KR20200095485A - 보체 활성의 조절인자 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 R50G0을 투여함으로써, 에쿨리주맙에 대한 다양한 노출을 갖는 대상체에서 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 대상체를 에쿨리주맙으로의 치료에서 R5000으로 전환시키는 방법을 포함한다.

Description

보체 활성의 조절인자

관련 출원의 상호참조

본 출원은 MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY를 표제로 하는 2017년 12월 4일에 출원된 미국 가특허출원 제62/594,486호, MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY를 표제로 하는 2018년 2월 12일에 출원된 미국 가특허출원 제62/629,156호, MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY를 표제로 하는 2018년 6월 15일에 출원된 미국 가특허출원 제62/685,314호 및 MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY를 표제로 하는 2018년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/769,751호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

서열목록

본 출원은 전자 형식의 서열목록과 함께 출원 중에 있다. 2011_1032PCT_SL.txt라는 표제의 서열목록 파일은 2018년 12월 3일에 작성되었고 크기가 1,178 바이트이다. 서열목록의 전자 형식의 정보는 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.

척추동물 면역 반응은 후천적 면역 성분과 선천적 면역 성분로 이루어진다. 후천적 면역 반응은 특정 병원체에 대해 선택적이고 반응이 느리지만, 선천적 면역 반응의 성분들은 광범위한 병원체를 인식하고 감염시 신속하게 반응한다. 선천적 면역 반응의 이러한 하나의 성분은 보체계이다.

보체계는 주로 간에 의해 합성되는 약 20종의 순환 보체 성분 단백질을 포함한다. 이러한 특정 면역 반응의 성분들은 이들이 세균의 파괴시에 항체 반응을 보완하였다는 관찰결과로 인해 처음에 "보체(complement)"라고 명명되었다. 이들 단백질은 감염에 반응하여 활성화되기 전에 불활성 형태를 유지한다. 활성화는 병원체 인식에 의해 개시되어 병원체 파괴를 유도하는 단백질분해성 절단 경로에 의해 일어난다. 보체계에는 이러한 3가지 경로가 공지되어 있고, 고전적 경로, 렉틴 경로 및 대체 경로로서 지칭된다. 고전적 경로는 IgG 또는 IgM 분자가 병원체의 표면에 결합할 때에 활성화된다. 렉틴 경로는 세균 세포벽의 당 잔기를 인식하는 만난-결합 렉틴 단백질에 의해 개시된다. 대체 경로는 임의의 특정 자극의 부재 하에 활성을 낮은 수준으로 유지한다. 3개의 경로 모두가 사건 개시와 관련하여 상이하지만, 3개의 경로 모두 보체 성분 C3의 절단으로 수렴한다. C3은 C3a 및 C3b로 명명되는 2개의 생성물로 절단된다. 이들 중에서, C3b는 병원체 표면에 공유 결합되고, 한편 C3a는 확산성 신호로서 작용하여 염증을 촉진시키고 순환 면역 세포들을 모집한다. 표면-회합된 C3b는 다른 성분들과 복합체를 형성하여 보체계의 나중 성분들 중에서 반응의 캐스케이드(cascade)를 개시한다. 표면 부착의 요건으로 인하여, 보체 활성은 국소화된 상태가 유지되고 비-표적 세포의 파괴가 최소화된다.

병원체-회합된 C3b는 2가지 방식으로 병원체 파괴를 가능하게 한다. 하나의 경로에서, C3b는 포식 세포에 의해 직접 인식되고 병원체의 포식을 유도한다. 제2 경로에서, 병원체-회합된 C3b는 막 공격 복합체(MAC: membrane attack complex)의 형성을 개시한다. 제1 단계에서, C3b는 다른 보체 성분과 복합체화되어 C5-컨버타제 복합체를 형성한다. 초기 보체 활성화 경로에 따라, 이러한 복합체의 성분은 상이할 수 있다. 고전적 보체 경로의 결과로서 형성된 C5-컨버타제는 C3b 이외에도 C4b 및 C2a를 포함한다. 대체 경로에 의해 형성된 경우, C5-컨버타제는 C3b의 2개의 서브유닛뿐만 아니라 1개의 Bb 성분도 포함한다.

보체 성분 C5는 어느 한 C5-컨버타제 복합체에 의해 C5a 및 C5b로 절단된다. C5a는 C3a와 매우 유사하게, 순환으로 확산되고 염증을 촉진시켜 염증 세포에 대한 화학유인제로서 작용한다. C5b는 세포 표면에 부착된 채로 유지되고, 여기서 C5b는 C6, C7, C8 및 C9와의 상호작용을 통해 MAC의 형성을 유발한다. MAC는 막에 걸쳐있고 세포 안밖으로의 유체의 자유로운 유동을 촉진시킴으로써 세포를 파괴하는 친수성 기공이다.

모든 면역 활성의 중요한 성분은 자기 세포와 비-자기 세포를 구별하는 면역계의 능력이다. 병리상태는 면역계가 이러한 구별을 하지 못할 때 발생한다. 보체계의 경우에, 척추동물 세포는 보체 캐스케이드의 효과로부터 이들을 보호하는 단백질을 발현한다. 이는 보체계의 표적이 병원성 세포로 한정됨을 보증한다. 다수의 보체-관련 장애 및 질환은 보체 캐스케이드에 의한 자기 세포의 비정상적 파괴와 연관되어 있다. 일례로, 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH)을 앓고 있는 대상체는 조혈 줄기 세포 상의 보체 조절성 단백질 CD55 및 CD59의 기능성 버전을 합성할 수 없다. 이는 보체-매개된 용혈 및 각종 다운스트림 합병증들을 초래한다. 다른 보체-관련 장애 및 질환은 자가면역 질환 및 장애, 신경 질환 및 장애, 혈액 질환 및 장애; 및 감염성 질환 및 장애를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 실험적 증거는 다수의 보체-관련 장애가 보체 활성의 억제를 통해 완화된다는 것을 시사한다. 따라서, 보체-매개된 세포 파괴를 선택적으로 차단하여 관련 징후를 치료할 수 있는 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 관련 조성물 및 방법을 제공함으로써 이러한 필요성을 충족시킨다.

발명의 요약

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)을 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 적이 없고, 상기 방법은 대상체가 적어도 12주의 기간 동안 피하 주사에 의해 R5000을 매일 자가-투여하는 것을 포함한다. R5000은 사전-적재형 주사기(pre-loaded syringe)를 사용하여 투여될 수 있다. 투여는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량에서 이루어질 수 있다. 약 0.3 mg/kg의 R5000의 초기 적재 용량이 투여될 수 있다. R5000은 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 투여된 후 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여될 수 있으며, 여기서 대상체 락테이트 데하이드로게나제 (lactate dehydrogenase: LDH) 수준은 R5000 투여의 첫 2주 동안 정상 상한(upper limit normal: ULN) 수준의 1.5배 이상이다. R5000은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. R5000은 적어도 36주 동안 투여될 수 있다. 대상체 샘플 중의 용혈 백분율은 R5000를 투여한지 1주 후에 약 90% 이상 감소될 수 있다. 대상체 LDH 수준은 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만으로 감소될 수 있다. 돌발성 용혈 (breakthrough hemolysis)의 위험이 감소될 수 있다. R5000 투여 기간 동안 대상체는 수혈-의존적 대상체에서 수혈-독립적 대상체로 전환될 수 있다. 환자의 삶의 질은 개선될 수 있고, 여기서 대상체 삶의 질은 만성 질환 요법의 기능적 평가(functional assessment of chronic illness therapy: FACIT) 피로도 점수에 의해 결정된다.

본 개시내용의 일부 방법은 대상체에서 PNH를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 상기 대상체는 에쿨리주맙 치료를 받고 있는 중이고, 상기 방법은 대상체를 에쿨리주맙 치료에서 적어도 12주 기간 동안의 R5000의 매일 피하 자가-투여로 전환시킴을 포함한다. R5000은 사전-적재형 주사기를 사용하여 투여될 수 있다. R5000은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. R5000은 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 투여된 후 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여될 수 있으며, 여기서 대상체 LDH 수준은 R5000 투여의 첫 2주 동안 ULN 수준의 1.5배 이상이다. R5000은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. R5000은 적어도 36주 동안 투여될 수 있다. 대상체 샘플 중의 용혈 백분율은 R5000를 투여한지 1주 후 약 90% 이상 감소될 수 있다. 대상체 LDH 수준은 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만일 수 있다. 돌발성 용혈 위험은 감소될 수 있다. 대상체는 수혈-의존적 대상체 및 수혈-독립적 대상체로부터 선택될 수 있다. 대상체는 수혈-독립적 대상체일 수 있으며, 여기서 대상체 LDH 수준은 ULN 수준의 4배 미만으로 감소된다. 대상체 LDH 수준은 ULN 수준의 1.5배 이하의 수준으로 감소될 수 있다. 대상체는 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낼 수 있다. 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응은 대상체에서 C5 절단의 비효과적 억제; 낮은 에쿨리주맙 용량 및/또는 대상체 혈장 수준; 및/또는 대상체에서의 에쿨리주맙 청소율(clearance)과 관련될 수 있다. 에쿨리주맙 용량은 대상체 에쿨리주맙 불내성으로 인해 감소되었을 수 있다. 대상체 에쿨리주맙 불내성은 피로 및 주입 후 통증 중 하나 이상을 포함할 수 있다. R5000으로의 지속적인 치료에 의해 돌발성 용혈의 적어도 1회 발생이 제어될 수 있다. 상기 방법은 대상체를 돌발성 용혈의 적어도 하나의 위험 인자에 대해 스크리닝함을 포함할 수 있으며, 여기서 돌발성 용혈은 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로 전환하는 것과 연관된다. 적어도 하나의 위험 인자는 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 위험 인자는 수혈 의존성을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 위험 인자는 ULN 수준의 2배 이상의 대상체 기준선 망상적혈구 수준을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 대상체에서 PNH를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 대상체는 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙 치료를 받았다. 상기 방법은 적어도 12주의 기간 동안 피하 주사에 의한 R5000의 매일 자가-투여를 포함 할 수 있으며, 여기서 대상체는 R5000 자가-투여의 적어도 첫 4주 동안 에쿨리주맙 치료를 받지 않는다. R5000은 사전-적재형 주사기를 사용하여 투여될 수 있다. R5000은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. R5000은 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 투여된 후 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여될 수 있으며, 여기서 대상체 LDH 수준은 R5000 투여의 첫 2주 동안 ULN 수준의 1.5배 이상이다. R5000은 적어도 24주 동안 투여될 수 있다. R5000은 적어도 48주 동안 투여될 수 있다. 대상체 샘플 중의 용혈 백분율은 R5000를 투여한지 1주 후에 약 90% 이상 감소될 수 있다. 대상체 LDH 수준은 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만일 수 있다. 돌발성 용혈 위험은 감소될 수 있다. 대상체는 수혈-의존적 대상체 및 수혈-독립적 대상체로부터 선택될 수 있다. 수혈-독립적 대상체 LDH 수준은 ULN 수준의 4배 미만으로 감소될 수 있다. LDH 수준은 ULN 수준의 1.5배 이하의 수준으로 감소될 수 있다. 대상체는 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응을 나타낼 수 있다. 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응은 대상체에서 C5 절단의 비효과적 억제와 관련될 수 있다. 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응은 낮은 에쿨리주맙 용량 및/또는 낮은 대상체 혈장 에쿨리주맙 수준과 관련될 수 있다. 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응은 대상체에서의 에쿨리주맙 청소율과 관련될 수 있다. 에쿨리주맙 용량은 대상체 에쿨리주맙 불내성으로 인해 감소되었을 수 있다. 대상체 에쿨리주맙 불내성은 피로 및 주입 후 통증 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 방법은 대상체를 돌발성 용혈의 적어도 하나의 위험 인자에 대해 스크리닝함을 포함할 수 있다. 돌발성 용혈은 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로 전환하는 것과 연관될 수 있다. 적어도 하나의 위험 인자는 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 위험 인자는 수혈 의존성을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 위험 인자는 ULN 수준의 2배 이상의 대상체 기준선 망상적혈구 수준을 포함할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 방법에 따른 R5000은 염으로서 투여될 수 있다. 염은 하나 이상의 양이온을 포함할 수 있다. 양이온은 나트륨, 칼슘 및 암모늄 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 특정 실시형태의 상기 및 다른 목적, 특징 및 장점은 다음의 첨부 도면의 설명 및 예시로부터 명백해질 것이다.
도 1은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서 고전적 경로 보체 활성과 대안전 경로 보체 활성을 비교하는 그래프 세트이다.
도 2는 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서의 평균 LDH 수준을 나타내는 그래프이다.
도 3은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서의 LDH 수준을 나타내는 그래프이다.
도 4는 R5000으로 치료된 환자의 삶의 질 평가 동안 수득된 평균 FACIT 피로도 점수를 나타내는 그래프이다.
도 5는 R5000으로 치료된 환자로부터 취해진 샘플에서 에쿨리주맙 수준 및 용혈 백분율의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 6은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 수혈-의존적 환자 샘플 및 수혈-독립적 환자 샘플에서의 LDH 수준을 나타내는 그래프이다.
도 7은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서의 LDH 수준을 나타내는 그래프이다.
도 8은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서의 LDH 수준을 나타내는 그래프이다.
도 9는 1상 연구 및 2상 연구에 걸쳐 취해진 환자 샘플에서의 용혈 백분율을 나타내는 그래프이다.
도 10은 R5000으로의 치료 과정 전반에 걸쳐서 취해진 환자 샘플에서의 LDH 및 헤모글로빈 수준을 나타내는 그래프이다.
도 11은 수혈-독립적 대상체 대 수혈-독립적 대상체에서 R5000 치료로부터 대상체 조기 이탈 확률을 나타내는 그래프이다.
도 12는 에쿨리주맙에서 R5000으로의 치료 전환의 성공에 따라 그룹화된 대상체에 대한 평균 망상적혈구 수를 나타내는 그래프이다.

I. 화합물 및 조성물

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 보체 활성을 조절하는 기능을 하는 화합물 및 조성물을 제공한다. 이러한 화합물 및 조성물은 보체 활성화를 차단하는 억제제를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "보체 활성"은 보체 캐스케이드(cascade)의 활성화, C3 또는 C5와 같은 보체 성분으로부터 절단 생성물의 형성, 절단 사건 또는 보체 성분, 예를 들면, C3 또는 C5의 절단에 수반되거나 이로부터 야기되는 임의의 과정 또는 사건 후 다운스트림 복합체의 조립(assembly)을 포함한다. 보체 억제제는 보체 성분 C5의 수준에서 보체 활성화를 차단하는 C5 억제제를 포함할 수 있다. C5 억제제는 C5에 결합하여 C5가 C5 컨버타제에 의해 절단 생성물 C5a 및 C5b로 절단되는 것을 방지할 수 있다. 본원에서 사용되는 "보체 성분 C5" 또는 "C5"는 C5 컨버타제에 의해 적어도 절단 생성물, C5a 및 C5b로 절단되는 복합체로서 정의된다. 본원에서 언급되는 "C5 억제제"는, 사전-절단된 보체 성분 C5 복합체 또는 보체 성분 C5의 절단 생성물의 프로세싱 또는 절단을 억제하는 임의의 화합물 또는 조성물을 포함한다.

C5 절단의 억제는 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI) 부착성 단백질-결핍 적혈구 상에서 세포용해성 막 공격 복합체(MAC)의 조립 및 활성을 방지하는 것으로 이해된다. 일부 경우에, 본원에 제시된 C5 억제제는 또한 C5b에 결합하여 C6 결합 및 C5b-9 MAC의 후속적인 조립을 방지할 수 있다.

펩타이드-기반 화합물

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제는 폴리펩타이드이다. 본 발명에 따르면, 임의의 아미노산-기반 분자(천연 또는 비천연)는 "폴리펩타이드"라고 명명될 수 있고, 이러한 용어는 "펩타이드", "펩티도미메틱(peptidomimetic)" 및 "단백질"을 포괄한다. "펩타이드"는 전통적으로 약 4 내지 약 50개 아미노산 크기 범위로 고려된다. 약 50개 아미노산보다 큰 폴리펩타이드는 일반적으로 "단백질"이라고 명명된다.

C5 억제제 폴리펩타이드는 선형 또는 사이클릭일 수 있다. 사이클릭 폴리펩타이드는 이들의 구조의 일부로서 루프 및/또는 내부 링크(linkage)와 같은 사이클릭 특징 하나 이상을 갖는 임의의 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 사이클릭 폴리펩타이드는 분자가 가교 모이어티(bridging moiety)로서 작용하여 폴리펩타이드의 2개 이상의 영역을 링크하는 경우에 형성된다. 본원에서 사용되는 용어 "가교 모이어티"는 폴리펩타이드 내의 2개의 인접한 또는 비-인접한 아미노산, 비천연 아미노산 또는 비-아미노산 사이에 형성된 가교의 하나 이상의 성분을 지칭한다. 가교 모이어티는 임의의 크기 또는 조성의 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교 모이어티는 2개의 인접한 또는 비-인접한 아미노산, 비천연 아미노산, 비-아미노산 잔기 또는 이들의 조합 사이에 하나 이상의 화학 결합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 화학 결합은 인접한 또는 비-인접한 아미노산, 비천연 아미노산, 비-아미노산 잔기 또는 이들의 조합 상의 하나 이상의 작용 그룹들 사이에 존재할 수 있다. 가교 모이어티는 아미드 결합(락탐), 디설파이드 결합, 티오에테르 결합, 방향족 환, 트리아졸 환 및 탄화수소 쇄 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교 모이어티는 각각 아미노산, 비천연 아미노산 또는 비-아미노산 잔기 측쇄 내에 존재하는 아민 작용기와 카복실레이트 작용기 사이에 아미드 결합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 아민 또는 카복실레이트 작용기는 비-아미노산 잔기 또는 비천연 아미노산 잔기의 부분이다.

C5 억제제 폴리펩타이드는 카복시 말단을 통해, 아미노 말단을 통해 또는 임의의 다른 편리한 부착점을 통해, 예를 들면 시스테인의 황(예를 들면, 서열 내의 2개의 시스테인 잔기 사이의 디설파이드 결합의 형성을 통해) 또는 아미노산 잔기의 임의의 측쇄를 통해 고리화될 수 있다. 사이클릭 루프를 형성하는 추가 링크는 말레이미드 링크, 아미드 링크, 에스테르 링크, 에테르 링크, 티올 에테르 링크, 하이드라존 링크 또는 아세트아미드 링크를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 사이클릭 C5 억제제 폴리펩타이드는 락탐 모이어티를 사용하여 형성된다. 이러한 사이클릭 폴리펩타이드는, 예를 들면, 표준 Fmoc 화학을 사용하는 고체 지지체 왕(Wang) 수지 상 합성에 의해 형성될 수 있다. 일부 경우에, Fmoc-ASP(알릴)-OH 및 Fmoc-LYS(alloc)-OH는 폴리펩타이드에 도입되어 락탐 가교 형성을 위한 전구체 단량체로서 작용한다.

본 발명의 C5 억제제 폴리펩타이드는 펩티도미메틱일 수 있다. "펩티도미메틱" 또는 "폴리펩타이드 미메틱"은 분자가 천연 폴리펩타이드에서 발견되지 않는 구조 요소를 포함하는 폴리펩타이드(즉, 20종의 단백질원성(proteinogenic) 아미노산만을 포함하는 폴리펩타이드)이다. 일부 실시형태에서, 펩티도미메틱은 천연 펩타이드의 생물학적 작용(들)을 재현 또는 모방할 수 있다. 펩티도미메틱은 여러 방식으로, 예를 들면 주쇄 구조의 변화를 통해 또는 천연에서 발생하지 않는 아미노산의 존재를 통해 천연 폴리펩타이드와 상이할 수 있다. 일부 경우에, 펩티도미메틱은 공지된 20종의 단백질원성 아미노산 중에서 발견되지 않은 측쇄; 분자의 말단 또는 내부 부분 사이를 고리화하는데 사용되는 비-폴리펩타이드-기반 가교 모이어티; 아미드 결합 수소 모이어티의 메틸 그룹(N-메틸화) 또는 다른 알킬 그룹에 의한 치환; 화학적 또는 효소적 처리에 내성인 화학 그룹 또는 결합으로의 펩타이드 결합의 대체; N- 및 C-말단 변형; 및/또는 (폴리에틸렌 글리콜, 지질, 탄수화물, 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드 염기, 다양한 소분자, 또는 포스페이트 또는 설페이트 그룹과 같은) 비-펩타이드 연장(extension)을 갖는 접합을 갖는 아미노산을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노산"은 비천연 아미노산뿐만 아니라 천연 아미노산의 잔기를 포함한다. 20종의 천연 단백질원성 아미노산이 확인되어 있고 본원에서 하기와 같이 1문자 또는 3문자 표시법으로 언급된다: 아스파르트산(Asp:D), 이소류신(Ile:I), 트레오닌(Thr:T), 류신(Leu:L), 세린(Ser:S), 티로신(Tyr:Y), 글루탐산(Glu:E), 페닐알라닌(Phe:F), 프롤린(Pro:P), 히스티딘(His:H), 글리신(Gly:G), 리신(Lys:K), 알라닌(Ala:A), 아르기닌(Arg:R), 시스테인(Cys:C), 트립토판(Trp:W), 발린(Val:V), 글루타민(Gln:Q) 메티오닌(Met:M), 아스파라긴(Asn:N). 천연 발생 아미노산은 이들의 좌선성(L) 입체이성체 형태로 존재한다. 본원에 언급되는 아미노산은, 달리 지시되지 않는 한, L-입체이성체이다. 용어 "아미노산"은 또한 통상의 아미노 보호 그룹(예를 들면, 아세틸 또는 벤질옥시카보닐)을 갖는 아미노산뿐만 아니라 카복시 말단에서 (예를 들면, (C1-C6) 알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드로서; 또는 알파-메틸벤질 아미드로서) 보호된 천연 및 비천연 아미노산을 포함한다. 다른 적합한 아미노 및 카복시 보호 그룹은 당업자에게 공지되어 있다(예를 들면, 참조: Greene, T. W.; Wutz, P. G. M., Protecting Groups In Organic Synthesis; second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc. 및 상기 문헌들에 인용된 문헌, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 조성물은 또한 변형된 아미노산을 포함할 수 있다.

"비천연" 아미노산은 상기 열거된 20종의 천연-발생 아미노산에 존재하지 않은 측쇄 또는 다른 특징을 갖고, 이들은 N-메틸 아미노산, N-알킬 아미노산, 알파, 알파 치환된 아미노산, 베타-아미노산, 알파-하이드록시 아미노산, D-아미노산 및 당업계에 공지되어 있는 기타 비천연 아미노산(예를 들면, 참조: Josephson et al., (2005) J. Am. Chem. Soc. 127: 11727-11735; Forster, A.C. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100: 6353-6357; Subtelny et al., (2008) J. Am. Chem. Soc. 130: 6131-6136; Hartman, M.C.T. et al. (2007) PLoS ONE 2:e972; 및 Hartman et al., (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4356-4361)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비천연 아미노산은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산, 1-아미노-2,3-하이드로-1H-인덴-1-카복실산, 호모리신, 호모아르기닌, 호모세린, 2-아미노아디프산, 3-아미노아디프산, 베타-알라닌, 아미노프로피온산, 2-아미노부티르산, 4-아미노부티르산, 5-아미노펜탄산, 5-아미노헥산산, 6-아미노카프르산, 2-아미노헵탄산, 2-아미노이소부티르산, 3-아미노이소부티르산, 2-아미노피멜산, 데스모신, 2,3-디아미노프로피온산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 호모프롤린, 하이드록시리신, 알로-하이드록시리신, 3-하이드록시프롤린, 4-하이드록시프롤린, 이소데스모신, 알로-이소류신, N-메틸펜틸글리신, 나프틸알라닌, 오르니틴, 펜틸글리신, 티오프롤린, 노르발린, 3급-부틸글리신(3급-류신으로서도 공지됨), 페닐글리신, 아자트립토판, 5-아자트립토판, 7-아자트립토판, 4-플루오로페닐알라닌, 페니실아민, 사르코신, 호모시스테인, 1-아미노사이클로프로판카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산, 4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산, (S)-2-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)프로판산, 사이클로펜틸글리신, 사이클로헥실글리신, 사이클로프로필글리신, η-ω-메틸-아르기닌, 4-클로로페닐알라닌, 3-클로로티로신, 3-플루오로티로신, 5-플루오로트립토판, 5-클로로트립토판, 시트룰린, 4-클로로-호모페닐알라닌, 호모페닐알라닌, 4-아미노메틸-페닐알라닌, 3-아미노메틸-페닐알라닌, 옥틸글리신, 노르류신, 트라넥삼산, 2-아미노 펜탄산, 2-아미노 헥산산, 2-아미노 헵탄산, 2-아미노 옥탄산, 2-아미노 노난산, 2-아미노 데칸산, 2-아미노 운데칸산, 2-아미노 도데칸산, 아미노발레르산 및 2-(2-아미노에톡시)아세트산, 피페콜산, 2-카복시 아제티딘, 헥사플루오로류신, 3-플루오로발린, 2-아미노-4,4-디플루오로-3-메틸부탄산, 3-플루오로-이소류신, 4-플루오로이소류신, 5-플루오로이소류신, 4-메틸-페닐글리신, 4-에틸-페닐글리신, 4-이소프로필-페닐글리신, (S)-2-아미노-5-아지도펜탄산("X02"로서도 언급됨), (S)-2-아미노헵트-6-엔산("X30"으로서도 언급됨), (S)-2-아미노펜트-4-인산("X31"로서도 언급됨), (S)-2-아미노펜트-4-엔산( "X12"로서도 언급됨), (S)-2-아미노-5-(3-메틸구아니디노) 펜탄산, (S)-2-아미노-3-(4-(아미노메틸)페닐)프로판산, (S)-2-아미노-3-(3-(아미노메틸)페닐)프로판산, (S)-2-아미노-4-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)부탄산, (S)-류시놀, (S)-발리놀, (S)-3급-류시놀, (R)-3-메틸부탄-2-아민, (S)-2-메틸-1-페닐프로판-1-아민 및 (S)-N,2-디메틸-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-2-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-5-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)프로판산 및 (S)-2-아미노-3-(1H-인다졸-3-일)프로판산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-2-일)부탄산, (S)-2-아미노-3-(옥사졸-5-일) 부탄산, (S)-2-아미노-3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)부탄산, (S)-2-아미노-3-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)부탄산, (S)-2-아미노-3-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)부탄산, 및 (S)-2-아미노-3-(1H-인다졸-3-일)부탄산, 2-(2'MeO페닐)-2-아미노 아세트산, 테트라하이드로 3-이소퀴놀린카복실산 및 이의 입체이성체(D 이성체 및 L 이성체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비천연 아미노산은 하나 이상의 탄소 결합된 수소 원자가 불소로 대체되어 있는 불화 아미노산을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 포함된 불소 원자의 수는 1부터 모든 수소 원자를 포함하는 범위일 수 있다. 이러한 아미노산의 예는 3-플루오로프롤린, 3,3-디플루오로프롤린, 4-플루오로프롤린, 4,4-디플루오로프롤린, 3,4-디플루오로프롤린, 3,3,4,4-테트라플루오로프롤린, 4-플루오로트립토판, 5-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판 및 이들의 입체이성체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

본 발명의 폴리펩타이드의 최적화에 유용한 추가의 비천연 아미노산은 α-탄소에서 이치환된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 이들은 α-탄소 상의 2개의 치환체가 동일한 아미노산, 예를 들면 α-아미노 이소부티르산 및 2-아미노-2-에틸 부탄산뿐만 아니라, 치환체가 상이한 경우의 아미노산, 예를 들면 α-메틸페닐글리신 및 α-메틸프롤린을 포함한다. 추가로 α-탄소 상의 치환체들은 함께 환, 예를 들면 1-아미노사이클로펜탄카복실산, 1-아미노사이클로부탄카복실산, 1-아미노사이클로헥산카복실산, 3-아미노테트라하이드로푸란-3-카복실산, 3-아미노테트라하이드로피란-3-카복실산, 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산, 3-아미노피롤리딘-3-카복실산, 3-아미노피페리딘-3-카복실산, 4-아미노피페리딘-4-카복실산 및 이들의 입체이성체를 형성할 수 있다.

본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 조성물의 최적화에 유용한 추가의 비천연 아미노산은 인돌 환 시스템이 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2, 3 또는 4개 헤테로원자를 포함하는 다른 9원 또는 10원 바이사이클릭 환 시스템으로 대체되어 있는 트립토판의 유사체를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 각각의 환 시스템은 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화될 수 있다. 환 시스템은 임의의 치환가능한 원자에서 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 각각의 치환체는 H, F, Cl, Br, CN, COOR, CONRR', 옥소, OR, NRR'로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 각각의 R 및 R'은 H, C1-C20 알킬 또는 C1-C20 알킬-O-C1-20 알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 트립토판의 유사체(본원에서 "트립토판 유사체"로서도 지칭됨)는 본 발명의 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 조성물의 최적화에 유용할 수 있다. 트립토판 유사체는 5-플루오로트립토판[(5-F)W], 5-메틸-O-트립토판[(5-MeO)W], 1-메틸트립토판[(1-Me-W) 또는 (1-Me)W], D-트립토판(D-Trp), 아자트립토판(4-아자트립토판, 7-아자트립토판 및 5-아자트립토판을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음), 5-클로로트립토판, 4-플루오로트립토판, 6-플루오로트립토판, 7-플루오로트립토판 및 이들의 입체이성체를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 반대로 나타낸 경우를 제외하고는, 본원에서 사용되는 용어 "아자트립토판" 및 이의 약어 "azaTrp"는 7-아자트립토판을 지칭한다.

본 발명의 폴리펩타이드 및/또는 폴리펩타이드 조성물의 최적화에 유용한 변형된 아미노산 잔기는 (가역적으로 또는 비가역적으로) 화학적으로 차단된 것들; 이들의 N-말단 아미노 그룹 또는 이들의 측쇄 그룹 상에서 화학적으로 변형된 것들; 예를 들면, N-메틸화된, D(비천연 아미노산) 및 L(천연 아미노산) 입체이성체와 같은 아미드 주쇄에서 화학적으로 변형된 것들; 또는 측쇄 작용 그룹이 다른 작용 그룹으로 화학적으로 변형된 잔기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 변형된 아미노산은, 제한 없이, 메티오닌 설폭사이드; 메티오닌 설폰; 아스파르트산-(베타-메틸 에스테르), 아스파르트산의 변형된 아미노산; N-에틸글리신, 글리신의 변형된 아미노산; 알라닌 카복스아미드; 및/또는 알라닌의 변형된 아미노산을 포함한다. 비천연 아미노산은 Sigma-Aldrich(미주리주 세인트 루이스), Bachem(캘리포니아주 토런스) 또는 다른 공급업체로부터 구입할 수 있다. 비천연 아미노산은 추가로 미국 특허 공보 제US 2011/0172126호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)의 표 2에 열거된 것들 중 임의의 것을 포함할 수 있다.

본 발명은 본원에 제시된 폴리펩타이드의 변이체 및 유도체를 고려한다. 이들은 치환, 삽입, 결실 및 공유 변이체 및 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 용어 "변이체"와 동의어로 사용되고, 기준 분자 또는 시작 분자에 대해 임의의 방식으로 변형 또는 변화된 분자를 지칭한다.

본 발명의 폴리펩타이드는 하기 성분, 특징 또는 모이어티 중 임의의 것을 포함할 수 있고, 본원에서 사용되는 이들에 대한 약어는 다음을 포함한다: "Ac" 및 "NH2"는 각각 아세틸 및 아미드화 말단을 나타내고; "Nvl"는 노르발린을 나타내고; "Phg"는 페닐글리신을 나타내고; "Tbg"는 3급-부틸글리신(3급-류신으로서도 공지됨)을 나타내고; "Chg"는 사이클로헥실글리신을 나타내고; "(N-Me)X"는, N-메틸-X[예를 들면, (N-Me)D 또는 (N-Me)Asp는 아스파르트산 또는 N-메틸-아스파르트산의 N-메틸화 형태를 나타낸다]와 같이 기재된 변수 "X" 대신에 1문자 또는 3문자 아미노산 코드로 나타낸 아미노산의 N-메틸화 형태를 나타내고; "azaTrp"는 아자트립토판을 나타내고; "(4-F)Phe"는 4-플루오로페닐알라닌을 나타내고; "Tyr(OMe)"는 O-메틸 티로신을 나타내고, "Aib"는 아미노 이소부티르산을 나타내고; "(homo)F" 또는 "(homo)Phe"는 호모페닐알라닌을 나타내고; "(2-OMe)Phg"는 2-O-메틸페닐글리신을 지칭하고; "(5-F)W"는 5-플루오로트립토판을 지칭하고; "D-X"는 소정의 아미노산 "X"의 D-입체이성체 [예를 들면, (D-Chg)는 D-사이클로헥실글리신을 나타낸다]를 지칭하고; "(5-MeO)W"는 5-메틸-O-트립토판을 지칭하고; "homoC"는 호모시스테인을 지칭하고; "(1-Me-W)" 또는 "(1-Me)W"는 1-메틸트립토판을 지칭하고; "Nle"는 노르류신을 지칭하고; "Tiq"는 테트라하이드로이소퀴놀린 잔기를 지칭하고; "Asp(T)"는 (S)-2-아미노-3-(1H-테트라졸-5-일)프로판산을 지칭하고; "(3-Cl-Phe)"는 3-클로로페닐알라닌을 지칭하고; "[(N-Me-4-F)Phe]" 또는 "(N-Me-4-F)Phe"는 N-메틸-4-플루오로페닐알라닌을 지칭하고; "(m-Cl-homo)Phe"는 메타-클로로 호모페닐알라닌을 지칭하고; "(des-아미노)C"는 3-티오프로피온산을 지칭하고; "(알파-메틸)D"는 알파-메틸 L-아스파르트산을 지칭하고; "2Nal"는 2-나프틸알라닌을 지칭하고; "(3-아미노메틸)Phe"는 3-아미노메틸-L-페닐알라닌을 지칭하고; "Cle"는 사이클로류신을 지칭하고; "Ac-피란"은 4-아미노-테트라하이드로-피란-4-카복실산을 지칭하고; "(Lys-C16)"는 N-ε-팔미토일 리신을 지칭하고; "(Lys-C12)"는 N-ε-라우릴 리신을 지칭하고; "(Lys-C10)"는 N-ε-카프릴 리신을 지칭하고; "(Lys-C8)"는 N-ε-카프릴성 리신을 지칭하고; "[x자일릴(y, z)]"는 2개의 티올 함유 아미노산 사이의 자일릴 가교 모이어티를 지칭하고, 여기서 x는 가교 모이어티를 생성하기 위한 (각각) 메타-, 파라- 또는 오르토-디브로모자일렌의 사용을 나타내는 m, p 또는 o일 수 있고, 수치 식별자 y 및 z는 고리화에 참여하는 아미노산의 폴리펩타이드 내의 아미노산의 위치를 나타내고; "[사이클로(y,z)]"는 2개의 아미노산 잔기 사이의 결합 형성을 지칭하고, 여기서 수치 식별자 y 및 z는 상기 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-올레피닐(y,z)]"는 올레핀 복분해(metathesis)에 의한 2개의 아미노산 잔기 사이의 결합 형성을 지칭하고, 여기서 수치 식별자 y 및 z는 상기 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-티오알킬(y,z)]"는 2개의 아미노산 잔기 사이의 티오에테르 결합의 형성을 지칭하고, 여기서 수치 식별자 y 및 z는 상기 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타내고; "[사이클로-트리아졸릴(y,z)]"는 2개의 아미노산 잔기 사이의 트리아졸 환의 형성을 나타내고, 여기서 수치 식별자 y 및 z는 상기 결합에 참여하는 잔기의 위치를 나타낸다. "B20"은 N-ε-(PEG2-γ-글루탐산-N-α-옥타데칸이산)리신[(1S,28S)-1-아미노-7,16,25,30-테트라옥소-9,12,18,21-테트라옥사-6,15,24,29-테트라아자헥사테트라옥탄-1,28,46-트리카복실산으로도 공지되어 있음]을 지칭한다.

B20

"B28"은 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일)리신을 지칭한다.

B28

"K14"는 N-ε-1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)-3-메틸부틸-L-리신을 지칭한다. 모든 다른 기호는 표준 1문자 아미노산 코드를 지칭한다.

일부 C5 억제제 폴리펩타이드는 약 5개의 아미노산 내지 약 10개의 아미노산, 약 6개의 아미노산 내지 약 12개의 아미노산, 약 7개의 아미노산 내지 약 14개의 아미노산, 약 8개의 아미노산 내지 약 16개의 아미노산, 약 10개의 아미노산 내지 약 18개의 아미노산, 약 12개의 아미노산 내지 약 24개의 아미노산 또는 약 15개의 아미노산 내지 약 30개의 아미노산을 포함한다. 일부 경우에, C5 억제제 폴리펩타이드는 적어도 30개의 아미노산을 포함한다.

본 개시내용의 일부 C5 억제제는 C-말단 지질 모이어티를 포함한다. 이러한 지질 모이어티는 지방 아실 그룹(예를 들면, 포화 또는 불포화 지방 아실 그룹)을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 지방 아실 그룹은 팔미토일 그룹일 수 있다.

지방 아실 그룹을 갖는 C5 억제제는 지방 산을 펩타이드에 연결하는 하나 이상의 분자 링커를 포함할 수 있다. 이러한 분자 링커는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, L-γ 글루탐산 잔기는 분자 링커로서 사용될 수 있다. 일부 경우에, 분자 링커는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 링커를 포함할 수 있다. 본 발명의 PEG 링커는 약 1 내지 약 5개, 약 2 내지 약 10개, 약 4 내지 약 20개, 약 6 내지 약 24개, 약 8 내지 약 32개, 또는 적어도 32개의 PEG 단위를 포함할 수 있다.

본원에 개시된 C5 억제제는 약 200 g/mol 내지 약 600 g/mol, 약 500 g/mol 내지 약 2000 g/mol, 약 1000 g/mol 내지 약 5000 g/mol, 약 3000 g/mol 내지 약 4000 g/mol, 약 2500 g/mol 내지 약 7500 g/mol, 약 5000 g/mol 내지 약 10000 g/mol 또는 적어도 10000 g/mol의 분자량을 가질 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 C5 억제제 폴리펩타이드는 R5000을 포함한다. R5000의 코어 아미노산 서열([사이클로(1,6)]Ac-K-V-E-R-F-D-(N-Me)D-Tbg-Y-azaTrp-E-Y-P-Chg-K; 서열번호 1)은 4종의 비천연 아미노산[N-메틸-아스파르트산 또는 "(N-Me)D", 3급-부틸글리신 또는 "Tbg", 7-아자트립토판 또는 "azaTrp", 및 사이클로헥실글리신 또는 "Chg"]을 포함하는 15개의 아미노산(모두 L-아미노산); 폴리펩타이드 서열의 K1과 D6 사이의 락탐 가교; 및 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일)리신 잔기("B28"로서도 지칭됨)를 형성하는, 변형된 측쇄를 갖는 C-말단 리신 잔기를 포함한다. C-말단 리신 측쇄 변형은 폴리에틸렌글리콜(PEG) 스페이서(PEG24)를 포함하고, 여기서 PEG24는 팔미토일 그룹으로 유도체화되는 L-γ 글루탐산 잔기에 부착된다.

일부 실시형태에서, 본 발명은 R5000의 변이체를 포함한다. 일부 R5000 변이체에서, C-말단 리신 측쇄 모이어티는 변경될 수 있다. 일부 경우에, C-말단 리신 측쇄 모이어티의 PEG24 스페이서(24개의 PEG 서브유닛을 가짐)는 보다 적은 또는 추가의 PEG 서브유닛을 포함할 수 있다. 다른 경우에, C-말단 리신 측쇄 모이어티의 팔미토일 그룹은 다른 포화 또는 불포화 지방산으로 치환될 수 있다. 추가의 경우에, (PEG 그룹과 아실 그룹 사이의) C-말단 리신 측쇄 모이어티의 L-γ 글루탐산 링커는 대안적 아미노산 또는 비-아미노산 링커로 치환될 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제는 R5000의 활성 대사물 또는 변이체를 포함할 수 있다. 대사물은 팔미토일 테일(tail)의 ω-하이드록시화를 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 합성될 수 있거나 R5000 전구체의 하이드록시화에 의해 형성될 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000 변이체는 R5000의 사이클릭 또는 C-말단 리신 측쇄 모이어티 특성 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있는 R5000의 코어 폴리펩타이드 서열의 변형을 포함할 수 있다. 이러한 변이체는 (서열번호 1)의 코어 폴리펩타이드 서열과 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 서열 동일성을 가질 수 있다.

일부 경우에, R5000 변이체는 R5000에서 사용되는 것 이외의 아미노산들 사이에 락탐 가교를 형성하여 고리화될 수 있다.

본 개시내용의 C5 억제제는 특이적 결합 특징을 성취하기 위해 개발 또는 변형될 수 있다. 억제제 결합은 특정 표적과의 회합 및/또는 해리 속도를 측정하여 평가할 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 느린 해리 속도로 강하고 신속한 회합을 입증한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제는 C5와의 강하고 신속한 회합을 나타낸다. 이러한 억제제는 추가로 C5와의 느린 해리 속도를 입증할 수 있다.

본원에 개시된 C5 단백질-결합 C5 억제제는, C5 보체 단백질에 약 0.001 nM 내지 약 0.01 nM, 약 0.005 nM 내지 약 0.05 nM, 약 0.01 nM 내지 약 0.1 nM, 약 0.05 nM 내지 약 0.5 nM, 약 0.1 nM 내지 약 1.0 nM, 약 0.5 nM 내지 약 5.0 nM, 약 2 nM 내지 약 10 nM, 약 8 nM 내지 약 20 nM, 약 15 nM 내지 약 45 nM, 약 30 nM 내지 약 60 nM, 약 40 nM 내지 약 80 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 75 nM 내지 약 150 nM, 약 100 nM 내지 약 500 nM, 약 200 nM 내지 약 800 nM, 약 400 nM 내지 약 1,000 nM 또는 적어도 1,000 nM의 평형 해리 상수(K_D)로 결합할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제는 C5로부터 C5a의 형성 또는 생성을 차단한다. 일부 경우에, C5a의 형성 또는 생성은 보체 활성화의 대체 경로의 활성화 후 차단된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 C5 억제제는 막 공격 복합체(MAC)의 형성을 차단한다. 이러한 MAC 형성 억제는 C5b 서브유닛에의 C5 억제제 결합 때문일 수 있다. C5b 서브유닛에의 C5 억제제 결합은 C6 결합을 방지하여 MAC 형성의 차단을 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 MAC 형성 억제는 고전적 경로, 대체 경로 또는 렉틴 경로의 활성화 후에 일어난다.

본 개시내용의 C5 억제제는 화학적 과정을 사용하여 합성될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 합성은 포유동물 세포주에서 생물학적 생성물의 제조와 연관된 위험을 제거한다. 일부 경우에, 화학적 합성은 생물학적 생산 과정보다 더 단순하고 비용-효율적일 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체) 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 염 및 완충제 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 염은 염화나트륨일 수 있다. 완충제는 인산나트륨일 수 있다. 염화나트륨은 약 0.1 mM 내지 약 1000 mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 염화나트륨은 약 25 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재할 수 있다. 인산나트륨은 약 0.1 mM 내지 약 1000 mM의 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 인산나트륨은 약 10 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로, 예를 들면 하나 이상의 양이온(예를 들면, 나트륨, 칼슘, 암모늄 등)과 회합하여 제공될 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체) 조성물은 약 0.01 mg/mL 내지 약 4000 mg/mL의 C5 억제제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 1 mg/mL 내지 약 400 mg/mL의 농도로 존재한다.

사전-적재형 주사기

일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 화합물 및 조성물은 사전-적재형 주사기 형태로 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 "사전-적재형 주사기"는 주사 투여를 위한 전달 장치를 지칭하며, 여기서 상기 장치는 장치 내에 포함되는 주사될 페이로드와 함께 제조, 생성, 포장, 저장 및/또는 분배된다. 사이클릭 펩타이드 안정성으로 인해, 사이클릭 펩타이드 억제제는 특히 사전-적재형 주사기로의 제조, 저장 및 분배에 매우 적합하다. 또한, 사전-적재형 주사기는 특히 자가 투여(즉, 의료 전문가의 도움 없이 대상체에 의한 투여)에 매우 적합하다. 자가-투여는 원거리에 위치할 수 있거나 달리 접근하기 어려운 의료 전문가에게 의지하지 않고 대상체가 치료를 받을 수 있는 편리한 방법을 대표한다. 이로 인해 자가-투여 옵션은 빈번한 주사(예를 들면, 매일 주사)를 필요로 하는 치료에 매우 적합하다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 보체 억제제의 전달을 위한 사전-적재형 주사기를 제공한다. 사전-적재형 주사기는 주사용으로 제형화된 보체 억제제 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 피하 주사용으로 제형화 될 수 있다. 보체 억제제는 사이클릭 펩티드를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사전-적재형 주사기는 C5 억제제를 포함한다. C5 억제제는 R5000 또는 이의 변이체 또는 유도체를 포함할 수 있다. R5000은 포스페이트 완충 식염수의 용액 중에서 사전-적재형 주사기에 포함될 수 있다. R5000은 용액 중에 약 4 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 사전-적재형 주사기는 PBS 중의 R5000의 40mg/ml 용액을 포함한다. 일부 실시형태에서, 주사기는 약 0.1 ml 내지 약 1 ml 또는 약 0.5 ml 내지 약 2 ml의 용적을 포함할 수 있다. 용액은 방부제를 포함할 수 있다.

사전-적재형 주사기는 ULTRASAFE PLUS™ 수동 바늘 가드(Becton Dickenson, 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크)를 포함할 수 있다. 기타 사전-적재형 주사기는 주사 펜을 포함한다. 주사 펜은 다용량 펜일 수 있다. 일부 사전-적재형 주사기는 바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 바늘 게이지는 약 20 내지 약 34이다. 바늘 게이지는 약 29 내지 약 31일 수 있다.

동위원소 변이

본 발명의 폴리펩타이드는 동위원소인 하나 이상의 원자를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "동위원소"는 하나 이상의 추가의 중성자를 갖는 화학 원소를 지칭한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 중수소화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "중수소화"는 하나 이상의 수소 원자가 중수소 동위원소로 대체된 물질을 지칭한다. 중수소 동위원소는 수소의 동위원소이다. 수소의 핵은 하나의 양성자를 포함하고, 반면에 중수소 핵은 양성자와 중성자 둘 다를 포함한다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 안정성과 같은 물리적 성질을 변화시키기 위해 또는 이들이 진단적 및 실험적 적용에서 사용되도록 하기 위해 중수소화될 수 있다.

II. 사용 방법

본원에서 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여 보체 활성을 조절하는 방법이 제공된다.

치료적 징후

모든 면역 활성(선천적 및 후천적)의 중요한 성분은 자기 세포와 비-자기 세포 사이를 구별하는 면역계의 능력이다. 병리상태는 면역계가 이를 구별할 수 없게 되는 경우에 발생한다. 보체계의 경우에, 척추동물 세포는 보체 캐스케이드 효과로부터 이를 보호하는 억제 단백질을 발현하고, 이는 보체계가 미생물 병원체에 대항하여 지시되는 것을 보장한다. 다수의 보체-관련 장애 및 질환은 보체 캐스케이드에 의한 자기-세포의 비정상적 파괴와 연관된다.

본 발명의 방법은 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 보체-관련 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 본원에서 언급되는 "보체-관련 장애"는 보체계의 기능장애, 예를 들면 C5과 같은 보체 성분의 절단 또는 프로세싱과 관련된 임의의 병태를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 보체 활성을 억제하는 방법을 포함한다. 일부 경우에, 대상체에서 억제된 보체 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도, 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9%일 수 있다. 일부 경우에, 보체 활성의 이러한 억제 및/또는 최대 억제 수준은 투여 후 약 1시간 내지 투여 후 약 3시간, 투여 후 약 2시간 내지 투여 후 약 4시간, 투여 후 약 3시간 내지 투여 후 약 10시간, 투여 후 약 5시간 내지 투여 후 약 20시간 또는 투여 후 약 12시간 내지 투여 후 약 24시간까지 성취될 수 있다. 보체 활성의 억제는 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3주 또는 적어도 4주의 기간에 걸쳐서 지속될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 억제 수준은 매일 투여를 통해 성취될 수 있다. 이러한 매일 투여는 적어도 2일 동안, 적어도 3일 동안, 적어도 4일 동안, 적어도 5일 동안, 적어도 6일 동안, 적어도 7일 동안, 적어도 2주 동안, 적어도 3주 동안, 적어도 4주 동안, 적어도 2개월 동안, 적어도 4개월 동안, 적어도 6개월 동안, 적어도 1년 동안 또는 적어도 5년 동안의 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이러한 대상체의 일생 동안 투여받을 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 대상체에서 C5 활성을 억제하는 방법을 포함한다. 본원에서 사용되는 "C5-의존적 보체 활성" 또는 "C5 활성"은 C5의 절단을 통한 보체 캐스케이드의 활성화, C5의 다운스트림 절단 생성물의 조립 또는 C5의 절단에 수반되거나 이로부터 야기되는 임의의 다른 과정 또는 사건을 지칭한다. 일부 경우에, 대상체에서의 억제된 C5 활성의 백분율은 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 적어도 99.5% 또는 적어도 99.9%일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 투여하여 용혈을 억제하는 방법을 포함할 수 있다. 이러한 일부 방법에 따르면, 용혈은 약 25% 내지 약 99%까지 감소될 수 있다. 다른 실시형태에서, 용혈은 약 10% 내지 약 40%, 약 25% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 90%, 약 75% 내지 약 95%, 약 90% 내지 약 99% 또는 약 97% 내지 약 99.5%까지 감소된다. 일부 경우에, 용혈은 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95%까지 감소된다.

일부 방법에 따르면, 용혈의 억제 백분율은 약 ≥90% 내지 약 ≥99%(예를 들면, ≥91%, ≥92%, ≥93%, ≥94%, ≥95%, ≥96%, ≥97%, ≥98%)이다. 일부 경우에, 이러한 용혈의 억제 및/또는 최대 억제 수준은 투여 후 약 1시간 내지 투여 후 약 3시간, 투여 후 약 2시간 내지 투여 후 약 4시간, 투여 후 약 3시간 내지 투여 후 약 10시간, 투여 후 약 5시간 내지 투여 후 약 20시간 또는 투여 후 약 12시간 내지 투여 후 약 24시간까지 성취될 수 있다. 용혈 활성 수준의 억제를 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 3 주 또는 적어도 4 주의 기간에 걸쳐서 지속할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 억제 수준은 매일 투여를 통해 성취될 수 있다. 이러한 매일 투여는 적어도 2일 동안, 적어도 3일 동안, 적어도 4일 동안, 적어도 5일 동안, 적어도 6일 동안, 적어도 7일 동안, 적어도 2주 동안, 적어도 3주 동안, 적어도 4주 동안, 적어도 2개월 동안, 적어도 4개월 동안, 적어도 6개월 동안, 적어도 1년 동안 또는 적어도 5년 동안의 투여를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체는 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 이러한 대상체의 일생 동안 투여받을 수 있다.

C5 억제제는 하나 이상의 징후를 치료하는데 사용할 수 있고, 여기서 C5 억제제 치료의 결과로서 유해 효과는 거의 없거나 발생하지 않는다. 일부 경우에, 심혈관, 호흡기 및/또는 중추 신경계(CNS)에 대한 어떠한 유효 효과도 발생하지 않는다. 일부 경우에, 심박수 및/또는 동맥 혈압의 변화가 발생하지 않는다. 일부 경우에, 호흡수, 1회 호흡량(tidal volume) 및/또는 분당 호흡량(minute volume)의 변화가 발생하지 않는다.

질환 마커 또는 증상의 맥락에서 "저하하다(lower)" 또는 "감소하다(reduce)"는 이러한 수준의 유의한 감소, 종종 통계학적으로 유의한 감소를 의미한다. 감소는 예를 들면 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게는 이러한 장애가 없는 개체에 대해 정상인 범위 내인 것으로 인정되는 수준까지 내려간다.

질환 마커 또는 증상의 맥락에서 "증가하다(increase)" 또는 "상승하다(raise)"는 이러한 수준의 유의한 상승, 종종 통계적으로 유의한 상승을 의미한다. 증가는 예를 들면 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 그 이상일 수 있고, 바람직하게는 이러한 장애가 없는 개체에 대해 정상인 범위 내인 것으로 인정되는 수준까지 올라간다.

치료 또는 예방 효과는 질환 상태의 하나 이상의 파라미터의 유의한 개선, 종종 통계적으로 유의한 개선이 존재하는 경우 또는 달리 예상될 수 있는 증상을 악화시키거나 발병시키지 않는 것에 의해 명백해진다. 일례로, 질환의 측정가능한 파라미터의 적어도 10% 및 바람직게는 적어도 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상의 유리한 변화는 효과적인 치료의 지표가 될 수 있다. 소정의 화합물 또는 조성물의 효능은 또한 당업계에 공지되어 있는 소정의 질환에 대한 실험용 동물 모델을 사용하여 판단될 수 있다. 실험용 동물 모델을 사용하는 경우, 치료 효능은 마커 또는 증상의 통계적으로 유의한 조절이 관찰되는 경우에 입증된다.

발작성 야간 헤모글로빈뇨증

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물을 사용하여 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (PNH)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. PNH는 다능성(multipotent) 조혈 줄기 세포로부터 기원하는 포스파티딜이노시톨 글리칸 앵커 생합성, 부류 A(PIG-A) 유전자 내의 획득 돌연변이에 의해 야기되는 희귀한 보체-관련 장애이다(Pu, J.J. et al., Clin Transl Sci. 2011 Jun;4(3):219-24). PNH는 골수 장애, 용혈성 빈혈 및 혈전증을 특징으로 한다. PIG-A 유전자 생성물은 단백질을 원형질막에 테터링하는데(tether) 사용되는 당지질 앵커인 글리코실포스파티딜이노시톨(GPI)의 생산을 위해 필수적이다. 말단 보체 복합체의 용해 활성으로부터 세포를 보호하는 역할을 하는 2종의 보체-조절 단백질 CD55(붕괴 촉진 인자) 및 CD59(반응성 용해의 막 억제제)는 GPI의 부재 하에 비기능성이 된다. 이는 C5 활성화 및 적혈구(RBC)의 표면 상의 특이적 보체 단백질의 축적을 야기하여 이들 세포의 보체-매개 파괴를 야기한다.

PNH 환자는 초기에 헤모글로빈뇨증, 복통, 평활근 긴장이상증, 및 피로, 예를 들면 PNH-관련 증상 또는 장애를 나타낸다. PNH는 또한 혈관내 용혈(질환의 주요 임상적 징후) 및 정맥 혈전증을 특징으로 한다. 정맥 혈전증은 간, 장간막, 대뇌 및 피부 정맥을 포함하나 이에 한정되지 않는 특이한 부위에서 발생할 수 있다. (Parker, C. et al., 2005. Blood. 106: 3699-709 및 Parker, C.J., 2007. Exp Hematol. 35: 523-33). 현재, C5 억제제 모노클로날 항체인 에쿨리주맙(SOLIRIS®, Alexion Pharmaceuticals, Cheshire, CT)은 PNH에 대해 승인된 유일한 치료제이다.

에쿨리주맙으로의 치료는 대부분의 PNH 환자에서 혈관내 용혈의 적합한 제어를 초래한다(Schrezenmeier, H. et al., 2014. Haematologica. 99: 922-9). 그러나, 니시무라(Nishimura)와 그의 동료들은 C5에의 에쿨리주맙의 결합을 방지하는 C5 유전자의 돌연변이를 갖고 항체를 이용한 치료에 반응하지 않는 11명의 일본인 환자(PNH 환자의 3.2%)를 설명하였다(Nishimura, J-I. et al., 2014. N Engl J Med. 370: 632-9). 추가로, 에쿨리주맙은 의료 전문가의 감독 하에 2주마다 IV 주입으로서 투여되는데, 이는 환자에게 불편하고 부담이 된다.

장기간 IV 투여는 감염, 국소 혈전증, 혈종 및 점진적으로 감소된 정맥 접근과 같은 심각한 합병증을 야기할 수 있는 잠재성을 갖는다. 추가로, 에쿨리주맙은 대형 단백질이고, 면역원성 및 과민성의 위험과 연관되어 있다. 마지막으로, 에쿨리주맙은 C5에 결합하여 C5b 생성을 방지하지만, 불완전 억제를 통해 생성된 임의의 C5b는 MAC 형성을 개시하고 용혈을 야기할 수 있다.

PNH 환자의 말초혈은 정상 세포와 비정상 세포의 비율이 가변적일 수 있다. 이 질환은 국제 PNH 관심 그룹(International PNH Interest Group)에 따라 임상적 특성, 골수 특징 및 GPI-AP-결핍 다형핵 백혈구(PMN)의 백분율을 기초로 하여 하위-분류된다. GPI-AP-결핍 적혈구가 PNH 환자에서 파괴에 더 민감하기 때문에, PMN의 유세포측정 분석은 더욱 유용한 정보를 주는 것으로 고려된다(Parker, C.J., 2012. Curr Opin Hematol. 19: 141-8). 전형적인 PNH에서의 유세포측정 분석은 50 내지 100% GPI-AP-결핍 PMN을 나타낸다.

PNH의 용혈성 빈혈은 자가항체(Coombs 음성)와는 독립적이고 보체의 대체 경로(AP)의 제어되지 않은 활성화로부터 야기된다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은, PNH의 치료에 특히 유용하다. 이러한 화합물 및 조성물은 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)를 포함할 수 있다. PNH의 치료에 유용한 본 발명의 C5 억제제는, 일부 경우에, C5의 C5a 및 C5b로의 절단을 차단할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 C5 억제제는 PNH용 에쿨리주맙 요법에 대한 대안으로서 사용될 수 있다. 에쿨리주맙과 달리, 본원에 개시된 C5 억제제는 C5b에 결합하여 C6 결합 및 C5b-9 MAC의 후속적인 조립을 방지할 수 있다.

일부 경우에, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는, 단독으로 또는 조성물로, 대상체에서 PNH를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 대상체는 (예를 들면, 에쿨리주맙을 이용한) 다른 치료에 대해 부적절한 반응을 갖거나, 불내성을 갖거나, 유해 효과를 갖거나, 무반응이거나, 감소된 반응성이 입증되었거나, 또는 내성이 입증된 대상체를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 조성물을 이용한 치료는 PNH 적혈구의 용혈을 용량 의존적 방식으로 억제할 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 에쿨리주맙 대신에 투여된다. 일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 병행(parallel) 또는 일련의(serial) 치료를 포함할 수 있는 용법으로 에쿨리주맙과 병용 투여된다.

서열 및 구조 데이터에 기초하여, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 에쿨리주맙이 C5에 결합하는 것을 방지하는 C5 유전자의 다형성을 갖는 제한된 수의 환자에서 PNH의 치료에 특히 유용할 수 있다. 이러한 환자는 단일 미스센스 C5 이형접합성 돌연변이인, 다형성 p.Arg885His(R885H; 위치 885에서 이러한 다형성 및 기타 다형성의 설명에 대해서는 문헌[Nishimura, J. et al., N Engl J Med. 2014. 370(7):632-9]을 참조하고, 이의 내용은 그 전문에 본원에 참조로서 포함된다)를 예측하는 c.2654G->A를 갖는 환자를 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 돌연변이의 보인자(carriers)에서 C5에 결합하는 에쿨리주맙의 능력을 방해한다. 그러나, R5000은 R885H 치환을 보유하는 C5에 결합할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 방법은 다형성 p.Arg885His를 보유하는 대상체에서 C5 활성을 억제하고/하거나 PNH를 치료함을 포함한다.

에쿨리주맙과 마찬가지로, R5000은 C5의 C5a 및 C5b로의 단백질분해성 절단을 차단한다. 에쿨리주맙과 달리, R5000은 또한 C5b에 결합하여 C6과의 회합을 차단하여 MAC의 후속적인 조립을 방지할 수 있다. 따라서, 유리하게는 R5000에 의한 불완전한 억제로부터 발생하는 임의의 C5b는 C6에 결합하고 MAC의 조립을 완료하는 것을 방지한다.

일부 경우에, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 PNH 환자를 위한 에쿨리주맙에 대한 치료적 대안으로서 사용될 수 있고, IV 투여의 불편함 및 불이익 없이 그리고 모노클로날 항체와 연관된 면역원성 및 과민성의 공지된 위험 없이 부가적인 효능을 제공할 수 있다. 추가로, 장기간 IV 투여의 심각한 합병증, 예컨대 감염, 정맥 접근 손실, 국소 혈전증 및 혈종은 피하(SC) 주사에 의해 제공된 R5000에 의해 극복될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 이전에 에쿨리주맙으로 치료를 받았거나 치료를 받은 적이 없는 대상체에서의 C5 억제제-기반 PNH 치료를 포함한다. 일부 대상체는 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙 치료를 받았을 수 있다. C5 억제제-기반 치료는 R5000 및/또는 이의 대사물 또는 이의 변이체로의 치료를 포함할 수 있다. 일부 방법에 따르면, 대상체는 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로 전환된다. C5 억제제는 일정한 간격으로 2회 이상 투여될 수 있다. 간격은 약 1시간마다 내지 약 12시간마다, 약 2시간마다 내지 약 24시간마다, 약 4시간마다 내지 약 36시간마다, 약 8시간마다 내지 약 48시간마다, 약 12시간마다 내지 약 60시간마다, 약 18시간마다 내지 약 72시간마다, 약 30시간마다 내지 약 84시간마다, 약 40시간마다 내지 약 96시간마다, 약 50시간마다 내지 약 108시간마다, 약 60시간마다 내지 약 120시간마다, 약 70시간마다 내지 약 132시간마다, 약 80시간마다 내지 약 168시간마다, 대략 매일 내지 대략 매주, 대략 매주 내지 대략 매월이거나 매월보다 길 수 있다. C5 억제제 투여는 C5 억제제를 초기 적재 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 초기 적재 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. C5 억제제 투여는 C5 억제제를 초기 치료 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 초기 치료 용량은 C5 억제제를 상기 초기 적재 용량 후 일정한 간격으로 2회 이상 투여하는 것을 포함할 수 있다. 초기 치료 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 초기 치료 용량은 초기 치료 용량을 사용하는 투여 기간 후 변형된 치료 용량으로 대체될 수 있다. 기간은 약 1일 내지 약 10일, 약 1주 내지 약 3주, 약 2주 내지 약 4주 또는 4주 초과일 수 있다. 변형된 치료 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg일 수 있다. 변형된 치료 용량은 투여된 C5 억제제 수준의 증가를 포함할 수 있다. 대상체에서 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 수준은 치료 과정 동안 모니터링될 수 있다. 초기 치료 용량은 관찰된 LDH 수준의 변화에 기초하여 변형된 치료 용량으로 대체될 수 있다. 일부 측면에서, 대상체는 정상 상한의 1.5배 이하인 LDH 수준이 검출된 후 변형된 치료 용량으로 전환된다. 일부 실시형태에서, 대상체 혈청에서 용혈은 감소된다. 일부 실시형태에서, 치료에 반응하여 어떠한 이상반응(예를 들면, 주사 반응 또는 전신 감염)도 관찰되지 않는다. C5 억제제 투여는 자가-투여(예를 들면, 자동-주사 장치를 사용함)를 포함할 수 있다. 자가-투여는 사전-적재형 주사기를 사용한 투여를 포함할 수 있다. 사전-적재형 주사기는 R5000의 용액을 포함할 수 있다. 자가-투여는 예를 들면 전문 의료진에 의해 모니터링될 수 있다. 일부 측면에서, 자가-투여는 원격으로 모니터링될 수 있다. 모니터링은 스마트 장치를 사용하여 수행될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 피하 주사에 의한 R5000의 매일 자가-투여에 의해 대상체에서 PNH를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 이전에 에쿨리주맙 치료를 받았거나 치료를 받지 않았을 수 있다. 이전에 에쿨리주맙 치료를 받은 대상체는 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙으로 치료되었을 수 있다. 일부 방법에 따르면, 대상체는 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로 전환된다. 매일 자가-투여는 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주, 적어도 16주, 적어도 20주, 적어도 24주, 적어도 36주 또는 적어도 48주 동안 수행될 수 있다. R5000은 사전-적재형 주사기를 사용하여 투여될 수 있다. 사전-적재형 주사기는 ULTRASAFE PLUS™ 수동 바늘 가드(Becton Dickenson, 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 포함할 수 있다. 투여는 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량에서 이루어질 수 있다. 투여는 초기 적재 용량을 포함할 수 있다. 초기 적재 용량은 약 0.3 mg/kg의 R5000을 포함할 수 있다. R5000은 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 투여될 수 있다. 초기 치료 용량은 대상체 LDH 수준에 기반하여 변형된 치료 용량으로 조정될 수 있다. 대상체 LDH 수준이 R5000 투여의 첫 2주 동안 ULN의 1.5배 이상인 경우, 초기 치료 용량은 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 조정될 수 있다. 대상체 샘플 중의 용혈 수준은 약 5% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 95%, 약 85% 내지 약 98%, 약 88% 내지 약 99% 또는 약 97% 내지 100% 감소될 수 있다. 감소는 치료 1일 후, 치료 2주 후, 치료 2주 후 또는 치료 2주 초과 후에 일어날 수 있다. 감소는 치료 과정 내내 유지될 수 있다. 감소는 치료가 종료되거나 변형된 후에도 지속될 수 있다. 일부 실시형태에서, LDH 수준은 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만일 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌발성 용혈 위험이 감소된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제(예를 들면, R5000)는 PNH를 갖는 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 상기 대상체는 이전에 에쿨리주맙으로 치료되었다. 이러한 대상체는 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙 치료를 받은 대상체를 포함할 수 있다. 일부 이러한 대상체는 에쿨리주맙 치료(사전 또는 진행중인 치료를 포함)에 대한 부적절한 반응을 나타낼 수 있다. 본원에서 사용되는 "에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응"은 에쿨리주맙 투여를 받는 대상체에서 C5 절단 및/또는 용혈의 비효과적이거나 불충분한 억제, 상승된 또는 불안정한 락테이트 데하이드로게나제 수준 또는 대상체 에쿨리주맙 불내성을 지칭한다. 본원에서 언급되는, 대상체에 의한 "에쿨리주맙 불내성"은 부정적인 건강 효과(예를 들면, 통증, 붓기, 염증, 피로 및 주입 후 통증)를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는 치료의 유해 효과에 대한 감수성 또는 이의 발생으로 인해 에쿨리주맙으로의 치료될 수 없다는 것이다. 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응은 대상체에서 C5 절단의 비효과적 억제; 낮은 에쿨리주맙 용량 및/또는 낮은 대상체 혈장 수준; 및/또는 대상체에서의 에쿨리주맙 청소율(예를 들면, 대사적 분해 또는 대사 활성을 통한 기타 제거)과 관련될 수 있다. 일부 경우에, 에쿨리주맙에 대한 대상체 불내성으로 인해 일부 대상체는 에쿨리주맙에 대한 부적절한 반응자일 수 있다.

에쿨리주맙은 강한 활성화를 모방하는 조건 하에 시험관내 C5 활성을 완전히 소멸시키지 않아서, 잠재적으로 환자를 부적절한 질환 제어에 취약하게 만들 수 있는 것으로 보고되었다(참조: Brodsky et al., 2017. Blood 129; 922-923 및 Harder et al., 2017. Blood. 129:970-980). 이는 잔류 C5 활성으로서 지칭된다. 잔류 C5 활성은 에쿨리주맙이 대체 경로 C5-컨버타제(C3b의 2개의 서브유닛뿐만 아니라 하나의 Bb 성분을 포함함)와의 C5 회합을 방지할 수 없기 때문일 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 C5와 대체 경로 C5-컨버타제 사이의 회합을 억제하는데 사용될 수 있다.

잔류 C5 활성은 또한 에쿨리주맙이 결합할 수 있기 전에 강한 보체 활성화가 C5 절단을 야기하는 경우에 존재할 수 있다. 에쿨리주맙과 마찬가지로, R5000 및 이의 활성 대사물 또는 변이체는 C5에 결합하고 C5의 절단 및 말단 보체 캐스케이드의 활성화를 억제한다. 그러나, R5000은 에쿨리주맙과 상이한 위치에서 C5에 결합하고, 따라서 별도의 분자적 억제 기전을 갖는다. 추가로, R5000은 절단 후 C5b와 회합하여 후속적인 용혈을 방지할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 일부 용혈 활성이 에쿨리주맙을 이용한 치료 동안 또는 치료 후에 지속되는 조건 하에 보체 억제를 개선하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 C5를 R5000 및/또는 이의 활성 대사물과 접촉시켜 잔류 C5 활성을 억제하는 방법을 제공한다. C5는 PNH를 갖는 대상체의 C5일 수 있다. C5는 C5 다형성(예를 들면, pArg885His)을 갖는 대상체의 C5일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 PNH를 갖는 대상체를 치료함을 포함하고, 여기서 잔류 C5 활성은 에쿨리주맙을 이용한 이전 또는 현재 치료 후 R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체를 투여함으로써 유지된다.

이전의 연구는 3년간의 에쿨리주맙 치료 후 2가지의 별개의 환자 집단이 나타났다는 것을 보여주었다: (1) 수혈 의존적; 및 (2) 수혈-독립적(참조: Hillmen et al., Br J Hematol 2013]). 본원에서 언급되는 "수혈-의존적" 환자는 이전 6개월 이내에(치료 3년차의 말에) 적어도 1회 수혈을 받은 환자이다. 본원에서 언급되는 바와 같이, 수혈-독립적 환자는 이전 6개월 동안(치료 3년차의 말에) 수혈을 필요로 하지 않은 환자이다. 연구에 따르면, 3년 동안 치료된 환자의 80%는 수혈-독립적인 반면에, 20%는 수혈 의존적이었다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 수혈-의존적 또는 수혈-독립적 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. R5000 투여 기간 동안 대상체는 수혈-의존적 대상체에서 수혈-독립적 대상체로 전환될 수 있다. 일부 실시형태에서, 수혈-독립적 대상체 LDH 수준은 R5000 치료에 반응하여 ULN 수준의 4배 미만으로 감소된다. 감소된 수준은 ULN 수준의 1.5배 이하일 수 있다.

일부 실시형태에서, 대상체에서 돌발성 용혈의 위험은 본원에 개시된 C5 억제제(예를 들면, R5000)로의 치료를 통해 감소될 수 있다. 돌발성 용혈은 치료를 통한 용혈의 초기 제어 후 증가된 용혈의 1회 이상의 발생을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 돌발성 용혈 동안 증가된 용혈 발생은 지속적인 C5 억제제 치료를 지속함으로써 제어될 수 있다. C5 억제제는 R5000일 수 있다. 지속적인 치료는 증가된 용량의 R5000을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체 치료를 에쿨리주맙에서 R5000 투여로 전환함으로써 대상체에서 PNH를 치료하는 방법을 포함하고, 여기서 상기 대상체는 먼저 치료의 전환과 연관된 돌발성 용혈의 위험에 대해 스크리닝된다. 스크리닝은 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로의 전환과 연관된 돌발성 용혈의 적어도 하나의 위험 인자에 대한 스크리닝을 포함할 수 있다. 이러한 위험 인자는 치료 전환 후보에 의해 경험된 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈을 포함할 수 있다. 위험 인자는 이전의 에쿨리주맙 치료를 받는 동안 수혈 의존적인 상태를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체 기준선 망상적혈구 수준이 위험 인자일 수 있다. 위험과 연관된 기준선 망상적혈구 수준은 ULN 수준의 2배 이상의 수준을 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙 치료를 받은 대상체에서 PNH를 치료하는 방법으로서, R5000의 매일 피하 투여를 포함하는 방법을 제공한다. 투여는 주사에 의해(예를 들면, 사전-적재형 주사기를 사용함) 자가-투여될 수 있다. 투여는 적어도 12주의 기간에 걸쳐 이루어질 수 있다. 대상체는 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로 완전히 전환될 수 있거나, 치료는 에쿨리주맙과 R5000 치료의 일부 중첩을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000 치료의 첫 4주 동안 대상체는 에쿨리주맙으로 치료받지 않는다.

R5000 치료는 대상체 삶의 질(QOL)을 증가시킬 수 있다. QOL의 변화는 문헌[Webster, K. et al. 2003. Health and Quality of Life Outcomes, 1:79]에 설명된 바와 같이 만성 질환 요법의 기능적 평가(FACIT) 피로도 점수에 의한 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 공지된 방법에 따라 평가될 수 있다.

염증성 징후

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 염증과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 염증은 보체계의 단백질분해성 캐스케이드 동안 상향조절될 수 있다. 염증은 유익한 효과를 가질 수 있지만, 과도한 염증은 다양한 병리상태를 초래할 수 있다(Markiewski et al. 2007. Am J Pathol. 17: 715-27). 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 보체 활성화와 연관된 염증을 감소시키거나 제거하는데 사용할 수 있다.

비감염성 염증(sterile inflammation)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은, 비감염성 염증을 치료하거나 예방하거나 발병 지연시키는데 사용할 수 있다. 비감염성 염증은 감염 이외의 자극에 반응하여 발생하는 염증이다. 비감염성 염증은, 물리적, 화학적 또는 대사적 유해 자극에 의해 유발되는 게놈 스트레스, 저산소 스트레스, 영양소 스트레스 또는 세포질세망 스트레스와 같은 스트레스에 대한 공통 반응일 수 있다. 비감염성 염증은 허혈-유도된 손상, 류마티스 관절염, 급성 폐 손상, 약물-유도된 간 손상, 염증성 장 질환 및/또는 다른 질환, 장애 또는 병태와 같으나 이에 한정되지 않는 다수 질환의 발병기전에 기여할 수 있다. 비감염성 염증의 기전 및 비감염성 염증의 치료, 예방 및/또는 증상의 지연을 위한 방법 및 조성물은 문헌[Rubartelli et al. in Frontiers in Immunology, 2013, 4:398-99, Rock et al. in Annu Rev Immunol. 2010, 28:321-342] 또는 미국 특허 제8,101,586호에 교시된 임의의 것들을 포함할 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

전신 염증성 반응(SIRS) 및 패혈증

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 전신 염증성 반응 증후군(SIRS)을 치료 및/또는 예방하는데 사용할 수 있다. SIRS는 전신에 영향을 미치는 염증이다. SIRS가 감염에 의해 유발되는 경우, 이는 패혈증으로서 지칭된다. SIRS는 또한 외상, 손상, 화상, 허혈, 출혈 및/또는 기타 병태와 같은 비-감염성 사건에 의해 유발될 수 있다. SIRS 및/또는 패혈증과 연관된 부정적 결과들 중에는 다발성-장기부전(MOF)이 있다. 그람-음성 패혈증에서 C3 수준에서의 보체 억제는 이. 콜라이(E. coli)-유도된 진행성 MOF에 대항하여 기관을 유의하게 보호할 뿐만 아니라 세균 청소(bacterial clearance)도 방해한다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 세균 청소를 유해하게 변경시키지 않고 기관 보호의 이점을 제공하기 위해 패혈증을 갖는 대상체에게 투여될 수 있는 C5 보체 성분 억제제를 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 패혈증의 치료 방법을 제공한다. 패혈증은 미생물 감염에 의해 유도될 수 있다. 미생물 감염은 적어도 하나의 그램-음성 감염원을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "감염원"은 샘플 또는 대상체의 세포, 조직, 기관, 구획 또는 유체에 침입하거나 또는 달리 이들을 감염시키는 임의의 실체를 지칭한다. 일부 경우에, 감염원은 세균, 바이러스 또는 다른 병원체일 수 있다. 그람 음성 감염원은 그람-음성 세균이다. 그람-음성 감염원은 이. 콜라이를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.

패혈증의 치료 방법은 대상체에게 하나 이상의 C5 억제제의 투여를 포함할 수 있다. C5 억제제는 R5000일 수 있다. 일부 방법에 따르면, 보체 활성화는 감소 또는 예방될 수 있다. 보체 활성의 감소 또는 예방은 대상체 샘플에서 보체 활성의 하나 이상의 생성물을 검출하여 측정할 수 있다. 이러한 생성물은 C5 절단 생성물(예를 들면, C5a 및 C5b) 또는 C5 절단의 결과로서 형성된 다운스트림 복합체(예를 들면, C5b-9)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 R5000으로 패혈증을 치료하는 방법으로서, 대상체에서 및/또는 대상체로부터 수득된 적어도 하나의 샘플에서 C5a 및/또는 C5b-9의 수준이 감소 또는 제거되는, 방법을 제공한다. 예를 들면, C5a 및/또는 C5b-9 수준은 R5000으로 치료되지 않은 대상체(또는 대상체 샘플)(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체(또는 대상체 샘플)와 비교하는 경우, R5000을 투여받은 대상체에서(또는 이러한 대상체로부터 수득된 샘플에서) 약 0% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 감소될 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000 치료에 의해 감소된 C5b-9 수준은 보체 활성화의 고전적 경로, 보체 활성화의 대체 경로 및 보체 활성화의 렉틴 경로 중 하나 이상과 연관된 C5b-9 수준이다.

일부 실시형태에서, 패혈증과 연관된 하나 이상의 인자의 존재, 부재 및/또는 수준은 패혈증을 갖는 대상체에게 R5000을 투여하여 조절할 수 있다. 이러한 인자의 존재 또는 부재는 이들의 검출을 위한 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 인자 수준의 변화는, 패혈증을 갖는 대상체에서 R5000 치료 후 이러한 인자의 수준을 측정하고, 동일한 대상체에서 상기 수준을 이전 수준과 비교하여(R5000 치료 전 또는 치료의 하나 이상의 초기 기간 동안) 또는 R5000으로 치료되지 않은 대상체에서의 수준과 비교하여(치료를 받지 않은 패혈증을 갖는 대상체 또는 다른 형태의 치료를 받은 대상체를 포함함) 측정할 수 있다. 비교는 R5000 치료된 대상체와 R5000으로 치료되지 않은 대상체 사이의 인자 수준의 차이 백분율로서 제시될 수 있다.

C5 절단 생성물은 C5 절단으로부터 야기될 수 있는 임의의 단백질 또는 복합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, C5 절단 생성물은 C5a 및 C5b를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. C5b 절단 생성물은 보체 단백질 C6, C7, C8, 및 C9와의 복합체(본원에서 "C5b-9"로서 지칭됨)를 계속해서 형성할 수 있다. 따라서, C5b-9를 포함하는 C5 절단 생성물을 검출 및/또는 정량하여 보체 활성이 감소되었거나 방지되었는지 여부를 결정할 수 있다. C5b-9 침착의 검출은 예를 들면 WIESLAB® ELISA(Euro Diagnostica, 스에덴 말뫼) 키트의 사용을 통해 수행할 수 있다. 절단 생성물의 정량은 다른 저자들에 의해 기술된 "보체 임의 단위(complement arbitrary unit: CAU)"로 측정할 수 있다(예를 들면, 참조: Bergseth G et al., 2013. Mol Immunol. 56:232-9, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다).

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000)를 이용한 패혈증 치료는 C5b-9 생산을 감소시키거나 방지할 수 있다.

본 발명에 따르면, 대상체에게 R5000을 투여하는 것은 대상체에서 및/또는 대상체로부터 수득된 적어도 하나의 샘플에서 세균 청소의 조절을 야기할 수 있다. 본원에서 언급되는 세균 청소는 대상체 또는 샘플로부터의 세균의 부분적 또는 완전한 제거/감소이다. 청소는 세균을 사멸시키거나 또는 달리 세균이 성장 및/또는 재생할 수 없도록 하는 방식에 의해 발생할 수 있다. 일부 경우에, 세균 청소는 세균 용해 및/또는 면역 파괴를 통해(예를 들면, 식균작용(phagocytosis), 세균 세포 용해, 옵소닌화(opsonization) 등을 통해) 발생할 수 있다. 일부 방법에 따르면, C5 억제제(예를 들면, R5000)로 치료된 대상체에서의 세균 청소는 세균 청소에 효과를 미치지 않거나 유리한 효과를 미칠 수 있다. 이는 C5 억제에 의한 C3b 수준에 대한 효과의 부재 또는 감소된 효과로 인해 발생할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용하여 패혈증을 치료하는 방법은 C3b-의존적 옵소닌화의 간섭을 피하거나 C3b-의존적 옵소닌화를 향상시킬 수 있다.

일부 경우에, R5000 치료를 이용한 세균 청소는 치료되지 않은 대상체에서 또는 다른 형태의 보체 억제제, 예를 들면, C3 억제제로 치료된 대상체에서의 세균 청소와 비교하여 개선될 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체는 R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)에서의 세균 청소와 비교하는 경우 또는 R5000으로 치료 전 또는 R5000으로의 초기 치료 기간 동안 동일한 대상체에서의 초기 세균 청소 수준과 비교하는 경우 0% 내지 적어도 100% 향상된 세균 청소를 경험할 수 있다. 예를 들면, R5000으로 치료된 대상체 및/또는 이러한 대상체로부터 수득된 적어도 하나의 샘플에서의 세균 청소는, R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 및/또는 이러한 대상체로부터 수득된 샘플과 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우 및/또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체로부터 수득된 샘플과 비교하는 경우, 약 0% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 향상될 수 있다.

세균 청소는 대상체 및/또는 대상체 샘플에서의 세균 수준을 직접 측정함으로써 또는 세균 청소의 하나 이상의 지표(예를 들면, 세균 용해 후 방출된 세균 성분의 수준)를 측정함으로써 측정할 수 있다. 이어서, 세균 청소 수준은 세균/지표 수준의 사전 측정치 또는 치료를 받지 않았거나 다른 치료를 받은 대상체에서의 세균/지표 수준과 비교하여 측정할 수 있다. 일부 경우에, 수집된 혈액으로부터 콜로니 형성 단위(cfu)(예를 들면, 혈중 cfu/ml를 생성하기 위해)를 검사하여 세균 수준을 측정한다.

일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증 치료는 식균작용에 효과를 미치지 않거나 식균작용의 실질적인 손상 없이 수행될 수 있다. 이는 호중구-의존적 및/또는 단핵구-의존적 식균작용을 포함할 수 있다. R5000 치료시 손상되지 않은 또는 실질적으로 손상되지 않은 식균작용은 R5000 치료시 C3b 수준의 제한적 또는 존재하지 않는 변화로 인한 것일 수 있다.

산화적 방출(Oxidative burst)은 병원체에 의한 시험감염(challenge) 후, 특정 세포, 특히 대식세포 및 호중구에 의한 과산화물의 생산을 특징으로 하는 C5a-의존적 과정이다(참조: Mollnes T. E. et al., 2002. Blood 100, 1869-1877, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다).

일부 실시형태에서, 산화적 방출은 R5000으로 치료 후 패혈증을 갖는 대상체에서 감소 또는 예방될 수 있다. 이는 R5000-의존적 C5 억제에 의한 C5a 수준의 감소로 인한 것일 수 있다. 산화적 방출은, R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우, R5000을 투여받은 대상체에서 약 0% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 감소될 수 있다.

리포폴리사카라이드(LPS)는 공지된 면역 자극제인 세균 세포 코트의 성분이다. 보체-의존적 세균용해는 패혈증의 특징과 같은 염증성 반응에 기여하는 LPS의 방출을 유도할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 LPS 수준을 감소시킬 수 있다. 이는 C5-의존적 보체 활성의 억제에 의한 보체-매개 세균용해의 감소 때문일 수 있다. 일부 실시형태에서, LPS 수준은, R5000으로 치료되지 않은 대상체(또는 대상체 샘플)(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체(또는 대상체 샘플)와 비교하는 경우, R5000을 투여받은 대상체에서(또는 이러한 대상체로부터 수득된 샘플에서) 약 0% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 감소 또는 제거될 수 있다.

일부 실시형태에서, LPS 수준은, R5000으로 치료되지 않은 패혈증을 갖는 대상체(또는 대상체 샘플)(하나 이상의 다른 형태의 치료를 받은 대상체를 포함함)와 비교하여 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체(또는 대상체 샘플)와 비교하는 경우, R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체(또는 대상체 샘플)에서 100%까지 감소될 수 있다.

본 개시내용의 일부 실시형태에서, 하나 이상의 사이토카인의 패혈증-유도된 수준은 R5000 치료로 감소될 수 있다. 사이토카인은 감염에 대한 면역 반응을 자극하는 다수의 세포 신호전달 분자를 포함한다. "사이토카인 폭풍(storm)"은 적어도 4가지 사이토카인, 인터류킨(IL)-6, IL-8, 단핵구 주화성 단백질-1(MCP-1) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)의 극적인 상향조절이고, 이는 세균 감염으로부터 야기되고 패혈증에 기여할 수 있다. C5a는 이들 사이토카인의 합성 및 활성을 유도한다고 공지되어 있다. 따라서, C5의 억제제는 C5a의 수준을 감소시킴으로써 사이토카인 수준을 감소시킬 수 있다. 사이토카인 수준은 패혈증 동안 상향조절된 하나 이상의 염증성 사이토카인의 수준을 감소시키는 C5 억제제의 능력을 평가하기 위해 대상체 또는 대상체 샘플에서 평가될 수 있다. IL-6, IL-8, MCP-1 및/또는 TNFα 수준은, R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우, R5000을 투여받은 대상체에서 약 0% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 감소할 수 있다. 일부 실시형태에서, IL-6, IL-8, MCP-1 및/또는 TNFα 수준은, R5000으로 치료되지 않은 패혈증을 갖는 대상체(하나 이상의 다른 형태의 치료를 받은 대상체를 포함함)와 비교하여 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우, R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체에서 100%까지 감소될 수 있다.

패혈증과 연관된 하나의 합병증은 응고 및/또는 섬유소용해 경로의 조절장애이다(Levi M., et al., 2013. Seminars in thrombosis and hemostasis 39, 559-66; Rittirsch D., et al., 2008. Nature Reviews Immunology 8, 776-87; 및 Dempfle C., 2004. A Thromb Haemost. 91(2):213-24, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 이들 경로의 제어된 국소 활성화가 병원체에 대항하여 방어하는데 중요한 반면, 전신의, 제어되지 않은 활성화는 유해할 수 있다. 세균 감염과 연관된 보체 활성은 MAC 형성과 연관된 숙주 세포 및 조직 손상 증가로 인해 응고 및/또는 섬유소용해 조절장애를 촉진할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 응고 및/또는 섬유소용해 경로를 정상화할 수 있다.

패혈증과 연관된 응고 및/또는 섬유소용해의 조절장애는 파종성 혈관내 응고 (DIC)를 포함할 수 있다. DIC는 작은 혈관 내의 응고 활성화 및 혈병 형성으로 인해 조직 및 기관 손상을 야기하는 상태이다. 이러한 활성은 조직 및 기관으로의 혈류를 감소시키고 신체 나머지 부분에서 응고에 필요한 혈액 인자를 소비한다. 혈류에서 이들 혈액 인자의 부재는 신체의 다른 부분에서 제어되지 않은 출혈을 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 DIC를 감소시키거나 제거할 수 있다.

패혈증과 연관된 응고 기능장애는 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및/또는 프로트롬빈 시간(PT)을 측정하여 검출될 수 있다. 이들은 응고 인자 수준이 낮은지 여부를 결정하기 위해 혈장 샘플에서 수행되는 시험이다. DIC를 갖는 대상체에서, 응고 인자의 감소된 수준으로 인해 APTT 및/또는 PT가 연장된다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 대상체의 패혈증 치료는 치료된 대상체로부터 수득된 샘플에서 APTT 및/또는 PT를 저하시키고/시키거나 정상화시킬 수 있다.

패혈증과 연관된 응고 기능장애는 트롬빈-안티트롬빈(TAT) 복합체 수준 및/또는 조직 인자(TF) mRNA의 백혈구 발현의 분석을 통해 추가로 평가될 수 있다. TAT 복합체 및 TF mRNA의 백혈구 발현의 증가된 수준은 응고 기능장애와 연관되고, DIC)와 일치한다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는, R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%의 TAT 수준 및/또는 백혈구 TF mRNA 수준의 감소를 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, TAT 수준 및/또는 백혈구 TF mRNA 수준은, R5000으로 치료되지 않은 패혈증을 갖는 대상체(하나 이상의 다른 형태의 치료를 받은 대상체를 포함함)와 비교하여 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체와 비교하는 경우, R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체에서 100%까지 감소될 수 있다.

인자 XII는 혈장에서의 정상적인 응고에 중요한 인자이다. 인자 XII 수준은 작은 혈관에서 응고와 연관된 인자 XII의 소비로 인해 응고 기능장애(예를 들면, DIC)를 갖는 대상체로부터 취해진 혈장 샘플에서 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증 치료는 인자 XII 소비를 감소시킬 수 있다. 따라서, 인자 XII 수준은 R5000 치료 후 패혈증을 갖는 대상체로부터 취해진 혈장 샘플에서 증가할 수 있다. 혈장 샘플에서 인자 XII 수준은, R5000으로 치료되지 않은 대상체(다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)와 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체로부터 취해진 혈장 샘플과 비교하는 경우, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%까지 증가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인자 XII 수준은, R5000으로 치료되지 않은 패혈증을 갖는 대상체(하나 이상의 다른 형태의 치료를 받은 대상체를 포함함)로부터의 혈장 샘플과 비교하여 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체로부터 취해진 혈장 샘플과 비교하는 경우, R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 100%까지 증가할 수 있다.

섬유소용해는 혈병 형성에 중요한 과정인 효소적 활성으로 인한 피브린의 분해이다. 섬유소용해 조절장애는 중증 패혈증에서 발생할 수 있고, 이. 콜라이로 시험감염된 개코원숭이에서 정상적인 응고에 영향을 미치는 것으로 보고된다(P. de Boer J.P., et al., 1993. Circulatory shock. 39, 59-67, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 패혈증-의존적 섬유소용해 기능장애(DIC와 연관된 섬유소용해 기능장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않음)의 혈장 지표는 감소된 피브리노겐 수준(피브린 응고 형성 가능의 감소를 나타냄), 증가된 조직 플라스미노겐 활성화인자(tPA) 수준, 증가된 플라스미노겐 활성화인자 억제제 1형(PAI-1) 수준, 증가된 플라스민-항플라스민(PAP) 수준, 증가된 피브리노겐/피브린 분해 생성물 및 증가된 D-이량체 수준을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 R5000으로 치료되지 않은 대상체 (다른 보체 억제제로 치료된 대상체를 포함함)로부터의 혈장 샘플 중의 수준과 비교하는 경우 또는 치료 전 기간 또는 치료의 초기 기간 동안 동일한 대상체로부터 취해진 혈장 샘플에서의 수준과 비교하는 경우, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.01% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 60%, 약 25% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%의 혈장 피브리노겐 수준의 감소 및/또는 tPA, PAI-1, PAP, 피브리노겐/피브린 분해 생성물 및/또는 D-이량체의 혈장 수준의 증가를 야기할 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 피브리노겐 수준의 패혈증-관련 감소 및/또는 tPA, PAI-1, PAP, 피브리노겐/피브린 분해 생성물 및/또는 D-이량체의 혈장 수준에서의 패혈증-연관 증가는 R5000으로 치료된 패혈증을 갖는 대상체로부터의 혈장 샘플에서의 수준을 비교하는 경우, 적어도 10,000%까지 상이할 수 있다.

패혈증과 연관된 과활동성 보체 활성의 다른 결과는 보체-의존적 용혈 및/또는 C3b-의존적 옵소닌화로 인한 적혈구의 감소이다. 본 개시내용에 따른 R5000으로 패혈증을 치료하는 방법은 보체-의존적 용혈을 감소시킴을 포함할 수 있다. 패혈증과 연관된 보체-의존적 용혈을 평가하는 하나의 방법은 전체 혈구 수를 수득함을 포함한다. 전체 혈구 수는 혈액 샘플에 존재하는 세포 유형을 계수하는 자동화 과정을 통해 수득할 수 있다. 전체 혈구 수 분석의 결과는 전형적으로 적혈구 용적률의 수준, 적혈구 (RBC) 수, 백혈구 (WBC) 수 및 혈소판을 포함한다. 적혈구 용적률 수준을 사용하여 적혈구가 차지하는 혈액 중 백분율(용적 기준)을 측정한다. 적혈구 용적률 수준, 혈소판 수준, RBC 수준 및 WBC 수준은 용혈로 인한 패혈증에서 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 적혈구용적률 수준, 혈소판 수준, RBC 수준 및/또는 WBC 수준을 증가시킨다. 증가는 치료(예를 들면, 단일 또는 다중 용량 치료)에 따라 즉시 발생하거나 경시적으로 발생할 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000을 이용한 대상체 치료는 패혈증과 연관된 백혈구(예를 들면, 호중구 및 대식세포) 활성화를 감소시킬 수 있다. 백혈구의 맥락에서 본원에서 사용되는 "활성화"는 연관된 면역 기능을 수행하기 위한 이들 세포의 동원(mobilization) 및/또는 성숙을 지칭한다. R5000 치료에 의해 감소된 백혈구 활성화는 치료된 대상체 또는 치료된 대상체로부터 수득된 샘플을 평가하여 측정할 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 치료될 대상체에서 하나 이상의 활력 징후를 개선할 수 있다. 이러한 활력 징후는 심박수, 평균 전신 동맥 혈압(MSAP), 호흡수, 산소 포화도 및 체온을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.

일부 실시형태에서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 패혈증과 연관된 모세혈관 누출 및/또는 내피 장벽 기능장애를 안정화시키거나 감소시킬 수 있다(즉, 모세혈관 누출 및/또는 내피 장벽 기능장애를 유지하거나 개선하기 위해). 모세혈관 누출 및/또는 내피 장벽 기능장애의 안정화 또는 감소는 총 혈장 단백질 수준 및/또는 혈장 알부민 수준을 측정하여 결정할 수 있다. 패혈증과 연관된 혈장 수준과 비교하여 어느 하나의 수준의 증가는 감소된 모세혈관 누출을 나타낼 수 있다. 따라서, R5000을 이용한 패혈증의 치료는 총 혈장 단백질 및/또는 혈장 알부민의 수준을 증가시킬 수 있다.

본 개시내용의 방법은 R5000으로 패혈증을 치료하는 방법을 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 급성기(acute phase) 단백질의 수준이 감소된다. 급성기 단백질은 염증성 병태 하에 간에 의해 생성된 단백질이다. R5000 치료는 패혈증과 연관된 염증을 감소시킬 수 있고 간에 의한 급성기 단백질 생산을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 일부 방법에 따르면, 패혈증-유도된 기관 손상 및/또는 기관 기능장애는 R5000을 이용한 치료에 의해 감소, 역전 또는 예방될 수 있다. 개선된 기관 기능으로 감소될 수 있는 지표는 혈장 락테이트(개선된 혈관 관류 및 청소를 입증함), 크레아티닌, 혈중 요소 질소(둘 다 개선된 신장 기능을 나타냄) 및 간 트랜스아미나제(개선된 간 기능을 나타냄)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 발열 반응, 2차 감염의 위험 및/또는 패혈증 재발의 위험은 R5000으로 패혈증 치료된 대상체에서 감소된다.

본 개시내용의 방법은 패혈증 관련 사망을 예방하고/하거나 패혈증에 걸린 대상체의 생존 시간을 R5000을 이용한 치료를 통해 개선시킴을 포함할 수 있다. 개선된 생존 시간은 R5000-치료된 대상체의 생존 시간을 치료되지 않은 대상체(하나 이상의 다른 형태의 치료로 치료된 대상체를 포함함)의 생존 시간과 비교하여 측정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 생존 시간은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 2주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 4개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년 또는 적어도 10년까지 증가한다.

일부 실시형태에서, R5000의 투여는 단일 용량으로 수행된다. 일부 실시형태에서, R5000의 투여는 다중 용량으로 수행된다. 예를 들면, R5000 투여는 초기 용량의 투여에 이어서 하나 이상의 반복 용량의 투여를 포함할 수 있다. 반복 용량은 이전 용량 후 약 1시간 내지 약 24시간, 약 2시간 내지 약 48시간, 약 4시간 내지 약 72시간, 약 8시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 36시간 또는 약 18시간 내지 약 60시간에 투여할 수 있다. 일부 경우에, 반복 용량은 이전 용량 후 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 2주, 4주, 2개월, 4개월, 6개월차에 또는 6개월을 초과하여 투여할 수 있다. 일부 경우에, 반복 용량을 대상체에서 패혈증을 안정화시키거나 감소시키기 위해 또는 패혈증과 연관된 하나 이상의 효과를 안정화시키거나 감소시키기 위해 필요한에 따라 투여할 수 있다. 반복 용량은 동일한 양의 R5000을 포함할 수 있거나, 상이한 양을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 SIRS, 패혈증 및/또는 MOF의 예방 및 치료를 위해 보체 활성화를 제어하고/하거나 이의 균형을 맞추는데 사용할 수 있다. SIRS 및 패혈증을 치료하기 위해 보체 억제제를 적용하는 방법은 미국 공보 제US2013/0053302호 또는 미국 특허 제8,329,169호에 교시된 것들을 포함할 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

급성 호흡곤란 증후군(ARDS)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS)을 치료하고/하거나 이의 발병을 예방하는데 사용할 수 있다. ARDS는 폐의 만연한 염증이고, 외상, 감염(예를 들면, 패혈증), 중증 폐렴 및/또는 유해 물질의 흡입에 의해 유발될 수 있다. ARDS는 전형적으로 생명을 위협하는 심각한 합병증이다. 연구는 호중구가 폐의 손상된 폐포 및 간질 조직 내의 다형핵 세포의 축적에 영향을 줌으로서 ARDS의 발병에 기여할 수 있음을 제시한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 폐포 호중구에서의 조직 인자 생산을 감소시키고/시키거나 방지하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 추가로 일부 경우 국제 공보 제WO2009/014633호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법에 따라 ARDS의 치료, 예방 및/또는 지연을 위해 사용될 수 있다.

치주염

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 치주염 및/또는 관련 병태의 발병을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 치주염은 치아를 지지하고 둘러싸고 있는 조직인 치주 조직의 파괴를 초래하는 만연한 만성 염증이다. 상기 병태는 또한 치조골 손실(치아를 지지하는 뼈)을 포함한다. 치주염은 구강 위생 부족으로 인해 발생할 수 있으며 치태로서도 공지된 잇몸선의 세균 축적으로 이어진다. 당뇨병 또는 영양실조와 같은 특정 건강 상태 및/또는 흡연과 같은 습관은 치주염의 위험을 증가시킬 수 있다. 치주염은 뇌졸중, 심근 경색, 죽상동맥경화증, 당뇨병, 골다공증, 조기 진통뿐만 아니라 기타 건강 문제의 위험을 증가시킬 수 있다. 연구는 치주염과 국소 보체 활성 간의 상관관계를 입증한다. 치주 세균은 보체 캐스케이드의 특정 성분을 억제하거나 활성화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 치주염 및 관련 질환 및 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용할 수 있다. 보체 활성화 억제제 및 치료 방법은 하지센갈리스(Hajishengallis)에 의해 문헌[Biochem Pharmacol. 2010, 15; 80(12): 1]에 및 람브리스(Lambris)에 의해 미국 공보 제US2013/0344082호에 교시된 임의의 방법을 포함할 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

피부근염

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 피부근염을 치료하는데 사용할 수 있다. 피부근염은 근육 약화 및 만성 근육 염증을 특징으로 하는 염증성 근육병증이다. 피부근염은 종종 근육 약화와 동시에 또는 이에 선행하여 수반되는 피부 발진으로 시작한다. 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 방법은 피부근염을 감소시키거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.

상처 및 손상

본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은, 다양한 유형의 상처 및/또는 손상의 치료 및/또는 이의 치유 촉진을 위해 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "손상"은 전형적으로 물리적 외상을 지칭하지만, 국소 감염 또는 질환 진행을 포함할 수 있다. 손상은 신체 일부분 및/또는 기관에 영향을 주는 외부 사건에 의해 유발되는 피해, 훼손 또는 파괴를 특징으로 할 수 있다. 상처는 절단, 구타, 화상 및/또는 피부 찢어짐 또는 손상을 남기는 피부에 대한 기타 충격과 연관된다. 상처 및 손상은 종종 급성이지만, 적절히 치유되지 않는다면 만성 합병증 및/또는 염증을 야기할 수 있다.

상처 및 화상 상처

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 상처의 치료 및/또는 이의 치유 촉진을 위해 사용될 수 있다. 건강한 피부는 병원체 및 기타 환경 작용인자에 대항하는 방수 보호 장벽을 제공한다. 피부는 또한 체온 및 체액 증발을 조절한다. 피부가 상처를 입게 될 경우, 이러한 기능들은 붕괴되어 피부 치유를 어렵게 만든다. 부상은 조직을 복구하고 재생시키는 면역계와 관련된 일련의 생리학적 과정들을 개시한다. 보체 활성화는 이러한 과정 중 하나이다. 보체 활성화 연구는 반 데 구트(van de Goot) 등에 의해 문헌[J Burn Care Res 2009, 30:274-280 and Cazander et al. Clin Dev Immunol, 2012, 2012:534291, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 교시된 상처 치유에 관여하는 몇몇 보체 성분들을 동정하였다. 일부 경우에, 보체 활성화는 과도하여 세포 사멸 및 증진된 염증(이는 상처 치유 부전 및 만성 상처를 유도함)을 야기할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 이러한 보체 활성화를 감소시키거나 제거하여 상처 치유를 촉진시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용한 치료는 국제 공보 제WO2012/174055호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 개시된 상처를 치료하기 위한 임의의 방법에 따라서 수행될 수 있다.

두부 외상

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 두부 외상을 치료하고/하거나 이의 치유를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 두부 외상은 두피, 두개골 또는 뇌의 손상을 포함한다. 두부 외상의 예는 뇌진탕, 좌상, 두개골 골절, 외상성 뇌 손상 및/또는 기타 손상을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 두부 외상은 경미하거나 중증일 수 있다. 일부 경우에, 두부 외상은 장기간의 신체적 및/또는 정신적 합병증 또는 사망을 야기할 수 있다. 연구는 두부 외상이 부적절한 두개내 보체 캐스케이드 활성화를 유도할 수 있고 이는 뇌 부종의 발병 및/또는 신경 사멸에 의한 2차 뇌 손상에 기여하는 국소 염증 반응을 야기할 수 있음을 나타낸다(Stahel et al. in Brain Research Reviews, 1998, 27: 243-56, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 본 발명의 화합물 및 조성물은 두부 외상의 치료 및/또는 이와 관련된 2차 합병증의 감소 또는 예방에 사용할 수 있다. 두부 외상에서 보체 캐스케이드 활성화를 제어하기 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용 방법은 홀러스(Holers) 등에 의해 미국 특허 제8,911,733호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법을 포함할 수 있다.

압궤 손상

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 압궤 손상을 치료하고/하거나 이의 치유를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 압궤 손상은 신체에 가해지는 힘 또는 압력에 의해 유발되어 출혈, 타박상, 골절, 신경 손상, 상처 및/또는 신체에 대한 기타 손상이 야기되는 손상이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 압궤 손상 후 보체 활성화를 감소시킴으로써 압궤 손상 후의 치유를 (예를 들면, 신경 재생의 촉진, 골절 치유의 촉진, 염증 및/또는 기타 관련 합병증의 예방 또는 치료에 의해) 촉진시키는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 미국 특허 제8,703,136호; 국제 공보 제WO2012/162215호; 제WO2012/174055호; 또는 미국 공보 제US2006/0270590호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법에 따라서 치유 촉진을 위해 사용될 수 있다.

허혈/재관류 손상

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 허혈 및/또는 재관류와 연관된 손상을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 손상은 수술적 개입(예를 들면, 이식)과 연관될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물, 조성물 및/또는 방법은 허혈 및/또는 재관류 손상을 감소시키거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.

자가면역 질환

본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 자가면역 질환 및/또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는데 사용할 수 있다. 면역계는 선천적 면역계 및 후천적 면역계로 나누어질 수 있고, 이는 각각 비특이적 즉시 방어 기전 및 더욱 복잡한 항원-특이적 면역계로 지칭된다. 보체계는 병원체를 인식하여 제거하는 선천전 면역계의 부분이다. 추가로, 보체 단백질은 후천적 면역을 조절하여 선천적 반응과 후천적 반응을 연결시킬 수 있다. 자가면역 질환 및 장애는 면역계가 자기 조직 및 물질을 표적화하도록 하는 면역 이상(異常)이다. 자가면역 질환은 신체의 특정 조직 또는 기관과 관련될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 있어 보체를 조절하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 화합물 및 조성물은 문헌[Ballanti et al. Immunol Res (2013) 56:477-491, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 제시된 방법들에 따라 사용될 수 있다.

항-인지질 증후군(APS) 및 파국적 항-인지질 증후군(catastrophic anti-phospholipid syndrome; CAPS)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 보체 활성화 제어에 의해 항-인지질 증후군(APS)을 예방 및/또는 치료하는데 사용할 수 있다. APS는 혈액이 응고되도록 하는 항-인지질 항체에 의해 유발되는 자가면역 병태이다. APS는 기관에서 재발성 정맥 또는 동맥 혈전증을 초래할 수 있고, 태반 순환에서 합병증을 초래하여 유산, 사산, 자간전증, 조산과 같은 임신-관련 합병증 및/또는 기타 합병증을 유발할 수 있다. 파국적 항-인지질 증후군(CAPS)은 수개의 기관에서 동시에 정맥 폐색을 초래하는 유사한 병태의 극단적인 급성 버젼이다. 연구는 보체 활성화가 임신-관련 합병증, 혈전성(응고) 합병증 및 혈관 합병증을 포함하는 APS-관련 합병증에 기여할 수 있다는 것을 제시한다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 보체 활성화를 감소시키거나 제거함으로써 APS-관련 병태를 치료하는데 사용할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Salmon et al. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl II):ii46-ii50 및 Mackworth-Young in Clin Exp Immunol 2004, 136:393-401, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 교시된 방법에 따라서 APS 및/또는 APS-관련 합병증을 치료하는데 사용할 수 있다.

한랭 응집병(cold agglutinin disease)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 한랭 응집소-매개성 용혈로서도 지칭되는 한랭 응집병(CAD)을 치료하는데 사용될 수 있다. CAD는 낮은 범위 체온에서 적혈구와 상호작용하는 고 농도의 IgM 항체로 인해 발생하는 자가면역 질환이다[Engelhardt et al. Blood, 2002, 100(5):1922-23]. CAD는 빈혈, 피로, 호흡곤란, 헤모글로빈뇨증 및/또는 말단청색증과 같은 병태를 야기할 수 있다. CAD는 강건한(robust) 보체 활성화와 관련되며, 연구는 CAD가 보체 억제제 요법으로 치료될 수 있음을 보여주었다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 CAD를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Roth et al in Blood, 2009, 113:3885-86] 또는 국제 공보 제WO2012/139081호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 방법에 따라서 CAD를 치료하는데 사용할 수 있다.

중증 근무력증

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 중증 근무력증을 치료하는데 사용할 수 있다. 중증 근무력증(MG)은 신경에서 근육으로의 전기적 신호의 정상적인 전달에 중요한 자가항체 표적화 단백질의 생산을 특징으로 하는 희귀 보체-매개 자가면역 질환이다. MG의 진단이 일반적으로 양성이더라도, 환자의 10% 내지 15%에서 질환 제어는 현행 요법으로 성취될 수 없거나 면역억제 요법의 심각한 부작용을 야기할 수 있다. 이러한 중증 형태의 MG는 난치성 MG(rMG)로서 공지되어 있고 미국에서 대략적으로 9,000명의 개체가 앓고 있다.

근육 약화를 보이는 환자는 특징적으로 반복 사용으로 더욱 중증이 되고 휴식하면 회복한다. 근육 약화는 안구 운동을 담당하는 근육과 같은 특정 근육으로 국소화될 수 있지만, 종종 더욱 미만성의 근육 약화로 진행된다. rMG는 근육 약화가 호흡을 담당하는 횡격막 및 다른 흉벽 근육에 연루되는 경우에 심지어 생명에 위혐적이 될 수 있다. 이는 가장 염려되는 rMG의 합병증이고, 근무력증 위기로서 공지되어 있고, 입원, 삽관 및 기계적 환기를 필요로 한다. 환자의 대략 15% 내지 20%는 진단된지 20년 내에 근무력증 위기를 경험한다.

MG에서 자가항체의 가장 일반적인 표적은 신경근 접합부에 위치한 아세틸콜린 수용체 또는 AchR이고, 이 지점에서 운동 뉴런은 신호를 골격근 섬유에 전달한다. 항-AchR 자가항체가 근육 종말판에 결합하면 고전적 보체 캐스케이드가 활성화되고 시냅스 후 근섬유 상에 MAC이 침착되어, 근육 막에 국소 손상이 초래되고 뉴런에 의한 자극에 대한 근육의 반응성이 감소된다. 에쿨리주맙은 최근에 AChR 자가항체를 이용한 성인 MG 환자에 대한 치료법으로서 승인되었다.

말단 보체 활성의 억제를 사용하여 MG 및/또는 rMG로부터 야기되는 보체-매개 손상을 차단할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 MG 및/또는 rMG를 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 방법을 C5 활성을 억제하여 MG 및/또는 rMG와 연관된 신경근 문제를 감소시키거나 예방하는데 사용할 수 있다.

길랑-바레 증후군

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물, 및 방법은 길랑-바레 증후군(GBS)을 치료하는데 사용할 수 있다. GBS는 말초신경계의 자가면역 공격이 연루된 자가면역 질환이다. 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 방법은 GBS와 연관된 말초 신경 문제를 감소시키거나 예방하기 위해 사용될 수 있다.

혈관 징후

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 혈관(예를 들면, 동맥, 정맥, 및 모세혈관)에 영향을 미치는 혈관 징후를 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 징후는 혈액 순환, 혈압, 혈류, 기관 기능 및/또는 다른 신체 기능에 영향을 미칠 수 있다.

혈전성 미세혈관병증(TMA)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면, 약제학적 조성물은 혈전성 미세혈관병증(TMA) 및 연관된 질환을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다. 미세혈관병증은 신체의 소형 혈관(모세혈관)에서 발생하여 모세혈관 벽이 두껍고 약하며 잘 출혈하게 만들고 혈액 순환을 둔화시킨다. TMA는 혈관 혈전, 내피세포 손상, 저혈소판증 및 용혈의 발생을 유도하는 경향이 있다. 뇌, 신장, 근육, 위장관계, 피부 및 폐와 같은 기관에서 발생할 수 있다. TMA는 조혈 모세포 이식(HSCT), 신장 장애, 당뇨병 및/또는 기타 병태를 포함하나 이에 한정되지 않는 의학적 수술 및/또는 병태로부터 야기될 수 있다. TMA는 문헌[Meri et al., European Journal of Internal Medicine, 2013, 24: 496-502; 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 기재된 바와 같이 내재적 보체계 기능장애에 의해 유발될 수 있다. 일반적으로, TMA는 특정 보체 성분의 수준 증가로부터 야기되어 혈전증으로 이어질 수 있다. 일부 경우에, 이는 보체 단백질 또는 관련 효소의 돌연변이에 의해 유발될 수 있다. 이로 인해 생성된 보체 기능장애는 내피 세포 및 혈소판의 보체 표적화를 초래하여 증가된 혈전증을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, TMA는 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 예방 및/또는 치료될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 TMA의 치료 방법은 미국 공보 제US2012/0225056호 또는 제US2013/0246083호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 기재된 방법에 따라서 수행될 수 있다.

파종성 혈관내 응고(DIC)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 보체 활성화를 제어함으로써 파종성 혈관내 응고(DIC)를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. DIC는 혈중 응고 캐스케이드가 광범위하게 활성화되어 특히 모세혈관 내에서 혈병(blood clot)의 형성을 초래하는 병리학적 상태이다. DIC는 조직의 혈류 폐쇄를 유도할 수 있고 결국 기관에 손상을 입힐 수 있다. 추가로, DIC는 정상적 응혈 과정에 영향을 미치고 이는 심각한 출혈로 이어질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 보체 활성를 조절함으로써 DIC를 치료 또는 예방하거나 이의 중증도를 감소시키는데 사용될 수 있다. 일부 경우에 본 발명의 화합물 및 조성물은 미국 특허 제8,652,477호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 DIC 치료 방법에 따라 사용될 수 있다.

혈관염

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 혈관염을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 혈관염은 조직을 공격하고 혈관의 팽창을 유발하는 백혈구를 특징으로 하는, 정맥과 동맥을 포함하는 혈관의 염증과 관련된 장애이다. 혈관염은 록키산 반점열(Rocky Mountain spotted fever)과 같은 감염 또는 자가면역과 연관될 수 있다. 자가면역 연관된 혈관염의 예는 항-호중구 세포질 자가항체(ANCA) 혈관염이다. ANCA 혈관염은 신체의 자기 세포 및 조직을 공격하는 이상 항체에 의해 유발된다. ANCA는 특정 백혈구 및 호중구의 세포질을 공격하여 이들이 신체의 특정 기관 및 조직 내의 혈관 벽을 공격하도록 한다. ANCA 혈관염은 피부, 폐, 안구 및/또는 신장에서 발병할 수 있다. 연구들은 ANCA 질환이 대체 보체 경로를 활성화시키고 염증 증폭 루프를 생성시키는 특정 보체 성분들을 생성시켜 혈관 손상을 초래한다는 것을 제시한다(Jennette et al. 2013, Semin Nephrol. 33(6): 557-64, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 보체 활성화를 억제함으로써 ANCA 혈관염을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.

비정형 용혈성 요독 증후군

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 비정형 용혈성 요독 증후군(aHUS)의 치료를 위해 유용할 수 있다. aHUS는 작은 혈관 내의 혈병 형성을 특징으로 하는 점검되지 않은(unchecked) 보체 활성화에 의해 야기되는 희귀 질환이다. 미국에는 약 1,000 명의 환자가 있다. 혈장 교환/주입 중재를 이용하더라도, 질환의 첫 번째 징후가 나타난 후 환자의 약 33% 내지 40%가 사망하거나 말기 신장 질환으로 진행한다. 모든 aHUS 환자의 약 79%는 사망하거나, 신장 투석을 필요로 하거나, 진단 후 3년 이내에 영구적인 신장 손상을 갖게 된다. 에쿨리주맙은 현재 유일하게 승인된 요법이다.

일부 실시형태에서, R5000은 이들 환자에서 보체 활성화를 감소시킴으로써 aHUS와 연관된 보체 활성화를 감소시키거나 예방하는데 유용할 수 있다.

신경계 징후

본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 신경변성 질환 및 관련 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 신경계 징후를 예방 및/또는 치료하고/하거나 이의 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다. 신경변성은 일반적으로 뉴런의 사멸을 포함하여, 뉴런의 구조 또는 기능의 상실과 관련된다. 이들 장애는 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하여 신경 세포에 미치는 보체의 효과를 억제함으로써 치료될 수 있다. 신경변성 관련 장애는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 파킨슨병 및 알츠하이머병을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

근위축성 측삭 경화증(ALS)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 ALS를 예방 및/또는 치료하고/하거나 이의 증상을 경감시키는데 사용될 수 있다. ALS는 척수 뉴런, 뇌간 및 운동피질의 변성을 특징으로 하는 치명적인 운동뉴런 질환이다. ALS는 결국 호흡 부전으로 이어지는 근육 강도의 상실을 유발한다. 보체 기능장애는 ALS에 기여할 수 있고, 따라서 ALS는 보체 활성을 표적으로 하는 본 발명의 화합물 및 조성물을 이용하는 요법에 의해 예방 또는 치료될 수 있고/있거나 증상들은 이러한 요법에 의해 감소될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 신경 재생을 촉진하는데 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 미국 공보 제US2014/0234275호 또는 제US2010/0143344호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법에 따라 보체 억제제로서 사용될 수 있다.

알츠하이머병

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 보체 활성을 제어함으로써 알츠하이머병을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 알츠하이머병은 방향감장애, 기억력 상실, 감정 기복, 행동 문제 및 결국 신체 기능의 상실을 포함할 수 있는 증상들을 갖는 만성 신경변성 질환이다. 알츠하이머병은 보체 단백질과 같은 염증-관련 단백질과 연관되는 아밀로이드의 세포외 뇌 침착에 의해 유발되는 것으로 사료된다(Sjoberg et al. 2009. Trends in Immunology. 30(2): 83-90, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 미국 공보 제US2014/0234275호(이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 알츠하이머병 치료 방법에 따라서 보체 억제제로서 사용될 수 있다.

신장-관련 징후

본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 일부 경우에 보체 활성을 억제함으로써 신장과 관련된 특정 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 신장은 혈류로부터 대사성 노폐물을 제거하는 역할을 하는 기관이다. 신장은 혈압, 비뇨기계 및 항상성 기능을 조절하고 따라서 다양한 신체 기능에 필수적이다. 신장은 독특한 구조적 특징 및 혈액에의 노출로 인해 (다른 기관에 비해서) 염증에 의해 보다 심각하게 영향을 받을 수 있다. 신장은 또한 감염, 신장 질환 및 신장 이식시 활성화될 수 있는 이의 자체 보체 단백질을 생산한다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Quigg, J Immunol 2003; 171:3319-24, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 의해 교시된 방법에 따라서 신장의 특정 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에서 보체 억제제로서 사용될 수 있다.

루프스 신염

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 보체 활성을 억제함으로써 루프스 신염을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 루프스 신염은 전신 홍반성 루푸스(SLE)라 불리는 자가면역 질환에 의해 유발되는 신장 염증이다. 루프스 신염의 증상들은 고혈압; 거품뇨; 다리, 발, 손 또는 얼굴의 부종; 관절통; 근육통; 발열; 및 발진을 포함한다. 루프스 신염은 본 발명의 화합물 및 조성물을 포함하는 보체 활성을 제어하는 억제제에 의해 치료될 수 있다. 보체 억제에 의해 루프스 신염을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법 및 조성물은 미국 공보 제US2013/0345257호 또는 미국 특허 제8,377,437호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 것들을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 C5에 결합하여 루프스 신염에서 신장 질환의 진행을 예방함으로써 루프스 신염을 예방 및/또는 치료하는데 사용할 수 있다. C5에의 결합은 C5 활성을 예방하고 신장 세포에 대한 보체 매개 손상을 차단함으로써 루프스 신염을 예방 및/또는 치료할 수 있다.

막사구체신염(MGN)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 특정 보체 성분의 활성을 억제함으로써 막사구체신염(MGN) 장애를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. MGN은 염증 및 구조적 변화를 초래할 수 있는 신장의 장애이다. MGN은 신장 모세혈관(사구체)에서 가용성 항원에 결합하는 항체에 의해 유발된다. MGN은 체액의 여과와 같은 신장 기능에 영향을 줄 수 있으며 신부전증으로 이어질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 미국 공보 제US2010/0015139호 또는 국제 공보 제WO2000/021559호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 보체 억제에 의해 MGN을 예방 및/또는 치료하는 방법에 따라 사용될 수 있다.

혈액투석 합병증

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 보체 활성화를 억제함으로써 혈액투석과 연관된 합병증을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 혈액투석은 신부전을 갖는 대상체에서 신장 기능을 유지하기 위해 사용되는 의학적 절차이다. 혈액투석시, 혈액으로부터 크레아티닌, 요소 및 유리된 물과 같은 노폐물의 제거가 외부에서 수행된다. 혈액투석 치료의 흔한 합병증은 혈액과 투석막 간의 접촉에 의해 발생하는 만성 염증이다. 다른 흔한 합병증은 혈액 순환을 방해하는 혈병의 형성을 의미하는 혈전증이다. 연구들은 이러한 합병증들이 보체 활성화와 관련됨을 제시하였다. 혈액투석은 염증 반응 및 병리상태를 제어하고/하거나 신부전으로 인해 혈액투석을 받는 대상체에서 혈전증을 예방 또는 치료하기 위한 수단을 제공하기 위해 보체 억제제 요법과 병용될 수 있다. 혈액투석 합병증을 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 방법은 문헌[DeAngelis et al., Immunobiology, 2012, 217(11): 1097-1105] 또는 문헌[Kourtzelis et al., Blood, 2010, 116(4):631-639]에 교시된 임의의 방법에 따라서 수행될 수 있고, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.

안구 질환

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 특정 안구 관련 질환, 장애 및/또는 병태를 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 건강한 눈에서, 보체계는 낮은 수준으로 활성화되고, 병원체에 대항하여 보호하는 막-결합형 안구내 단백질 및 가용성 안구내 단백질에 의해 연속적으로 조절된다. 따라서, 보체의 활성화는 안구와 관련된 몇몇 합병증에서 중요한 역할을 하며, 보체 활성화의 제어는 이러한 질환들을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-3908] 또는 미국 특허 제8,753,625호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법에 따라서 안구 질환의 치료에서 보체 억제제로서 사용될 수 있다.

노인성 황반변성(AMD)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 안구 보체 활성화를 억제함으로써 노인성 황반변성(AMD)을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. AMD는 흐린 중심 시력, 중심시력내 맹점 및/또는 궁극적인 중심 시력의 상실을 유발하는 만성 안구 질환이다. 중심 시력은 판독하고, 차량을 운전하고/하거나 얼굴을 인식하는 능력에 영향을 준다. AMD는 일반적으로 2가지 유형, 비삼출성(건성) 및 삼출성(습성)으로 나뉜다. 건성 AMD는 망막의 중심에 있는 조직인 황반의 악화를 의미한다. 습성 AMD는 혈액 및 체액의 누출을 초래하는 망막하 혈관의 기능장애를 의미한다. 몇몇 사람 및 동물 연구는 AMD와 관련된 보체 단백질을 동정하였으며, 신규 치료 전략들은 문헌[Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8]에서 논의된 바와 같이 보체 활성화 경로의 제어를 포함하였다. AMD의 예방 및/또는 치료를 위한 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용을 포함하는 본 발명의 방법은 미국 공보 제US2011/0269807호 또는 제US2008/0269318호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 교시된 임의의 방법을 포함할 수 있다.

각막 질환

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 안구 보체 활성화를 억제함으로써 각막 질환을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 보체계는 병원성 입자 및/또는 염증성 항원으로부터 각막을 보호하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 각막은 홍채, 동공 및 전방을 둘러싸서 보호하는 안구의 가장 바깥쪽 앞 부분이며 따라서 외부 인자에 노출되어 있다. 각막 질환은 원추각막, 각막염, 안구 헤르페스 및/또는 기타 질환을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 각막 합병증은 통증, 흐린 시력, 인열, 발진, 광 민감성 및/또는 각막 반흔을 유발할 수 있다. 보체계는 각막 보호를 위해 매우 중요하지만, 보체 활성화는 특정한 보체 화합물이 심하게 발현될 때에는 감염이 제거된 후에 각막 조직에 손상을 유발할 수 있다. 각막 질환의 치료에서 보체 활성을 조절하기 위한 본 발명의 방법은 문헌[Jha et al., Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 의해 교시된 임의의 방법을 포함할 수 있다.

자가면역 포도막염

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 안구의 포도막 층의 염증인 포도막염을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 포도막은 안구의 맥락막, 홍체 및 섬모체를 포함하는 안구의 색소침착된 영역이다. 포도막염은 발적, 흐린 시력, 통증, 유착을 유발하고 결국에는 실명을 유발할 수 있다. 연구들은 보체 활성화 생성물이 자가면역 포도막염 환자의 안구에 존재하고 보체가 질환 발병에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타냈다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Jha et al. in Mol Immunol. 2007. 44(16): 3901-8, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에서 확인된 임의의 방법에 따라서 포도막염을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.

당뇨 망막병증

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 당뇨병 환자에서 망막 혈압의 변화에 의해 유발되는 질환인 당뇨 망막병증을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 망막병증은 혈관 팽창 및 체액 누출 및/또는 비정상적 혈관 성장을 유발할 수 있다. 당뇨 망막병증은 시력에 영향을 주며 결국에는 실명으로 이어질 수 있다. 연구들은 보체의 활성화가 당뇨 망막병증의 발병에서 중요한 역할을 한다는 것을 제시하였다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Jha et al. Mol Immunol. 2007; 44(16): 3901-8, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 기재된 당뇨 망막병증 치료의 방법에 따라 사용될 수 있다.

시신경 척수염(NMO)

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 시신경 척수염(NMO)을 치료하는데 사용될 수 있다. NMO는 시신경의 파괴를 초래하는 자가면역 질환이다. 본 발명의 화합물 및/또는 방법은 NMO를 갖는 대상체에서의 신경 파괴를 예방하는데 사용될 수 있다.

쇼그렌(Sjogren) 증후군

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물 및/또는 방법은 쇼그렌 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다. 쇼그렌 증후군은 화끈거리거나 가려울 수 있는 건조한 눈을 특징으로 하는 안구 질환이다. 이는 면역계가 눈과 입 영역을 보습하는데 관여하는 이들 영역의 선(glands)을 표적으로 하는 자가면역 장애이다. 본 개시내용의 화합물, 조성물 및/또는 방법은 쇼그렌 증후군을 치료하고/하거나 이의 증상을 감소시키는데 사용될 수 있다.

자간전증 및 HELLP-증후군

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 보체 억제제 요법에 의해 자간전증 및/또는 HELLP(1) 용혈, 2) 상승된 간 효소 및 3) 낮은 혈소판 계수의 증후군 특질을 나타내는 약어) 증후군을 예방 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다. 자간전증은 혈압 상승, 부종, 호흡곤란, 신장 기능장애, 간 기능 손상 및/또는 낮은 혈소판 계수를 포함하는 증상들을 갖는 임산부의 장애이다. 자간전증은 전형적으로 높은 뇨단백질 수준 및 높은 혈압으로 진단된다. HELLP 증후군은 용혈, 상승된 간 효소 및 낮은 혈소판 조건의 조합이다. 용혈은 적혈구로부터 헤모글로빈 방출을 초래하는 적혈구의 파열을 수반하는 질환이다. 상승된 간 효소는 임신-유발성 간 상태를 나타낼 수 있다. 낮은 혈소판 수준은 감소된 응혈 능력으로 이어져 과도한 출혈 위험을 유발할 수 있다. HELLP는 자간전증 및 간 장애와 연관된다. HELLP 증후군은 전형적으로 임신 후기 또는 출산 후에 일어난다. HELLP 증후군은 전형적으로 이에 포함된 3가지 상태의 존재를 나타내는 혈액 검사에 의해 진단된다. 전형적으로, HELLP는 분만을 유도함으로써 치료된다.

연구들은 보체 활성화가 HELLP 증후군 및 자간전증 동안에 일어나고 특정 보체 성분이 HELLP 및 자간전증 동안에 증가된 수준으로 존재한다는 것을 제시한다. 보체 억제제는 이러한 병태들을 예방 및/또는 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 문헌[Heager et al., Obstetrics & Gynecology, 1992, 79(1):19-26] 또는 국제 특허공보 제WO201/078622호(이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 의해 교시된 HELLP 및 자간전증의 예방 및/또는 치료 방법에 따라 사용될 수 있다.

제형

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물, 예를 들면 약제학적 조성물은 수용액 중에 제형화된다. 일부 경우에, 수용액은 추가로 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 염은 염화나트륨을 포함할 수 있고, 이는 약 0.05 mM 내지 약 50 mM, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 20 mM 내지 약 200 mM 또는 약 50 mM 내지 약 500 mM의 농도로 포함될 수 있다. 추가로 용액은 적어도 500 mM 염화나트륨을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 수용액은 인산나트륨을 포함한다. 인산나트륨은 수용액 중에 약 0.005 mM 내지 약 5 mM, 약 0.01 mM 내지 약 10 mM, 약 0.1 mM 내지 약 50 mM, 약 1 mM 내지 약 100 mM, 약 5 mM 내지 약 150 mM 또는 약 10 mM 내지 약 250 mM의 농도로 포함될 수 있다. 일부 경우에, 적어도 250 mM 인산나트륨 농도가 사용된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들면 하나 이상의 양이온(예를 들면, 나트륨, 칼슘, 암모늄 등)과 회합하여 약제학적으로 허용되는 염으로서 제조된 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)를 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 C5 억제제를 약 0.001 mg/mL 내지 약 0.2 mg/mL, 약 0.01 mg/mL 내지 약 2 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 15 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 25 mg/mL 내지 약 75 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 또는 약 100 mg/mL 내지 약 400 mg/mL의 농도로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 조성물은 C5 억제제를 적어도 400 mg/mL의 농도로 포함한다.

본 발명의 조성물은 C5 억제제를 다음의 값; 0.001 mg/mL, 0.2 mg/mL, 0.01 mg/mL, 2 mg/mL, 0.1 mg/mL, 10 mg/mL, 0.5 mg/mL, 5 mg/mL, 1 mg/mL, 20 mg/mL, 15 mg/mL, 40 mg/mL, 25 mg/mL, 75 mg/mL, 50 mg/mL, 200 mg/mL, 100 mg/mL 또는 400 mg/mL 중 대략, 약, 또는 정확한 임의의 값의 농도로 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 조성물은 C5 억제제를 적어도 40 mg/mL의 농도로 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 적어도 물과 C5 억제제(예를 들면, 사이클릭 C5 억제제 폴리펩타이드)를 포함하는 수성 조성물을 포함한다. 본 발명의 수성 C5 억제제 조성물은 추가로 하나 이상의 염 및/또는 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 수성 조성물은 물, 사이클릭 C5 억제제 폴리펩타이드, 염 및 완충제를 포함한다.

본 발명의 수성 C5 억제제 제형은 약 2.0 내지 약 3.0, 약 2.5 내지 약 3.5, 약 3.0 내지 약 4.0, 약 3.5 내지 약 4.5, 약 4.0 내지 약 5.0, 약 4.5 내지 약 5.5, 약 5.0 내지 약 6.0, 약 5.5 내지 약 6.5, 약 6.0 내지 약 7.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.5 내지 약 8.5, 약 8.0 내지 약 9.0, 약 8.5 내지 약 9.5 또는 약 9.0 내지 약 10.0의 pH 수준을 가질 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 우수 의약품 제조관리 기준(good manufacturing practice: GMP) 및/또는 현행 GMP(current GMP: cGMP)에 따라 제조된다. GMP 및/또는 cGMP를 시행하는데 사용되는 지침은 미국 식품 의약국(US Food and Drug Administration: FDA), 세계 보건기구(World Health Organization: WHO) 및 의약품 국제 조화회의(International Conference on Harmonization: ICH) 중 하나 이상으로부터 입수할 수 있다.

용량 및 투여

사람 대상체의 치료를 위해, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 치료될 대상체, 투여 방식 및 바람직한 치료 유형(예를 들면, 예방, 예방법 또는 요법)에 따라서, C5 제해제는 이러한 파라미터들과 일치하는 방식으로 제형화된다. 이러한 기술의 개요는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (2005); 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, 이들 각각은 본원에 참조로서 포함된다]에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 치료적 유효량으로 제공될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 C5 억제제의 치료적 유효량은 하나 이상의 C5 억제제의 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg 또는 적어도 200 mg의 용량의 투여에 의해 성취될 수 있다.

일부 실시형태에서, 대상체는 이러한 대상체의 체중을 기준으로 하여, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)의 치료적 양을 투여받을 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 0.001 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 0.03 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 7.5 mg/kg 내지 약 12.5 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 15 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 30 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 50 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 적어도 100 mg/kg의 용량으로 투여된다. 이러한 범위는 사람 대상체에게 투여하기 위해 적합한 범위를 포함할 수 있다. 용량 수준은 병태의 성질; 약물 효능; 환자의 상태; 의사의 판단; 및 투여 빈도 및 방식에 크게 의존할 수 있다. 일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 경우에 R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 약 0.1 mg/kg 내지 약 3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 샘플, 생물학적 시스템 또는 대상체(예를 들면, 대상체에서 혈장 수준)에서 C5 억제제의 목적하는 수준을 성취하기 위해 조절된 농도로 제공된다. 일부 경우에, 샘플, 생물학적 시스템 또는 대상체에서 C5 억제제의 목적하는 농도는 약 0.001 μM 내지 약 0.01 μM, 약 0.005 μM 내지 약 0.05 μM, 약 0.02 μM 내지 약 0.2 μM, 약 0.03 μM 내지 약 0.3 μM, 약 0.05 μM 내지 약 0.5 μM, 약 0.01 μM 내지 약 2.0 μM, 약 0.1 μM 내지 약 50 μM, 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 20 μM, 약 5 μM 내지 약 100 μM 또는 약 15 μM 내지 약 200 μM의 농도를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상체 혈장에서 C5 억제제의 목적하는 농도는 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 1000 ㎍/mL일 수 있다. 대상체 혈장 중의 C5 억제제의 목적하는 농도는 약 0.01 ㎍/mL 내지 약 2 ㎍/mL, 약 0.02 ㎍/mL 내지 약 4 ㎍/mL, 약 0.05 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 1.0 ㎍/mL, 약 0.2 ㎍/mL 내지 약 2.0 ㎍/mL, 약 0.5 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL, 약 1 ㎍/mL 내지 약 5 ㎍/mL, 약 2 ㎍/mL 내지 약 10 ㎍/mL, 약 3 ㎍/mL 내지 약 9 ㎍/mL, 약 5 ㎍/mL 내지 약 20 ㎍/mL, 약 10 ㎍/mL 내지 약 40 ㎍/mL, 약 30 ㎍/mL 내지 약 60 ㎍/mL, 약 40 ㎍/mL 내지 약 80 ㎍/mL, 약 50 ㎍/mL 내지 약 100 ㎍/mL, 약 75 ㎍/mL 내지 약 150 ㎍/mL 또는 적어도 150 ㎍/mL일 수 있다. 다른 실시형태에서, C5 억제제는 적어도 0.1 ㎍/mL, 적어도 0.5 ㎍/mL, 적어도 1 ㎍/mL, 적어도 5 ㎍/mL, 적어도 10 ㎍/mL, 적어도 50 ㎍/mL, 적어도 100 ㎍/mL 또는 적어도 1000 ㎍/mL의 최대 혈청 농도(C_max)를 성취하기에 충분한 용량으로 투여된다.

일부 실시형태에서, 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 40 ㎍/mL의 C5 억제제 수준을 지속하기에 충분한 용량이 제공되어 대상체에서 용혈을 약 25% 내지 약 99%까지 감소시킨다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 대상체의 체중당 약 0.1 mg/일 내지 약 60 mg/일을 전달하기에 충분한 용량으로 매일 투여된다. 일부 경우에, 각 용량으로 성취된 C_max는 약 0.1 ㎍/mL 내지 약 1000 ㎍/mL이다. 이러한 경우, 용량들 간의 곡선하 면적(AUC)은 약 200 μg*hr/mL 내지 약 10,000 μg*hr/mL일 수 있다.

본 개시내용의 일부 방법에 따르면, 본 개시내용의 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 목적하는 효과를 성취하는데 필요한 농도로 제공된다. 일부 경우에, 본 발명의 화합물 및 조성물은 소정의 반응 또는 과정을 절반으로 감소시키는데 필요한 양으로 제공된다. 이러한 감소를 성취하는데 필요한 농도는 절반 최대 억제 농도 또는 "IC₅₀"으로서 본원에서 지칭된다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 소정의 반응, 활성 또는 과정을 절반으로 증가시키는데 필요한 양으로 제공될 수 있다. 이러한 증가를 위해 필요한 농도는 절반 최대 유효 농도 또는 "EC₅₀"으로서 언급한다.

C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 조성물 총 중량의 0.1 내지 95중량%의 합계 양으로 존재할 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 정맥내(IV) 투여에 의해 제공된다. 일부 경우에, C5 억제제는 피하(SC) 투여에 의해 제공된다.

C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)의 SC 투여는 일부 경우에 IV 투여를 능가하는 이점을 제공할 수 있다. SC 투여는 환자가 자가-치료를 제공하도록 할 수 있다. 이러한 치료는 환자가 본인들의 집에서 스스로 치료를 제공할 수 있고 의료 제공자 또는 의료 시설까지 이동할 필요가 없다는 점에서 유리할 수 있다. 추가로, SC 치료는 환자가 IV 투여와 연관된 장기간 합병증, 예를 들면, 감염, 정맥 접근 손실, 국소 혈전증 및 혈종을 피하도록 할 수 있다. 일부 실시형태에서, SC 치료는 환자 순응성, 환자 만족, 삶의 질을 증가시킬 수 있고 치료 비용 및/또는 약물 요구를 감소시킬 수 있다.

일부 경우에, 매일 SC 투여는 1 내지 3회 용량, 2 내지 3회 용량, 3 내지 5회 용량 또는 5 내지 10회 용량 내에 도달되는 정상상태 C5 억제제 농도를 제공한다. 일부 경우에, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 매일 SC 용량은 2.5 ㎍/mL 이상의 지속적인 C5 억제제 수준 및/또는 90% 초과의 보체 활성의 억제를 성취할 수 있다.

C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 SC 투여 후 느린 흡수 동역학(4 내지 8시간 초과의 관찰된 최대 농도까지의 시간) 및 높은 생체이용률(약 75% 내지 약 100%)을 나타낼 수 있다.

일부 실시형태에서, 용량 및/또는 투여를 변경하여 대상체에서 또는 대상체 유체(예를 들면, 혈장) 중의 C5 억제제 수준의 반감기(t_1/2)를 조절한다. 일부 경우에, t_1/2은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 16시간, 적어도 20시간, 적어도 24시간, 적어도 36시간, 적어도 48시간, 적어도 60시간, 적어도 72시간, 적어도 96시간, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주 또는 적어도 16주이다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 긴 말단 t_1/2을 나타낼 수 있다. 연장된 말단 t_1/2은 광범위한 표적 결합 및/또는 추가의 혈장 단백질 결합 때문일 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 혈장 및 전혈 둘 다에서 24시간 초과의 t_1/2 값을 나타낸다. 일부 경우에, C5 억제제는 사람 전혈에서 37℃에서 16시간 동안 항온배양 후 기능적 활성을 상실하지 않는다.

일부 실시형태에서, 용량 및/또는 투여를 변경하여 C5 억제제의 정상상태 분포 용적(steady state volume of distribution)을 조절한다. 일부 경우에, C5 억제제의 정상상태 분포 용적은 약 0.1 mL/kg 내지 약 1 mL/kg, 약 0.5 mL/kg 내지 약 5 mL/kg, 약 1 mL/kg 내지 약 10 mL/kg, 약 5 mL/kg 내지 약 20 mL/kg, 약 15 mL/kg 내지 약 30 mL/kg, 약 10 mL/kg 내지 약 200 mL/kg, 약 20 mL/kg 내지 약 60 mL/kg, 약 30 mL/kg 내지 약 70 mL/kg, 약 50 mL/kg 내지 약 200 mL/kg, 약 100 mL/kg 내지 약 500 mL/kg 또는 적어도 500 mL/kg이다. 일부 경우에, C5 억제제의 용량 및/또는 투여는 정상상태 분포 용적이 총 혈액 용적의 적어도 50%와 동등함을 보장하도록 조정한다. 일부 실시형태에서, C5 억제제 분포는 혈장 구획에 제한될 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 약 0.001 mL/hr/kg 내지 약 0.01 mL/hr/kg, 약 0.005 mL/hr/kg 내지 약 0.05 mL/hr/kg, 약 0.01 mL/hr/kg 내지 약 0.1 mL/hr/kg, 약 0.05 mL/hr/kg 내지 약 0.5 mL/hr/kg, 약 0.1 mL/hr/kg 내지 약 1 mL/hr/kg, 약 0.5 mL/hr/kg 내지 약 5 mL/hr/kg, 약 0.04 mL/hr/kg 내지 약 4 mL/hr/kg, 약 1 mL/hr/kg 내지 약 10 mL/hr/kg, 약 5 mL/hr/kg 내지 약 20 mL/hr/kg, 약 15 mL/hr/kg 내지 약 30 mL/hr/kg 또는 적어도 30 mL/hr/kg의 전체 청소율을 나타낸다.

대상체에서의(예를 들면, 대상체 혈청에서의) C5 억제제의 최대 농도가 유지되는 시간 기간(T_max 값)은 투여량 및/또는 투여(예를 들면, 피하 투여)를 변경함으로써 조정될 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 약 1분 내지 약 10분, 약 5분 내지 약 20분, 약 15분 내지 약 45분, 약 30분 내지 약 60분, 약 45분 내지 약 90분, 약 1시간 내지 약 48시간, 약 2시간 내지 약 10시간, 약 5시간 내지 약 20시간, 약 10시간 내지 약 60시간, 약 1일 내지 약 4일, 약 2일 내지 약 10일 또는 적어도 10일의 T_max 값을 갖는다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 표적-이탈(off-target) 효과 없이 투여될 수 있다. 일부 경우에, C5 억제제는 심지어 300 μM 이하의 농도에서도 hERG(사람 ether-a-go-go 관련 유전자)를 억제하지 않는다. 10 mg/kg 이하의 용량 수준으로의 C5 억제제의 SC 주사는 내성이 양호(well tolerated)할 수 있고, 심혈관계 및/또는 호흡계의 임의의 유해 효과(예를 들면, 연장된 심실 재분극의 상승된 위험)를 야기하지 않는다.

C5 억제제 용량은 다른 종에서 유해 효과가 관찰되지 않는 수준(no observed adverse effect level: NOAEL)을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 종은 원숭이, 래트, 토끼 및 마우스를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 경우에, 사람 등가 용량(HED)은 다른 종에서 관찰된 NOAEL로부터 상대성장 스케일링(allometric scaling)에 의해 측정할 수 있다. 일부 경우에, HED는 약 2배 내지 약 5배, 약 4배 내지 약 12배, 약 5배 내지 약 15배, 약 10배 내지 약 30배 또는 적어도 30배의 치료역(therapeutic margin)을 야기한다. 일부 경우에, 치료역은 영장류에서의 노출 및 사람에서의 추정 사람 C_max 수준을 이용함으로써 결정된다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 C5 억제제는 보체계의 연장된 억제가 유해한 것으로 증명된 감염의 경우에 신속한 휴약(washout) 기간을 허용한다.

본 발명에 따른 C5 억제제 투여를 변형시켜 대상체에 대한 잠재적 임상적 위험을 감소시킬 수 있다. 수막구균(Neisseria meningitidis)으로의 감염은 에쿨리주맙을 포함하는 C5 억제제의 공지된 위험이다. 일부 경우에, 수막구균으로의 감염 위험은 하나 이상의 예방적 단계를 도입함으로써 최소화된다. 이러한 단계는 이들 세균에 의해 이미 집락 형성될 수 있는 대상체의 제외를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 예방적 단계는 하나 이상의 항생제와 공동투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 시프로플록사신이 공동투여될 수 있다. 일부 경우에, 시프로플록사신은 약 100 mg 내지 약 1000 mg(예를 들면, 500 mg)의 용량으로 경구로 공동투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제 투여는 자동-주사 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 장치는 자가-투여(예를 들면, 매일 투여)를 가능하게 할 수 있다. 자동-주사 장치는 사전-적재형 주사기를 포함할 수 있고, 여기서 상기 사전-적재형 주사기는 R5000의 용액을 포함한다. R5000은 사전-적재형 주사기 내에 약 4 mg/ml 내지 약 400 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다. R5000은 PBS 용액 중에 제공될 수 있다. 용액은 방부제를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체는 에쿨리주맙과 공동투여될 수 있다. 공동투여는 (예를 들면, 불완전한 억제로 인한) 에쿨리주맙 치료 단독과 연관된 잔류 C5 활성을 감소시키기 위해 수행될 수 있다.

일부 실시형태에서, C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 1시간마다, 2시간마다, 4시간마다, 6시간마다, 12시간마다, 18시간마다, 24시간마다, 36시간마다, 72시간마다, 84시간마다, 96시간마다, 5일마다, 7일마다, 10일마다, 14일마다, 매주마다, 2주마다, 3주마다, 4주마다, 매달, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 매년 또는 적어도 매년의 빈도로 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 1일 1회 투여될 수 있거나, 하루 종일 적절한 간격으로 2회, 3회 또는 그 이상의 분할 용량으로서 투여된다.

일부 실시형태에서, C5 억제제는 다수의 1일 용량으로 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 7일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 7 내지 100일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 적어도 100일 동안 매일 투여된다. 일부 경우에, C5 억제제는 무기한의 기간 동안 매일 투여된다.

정맥내 전달되는 C5 억제제는 5분, 10분, 15분, 20분 또는 25분 기간과 같은 일정 시간 기간에 걸쳐서 주입에 의해 전달될 수 있다. 투여는 예를 들면 정기적으로 반복될 수 있다. 일부 실시형태에서, C5 억제제 투여는 매시간, 매일, 매주, 격주로(즉, 2주마다), 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 1개월마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 8개월마다, 1년마다 또는 연간 1회 미만으로 반복될 수 있다. 일부 실시형태에서, 반복 C5 억제제 투여는 약 1 내지 약 10일, 약 1 내지 약 6주, 약 4 내지 약 10주, 약 6 내지 약 12주, 약 8 내지 약 24주, 약 16 내지 약 36주, 약 20 내지 약 48주, 약 40 내지 약 80주, 약 60 내지 약 100주, 약 80 내지 200주, 약 100 내지 약 300주 또는 300주 초과의 기간에 걸쳐 수행된다. 초기 치료 용법 후, 치료제는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 예를 들면, 3개월 동안 격주로 투여한 후, 투여를 6개월 또는 1년 이상 동안 1개월마다 1회씩 반복할 수 있다. C5 억제제 투여는 (예를 들면, 세포, 조직, 혈액, 뇨 또는 환자의 기타 구획 내에서) 결합 또는 임의의 생리학적으로 유해한 과정을 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80% 또는 적어도 90% 이상까지 감소, 저하, 증가 또는 변경시킬 수 있다.

C5 억제제 및/또는 C5 억제제 조성물의 전체 용량을 투여하기 전에, 환자에게 전체 용량의 5%와 같은 보다 작은 용량이 투여될 수 있고 알레르기 반응 또는 주입 반응과 같은 유해 효과에 대해 또는 상승된 지질 수준 또는 혈압에 대해 모니터링될 수 있다. 다른 예로서, 환자는 상승된 사이토카인(예를 들면, TNF-알파, Il-1, Il-6 또는 Il-10) 수준과 같은 원치않는 면역자극 효과에 대해 모니터링될 수 있다.

유전적 소인은 일부 질환 또는 장애의 발병에 관여한다. 따라서, C5 억제제가 필요한 환자는 가족력을 고려하거나 예를 들면 하나 이상의 유전자 마커 또는 변이체를 스크리닝하여 동정할 수 있다. 의사, 간호사와 같은 의료인 또는 가족 구성원은 본 발명의 치료적 조성물을 처방하거나 투여하기 전에 가족력을 고려할 수 있다.

III. 키트

본원에 기재된 임의의 C5 억제제(예를 들면, R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)는 키트의 일부분으로서 제공될 수 있다. 비제한적인 예에서, C5 억제제는 질환을 치료하기 위한 키트에 포함될 수 있다. 키트는 멸균의 건조 C5 억제제 분말, 건조 분말을 용해시키기 위한 멸균 용액 및 C5 억제제를 투여하기 위한 주입 세트용 주사기를 포함할 수 있다.

C5 억제제가 건조된 분말로서 제공될 경우, 10㎍ 내지 1000mg의 C5 억제제 또는 적어도 또는 최대 이러한 양들이 본 발명의 키트에 제공되는 것으로 고려된다.

전형적인 키트는 C5 억제제 제형이 배치되는, 바람직하게는 적합하게 할당되는, 적어도 하나의 바이알, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 및/또는 기타 용기 또는 장치를 포함할 것이다. 키트는 또한 멸균의 약제학적으로 허용되는 완충액 및/또는 기타 희석제를 갖는 하나 이상의 제2 용기를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 보로실리케이트 바이알 내에 제공된다. 이러한 바이알은 캡(예를 들면, 고무 스토퍼)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 캡은 FLUROTEC® 코팅 고무 스토퍼를 포함한다. 캡은 알루미늄 플립-오프 오버실(overseal)을 포함하나 이에 한정되지 않는 오버실로 제위치에 고정될 수 있다.

키트는 키트 성분의 이용뿐만 아니라 키트에 포함되지 않은 임의의 기타 시약의 이용에 관한 지침서를 포함할 수 있다. 지침서는 실시될 수 있는 변형을 포함할 수 있다.

IV. 정의

생체이용률: 본원에서 사용되는 용어 "생체 이용률"은 대상체에게 투여된 소정의 양의 화합물(예를 들면, C5 억제제)의 전신 이용가능성을 지칭한다. 생체이용률은 대상체에게 화합물을 투여한 후 변경되지 않은 형태의 화합물의 최대 혈청 또는 혈장 농도(C_max) 또는 곡선하 면적(AUC)을 측정함으로써 평가할 수 있다. AUC는 종 좌표(Y 축)를 따르는 화합물의 혈청 또는 혈장 농도를 가로축(X 축)을 따라 시간으로 플로팅할 때 곡선하 면적을 측정한 것이다. 일반적으로, 특정 화합물에 대한 AUC는 당업자에게 공지된 방법 및/또는 문헌[G. S. Banker, Modern Pharmaceutics, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, v. 72, Marcel Dekker, New York, Inc., 1996, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다]에 설명되어 있다.

생물학적 시스템: 본원에서 사용되는 용어 "생물학적 시스템"은 세포막, 세포의 구획, 세포, 세포 배양물, 조직, 기관, 기관계, 유기체, 다세포 유기체, 생물학적 유체 또는 임의의 생물학적 실체 내에서 적어도 하나의 생물학적 기능 또는 생물학적 작업을 수행하는 세포, 세포의 그룹, 조직, 기관, 기관의 그룹, 세포 소기관, 생물학적 유체, 생물학적 신호전달 경로(예를 들어, 수용체-활성화 신호전달 경로, 전하-활성화 신호전달 경로, 대사 경로, 세포 신호전달 경로 등), 단백질의 그룹, 핵산의 그룹 또는 분자의 그룹(생체분자를 포함하지만 이에 한정되지는 않음)을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 생물학적 시스템은 세포내 및/또는 세포외 신호전달 생체분자를 포함하는 세포 신호전달 경로이다. 일부 실시형태에서, 생물학적 시스템은 단백질분해 캐스케이드(예를 들면, 보체 캐스케이드)를 포함한다.

완충제: 본원에서 사용되는 용어 "완충제"는 pH의 변화에 저항하기 위해 용액에 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 아세트산, 아디프산, 나트륨 아세테이트, 벤조산, 시트르산, 나트륨 벤조에이트, 말레산, 인산나트륨, 타르타르산, 락트산, 메타인산칼륨, 글리신, 중탄산나트륨, 인산칼륨, 나트륨 시트레이트 및 나트륨 타르트레이트를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

청소율: 본원에서 사용되는 용어 "청소율"은 특정 화합물이 생물학적 시스템 또는 유체로부터 제거되는 속도를 지칭한다.

화합물: 본원에서 사용되는 용어 "화합물"은 분명한 화학적 실체를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 특정 화합물은 하나 이상의 이성체 또는 동위원소 형태(입체이성체, 기하이성체 및 동위원소를 포함하지만 이에 한정되지는 않음)로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 화합물은 이러한 단일 형태로만 제공되거나 이용된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 이러한 형태 2개 이상의 혼합물(입체이성체의 라세미 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않음)로서 제공되거나 이용된다. 당업자는 일부 화합물이 상이한 형태로 존재하고, 상이한 특성 및/또는 활성(생물학적 활성을 포함하지만 이에 한정되지는 않음)을 나타냄을 인지할 것이다. 이러한 경우에, 본 발명에 따라 사용하기 위한 특정 형태의 화합물을 선택하거나 회피하는 것은 당업자의 통상적인 기술 내이다. 예를 들면, 비대칭 치환된 탄소 원자를 함유하는 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다.

사이클릭 또는 고리화된: 본원에서 사용되는 용어 "사이클릭"은 연속적인 루프의 존재를 나타낸다. 사이클릭 분자는 원형일 필요는 없고, 서브유닛의 끊어지지 않는 사슬을 형성하기 위해 결합될 뿐이다. 사이클릭 폴리펩티드는 2개의 아미노산이 가교 모이어티에 의해 연결될 때 형성되는 "사이클릭 루프"를 포함할 수 있다. 사이클릭 루프는 가교 아미노산 사이에 존재하는 폴리펩티드를 따라서 아미노산을 포함한다. 사이클릭 루프는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 아미노산을 포함할 수 있다.

다운스트림 사건: 본원에서 사용되는 용어 "다운스트림" 또는 "다운스트림 사건"은 다른 사건 후에 및/또는 다른 사건의 결과로서 발생하는 임의의 사건을 지칭한다. 일부 경우에, 다운스트림 사건 C5 절단 및/또는 보체 활성화 후 및 그 결과로서 발생하는 사건이다. 이러한 사건은 C5 절단 생성물의 생성, MAC의 활성화, 용혈 및 용혈 관련 질환 (예를 들면, PNH)을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.

평형 해리 상수: 본원에서 사용되는 용어 "평형 해리 상수" 또는 "K_D"는 2개 이상의 제제(예를 들면, 2개의 단백질)가 가역적으로 분리되는 경향을 나타내는 값을 지칭한다. 일부 경우에 K_D는 2차 제제의 전체 수준의 절반이 1차 제제와 회합하는 1차 제제의 농도를 나타낸다.

반감기: 본원에서 사용되는 용어 "반감기" 또는 "t_1/2"는 소정의 과정 또는 화합물 농도가 최종 값의 절반에 도달하는데 걸리는 시간을 지칭한다. "말단 반감기"또는 "말단 t_1/2"는 인자의 농도가 유사-평형(pseudo-equilibrium)에 도달한 후 인자의 혈장 농도가 절반으로 감소하는데 필요한 시간을 지칭한다.

용혈: 본원에서 사용되는 용어 "용혈"은 적혈구의 파괴를 지칭한다.

동일성: 본원에서 폴리펩티드 또는 핵산을 언급할 때 사용되는 용어 "동일성"은 서열들 간의 비교 관계를 지칭한다. 상기 용어는 중합체 서열들 간의 서열 관련성의 정도를 설명하는데 사용되며, 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 어드레스된 갭 정렬(존재하는 경우)과 매치되는 단량체 성분의 백분율을 포함할 수 있다. 관련 폴리펩티드의 정체는 공지된 방법에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 이러한 방법은 이전에 다른 저자들에 의해 설명된 방법(Lesk, A. M., ed., Computational Molecular Biology, Oxford University Press, New York, 1988; Smith, D. W., ed., Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Academic Press, New York, 1993; Griffin, A. M. et al., ed., Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Humana Press, New Jersey, 1994; von Heinje, G., Sequence Analysis in Molecular Biology, Academic Press, 1987; Gribskov, M. et al., ed., Sequence Analysis Primer, M. Stockton Press, New York, 1991; 및 Carillo et al., Applied Math, SIAM J, 1988, 48, 1073)을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

억제제: 본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 특정 사건의 발생; 세포 신호; 화학 경로; 효소 반응; 세포 과정; 2개 이상의 실체 간의 상호작용; 생물학적 사건; 질환; 장애; 또는 병태를 차단하거나 감소시키는 임의의 제제를 지칭한다.

초기 적재 용량: 본원에서 사용되는 "초기 적재 용량"는 하나 이상의 후속적인 용량과 상이할 수 있는 치료제의 첫 번째 용량을 지칭한다. 초기 적재 용량은 후속적인 용량이 투여되기 전에 치료제의 초기 농도 또는 활성 수준을 성취하기 위해 사용될 수 있다.

정맥내: 본원에서 사용되는 용어 "정맥내"는 혈관내의 영역을 지칭한다. 정맥내 투여는 전형적으로 혈관(예를 들면, 정맥)에 주사하는 것을 통해 혈중으로 화합물을 전달하는 것을 지칭한다.

시험관내: 본원에서 사용되는 용어 "시험관내"는 유기체(예를 들면, 동물, 식물 또는 미생물) 내가 아니라, 인공 환경(예를 들면, 시험관 또는 반응 용기 내, 세포 배양물 내, 페트리 접시 내 등)에서 발생하는 사건을 지칭한다.

생체내: 본원에서 사용되는 용어 "생체내"는 유기체(예를 들면, 동물, 식물 또는 미생물 또는 세포 또는 조직) 내에서 발생하는 사건을 지칭한다.

락탐 가교: 본원에서 사용되는 용어 "락탐 가교"는 분자 내의 화학 그룹 사이에 가교를 형성하는 아미드 결합을 지칭한다. 일부 경우에, 락탐 가교는 폴리펩티드의 아미노산 사이에 형성된다.

링커: 본원에서 사용되는 용어 "링커"는 2개 이상의 실체를 결합시키는데 사용되는 원자의 그룹(예를 들면, 10 내지 1,000개의 원자), 분자 (들) 또는 다른 화합물을 지칭한다. 링커는 공유 또는 비공유(예를 들면, 이온 또는 소수성) 상호작용을 통해 이러한 실체들을 연결시킬 수 있다. 링커는 2개 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 단위의 사슬을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 링커는 절단될 수 있다.

분당 호흡량: 본원에서 사용되는 용어 "분당 호흡량"은 1분당 대상체의 폐로부터 흡입되거나 방출되는 공기의 용적을 지칭한다.

비-단백질원성(non-proteinogenic): 본원에서 사용되는 용어 "비-단백질원성"은 임의의 비천연 단백질, 예컨대 비천연 아미노산와 같이 비천연 성분을 갖는 것을 지칭한다.

환자: 본원에서 사용되는 "환자"는 특정 질환 또는 병태에 대해 치료를 원하거나 치료를 필요로 하거나, 치료를 요구하거나, 치료를 받고 있거나, 치료를 받을 예정인 대상체 또는 숙련된 전문가의 관리를 받고 있는 대상체를 지칭한다.

약제학적 조성물: 본원에서 사용되는 용어 "약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 성분(예를 들면, C5 억제제)를, 활성 성분이 치료적으로 효과적이 되도록 하는 형태 및 양으로 포함하는 조성물을 지칭한다.

약제학적으로 허용되는: 어구 "약제학적으로 허용되는"은 본원에서 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 이득/위험 비에 상응하는 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.

약제학적으로 허용되는 부형제: 본원에서 사용되는 어구 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 약제학적 조성물 중에 존재하고 환자에서 실질적으로 비독성 및 비-염증성인 성질을 갖는, 활성제(예를 들면, 활성제 R5000 및/또는 이의 활성 대사물 또는 이의 변이체) 이외의 임의의 성분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 활성제를 현탁 또는 용해시킬 수 있는 비히클이다. 부형제는 예를 들면 항부착제(antiadherente), 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향미제, 향료, 활주제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제 및 수화된 물을 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로오스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로오스, 메틸 파라벤, 미정질 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로오스, 탈크, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 자일리톨을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.

혈장 구획: 본원에서 사용되는 용어 "혈장 구획"은 혈장에 의해 점유된 혈관내 공간을 지칭한다.

염: 본원에서 사용되는 용어 "염"은 양이온과 결합된 음이온으로 구성된 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물은 염화나트륨(NaCl), 또는 아세테이트, 클로라이드, 카보네이트, 시아나이드, 니트라이트, 니트레이트, 설페이트 및 포스페이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는 다른 부류의 염을 포함할 수 있다. 염은 하나 이상의 이온(예를 들면, 나트륨, 암모늄, 칼슘 등)과 회합된 활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 염은 하나 이상의 양이온(예를 들면, 나트륨, 암모늄, 칼슘 등)과 회합된 R5000(또는 이의 활성 대사물 또는 변이체)을 포함한다.

샘플: 본원에서 사용되는 용어 "샘플"은 공급원으로부터 취해진 및/또는 분석 또는 가공을 위해 제공된 분취량 또는 부분을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 조직, 세포 또는 성분 부분(예를 들면, 혈액, 점액, 림프액, 활액, 뇌척수액, 타액, 양수액, 양수 제대혈, 뇨, 질액 및 정액을 포함하나 이에 한정되지 않는 체액)과 같은 생물학적 공급원로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 전체 유기체 또는 이의 조직, 세포 또는 성분 부분의 세브세트 또는 이의 분획 또는 부분으로부터 제조된 균질물, 용해물 또는 추출물일 수 있거나 이들을 포함할 수 있고, 여기에는 예를 들면 혈장, 혈청, 척수액, 림프액, 피부의 외부 섹션, 호흡기, 장 및 비뇨생식관, 눈물, 타액, 유즙, 혈구, 종양 또는 기관이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 샘플은 단백질과 같은 세포 성분을 포함할 수 있는 영양 브로쓰 또는 겔과 같은 배지이거나 이를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, "1차" 샘플은 공급원의 분취액이다. 일부 실시형태에서, 1차 샘플을 하나 이상의 가공(예를 들면, 분리, 정제 등) 단계를 거쳐 분석 또는 다른 용도를 위한 샘플을 제조한다.

피하: 본원에서 사용되는 용어 "피하"는 피부 밑의 공간을 지칭한다. 피하 투여는 피부 아래에 화합물을 전달하는 것이다.

대상체: 본원에서 사용되는 용어 "대상체"는, 예를 들면 실험적, 진단적, 예방적 및/또는 치료적 목적을 위해 본 발명에 따른 화합물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 지칭한다. 전형적인 대상체는 동물(예를 들면, 마우스, 래트, 토끼, 돼지 대상체, 비-사람 영장류 및 사람과 같은 포유동물)을 포함한다.

실질적으로: 본원에서 사용되는 용어 "실질적으로"는 관심대상의 특징 또는 특성의 전체 또는 거의 전체 범위 또는 정도를 나타내는 정성적 조건을 나타낸다. 생물학적 기술 분야의 숙련가는, 생물학적 현상 및 화학적 현상이, 비록 있다고 해도, 완료되고/완료되거나 완료까지 진행되거나 절대적인 결과를 성취하거나 회피하는 것이 드물다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 용어 "실질적으로"는 다수의 생물학적 현상 및 화학적 현상에 내재하는 잠재적인 완전성 결여를 포착하기 위해 본원에 사용된다.

치료적 유효량: 본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 취약한 대상체에게 투여되는 경우, 질환, 장애 및/또는 병태를 치료, 증상 개선, 진단, 예방 및/또는 발병 지연시키기에 충분한, 전달될 제제(예를 들면, C5 억제제)의 양을 의미한다.

1회 호흡량: 본원에서 사용되는 용어 "1회 호흡량"은 (임의의 추가 노력의 부재 하에) 호흡 사이에 이동되는 공기의 정상적인 폐 용적을 지칭한다.

T _max : 본원에서 사용되는 용어 "T_max"는 대상체 또는 유체에서 화합물의 최대 농도가 유지되는 시간 기간을 지칭한다.

치료하는: 본원에서 사용되는 용어 "치료하는"은 특정 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상 또는 특성의, 부분적 또는 완전한 완화, 향상, 개선, 경감, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발병률 감소를 지칭한다. 치료는 질환, 장애 및/또는 병태의 징후를 나타내지 않는 대상체에게 및/또는 질환, 장애 및/또는 병태의 조기 징후만을 나타내는 대상체에게 질환, 장애 및/또는 병태와 연관된 병리상태를 발병시킬 위험을 감소시킬 목적으로 실시될 수 있다.

치료 용량: 본원에서 사용되는 "치료 용량"은 치료적 징후를 다루거나 완화하는 과정에서 투여되는 치료제의 하나 이상의 용량을 지칭한다. 치료 용량은 체액 또는 생물학적 시스템에서 치료제의 목적하는 농도 또는 활성 수준을 유지하기 위해 조정될 수 있다.

분포 용적: 본원에서 사용되는 용어 "분포 용적" 또는 "V_dist"는 화합물의 총량을 혈액 또는 혈장과 동일한 농도로 체내에 함유하는데 필요한 용적을 지칭한다. 분포 용적은 화합물이 혈관외 조직에 존재하는 범위를 반영할 수 있다. 큰 분포 용적은 혈장 단백질 성분과 비교한, 조직 성분에 결합하는 화합물의 경향을 반영한다. 임상 환경에서, V_dist는 화합물의 정상상태 농도를 달성하기 위한 해당 화합물의 적재 용량을 측정하는데 사용할 수 있다.

V. 등가물 및 범위

본 발명의 다양한 실시형태가 구체적으로 제시되고 설명되었지만, 당업자는 형태 및 세부사항의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 그 안에서 수행될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

당업자는, 단지 통상적인 실험을 사용하여, 본원에 설명된 본 발명에 따른 구체적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 인지할 수 있거나 추정할 수 있을 것이다. 본 발명의 범위는 상기 설명으로 제한되는 것으로 의도된 것이 아니라, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다.

청구범위에서, 하나("a", "an") 및 상기("the")와 같은 관사는 반대로 나타내거나 달리 본문으로부터 명백하지 않는 한, 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원들 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은, 그 그룹의 구성원 중 하나, 하나 이상 또는 모두가, 반대로 나타내거나 달리 본문으로부터 명백하지 않는 한, 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 이와 관련되는 경우에 충족된 것으로 고려된다. 본 발명은 그룹의 정확히 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 이와 관련되는 실시형태들을 포함한다. 본 발명은 그룹의 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나 사용되거나 또는 달리 이와 관련되는 실시형태들을 포함한다.

또한, 용어 "포함하는"은 열린 의미이며 추가의 요소 또는 단계의 포괄을 허용하지만 요구하지는 않는 것으로 의도되었음을 유의해야 한다. 따라서, 본원에서 용어 "포함하는"이 사용될 경우, 용어 "로 이루어진" 및 "또는 포함하는"도 또한 포괄되고 개시된다.

범위가 제공되는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않거나 당업자의 이해 및 정황으로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값들은, 문맥상 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 본 발명의 상이한 실시형태에서 기술된 범위 내에서 임의의 구체적인 값 또는 하위범위 내지 그 범위의 하한치의 단위의 10분의 1까지 추정할 수 있다는 것이 이해될 것이다.

또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 어떠한 특정 실시형태라도 청구항 중 어느 하나 이상으로부터 명시적으로 배제될 수 있음이 이해될 것이다. 이러한 실시형태는 당업자에게 공지된 것으로 간주되므로, 이러한 실시형태는 배제가 본원에 명시적으로 제시되지 않은 경우에도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 실시형태(예를 들면, 임의의 핵산 또는 이에 의해 암호화된 단백질; 임의의 생산 방법; 임의의 사용 방법 등)는 선행 기술의 존재와 관련되는지 여부와 상관 없이, 어떠한 이유로든, 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 배제될 수 있다.

모든 인용된 출처, 예를 들면 본원에 인용된 참조문헌, 공보, 데이터베이스, 데이터베이스 실체 및 기술은 인용에 명확하게 언급되지 않은 경우에도, 참조로서 본 출원에 포함된다. 인용된 출처와 본 출원의 서술들이 상충되는 경우에, 본 출원의 서술이 우선할 것이다.

섹션 및 표 제목은 제한하고자 함이 아니다.

실시예

실시예 1. R5000 수용액의 제조

표준 고체상 Fmoc/tBu 방법을 이용하여 폴리펩타이드를 합성하였다. 마이크로파 성능이 없는 기타 자동화된 합성기도 사용할 수 있지만, 상기 합성은 Liberty 자동화된 마이크로파 펩타이드 합성기(CEM, Matthews NC) 상에서 Rink 아미드 수지와 함께 표준 프로토콜을 이용하여 수행하였다. 모든 아미노산은 시판 공급원으로부터 입수하였다. 사용된 커플링 시약은 2-(6-클로로-1-H-벤조트리아졸-1일)-1,1,3,3,-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU)였고, 염기는 디이소프로필에틸아민(DIEA)이었다. 폴리펩타이드는 3시간 동안 95% TFA, 2.5% TIS 및 2.5% 물을 이용하여 수지로부터 절단하였고, 에테르를 이용한 침전에 의해 단리하였다. 조(crude) 폴리펩타이드를 20% 내지 50%의 아세토니트릴/물 0.1% TFA 농도 구배를 갖는 C18 컬럼을 이용한 역상 분취용(preparative) HPLC 상에서 30분에 걸쳐 정제하였다. 순수한 폴리펩타이드를 함유하는 분획을 수집하여 동결건조시켰고, 모든 폴리펩타이드를 LC-MS에 의해 분석하였다.

R5000(서열번호 1)을, 국제 공보 제WO2017/105939호에 설명된 바와 같이, 15종의 아미노산(이들 중 4종은 비천연 아미노산이다), 아세틸화된 N-말단 및 C-말단 카복실산을 함유하는 사이클릭 펩타이드로서 제조하였다. 코어 펩타이드의 C-말단 라이신은 N-ε-(PEG24-γ-글루탐산-N-α-헥사데카노일) 라이신 잔기를 형성하는 변형된 측쇄를 갖는다. 이러한 변형된 측쇄는 팔미토일 그룹을 이용하여 유도체화된 L-γ 글루탐산 잔기에 부착된 폴리에틸렌글리콜 스페이서(PEG24)를 포함한다. R5000의 고리화는 L-Lys1 및 L-Asp6의 측쇄들 사이의 락탐 가교를 통한 것이다. R5000 내의 모든 아미노산들은 L-아미노산이다. R5000은 3562.23g/mol의 분자량 및 C₁₇₂H₂₇₈N₂₄O₅₅의 화학식을 갖는다.

에쿨리주맙과 마찬가지로, R5000은 C5의 C5a 및 C5b로의 단백질분해성 절단을 차단한다. 에쿨리주맙과 달리, R5000은 또한 C5b에 결합하고 C6 결합을 차단할 수 있고, 이는 MAC의 후속적 조립을 방지하는 할 수 있다.

R5000은 7.0의 pH에서 50 mM 인산나트륨 및 76 mM 염화나트륨의 제형 중 40 mg/mL의 R5000을 포함하는 주사용 수용액으로서 제조하였다. 수득한 조성물을 현행 우수 의약품 제조관리 기준(cGMP)에 따라 사용하여 의약품을 제조하고, 상기 의약품은 자가-투여 장치(ULTRASAFE PLUS™, Becton Dickenson, 뉴저지주 프랭클린 레이크스) 내에 위치한 29 게이지, ½ 인치 고정 바늘을 갖는 1 ml 주사기를 포함한다.

실시예 2. 용량-탐색 연구

R5000의 안전성, 내약성(tolerability), 예비 안전성, 내약성, 임시 효능(preliminary efficacy), 약동학, 및 약력학을 평가하기 위한 용량-탐색 연구를 PNH 환자에서 수행하였다. 상기 연구는 장기간 연장을 갖는 오픈-라벨(open-label) 12주 연구였다. 연구 프로그램을 전세계적으로 실시하고 3개의 PNH 집단을 다루기 위해 설계하였다: (코호트 A) 에쿨리주맙 나이브(naive) 대상체; (코호트 B) 스크리닝 전에 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙 처리를 받은 대상체; 및 (코호트 C) 부적절한 반응의 증거(락테이트 데하이드로게나제 수준 > 정상 상한의 1.5배)를 가진, 스크리닝 전 적어도 6개월 동안 에쿨리주맙 처리를 받은 대상체. 환자는 첫 2주 동안 1일차에 R5000을 피하 주사에 의해 0.3 mg/kg의 적재 용량으로 투여 받고 이어서 0.1 mg/kg의 매일 용량으로 투여 받았다. 2주차 방문 이후, 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 수준이 정상 상한 (ULN)의 1.5배 이상인 경우, 매일 용량을 0.3 mg/kg으로 증가시켰다. 연구의 1차 효능 종점은 6주차 내지 12주차에 기준선으로부터 평균 수준까지 LDH 수준의 변화를 성취하는 것이었다.

코호트 A

코호트 A에 대한 연구 집단 세부사항은 표 1에 제시한다.

코호트 A 연구 집단

파라미터	환자 (n=10)
연령(세) 중앙값(범위)	56 (32, 81)
여성, n (%)	6 (60)
질환 지속기간(년) 중앙값(범위)	0.8 (0.01, 12)
LDH (U/L), 평균, (범위); ULN = 234	1174 (462, 2435)
과립구 클론 크기%, 중앙값 (범위)	87.7 (42.8, 99.7)
RBC 클론 크기%, 중앙값 (범위)	41.3 (8.3, 63.3)
이전 6개월 이내에 수혈 의존적(%)	6/10 (60%)

코호트 A에서, 고전적 경로 활성과 대체 경로 활성 둘 다를 시험하는 검정(도 1의 대표적인 예)을 사용하여 환자 샘플을 보체 활성에 대해 시험하였다. C5b-9 침전에 기초한 대체 경로 활성을 제조업체 지침에 따라 WIESLAB® ELISA( Euro Diagnostica, 스웨덴 말뫼)에 의해 측정하고 보체 활성 백분율로서 표현하였다. 고전적 경로 활성은 용혈 활성에 의해 평가하였다. 용혈 활성은 양 적혈구(RBC) 용혈 검정을 사용하여 시험하였다. 상기 검정은 토끼 항-양 RBC 항체로 미리 코팅된 양 RBC를 용해시키는 고전적 경로의 보체 성분의 기능적 능력을 시험한다. 항체-코팅된 RBC를 시험 혈청과 함께 항온배양할 경우, 고전적 보체 경로가 활성화되고 용혈이 발생하고, 이를 헤모글로빈의 방출에 의해 모니터링한다. 항체-감작된 양 적혈구를 본 검정에서 용해를 위한 비히클로서 사용하였고, 환자 샘플을 용혈 활성에 대해 시험하였다. 24주에 걸쳐 R5000 처리할 때 보체 활성(고전적 경로 및 대안전 경로)의 신속하고 거의 완전하며 지속적인 억제가 관찰되었다.

코호트 A로부터의 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 수준은 초기 처리로 급격히 감소하였고 연구의 12주차까지 및 장기간 연장 연구의 36주차까지 1.5x ULN 수준에 가깝게 유지되었다(도 2를 참조). LDH 수준은 연구의 6주차 내지 12주차부터 기준선에서 평균 수준까지 감소하였다. 관찰된 수준은 다른 저자들에 의해 보고된 바와 같이 에쿨리주맙 처리에서 관찰된 수준과 유사하였다(참조: Hillmen et al., N Engl J Med 2006 and U.S. FDA/CDER (2007) BLA 125166 Pharmacometerics Review of Eculizumab/SOLIRIS®). 기준선 LDH 수준이 가장 높은(리터당 2,435 단위(U/L)) 32세의 남성 백인 환자는 R5000 처리에 대해 가장 반응성이었고(도 3 참조) 기준선으로부터 LDH 수준이 88% 감소하였다.

코호트 A의 환자 중에서, 모두가 12주의 투약을 성공적으로 완료하였다. 수혈 의존적 환자 중에서, 최소 12주의 R5000 투약을 완료한 환자의 50%는 처리 동안 수혈을 필요로 하지 않았다. 또한, 환자들은 만성 질환 요법의 기능적 평가(FACIT) 피로도 점수에 의해 평가된 바에 따르면 삶의 질(QOL)의 증가를 나타냈다(도 4 참조). 환자 설문조사 결과는 평균 환자 만족도가 피하 자가-주사 투여시 "만족" 내지 "매우 만족"의 범위였음을 나타냈다.

코호트 B

코호트 B의 연구 집단 특성은 표 2에 제시한다.

코호트 B 연구 집단

파라미터	환자 (n=16)
연령(세) 중앙값(범위)	53 (22, 72)
여성, n (%)	7 (44)
질환 지속기간(년) 중앙값(범위)	5.1 (1.8, 36)
LDH (U/L), 평균, (범위); ULN = 234	287 (222, 542)
과립구 클론 크기%, 중앙값 (범위)	97.0 (21.2, 99.8)
RBC 클론 크기%, 중앙값 (범위)	66.0 (5.4, 99.0)
에쿨리주맙 용량 > 900mg, n (%)	4 (25%)
에쿨리주맙 처리의 지속기간(년), 중앙값 (범위)	3.8 (1.0, 12)
이전 6개월 이내에 수혈 의존적	11/16 (69%)

이전의 연구는 3년간의 에쿨리주맙 처리 후 2개의 별개의 환자 집단이 나타났다는 것을 보여주었다: (1) 수혈-의존적; 및 (2) 수혈-독립적(참조: Hillmen et al., Br J Hematol 2013). 수혈-의존적 환자는 이전 6개월 동안(처리 3년차의 말에) 적어도 1회 수혈을 받은 환자였다. 수혈-독립적 환자는 이전 6개월 동안 수혈을 필요로 하지 않은 환자이다. 연구에 따르면, 3년 동안 처리된 환자의 80%는 수혈-독립적인 반면에, 20%는 수혈 의존적이었다. 본 연구에서, 코호트에는, 장기간 요법 동안에 수혈 의존성을 유지하는 에쿨리주맙에 대한 불량한 반응자의 비중이 과도하게 높다(overrepresent)(힐멘(Hillmen) 등에 의해 관찰된 20%에 비해 본 연구에서는 60%).

보체 활성의 거의 완전하고 지속적이며 중단되지 않은 억제가 에쿨리주맙 "휴약" 기간 동안 양 RBC 용혈 검정에 의해 관찰되었으며, 이는 0주차에 에쿨리주맙 저점(trogh)에 존재하는 억제 수준을 초과하였다(도 5 참조). 수혈-독립적 환자에서, R5000으로의 전환은 5명의 환자 중 4명에서 돌발성 용혈의 에피소드없이 안정한 LDH 수준을 초래하였고, 이 코호트의 11명의 수혈-의존적 환자 중 7명에서 돌발성 용혈이 관찰되었다(도 6). 돌발성 용혈을 가진 환자는 모두 합병증 없이 연구의 4주차 내지 10주차에 에쿨리주맙 요법으로 되돌아갈 수 있다. 수혈-의존적 그룹 및 수혈-독립적 그룹으로부터의 각각 2명의 환자는 장기간 연장 연구 동안 처리를 유지하였고 최대 48주 동안 1.5 ULN 수준 또는 그 근처의 LDH 수준을 계속해서 나타냈다. 6개월에 걸쳐 LDH 소견없이 에쿨리주맙에서 R5000으로 성공적으로 전환한 환자의 예가 도 7에 도시되어 있다. 이 환자는 7년 동안 에쿨리주맙 처리를 받은 28세의 수혈-독립적 백인 남성이었다.

코호트 C

에쿨리주맙에 대한 부적절한 반응자였고 LDH 수준이 높은 병력을 갖는 환자 중에서, 3명(2명 수혈-독립적 및 1명 수혈-의존적)은 모두 12주의 투약을 완료하였으며 안정한 평균 LDH 수준을 유지하였다.

53세 남성 백인인 코호트 C의 첫 번째 환자는 상승된 LDH 수준을 가졌고 피로와 주입 후 통증을 특징으로 하는 에쿨리주맙(2주마다 450mg)에 대한 불내성을 나타냈다. R5000으로 전환한 후, 환자의 LDH 수준은 16주에 걸쳐 잘 제어되었으며(도 8 참조) 진통제는 하향 적정(down-titrate)되었다.

조합 분석

0.3mg/kg 용량의 R5000은 저점에서 95% 이상의 억제율로 일관되고 효과적인 수준의 용혈 억제를 나타냈다(도 9). 조기 이탈 및 에쿨리주맙 요법으로의 복귀를 초래하는 돌발성 혈관내 용혈은 수혈-의존적 전환 대상체 중에서는 7/12(58%)에서 관찰되었지만, 수혈-의존적 대상체 중에서는 1/7(14%)에서만 관찰되었다. 코호트 B와 코호트 C 둘 다로부터 풀링된, 에쿨리주맙에서 R5000으로 전환한 모든 수혈-독립적 환자(n = 7)에서, 평균 LDH 및 헤모글로빈 수준은 안정하였다(도 10 참조). 에쿨리주맙에서 R5000으로 전환한 대상체의 돌발성 용혈은 4주차 내지 10주차에 발생한 치료적 수준 이하의 에쿨리주맙의 휴약과 일치하였다(도 11 참조). 연구 데이터의 사후 분석(post-hoc analysis)은 또한 전환시 절대 망상적혈구 수 <2x ULN이 휴약 동안 R5000으로의 전환 성공을 예측하는데 사용될 수 있음을 확인시켜 주었다(도 12 참조). 이러한 연구 결과들은 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈이 에쿨리주맙에서 R5000으로 전환하는 대상체에 있어 돌발성 혈관내 용혈의 주요 위험 인자임을 나타낸다. 따라서, 에쿨리주맙 처리에서 R5000 처리로의 전환 대상체 처리를 포함하는 R5000으로 대상체를 처리하는 방법은 전환 전에 이러한 대상체에 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈이 없음을 확인하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 수혈-의존성 및/또는 상승된 망상적혈구에 기초하여 대상체를 배제할 수 있다.

안전성 및 내약성

500명 이상의 환자-주 후에, 내약성 문제로 인한 투약 중단, 하향 적정 또는 중지는 필요하지 않았다. 마찬가지로, 수막구균 감염 또는 혈전색전성 사건은 관찰되지 않았다. (스마트폰을 통한) 원격 모니터링에 의해 100% 자가-투여 순응도가 관찰되었다. 관찰된 대다수의 이상반응은 R5000과 관련이 없는 것으로 간주되었으며 가장 흔한 관련 이상반응은 두통이었다. 마지막으로, 3,500회 초과의 자가-투여 주사 중에서, 단지 9건의 경미한(1등급) 주사 부위 발적(ISR)만이 관찰되었다. 이러한 조사결과는 향후 치료에서 0.3 mg/kg 용량의 R5000의 사용을 지지한다.

<110> RA PHARMACEUTICALS, INC. <120> MODULATORS OF COMPLEMENT ACTIVITY <130> 2011.1032PCT <140> PCT/US2018/XXXXXX <141> 2018-12-04 <150> 62/769,751 <151> 2018-11-20 <150> 62/685,314 <151> 2018-06-15 <150> 62/629,156 <151> 2018-02-12 <150> 62/594,486 <151> 2017-12-04 <160> 1 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <220> <223> N-term Ac <220> <221> SITE <222> (1)..(6) <223> /note="Lactam bridge between residues" <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> N-methyl-aspartic acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Tert-butylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 7-azatryptophan <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Cyclohexylglycine <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> N-epsilon-(PEG24-gamma-glutamic acid-N-alpha-hexadecanoyl)Lys <400> 1 Lys Val Glu Arg Phe Asp Xaa Xaa Tyr Xaa Glu Tyr Pro Xaa Lys 1 5 10 15

Claims (60)

1. 대상체에서 발작성 야간 헤모글로빈뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH)을 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 이전에 에쿨리주맙으로 치료받은 적이 없고, 상기 방법이 대상체가 적어도 12주의 기간 동안 피하 주사에 의해 R5000을 매일 자가-투여하는 것을 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 R5000이 사전-적재형 주사기 (pre-loaded syringe)를 사용하여 투여되는, 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R5000이 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000의 초기 적재 용량이 투여되고, 상기 초기 적재 용량이 약 0.3 mg/kg의 R5000을 포함하는, 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 투여되고 이후에 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여되고, 대상체 락테이트 데하이드로게나제 (lactate dehydrogenase: LDH) 수준이 R5000 투여의 첫 2주 동안 정상 상한 (uppper limit normal: ULN) 수준의 1.5배 이상인, 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 24주 동안 투여되는, 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 48주 동안 투여되는, 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 샘플 중의 용혈 수준 백분율이 R5000 투여의 1주 후 약 90% 이상 감소되는, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 LDH 수준이 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만인, 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 돌발성 용혈 (breakthrough hemolysis)의 위험이 감소되는, 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 R5000 투여 기간 동안 수혈-독립적 대상체에서 수혈-독립적 대상체로 전환되는, 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 삶의 질이 개선되고, 상기 대상체 삶의 질이 만성 질환 요법의 기능적 평가 (functional assessment of chronic illness therapy: FACIT) 피로도 점수에 의해 결정되는, 방법.
13. 대상체에서 PNH를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 에쿨리주맙 치료를 받고 있는 중이고, 상기 방법이 상기 대상체를 에쿨리주맙 치료에서 적어도 12주 기간 동안의 피하 주사에 의한 R5000의 매일 자가-투여로 전환시키는 것을 포함하는, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 R5000이 사전-적재형 주사기를 사용하여 투여되는, 방법.
15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 R5000이 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 및 이후에 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여되고, 대상체 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 수준이 R5000 투여의 첫 2주 동안 정상 상한 (ULN) 수준의 1.5배 이상인, 방법.
17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 24주 동안 투여되는, 방법.
18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 48주 동안 투여되는, 방법.
19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 샘플 중의 용혈 백분율이 R5000 투여의 1주 후 약 90% 이상 감소되는, 방법.
20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 LDH 수준이 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만인, 방법.
21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 돌발성 용혈의 위험이 감소되는, 방법.
22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 수혈-의존적 대상체 및 수혈-독립적 대상체로부터 선택되는, 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 대상체가 수혈-독립적 대상체이고, 대상체 LDH 수준이 ULN 수준의 4배 미만으로 감소되는, 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 대상체 LDH 수준이 ULN 수준의 1.5배 이하의 수준으로 감소되는, 방법.
25. 제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응을 나타내는, 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 상기 대상체에서 C5 절단의 비효과적 억제와 관련되는, 방법.
27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 낮은 에쿨리주맙 용량 및/또는 낮은 대상체 혈장 에쿨리주맙 수준과 관련되는, 방법.
28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 상기 대상체에서 에쿨리주맙 청소율 (clearance)과 관련되는, 방법.
29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 에쿨리주맙 용량이 대상체 에쿨리주맙 불내성으로 인해 저하된 것인, 방법.
30. 제29항에 있어서, 상기 대상체 에쿨리주맙 불내성이 피로 및 주입 후 통증 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 돌발성 용혈의 적어도 1회의 발생이 R5000에 의한 지속적인 치료에 의해 제어되는, 방법.
32. 제13항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체를 돌발성 용혈의 적어도 하나의 위험 인자에 대해 스크리닝하는 것을 포함하고, 상기 돌발성 용혈이 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로의 전환과 연관되는, 방법.
33. 제32항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈을 포함하는, 방법.
34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 수혈 의존성을 포함하는, 방법.
35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 ULN 수준의 2배 이상의 대상체 기준선 망상적혈구 수준을 포함하는, 방법.
36. 대상체에서 PNH를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체가 이전 6개월 이내에 에쿨리주맙 치료를 받았으며, 상기 방법이 R5000을 적어도 12주의 기간 동안 피하 주사에 의해 매일 자가-투여하는 것을 포함하고, 상기 대상체가 R5000 자가-투여의 적어도 첫 4주 동안 에쿨리주맙 치료를 받은 적이 없는, 방법.
37. 제36항에 있어서, 상기 R5000이 사전-적재형 주사기를 사용하여 투여되는, 방법.
38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 R5000이 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 약 2주 동안 약 0.1 mg/kg의 초기 치료 용량으로 및 이후에 약 0.3 mg/kg의 변형된 치료 용량으로 투여되고, 대상체 락테이트 데하이드로게나제 (LDH) 수준이 R5000 투여의 첫 2주 동안 정상 상한 (ULN) 수준의 1.5배 이상인, 방법.
40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 24주 동안 투여되는, 방법.
41. 제36항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 적어도 48주 동안 투여되는, 방법.
42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체 샘플 중의 용혈 수준 백분율이 R5000 투여의 1주 후 약 90% 이상 감소되는 방법.
43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체 LDH 수준이 R5000 투여 기간의 50% 초과 동안 ULN 수준의 4배 미만인, 방법.
44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 돌발성 용혈의 위험이 감소되는, 방법.
45. 제36항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 수혈-의존적 대상체 및 수혈-독립적 대상체로부터 선택되는, 방법.
46. 제45항에 있어서, 상기 대상체가 수혈-독립적 대상체이고, 대상체 LDH 수준이 ULN 수준의 4배 미만으로 감소되는 방법.
47. 제46항에 있어서, 상기 대상체 LDH 수준이 ULN 수준의 1.5배 이하의 수준으로 감소되는, 방법.
48. 제36항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응을 나타내는, 방법.
49. 제48항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 상기 대상체에서 C5 절단의 비효과적인 억제와 관련되는, 방법.
50. 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 낮은 에쿨리주맙 용량 및/또는 낮은 대상체 혈장 에쿨리주맙 수준과 관련되는, 방법.
51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에쿨리주맙 치료에 대한 부적절한 반응이 상기 대상체에서 에쿨리주맙 청소율과 관련되는, 방법.
52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 에쿨리주맙 용량이 대상체 에쿨리주맙 불내성으로 인해 감소된 것인, 방법.
53. 제52항에 있어서, 상기 대상체 에쿨리주맙 불내성이 피로 및 주입 후 통증 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
54. 제36항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 상기 대상체를 돌발성 용혈의 적어도 하나의 위험 인자에 대해 스크리닝하는 것을 포함하고, 상기 돌발성 용혈이 에쿨리주맙 치료에서 R5000 치료로의 전환과 연관되는, 방법.
55. 제54항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 기존의 C3-매개성 혈관외 용혈을 포함하는, 방법.
56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 수혈 의존성을 포함하는, 방법.
57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 위험 인자가 ULN 수준의 2배 이상의 대상체 기준선 망상적혈구 수준을 포함하는, 방법.
58. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5000이 염으로서 투여되는, 방법.
59. 제58항에 있어서, 상기 R5000 염이 하나 이상의 양이온을 포함하는, 방법.
60. 제59항에 있어서, 상기 하나 이상의 양이온이 나트륨, 칼슘 및 암모늄 중 적어도 하나를 포함하는, 방법.

Images