히드록시이소인돌린-1,3-디온의 합성
Figure pct00136
1,3-디옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 아세테이트 (1000 mg, 4.850 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 (15 mL)에 첨가하였다. 시클로프로필아민 (831 mg, 14.55 mmol, 3.0 당량)을 적가하였다. 파라-톨루엔술폰산 1수화물 (46 mg, 0.243 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음, 환류 하에 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물 및 EA를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA로 2회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 소량의 액체가 남을 때까지 감압 하에 농축시켰다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 EA로 세척하고, 건조시켜 생성물 (563 mg, 수율: 57.1%)을 수득하였다.
단계 3
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트의 합성
Figure pct00137
원료 2-시클로프로필-5-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (150 mg, 0.738 mmol, 1.0 당량) 및 (E)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (198 mg, 0.738 mmol, 1.0 당량)를 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. K2CO3 (153 mg, 1.107 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응을 교반 하에 실온에서 밤새 수행하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물을 첨가하였다. 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA= 1:1)로 분리하여 생성물 (249 mg, 수율: 86.5%)을 수득하였다.
단계 4
(E)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필 이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00138
중간체 (E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴카르바메이트 (249 mg, 0.638 mmol, 1.0 당량)를 에탄올 (4 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MTBE로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 생성물 (133 mg, 수율: 63.9%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.38(brs, 3H), 7.77-7.79(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42(s, 1H), 7.35(d, J=82 Hz, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 4.83-4.84(d, 2H), 3.61(s, 2H), 2.62-2.67(m, 1H), 0.85-0.91(m, 4H).
분자식: C15H15FN2O3 분자량: 290.29 LC-MS(Pos, m/z)=291.1[M+H]+.
실시예 26
(Z)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필이소인돌린-1,3-디온 (화합물 31) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00139
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00140
2-시클로프로필-5-히드록시이소인돌린-1,3-디온 (150.0 mg, 0.74 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (238.6 mg, 0.89 mmol, 1.2 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. K2CO3 (153.4 mg, 1.11 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (206 mg, 수율: 71.3%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-5-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필이소인돌린-1,3-디온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00141
(Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (206 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (81.73 mg, 수율: 47.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.23 (s, 3H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.31-7.44 (m, 2H), 7.25 (d, J=84 Hz, 1H), 4.92 (d, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60-2.67 (m, 1H), 0.84-0.94 (m, 4H).
분자식: C15H15FN2O3 분자량: 290.29 LC-MS (Pos, m/z)=291.11 [M+H]+.
실시예 27
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (화합물 32) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00142
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((7-시클로프로필-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00143
2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 (200 mg, 0.979 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (315 mg, 1.175 mmol, 1.2 당량)를 톨루엔 (4 mL) 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (351 mg, 1.273 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (110 mg, 수율: 28.7%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2,7-나프티리딘-1(2H)-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00144
중간체 (Z)-tert-부틸 (2-(((7-시클로프로필-8-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (110 mg, 0.281 mmol, 1.0 당량)를 DCM (4 mL) 중에 용해시켰다. CF3COOH (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (83.5 mg, 수율: 73.3%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.61 (s, 1H), 7.96 (brs, 3H), 7.09-7.29 (d, J=82 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.98-4.99 (d, 2H), 3.55 (d, 2H), 3.45-3.54 (t, 2H), 2.91-2.94 (t, 2H), 2.79-2.85 (m, 1H), 0.70-0.86 (m, 4H).
분자식: C15H18FN3O2 분자량: 291.33 LC-MS(Pos, m/z)=292.2 [M+H]+.
실시예 28
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (화합물 33) 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00145
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00146
중간체 2-시클로프로필-6-히드록시-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (500.0 mg, 2.63 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (705.2 mg, 2.63 mmol, 1.0 당량)를 톨루엔 중에 용해시켰다. Ag2CO3 (1.089 g, 3.95 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, DCM 및 MeOH의 혼합 용매 (10:1, 50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 흡인 여과를 수행하였다. 필터 케이크를 MeOH (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EA=5:1-1:1)에 의해 정제하여 생성물 (500 mg, 수율 50.4%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 트리플루오로아세테이트의 합성
Figure pct00147
중간체 (Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (500 mg, 1.32 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. CF3COOH (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 먼저 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=50:1-10:1)에 의해 정제한 다음 동결건조시켜 생성물 (350 mg, 수율 67.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.50 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.21 (d, J=84 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 0.78-0.83(m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS (Pos, m/z)=278.19 [M+H]+.
실시예 29
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 34) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00148
단계 1
(Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트의 합성
Figure pct00149
2-시클로프로필-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (200.0 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-tert-부틸 (2-(브로모메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (316.7 mg, 1.18 mmol, 1.2 당량)를 DMF 중에 용해시켰다. K2CO3 (204.0 mg, 1.48 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 물 (10 mL) 및 EA (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 액체 분리를 수행하였다. 수성 상을 EA (10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물로 3회 세척하였다. 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 박층 크로마토그래피 (PE:EA=1:1)에 의해 정제하여 생성물 (350 mg, 수율: 91.1%)을 수득하였다.
단계 2
(Z)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00150
중간체 (Z)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (350 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 에탄올 중 염화수소의 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 농축시켰다. DCM (3 mL) 및 MTBE (5 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (206 mg, 수율: 70.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.27 (s, 3H), 7.81-7.83 (d, 1H), 7.23 (d, J=84 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 4.78-4.79 (d, 2H), 3.43-3.52 (m, 4H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 1H), 0.63-0.78(m, 4H).
분자식: C16H19FN2O2 분자량: 290.34 LC-MS(Pos, m/z)=291.23 [M+H]+.
실시예 30
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 (화합물 21) 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00151
단계 1
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 히드로클로라이드의 합성
Figure pct00152
(E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (59.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)를 EtOH 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. MTBE를 첨가하였다. 고체를 분리하였다. 흡인 여과를 수행하여 생성물 (E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-1,2-디히드로-3H-피롤로-[3,4-c]피리딘-3-온 히드로클로라이드 (13.6 mg, 수율: 28.4%)를 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.34 (d, J=84 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 0.78-0.82 (m, 4H).
분자식: C14H16FN3O2 분자량: 277.30 LC-MS(Pos, m/z)=278.16 [M+H]+.
실시예 31
(E)-6-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-2-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온 (화합물 5)의 합성
Figure pct00153
실시예 6의 단계 (1)에서 수득된 (E)-tert-부틸 (2-(((2-시클로프로필-1-옥소-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (29.5 mg, 0.0756 mmol, 1 당량)를 에탄올 (2 mL) 중에 용해시켰다. 염화수소 에탄올 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. LC-MS 검출에 의해 표시된 반응의 완결 후, 용액을 직접 농축시켰다. 수성 포화 중탄산나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄/메탄올 (10/1) (5 mLx4)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 생성물 (12 mg, 수율: 49%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 7.79-7.81(d, 1H), 6.98(d, J=88 Hz, 1H), 6.90-6.93(dd, 1H), 6.88(s, 1H), 4.60-4.61(d, 2H), 3.42-3.46(t, 2H), 3.31(s, 2H), 2.87-2.90(t, 2H), 2.77-2.83(m, 1H), 1.56(brs, 2H), 0.75-0.78(m, 2H), 0.66-0.72(m, 2H)
분자식: C16H19FN2O2 분자량: 290.14 LC-MS(Pos, m/z)=291.2[M+H]+.
실시예 32
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온 (화합물 23)의 합성
Figure pct00154
단계 1
(Z)-2-((2-(아미노메틸)-3-플루오로알릴)옥시)-6-시클로프로필-7,8-디히드로-1,6-나프티리딘-5(6H)-온의 합성
Figure pct00155
원료 tert-부틸 (2-(((6-시클로프로필-5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딘-2-일)옥시)메틸)-3-플루오로알릴)카르바메이트 (280.0 mg, 0.72 mmol, 1.0 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. CF3COOH (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 먼저 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:MeOH=10:1)에 의해 정제하여 시스-트랜스 혼합물 (224.0 mg)을 수득한 다음, 이어서 정제용 박층 크로마토그래피 (DCM:Et3N=98.5:1.5)로 분리하였다. 물 (2 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM:MeOH (10:1, 30 mL)로 추출하여 생성물 (6.19 mg, 수율: 2.95%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 8.10-8.13 (m, 1H), 7.20 (d, J=84 Hz, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 4.98-4.99 (d, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 2.96-2.99 (m, 2H), 2.79-2.82 (m, 1H), 0.77-0.79 (m, 2H), 0.68-0.69(m, 2H).
분자식: C15H18FN3O2 분자량: 291.33 LC-MS(Pos, m/z)=292.25 [M+H]+
본 발명의 하기 생물학적 실시예에서, 투여량은 유리 형태의 화합물에 기초하여 전환시켰다.
생물학적 실시예 1: rhVAP-1 및 MAO-A/B에 대한 화합물의 억제 활성의 결정
시험 물질: 표 1에 제시되고 실시예의 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물
1. rhVAP-1 효소에 대한 화합물의 억제 활성
(1) 기기, 소모품 및 시약
다기능성 마이크로플레이트 판독기 (MD, 플렉스스테이션 3(FlexStation 3)), 흑색 바닥-불투과성 96-웰 플레이트 (코닝(Corning)), rhVAP-1 (페프로테크(PeproTech))
(2) 화합물 농도 구배 용액의 제조
적절한 양의 시험 화합물을 DMSO 중에 10mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 적절한 양의 10mM 시험 화합물 모액을 DMSO로 10 μM 용액으로 희석하였다. 이어서, DMSO를 사용하여 3-배 구배 희석을 수행하였고, 10개의 농도 구배를 형성하였다.
(3) 효소 용액의 제조
적절한 양의 단백질 희석제를 rhVAP-1 분말에 첨가하여 1mg/mL의 저장용 모액을 수득하였다. 실험 전에, PBS로 희석하여 4x농도의 효소 용액을 제공하였다.
(4) 2x농도 기질 혼합 용액의 제조
적절한 양의 벤질아민을 PBS에 첨가하고 용해시켜 200mM의 벤질아민 용액을 수득하였다. 2mM 암플렉스 레드 모액 및 500U/mL HRP 모액을 첨가하였다. PBS로 희석하여 2x 농도 기질 혼합 용액을 제공하였다.
(5) 시험 방법
먼저, 상이한 농도의 화합물 용액 10μL, 4xrhVAP-1 효소 용액 25μL 및 PBS 15μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진동에 의해 고르게 혼합하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2x기질 혼합 용액 50 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 565nm에서의 여기 광, 590nm에서의 방출 광, 각각의 웰을 검출하기 위한 5분/실행의 형광 강도, 및 25분의 총 검출 시간의 조건으로 즉시 검출을 수행하였다. 억제율은 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분)=(Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%)=100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분)x100%
V: 형광 변화 속도; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 시점 0에서의 형광 판독; 시간: 시간 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화 속도; Vmax: 최대 웰 형광 변화 속도.
(6) 피팅된 용량-효과 곡선
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, log(억제제) vs. 반응 -분석 소프트웨어 그래프패드 프리즘 5의 가변 기울기를 사용하여 용량-효과 곡선을 피팅하여, 효소 활성에 대한 각각의 화합물의 IC50 값을 수득하였다.
2. MAO-A/B 효소에 대한 화합물의 선택성
(1) 기기, 소모품 및 시약
마이크로플레이트 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 엔비전(EnVision)), 384 웰 플레이트 (퍼킨 엘머), 원심분리기 (에펜도르프(Eppendorf)), MAO-글로(MAO-Glo)™ (프로메가(Promega)), MAO-A (액티브 모티프(Active Motif)) 및 MAO-B (액티브 모티프).
(2) 화합물 농도 구배 용액의 제조
적절한 양의 시험 화합물을 DMSO 중에 10mM로 용해시키고 저장하였다. 실험 전에, 적절한 양의 10mM 시험 화합물 모액을 DMSO로 100 μM 용액으로 희석하였다. 이어서, DMSO를 사용하여 4-배 구배 희석을 수행하였고, 6개의 농도 구배를 형성하였다.
(3) 효소 용액의 제조
MAO-A/B 모액을 MAO-A/B용 검정 완충제 용액을 사용하여 2x농도 효소 용액으로 희석하였다.
(4) 2x농도 기질 혼합 용액의 제조
MAO-A/B 기질 혼합 용액의 모액을 MAO-A/B용 검정 완충제 용액을 사용하여 2x농도 기질 혼합 용액으로 희석하였다.
(5) 시험 방법
상이한 농도 또는 용매의 화합물 용액 200nL 및 2xMAO-A/B 효소 용액 10μL를 384-웰 플레이트에 첨가하고, 진동에 의해 고르게 혼합하고, 37℃에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2x기질 혼합 용액 10 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 535nm에서의 여기 광, 587nm에서의 방출 광, 각각의 웰을 검출하기 위한 5분/실행의 형광 강도, 및 25분의 총 검출 시간의 조건으로 즉시 검출을 수행하였다.
억제율은 하기 식에 따라 계산하였다:
V(RFU/분)=(Ft(RFU)-F0(RFU))/(시간(분))
억제율(%)=100%-Vcmpd(RFU/분)/Vmax(RFU/분) x100%
V: 형광 변화 속도; Ft: 시점 t에서의 형광 판독; F0: 시점 0에서의 형광 판독; 시간: 시간 기간 t; Vcmpd: 시험 화합물의 형광 변화 속도; Vmax: 최대 웰 형광 변화 속도.
(6) 피팅된 용량-효과 곡선
농도의 로그 값을 X-축으로 취하고, 퍼센트 억제율을 Y-축으로 취하고, log(억제제) vs. 반응 -분석 소프트웨어 그래프패드 프리즘 5의 가변 기울기를 사용하여 용량-효과 곡선을 피팅하여, 효소 활성에 대한 각각의 화합물의 IC50 값을 수득하였다.
3. 시험 결과
표 1
Figure pct00156
Figure pct00157
"-"는 "시험되지 않음"을 나타낸다.
상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 탁월한 억제 활성을 보여주었고, 이는 이들이 VAP-1 효소의 상승된 발현 또는 증가된 활성과 연관된 질환의 예방 및/또는 치료에 적용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 모노아민 옥시다제 (MAO)보다 SSAO/VAP-1 효소에 대해 탁월한 특이적 선택성을 나타내었다.
생물학적 실시예 2: 개 혈장에서의 본 발명의 화합물의 시험관내 안정성 시험
작업 용액의 제조:
시험 화합물: 약 2 mg의 시험 화합물을 DMSO를 사용하여 5 mM 원액으로 제조한 후, DMSO를 사용하여 1 mM 용액으로 희석하고, 최종적으로 물을 사용하여 사용을 위한 50μM 시험 화합물 작업 용액으로 희석하였다.
종결 용액: 약 2 mg의 톨부타미드 화합물을 먼저 DMSO를 사용하여 1 mg/mL 원액으로 제조하고, 최종적으로 아세토니트릴을 사용하여 100ng/mL 종결 용액으로 희석하고, 나중 사용을 위해 4℃에서 저장하였다.
시험 단계:
(1) 동결된 비글 개 혈장을 사용을 위해 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 예비-인큐베이션하고 해동시켰다.
(2) 10 μL의 시험 화합물 (10μM)을 490M (비글 개 혈장, 시험 물질의 최종 농도는 0.2μM임) 2개의 이중 샘플에 첨가하였다.
(3) 샘플을 볼텍스에서 고르게 혼합하고, 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 인큐베이션하였다.
(4) 상응하는 시점 (T=0 h, 0.5 h, 1 h, 2 h; 0 h의 샘플은 인큐베이션하지 않음)에, 단계 (2)의 시험 화합물 및 혈장 중의 성분을 반응시켜 수득한 반응 용액 40μL에 400μL의 종결 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 고르게 혼합하고, 저장을 위해 -80℃에서 동결시켰다.
(5) 인큐베이션 실험을 완료한 후, 상이한 시점에 샘플 튜브 내의 샘플을 해동시키고, 고르게 혼합하고, 4℃ 원심분리기에서 5분 동안 12000 rpm에서 원심분리하였다.
(6) 150 μL의 물을 96-웰 샘플 플레이트에 첨가하고, 50μL의 상청액을 샘플 웰에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 고르게 혼합한 다음, LC-MS/MS 샘플 분석을 수행하였다.
데이터 분석:
계산 식은 다음과 같다: 체류율(%)= CTn/CT0
여기서, CTn은 각각의 인큐베이션 시점, n=0.5 h, 1 h, 2 h 후의 최종 용액 중 화합물의 측정 농도이고; CT0은 초기 인큐베이션 시의 최종 용액 중 화합물의 측정 농도이다.
결과:
표 2: 본 발명의 화합물에 대한 혈장 안정성 (2시간)
Figure pct00158
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 탁월한 혈장 안정성을 보여주었다.
생물학적 실시예 3: 인간 간 마이크로솜에서의 본 발명의 화합물의 안정성 시험
인큐베이션 시스템의 조성:
Figure pct00159
시험 단계:
(1) 간 마이크로솜 (20 mg 단백질/mL)을 -80℃ 냉장고에서 꺼내어, 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 3분 동안 예비-인큐베이션하고, 사용을 위해 해동시켰다.
(2) 시험을 위한 상기 "인큐베이션 시스템의 조성"에 따른 인큐베이션 시스템의 혼합 용액 (화합물 및 β-NADPH 제외)을 제조하고, 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 2분 동안 예비-인큐베이션하였다.
(3) 대조군 (β-NADPH 제외): 30 μL의 물 및 30 μL의 화합물 작업 용액 (농도: 10 μM)을 단계 (2)의 인큐베이션 시스템의 혼합 용액 240 μL에 첨가하고, 30초 동안 볼텍싱하여 잘 혼합하였다. 총 반응 부피는 300 μL였다. 이중 샘플을 제조하였다. 샘플을 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 인큐베이션하였다. 타이밍을 시작하고 샘플링 시점을 0분 및 60분으로 설정하였다.
(4) 샘플 그룹: 70 μL β-NADPH 용액 (10 mM) 및 70 μL 화합물 작업 용액 (농도: 10 μM)을 단계 (2)에서의 혼합 용액 560 μL에 첨가하였다. 총 반응 부피는 700 μL였다. 생성된 혼합물을 30초 동안 볼텍싱하여 잘 혼합하였다. 이중 샘플을 제조하였다. 샘플을 37℃ 수조 일정 온도 오실레이터에서 인큐베이션하였다. 타이밍을 시작하고 샘플링 시점을 타이밍 후 0분, 5분, 10분, 20분, 30분, 및 60분으로 설정하였다.
(5) 3분 동안 볼텍싱한 후, 샘플을 12000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
(6) 150 μL의 물을 50 μL의 상청액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 볼텍스에서 고르게 혼합하고, 샘플 LC/MS/MS 분석을 수행하였다.
(7) 데이터 분석 및 계산은 클리어런스 ClH를 제공하였고, 결과를 표 3에 제시한다.
결과
표 3: 인간 간 마이크로솜에서의 본 발명 화합물의 안정성 시험
Figure pct00160
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 간 클리어런스 결과는 탁월하였으며, 이는 본 발명의 화합물이 생체내에서 탁월한 대사 안정성을 갖는다는 것을 나타낸다.
생물학적 실시예 4: rhVAP-1 효소에 대한 시간-의존성 억제 검정
표 4에 따라 상응하는 시간 간격으로 시험 물질을 인큐베이션한 후, 생물학적 실시예 1의 rhVAP-1 효소적 시험 방법에서와 동일한 방식으로 각 시점에 활성을 측정하였다.
구체적으로, 상이한 농도 또는 용매의 화합물 용액 10μL, 4xrhVAP-1 효소 용액 25μL 및 PBS 15μL를 96-웰 플레이트에 첨가하고, 진동에 의해 고르게 혼합하고, 37℃에서 0분, 3분, 6분, 9분 및 12분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 2x기질 혼합 용액 50 μL를 각각의 웰에 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 565nm에서의 여기 광, 590nm에서의 방출 광, 각각의 웰을 검출하기 위한 5분/실행의 형광 강도, 및 25분의 총 검출 시간의 조건으로 즉시 검출을 수행하였다.
표 4: 상이한 시점에서의 본 발명의 화합물의 활성의 결정
Figure pct00161
실험 결과는 본 발명의 화합물이 rhVAP-1 효소와 보다 신속하게 조합되고, 0분에 보다 강한 친화도를 가짐으로써, 그에 의해 억제 효과를 보다 신속하게 발휘하는데 유익하다는 것을 보여주었다. IC50 값은 예비-인큐베이션 시간이 증가함에 따라 점진적으로 감소하였고, 이어서 안정화되었다. 본 발명의 화합물은 rhVAP-1 효소에 대해 잠재적인 비가역적 억제 활성을 갖고 이는 시간-의존성인 것으로 나타났다.
산업상 적용성
본 발명의 할로알릴아민 화합물은 SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있고, 본 발명의 화합물은 SSAO/VAP-1 효소에 대해 탁월한 특이적 선택성을 나타낸다.

Claims (15)

  1. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
    Figure pct00162

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되거나; 또는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 치환기로 임의로 치환된 질소-함유 5-10-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 결합, 또는 -CR'R"-, -N-, -O-, -S-, -SO2-, -S(O), -SONR'-, -SO2NR'-, 또는 -NR'CONR'이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Cy1은 치환기로 임의로 치환된 3-12원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 3-12원 시클로알케닐, 치환기로 임의로 치환된 3-12원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-14원 헤테로아릴이고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴 또는 옥소로부터 선택되고, 2개의 치환기가 동일한 부위에 존재하는 경우, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있고; 2개의 치환기가 상이한 부위에 존재하는 경우, 2개의 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있고; Cy1 상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있고;
    p는 1-4의 정수이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, 할로C1-6알킬,
    Figure pct00163
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 3-12-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-8원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 3-12-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-10-원 헤테로아릴이고, n은 0-4의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴 또는 옥소로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Cy1이 하기 화학식 a 또는 b에 의해 나타내어진 기이고:
    Figure pct00164
    ,
    여기서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z8, Z9, Z10, Z11, Z12, Z13 및 Z14는 각각 독립적으로 CReRf, NRg, CRe, N, O 또는 S로부터 선택되고, Z8, Z9, Z10, 및 Z11은 동시에 CH가 아니고,
    Figure pct00165
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내되, 단 결합된 원자의 원자가를 위반하지 않고,
    Re, Rf, Rg는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Re 및 Rf는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 Re 및 Rf는 함께 옥소 기를 형성하고;
    m은 0, 1 또는 2이고, q는 0, 1 또는 2이고;
    단, 2개 이상의 카르보닐 기 (C=O)가 직접 결합된 구조는 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물의 구조 화학식에 존재하지 않고;
    단, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3, Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 R7 기에 결합된 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 N 또는 NRg이고, Z11, Z12, Z13 및 Z14에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합되고,
    단, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 1개가 NRg 또는 N이고, 이들이 동시에 NRg 또는 N이 아닌 경우에, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합되고,
    단, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m+q=1인 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 NRg이고, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴 또는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 바람직하게는, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    단, 화학식 a에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CReRf 또는 CRe이고, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m+q≥2인 경우에, Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개는 NRg이고, Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 Rg는 각각 독립적으로 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    바람직하게는 q가 1인 경우에, Z14는 C=O를 나타내고; 바람직하게는 m+q=2인 경우에, Z12 및 Z14는 C=O를 나타내고; 바람직하게는 Z11, Z12, Z13 및 Z14가 동시에 N 또는 NRg가 아니고; 바람직하게는 Z8, Z9, Z10 및 Z11이 동시에 N 또는 NRg가 아니고; 바람직하게는 Z11, Z12, Z13 및 Z14 중 적어도 1개가 NRg를 나타내고, 그 중 적어도 1개가 C=O를 나타내는 것인
    화학식 I에 의해 나타내어진 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Cy1이 치환기로 임의로 치환된 하기 기이고:
    Figure pct00166

    여기서, Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고,
    Z5, Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고,
    Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고,
    R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나, 또는, R8 또는 R9, 및, R11 또는 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 고리를 형성할 수 있거나; 또는, Cy1 상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 옥소 기를 형성할 수 있고;
    R10은 수소, 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴, 및 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
    Figure pct00167
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴 또는 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되고,
    바람직하게는, 화학식 i 및 화학식 ii에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 적어도 1개가 N이고, 이들이 동시에 N이 아닌 경우에, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리는 L1 기에 결합되고,
    바람직하게는, 화학식 i에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m이 0인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-8-원 시클로알킬, 아릴, 4-6-원 헤테로시클릴 또는 5-10-원 헤테로아릴로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    바람직하게는, 화학식 i에서, Z1, Z2, Z3 및 Z4에 의해 형성된 고리가 L1 기에 결합되고, m이 1인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕실, C1-6알킬술포닐, C1-6알킬티오, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    바람직하게는, 화학식 iii, 화학식 iv 및 화학식 v에서, 5-원 고리는 L1 기에 결합되고, 6-원 고리는 R7에 결합되는 것인
    화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체:
    Figure pct00168

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Z1, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    R8, R9, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는, R8 및 R9, 및 R11 및 R12 중 적어도 1개의 쌍은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는, R8 또는 R9, 및, R11 또는 R12는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 3-6원 시클로알킬을 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9는 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
    R10은 수소, 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 3-6-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    m은 0 또는 1이고,
    R7은 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자 또는 C1-6알킬로부터 선택되고,
    바람직하게는, Z1, Z3 및 Z4 중 적어도 1개는 N이고,
    바람직하게는, 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물에서, 카르보닐을 보유하는 좌측 고리에서 m이 0인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, C1-6알킬 또는 3-6-원 시클로알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R10은 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고,
    바람직하게는, 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물에서, 카르보닐을 보유하는 좌측 고리에서 m이 1인 경우에, R10은 히드록시, 시아노, 할로겐 원자, 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R10은 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2가 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 수소이고;
    L1이 -CR'R"- 또는 -O-이고, R' 및 R"가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Z1, Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고;
    R8, R9, R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는, R8 또는 R9가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄을 형성할 수 있거나; 또는 R8 및 R9가 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
    R10이 분지형 C1-6알킬, 3-원 시클로알킬 또는 4-원 시클로알킬로부터 선택되고;
    m이 0 또는 1이고,
    R7이 수소인
    화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어진 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체:
    Figure pct00169

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 결합, -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고;
    Z6 및 Z7은 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고;
    p는 1-4의 정수이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
    Figure pct00170
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2가 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 수소이고;
    L1이 결합이고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4가 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고;
    Z6 및 Z7이 각각 독립적으로 CH2 또는 NH로부터 선택되고;
    p가 1 또는 2이고,
    R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
    Figure pct00171
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6원 고리를 형성할 수 있고,
    바람직하게는, Z1, Z2, Z3 및 Z4가 모두 CH이고;
    바람직하게는, Z1, Z2, Z3 및 Z4 중 최대 1개가 N인
    화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV에 의해 나타내어진 구조를 갖는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체:
    Figure pct00172

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 염소, 브로민으로부터 선택되고, R1 및 R2는 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    L1은 -CR'R"-, -O- 및 -S-이고, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Z8, Z9 및 Z10은 각각 독립적으로 CH 또는 N으로부터 선택되고, 동시에 N이 아니고; 기
    Figure pct00173
    상의 원자(들)는 또한 R6 및 L1의 원자와 함께 4-7-원 고리를 형성할 수 있고;
    p는 1-4의 정수이고,
    R7은 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
    Figure pct00174
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 치환기로 임의로 치환된 C2-6알키닐, 치환기로 임의로 치환된 3-8-원 시클로알킬, 치환기로 임의로 치환된 아릴, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6-원 고리를 형성할 수 있고; Cy2는 치환기로 임의로 치환된 페닐, 치환기로 임의로 치환된 4-6-원 헤테로시클릴, 치환기로 임의로 치환된 5-6-원 헤테로아릴이고, n은 0-3의 정수이고; 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 플루오린으로부터 선택되고, R1 및 R2가 동시에 수소가 아니고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R5 및 R6이 각각 수소이고;
    L1이 -CR'R"- 또는 -O-이고, R' 및 R"가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Z8, Z9 및 Z10이 각각 독립적으로 CH로부터 선택되고;
    p가 1 또는 2이고,
    R7이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬,
    Figure pct00175
    로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 수소, 치환기로 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 치환기는 각각 독립적으로 히드록시, 아미노, 카르복실, 시아노, 니트로, 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕실, C1-6알콕실C1-6알콕실, C1-6알킬아미노, (C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, 3-8-원 시클로알킬, 페닐, 4-6-원 헤테로시클릴, 5-6-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는, Ra 및 Rb가 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 4-6원 고리를 형성할 수 있는 것인
    화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  10. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체:
    Figure pct00176

    Figure pct00177
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체를 함유하고, 1종 이상의 제약상 허용되는 지지체를 임의로 함유하는 제약 조성물.
  12. SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체의 용도.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 입체이성질체.
  14. SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제11항에 따른 제약 조성물의 용도.
  15. 제11항에 있어서, SSAO/VAP-1 단백질-관련 또는 SSAO/VAP-1 단백질-매개 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 제약 조성물.
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