KR20200095085A - 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물 - Google Patents
신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 및 이를 유효 성분으로 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물에 관한 것으로, 본 명세서에 따른 화합물은 IL-8 과 같은 염증 인자의 발현을 감소시켜 노화의 심화에 따른 염증 발생률을 낮추고, 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase)의 발현을 감소시켜, 노화를 지연시키거나 완화하는 효과를 가진다. 따라서 본 명세서의 트립타민 아자이드 유도체 화합물을 포함하는 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
Description
본 명세서에는 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 그를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물이 개시된다.
피부 주름 개선 물질로 가장 대표적인 것이 레티놀(Retinol)과 레티노이드(Retinoids)라고 명명되는 그 유도체들로써 건선, 노화, 암, 여드름 등 다방면에서 좋은 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 또한, 레티노이드는 피부에 도포하였을 때 콜라겐분해효소(MMP-1)를 저해함으로서 콜라겐의 손실을 방지하고 콜라겐 형성을 자극함으로써 내인성 및 광노화를 방지하고 회복시키는 것으로 알려져 있다.
하지만 이러한 효과에도 불구하고 피부에 도포하였을 때 홍반, 가려움, 건선, 스케일링(scaling) 등의 국소적 피부자극 반응을 일으킨다고 알려져 있다. 따라서 생체에 안전하고 기존의 물질보다 안전하고 효과적인 항노화 및 항염증에 관한 물질에 대한 니즈가 증가되고 있다.
본 발명자들은 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물을 제조하고, 상기 화합물이 피부 항염증 또는 항노화용에 있어서 매우 중요한 인자인 IL-8 및 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase)의 발현을 감소시킴을 실험적으로 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 일 측면에서 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 및 그를 유효 성분으로 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은, 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공한다.
다른 일 측면에서, 본 발명은, 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물을 제공한다.
일 측면에 있어서, 본 발명의 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물은 피부 염증 인자인 IL-8의 발현을 감소시키고, 노화 마커인 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase)의 발현을 감소시켜, 피부 항염증 또는 항노화용을 목적으로 하는 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 피부 외용제 등으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 노화된 세포에 자외선(Ultraviolet A)을 조사한 후, 피부 염증 인자인 IL-8의 발현이 감소되는 정도를 나타낸 ELISA 분석 결과이다.
도 2는 노화세포(계대배양 20 이상)에 10일 정도 물질을 처리한 결과, 노화 마커인 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase)의 발현 감소 정도를 나타낸 분석 결과이다.
도 2는 노화세포(계대배양 20 이상)에 10일 정도 물질을 처리한 결과, 노화 마커인 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase)의 발현 감소 정도를 나타낸 분석 결과이다.
용어 정의
본 명세서에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
예시적인
구현예들의
설명
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 예시적인 구현예들에서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물이다.
[화학식 1]
화학식 1에 있어서, L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기이고, X는 할로겐기이다.
본 명세서에 있어서, 알킬렌기는 결합 위치를 두 개 가진, 즉 2가의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기일 수 있고, 탄소수는 예컨대, 1 내지 5, 또는 1 내지 3일 수 있고, 구체적으로 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 등일 수 있으며, 바람직하게는 에틸렌기일 수 있다.
본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “수화물(hydrate)”은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 명세서에서 “용매화물”은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
일 구현예에서, 상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2의 트립타민 아자이드 유도체 화합물의 IUPAC명은 3-(1-((1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸 (3-(1-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]isoxazole)이다.
상기 화학식 2의 화합물은 상온에서 백색 고체로 존재할 수 있다.
본 발명의 예시적인 구현예들에서, 본 발명은 트립타민 아자이드 유도체 화합물의 제조방법으로서, 하기 반응식 1로 표시되는 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 트립타민 아자이드 유도체 화합물 제조방법이다.
[반응식 1]
반응식 1에 있어서, L1, L2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
또한, 상기 반응식 1의 화합물 h는 하기 반응식 1-1로 표시되는 반응 단계에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 1-1]
반응식 1-1에 있어서, L1 및 X는 반응식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1 및 1-1을 참고하면, 먼저 아이소옥사졸계 화합물을 이용하여 화합물 h를 합성하고(반응식 1-1), 이를 트립타민 아자이드 화합물과 반응시켜(반응식 1), 본 발명의 트립타민 아자이드 유도체 화합물을 제조할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 반응식 1로 표시되는 반응 단계는, 하기 반응식 2로 표시될 수 있다.
[반응식 2]
상기 식을 참조하면, 화합물 h' (178.22 mg, 0.69m mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해시킨 다음, 트립타민 아자이드 화합물(3-(2-azidoethyl)-1H-indole) 과 Cu(PPh3)3Br 을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시킬 수 있다(반응 조건 : 65℃, 1hr).
반응 여부에 대해 TLC로 확인할 수 있으며(DCM/EA=1/1 v/v, Rf=0.1), 반응 확인 후 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(1차 전개 용매 DCM/EA=1/1 v/v, 2차 전개 용매 MC/MeOH=9/1 v/v)로 정제시켜 백색 고체인 화학식 2의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 상기 반응식 2의 화합물 h'는 하기 반응식 2-1로 표시되는 반응 단계에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 2-1]
상기 식을 참조하면, 아이소옥사졸계 화합물인 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazole) 을 DCM (25 mL)에 녹인 후, TEA(triethyl amine) 을 넣고 30분간 교반시키고, 프로파길 클로라이드(C3H3Cl) 를 첨가하여 상온에서 4시간동안 교반시킬 수 있다.
상기 반응이 완결되면, DCM과 물로 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하여 감압필터한 뒤 감압농축하여 얻어진 잔사를 극소량의 EA(Ethyl acetate)로 녹인 후, 과량의 HEX (Hexane)를 재결정하여 화합물 h'를 수득할 수 있다.
다만, 상기 반응 온도, 용매 등은 예시적인 것으로, 반응이 충분히 이루어질 수 있는 조건이면, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 예시적인 구현예들에서는, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물이다.
일 구현예에서, 상기 유효성분의 농도가 조성물 전체 중량을 기준으로 0. 0001-5 중량%일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 유효성분의 농도가 조성물 전체 중량을 기준으로 0.0001-5 중량%일 수 있고, 예컨대, 0.001 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 1 중량% 이상일 수 있으며, 9 중량%이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 6 중량% 이하, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량%, 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하일 수 있다. 본 명세서의 일 구현예에서, 바람직하게는, 상기 유효 성분의 농도는 0.3 내지 2 중량%일 수 있다.
상기 농도가 0.0001 중량% 미만인 경우 피부 항염증 또는 항노화용 효과가 미미할 수 있고, 5 중량% 초과인 경우 세포 독성이 나타날 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은 약학 조성물, 화장료 조성물, 피부 외용제, 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 트립타민 아자이드 유도체 화합물은 다양한 분야에 적용이 가능하며, 바람직하기로 화장료 조성물의 유효 성분으로 사용할 수 있다. 상기 트립타민 아자이드 유도체 화합물을 유효 성분으로 포함하는 경우, 자외선 조사와 같은 자극에도 염증인자인 IL-8 인자 발현을 억제하여 항염증 효과를 나타내고, 피부 노화 마커인 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase) 의 발현을 억제하여 노화를 지연시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 조성물은 피부 항염증용 약학 조성물일 수 있으며, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.
상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 등이 있으며, 이들 제형은 유효 성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 상기 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 피하 등으로 투여될 수 있다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 0.5 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일일 수 있고, 예컨대 1mg/Kg 내지 9mg/Kg, 2mg/Kg 내지 8mg/Kg, 또는 3mg/kg 내지 7mg/kg, 바람직하게는 4mg/kg 내지 6mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 조성물은 화장료 조성물일 수 있으며, 화장료 조성물의 외형은 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유한다. 이는 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 겔, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이 크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는, 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭 분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱의 형태로 제공될 수 있다. 이들 조성물은 당해 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 또한 포말(foam)의 형태로 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 상기 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일 및 바디에센스 등의 화장품으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화장료 조성물에는 상기 유효성분 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 또한, 상기 기능성 첨가물과 더불어 필요에 따라 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분을 배합해도 된다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 화장품, 의약품이 여기에 포함될 수 있다.
또한, 상기 본 발명의 일 실시예에 따른 조성물은 식품 조성물일 수 있으며, 상기 식품 조성물은 액상 또는 고체 상태의 제형일 수 있고, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제, 과립제, 음료(드링크제), 다이어트바, 초콜렛, 카라멜 제형 또는 과자류 제형일 수 있으며, 그 제형이 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 유효 성분 외에도 필요에 따라 부형제, 당류, 향료, 색소, 유지류, 단백질 등을 적의 함유할 수 있다.
이하, 하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기의 실시에는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 범위가 이에 한정되지 않는다.
실시예
: 3-(1-((1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸 (3-(1-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]isoxazole) 의 제조
[화합물 h' 제조]
아이소옥사졸계 화합물인 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[d]이속사졸(6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazole) (2 g, 9.08 mmol)을 DCM (25 mL)에 녹인 후, TEA(triethyl amine) (4.45 mL, 31.8 mmol)을 넣고 30분간 교반시키고, 프로파길 클로라이드( C3H3Cl) (1.67 mL, 10 mmol)를 첨가하여 상온에서 4시간동안 교반시켰다.
상기 반응이 완결된 후, DCM과 물로 워-컵(work-up)한 후, 수득된 유기층을 MgSO4로 수분을 제거하여 감압필터한 뒤 감압농축하여 얻어진 잔사를 극소량의 EA(Ethyl acetate)로 녹인 후, 과량의 HEX(Hexane)으로 재결정하여 6-플루오로-3-(1-(프롭-2-이닐)피페리딘-4-일)벤조[d]아이소옥사졸 (6-fluoro-3-(1-(prop-2-ynyl)piperidin-4-yl)benzo[d]isoxazole)(화합물 h')를 수득하였다(흰색 고체상, 1.83 g, 7.1 mmol, 수율 78.03 %).
TLC 확인: EA : HEX = 1 : 1, Rf=0.6
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 2.09(m, 4H), 2.27(m, 1H), 2.42(m, 2H), 3.05(m, 3H), 3.37(d, 2.4Hz, 2H), 7.03(td, 8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 7.22(dd, 8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 7.67(dd, 8.8Hz, 5.2Hz, 1H)
[3-(1-((1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸 (3-(1-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-6-fluorobenzo[d]isoxazole) 의 제조]
화합물 h' (178.22 mg, 0.69m mmol)을 아세톤 (5 mL)에 용해시킨 다음, 트립타민 아자이드 화합물(3-(2-azidoethyl)-1H-indole) (141.33 mg, 0.76 mmol)과 Cu(PPh3)3Br (64 mg, 0.069 mmol)을 가하고 마이크로웨이브(Microwave)로 반응시켰다(반응 조건 : 65℃, 1hr).
상기 반응 여부에 대해 TLC로 확인하였으며(DCM/EA=1/1 v/v, Rf=0.1), 반응 확인 후 회전 증발기로 용매를 제거한 후 실리카 컬럼 크로마토그래피(1차 전개 용매 DCM/EA=1/1 v/v, 2차 전개 용매 MC/MeOH=9/1 v/v)로 정제시켜, 3-(1-((1-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]아이소옥사졸 (화학식 2의 화합물)를 수득하였다(흰색 고체, 290 mg, 수율 94.9%). 녹는점 및 NMR 결과는 하기와 같다.
녹는점 : 87℃
1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 1.75(m, 2H), 1.96(d, J=11.2Hz, 2H), 2.07(t, J=11.2Hz, 2H), 2.84(d, J=11.2Hz, 2H), 3.06(m, 1H), 3.24(t, J=6.6Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 4.59(d, J=6.6Hz, 2H), 6.93(t, J=6Hz, 1H), 7.02(t, J=6Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 7.28(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 7.66(d, J=9.2Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.97(q, J=9.2H, 5.6Hz, 1H), 10.82(s, 1H); 13C NMR (DMSO, 100MHz) δ 26.64, 30.39, 34.26, 50.85, 53.01, 53.51, 97.32, 97.58, 111.24, 111.46, 112.26, 112.51, 117.28, 118.24, 119.71, 122.32, 122.57, 122.64, 122.68, 123.26, 126.92, 136.29, 161.08; ESI-HRMS: [MH]+ 445.8 (calcd 445.5).
시험예
: IL-8 인자 및 베타-갈락토시다아제(beta-
galactosidase
)에 관한 분석
섬유아세포의 배양, 자외선 조사 및 물질 처리
섬유아세포 (normal human fibroblast) (Lonza, Switzerland)를 10% FBS-DMEM 배양 배지로 60 mm 배양접시 (CO2 배양기에서 배양)에서 키운 후, 10 J/cm2 Ultraviolet A를 조사한 후, 실시예 화합물과 하기 표 1의 화합물들을 각각 10 μM씩 처리하였으며, 세럼(Serum)이 없는 배양 배지에서 24시간 동안 키운 후, 배양 배지와 처리된 세포를 각각 수거하였다.
| Sample No | Structure | MW | IUPAC name |
| HBU-226 |
 |
393.5 | (E)-isopropyl 3-(allylthio)-2-(3-(3,4-dimethoxyphenyl)acrylamido)propanoate |
| HBU-259 |
 |
343.37 | (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(4-hydroxy-3-methoxybenzyl)acrylamide |
| HBU-375 |
 |
376.41 | 1-(4-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-2-hydroxyphenyl)ethanone |
| HBU-376 |
 |
390.44 | 1-(2-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)-4-methoxyphenyl)ethanone |
| HBU-454 |
 |
374.46 | N-((1-(2-(1H-indol-3-yl)ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)benzo[d]thiazol-2-amine |
| HBU-463 |
 |
251.28 | (E)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-N-(2-hydroxyethyl)acrylamide |
ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) 분석법 (Kit Protocol에 따름)
각 IL-8 (4 ug/ml), (procollagen) (4 μg/ml)의 캡쳐 안티바디(Capture antibody)를 PBS (Phosphate buffered saline) 배지에 희석하여 96 well plate에 처리한 후, 실온에서 약 12시간 동안 반응하였다. 이후 각 well로부터 흡인(aspiration)을 한 후, 세척 버퍼(Wash buffer) (400 μl)로 세 번 씻어준 후, 시약 희석제(reagent diluent) (1% Bovine Serum Albumin, PBS, 300 μl)에 각 스탠다드(standard)와 상기 섬유아 세포 배양, 자외선 조사 및 물질처리 후 수거한 배양 배지 샘플 (100 μl)을 각각 처리하여 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후 각 well로부터 흡인(aspiration)을 한 후, 세척 버퍼(Wash buffer) (400 μl)로 세 번 씻어준 후, 각각의 디텍션 안티바디(detection antibody) (100 μl)를 실온에서 2시간 동안 반응시켰다.
이후 각 well로부터 흡인(aspiration)을 한 후, 세척 버퍼(Wash buffer) (400 μl)로 세 번 씻어준 후, Streptavidin-HRP (100 μl)를 첨가한 후, 실온에서 20분 동안 반응시키는 동안, 빛을 차단하였다. 이후 각 well로부터 흡인(aspiration)을 한 후, 세척 버퍼(Wash buffer) (400 μl)로 세 번 씻어준 후, 기질이 들어있는 기질 용액(Substrate solution)을 첨가하여 20분 동안 실온에서 반응시켰다. 최종적으로 정지액(stop solution) (50 μl)를 첨가하여 더 이상의 반응을 멈춘 후, 마이크로플레이트 리더(microplate reader)로 측정하였다(450 nm ~ 570 nm).
위 ELISA 분석법에 따라 IL-8에 관해서 ELISA 분석을 진행한 결과(UVA), 조사군 대비 각 물질을 10μM씩 처리시의 IL-8의 발현 변화 결과를 도 1에 나타내었고, 각 물질은 하기 표 1과 같다.
도 1을 참조하면, 자외선 처리한 대조군 (UVA)와 비교하여, #226 (4% 증가), #259 (2% 감소), #375 (1% 감소), #376 (8% 증가), #384(실시예 화합물) (22% 감소), #454 (5% 증가), #463 (2% 감소)의 수치를 나타내어, 실시예 화합물이 IL-8의 발현을 현저하게 저해시키는 것으로 나타났다.
또한, 함께 자외선 (UVA) 처리를 한 양성 대조군(도면 상에서 UVA+PC로 표시, 쿠어세틴(Qurecetin))과 비교하여서도 거의 유사한 수준으로 염증 인자를 감소시켜, 본 발명에 따른 트립타민 아자이드 유도체 화합물이 자외선 조사에 의해서 증가하는 염증 인자인 IL-8를 감소하는 효과를 가짐으로써 항염증 효과를 나타낸다는 사실을 확인할 수 있었다.
베타-갈락토시다아제(beta-
galactosidase
) 노화
마커
염색 분석법
(Kit Protocol에 따름)
노화된 섬유아세포 (계대 배양 최소 25 이상) (60 mm 배양접시)에 약 50%의 비율로 배양을 한 후, 10일 동안 상기 표 1의 각각의 물질을 10 μM 씩 처리한 후 다음과 같이 실험을 진행하였다.
1X PBS (Phosphate buffered saline)로 3번 세척을 한 후, 1X 고정 용액 (Fixation Buffer)를 1.5 ml 처리한 후, 최소 10분 이상 기다린 후, 다시 한번 1X PBS (Phosphate buffered saline)로 3번 세척을 하였다. 이후 kit protocol에 따라서 준비된 염색약 (10 ml 기준 - Reagent B (125 μl), Reagent C (125μl), X-gal 용액 (0.25 ml), 8.5 ml의 증류수)을 1ml을 고정된 노화 세포에 처리를 하여 최소 2시간 이상 유지하였다.
이후 광학 현미경으로 각 물질이 처리된 세포군에서 베타 갈락토시다아제(beta galactosidase) (노화된 세포는 푸른색으로 보임)의 발현양의 감소여부를 판단하였다.
위 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase) 의 염색 정도에 관한 분석한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2를 참조하면, 노화세포(계대배양 20 이상)에 10일 정도 물질을 처리함에도 불구하고, 본 발명의 화합물(#384로 표시)을 함께 처리한 경우, 현저하게 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase) 의 발현이 저해된 것을 확인할 수 있다.
구체적으로, 음성대조군 (control) 대비 #226, #259, #375, #376, #454, #463는 거의 차이가 없는 반면, 실시예 화합물(#384)을 처리한 경우, 노화된 세포의 양이 40% 이상 감소한 것을 확인할 수 있었다.
결론적으로, 본 발명에 따른 트립타 아자이드 유도체 화합물의 노화 지연 또는 항노화 효과를 예상할 수 있었다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 1]
화학식 1에 있어서,
L1 및 L2는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬렌기이고,
X는 할로겐기이다. - 제1항에 있어서,
상기 화학식 1은 하기 화학식 2로 표시되는 것인 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물:
[화학식 2]
- 제1항 또는 제2항에 따른 트립타민 아자이드 유도체 화합물의 제조방법으로서, 하기 반응식 1로 표시되는 반응 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 트립타민 아자이드 유도체 화합물 제조방법:
[반응식 1]
반응식 1에 있어서,
L1, L2 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다. - 제3항에 있어서,
상기 반응식 1의 화합물 h는 하기 반응식 1-1로 표시되는 반응 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 트립타민 아자이드 유도체 화합물 제조방법:
[반응식 1-1]
반응식 1-1에 있어서,
L1 및 X는 반응식 1에서 정의한 바와 같다. - 제3항에 있어서,
상기 반응식 1로 표시되는 반응 단계는, 하기 반응식 2로 표시되는 것을 특징으로 하는, 트립타민 아자이드 유도체 화합물 제조방법:
[반응식 2]
- 제5항에 있어서,
상기 반응식 2의 화합물 h'는 하기 반응식 2-1로 표시되는 반응 단계에 의하여 제조되는 것을 특징으로 하는, 트립타민 아자이드 유도체 화합물 제조방법:
[반응식 2-1]
- 제1항 또는 제2항에 따른 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 유효성분의 농도가 조성물 전체 중량을 기준으로 0. 0001-5 중량%인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 피부 항염증용 조성물이며, IL-8 인자의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 피부 항노화용 조성물이며, 베타-갈락토시다아제(beta-galactosidase))의 발현을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 피부 항염증용 약학 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물의 투여에 의한 제1항 또는 제2항에 따른 트립타민 아자이드 유도체 화합물, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물의 투여량은 5mg/kg/일 내지 10mg/kg/일인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 화장료 조성물인 것을 특징으로 하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 피부 외용제인 것을 특징으로 하는 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020190012724A KR20200095085A (ko) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190012724A KR20200095085A (ko) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200095085A true KR20200095085A (ko) | 2020-08-10 |
Family
ID=72049684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190012724A Ceased KR20200095085A (ko) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 신규한 트립타민 아자이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 피부 항염증 또는 항노화용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20200095085A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220111915A (ko) * | 2021-02-03 | 2022-08-10 | 한밭대학교 산학협력단 | 트립타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항노화용 조성물 |
| KR20230068367A (ko) * | 2021-03-25 | 2023-05-17 | 경희대학교 산학협력단 | 물대 추출물을 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101181362B1 (ko) | 2004-07-20 | 2012-09-11 | 시바 홀딩 인코포레이티드 | 차광 효과 화장품 또는 피부학적 제제 |
-
2019
- 2019-01-31 KR KR1020190012724A patent/KR20200095085A/ko not_active Ceased
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101181362B1 (ko) | 2004-07-20 | 2012-09-11 | 시바 홀딩 인코포레이티드 | 차광 효과 화장품 또는 피부학적 제제 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220111915A (ko) * | 2021-02-03 | 2022-08-10 | 한밭대학교 산학협력단 | 트립타민 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 항노화용 조성물 |
| KR20230068367A (ko) * | 2021-03-25 | 2023-05-17 | 경희대학교 산학협력단 | 물대 추출물을 포함하는 여드름 예방 또는 치료용 조성물 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 20190131 |
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| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 20211119 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 20190131 Comment text: Patent Application |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20240507 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20241029 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D |