KR20200096781A - 말초 t-세포 림프종 및 피부 t-세포 림프종을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 단백질 키나아제 저해제, 예컨대 (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 (A), 테날리시브로도 공지됨) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 저해제를 함유하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 2017년 12월 6일자 출원된 인도 가출원 제201741043740호를 우선권 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
기술분야
본 발명은 말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 단백질 키나아제 저해제, 예컨대 (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온(화합물 (A), 테날리시브(tenalisib)로도 공지됨) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 저해제를 함유하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
림프종은 가장 흔한 혈액암이다. 림프종의 2가지 주요 형태는 호지킨 림프종 및 비(非)호지킨 림프종(NHL)이다. 림프종은 백혈구의 한 유형인 림프구라고 불리는 면역계의 세포가 제어할 수 없을 정도로 성장하고 증식할 때 일어난다. 암성 림프구는 림프절, 비장, 골수, 혈액 또는 다른 기관을 비롯한 신체의 여러 부위로 이동하여, 종양이라고 불리는 덩어리를 형성할 수 있다. 신체에는 림프종으로 발달할 수 있는 2가지 주요 유형의 림프구가 있다: B-림프구(B-세포) 및 T-림프구(T-세포). T-세포 림프종은 미국에서 전체 NHL의 약 15%를 차지한다. 다수의 상이한 형태의 T-세포 림프종이 존재하며, 이중 일부는 극히 희귀하다. 대부분의 T-세포 림프종은 2가지 큰 범주로 분류될 수 있다: 공격성(빠른 성장) 또는 무통성(느린 성장).
말초 T-세포 림프종(PTCL)은 성숙 T-세포에서 발달하는 희귀하고 일반적으로 공격성(빠른 성장)인 NHL의 군으로 이루어진다. 대부분의 T-세포 림프종은 PTCL이며, 이는 전체적으로 미국에서 모든 NHL 사례의 약 10% 내지 15%를 차지한다.
PTCL은 다양한 하위유형으로 세분되며, 이들은 각각 전형적으로 이들의 명백한 임상적 차이에 기초하여 별개의 질환으로 간주된다. 이러한 하위유형의 대부분은 매우 희귀하며, PTCL의 가장 흔한 3가지 하위유형인, 비특이성 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma not otherwise specified, PTCL-NOS), 역형성 대세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma, ALCL) 및 혈관면역모세포 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)은, 미국에서 모든 PTCL의 약 70%를 차지한다.
비특이성 말초 T-세포 림프종(PTCL-NOS)은 PTCL의 다른 하위유형 중 어느 것에도 속하지 않는 질환의 군을 나타낸다. PTCL-NOS는 모든 PTCL의 약 1/4을 차지하는 가장 흔한 PTCL의 하위유형이다. 이는 또한 모든 T-세포 림프종 중에서 가장 흔하다. PTCL이라는 용어는, 성숙 T-세포 림프종의 전체 범위를 나타낼 수 있지만, 또한 특정한 PTCL-NOS 하위유형을 나타낼 수도 있어서 혼동될 수 있다. PTCL-NOS를 앓고 있는 대부분의 환자는 림프절에 국한되는 질환으로 진단되지만, 간, 골수, 위장관 및 피부와 같은 림프절 이외의 부위 또한 관련이 있을 수 있다. 이러한 PTCL의 군은 공격성이며, 진단 시 병용 화학요법을 필요로 한다.
역형성 대세포 림프종(ALCL)은 성인에서 모든 림프종의 약 3%(모든 PTCL의 약 15% 내지 20%) 및 소아에서 모든 림프종의 10% 내지 30%를 차지하는, 공격성 T-세포 림프종이다. ALCL은 신체 전반에 걸쳐 피부 및 다른 기관에서 나타날 수 있다(전신성 ALCL). ALCL은 몇몇 상이한 하위유형을 가지며, 이들은 각각 상이한 예상 결과 및 치료 옵션을 갖는다.
혈관면역모세포 T-세포 림프종(AITL)은 미국에서 모든 NHL 사례의 약 2%(모든 PTCL의 약 10% 내지 15%)를 차지하는, 공격성 T-세포 림프종이다. 이러한 유형의 림프종은, 종종 진행하여 화학요법 및 다른 약물치료를 필요로 하지만, 종종 스테로이드와 같은 더 온건한 요법에 반응한다. 진행되는 경우, 골수 이식이 사용될 수 있다.
피부 T-세포 림프종(CTCL)은 피부에서 기원하는 림프종의 군이다. CTCL은 성숙 T-세포의 림프종이기 때문에, PTCL의 하위유형이다. 하지만, 이러한 림프종은 일반적으로 공격성이 적고, 예후가 상이하며, 공격성 PTCL과 상이한 치료 접근법을 사용한다.
장병증형 T-세포 림프종은 장에서 나타나는 PTCL의 극히 희귀한 하위유형이며, 셀리악병과 밀접한 관련이 있다.
비강 NK/T-세포 림프종은 자연 살해(NK) 세포와 관련이 있으며, 이는 종종 T-세포와 겹치는 특성을 갖고, T-세포와 밀접한 관련이 있다. 이러한 공격성 림프종은 미국에서 매우 희귀하지만, 아시아 및 일부 중남미에서는 더 흔하기 때문에, 연구자들은 특정 인종이 이러한 암에 더 취약할 수 있다고 의심하였다. 이러한 유형의 림프종은 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스와 관련이 있고, 종종 비강 부위, 기도, 위장관 또는 피부와 관련이 있다.
간비장 감마-델타 T-세포 림프종은 간 또는 비장에서 시작되는 극히 희귀하고 공격적인 질환이다.
PTCL의 치료를 위한 임상 시험에서 하기를 포함하는 다수의 새로운 약물이 연구되고 있다: 알렘투주맙(alemtuzumab)(Campath), 알리세르티브(alisertib)(MLN8237), 보르테조밉(bortezomib)(Velcade), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)(Adcetris), 카르필조밉(carfilzomib)(Kyprolis), 다사티니브(dasatinib)(Sprycel), E7777, 플루다라빈(fludarabine)(Fludara), 레날리도미드(lenalidomide)(Revlimid), 넬피나비르(nelfinavir)(Viracept), 파노비노스타트(panobinostat)(LBH-589), 프랄라트렉세이트(pralatrexate)(Folotyn), 로미뎁신(romidepsin)(Istodax), 템시롤리무스(temsirolimus)(Torisel) 및 보리노스타트(vorinostat)(Zolinza). 백신 요법이 또한 임상 시험에서 연구되고 있다.
가장 흔한 형태의 T-세포 림프종 중 하나는, 피부와 관련이 있는 T-세포 림프종에 대한 일반적인 용어인 피부 T-세포 림프종(CTCL)이다. CTCL은 또한 혈액, 림프절 및 다른 내부 기관과 관련이 있을 수 있다. 증상은 건조한 피부, 가려움증(중증일 수 있음), 붉은 발진 및 확장된 림프절을 포함할 수 있다. 상기 질환은 대개 여성보다 남성에게 영향을 미치며, 일반적으로 50대 및 60대 남성에서 발생한다. CTCL을 앓고 있는 대부분의 환자는 심각한 합병증 없이 피부 증상만 경험하지만, 후기 단계로 진행하는 환자들 중 약 10%에서는 심각한 합병증이 발생한다. 초기 단계의 CTCL은 전형적으로 무통성이며, 초기 단계 CTCL을 앓고 있는 일부 환자는 후기 단계로 전혀 진행되지 않는 반면, 일부는 급속하게 진행되어, 암이 림프절 및/또는 내부 기관으로 퍼질 수 있다.
CTCL은 다양한 증상, 결과 및 치료 고려사항을 갖는 다수의 상이한 장애를 나타낸다. 가장 흔한 2가지 유형은 균상식육종과 세자리 증후군(Sezary syndrome)이다.
균상식육종은 CTCL의 가장 흔한 유형이며, 이는 미국 전역에서 약 16,000 내지 20,000 건의 사례가 발생하여, 모든 CTCL의 절반을 차지한다. 상기 질환은 패치(patch), 플라크(plaque) 또는 종양으로 나타날 수 있는 피부 증상으로, 각각의 환자에서 상이하게 보인다. 패치는 일반적으로 편평하고, 비늘이 있을 수 있으며, 발진처럼 보이고; 플라크는 종종 습진, 건선 또는 피부염으로 오인되는, 더 두껍고, 솟아올라 있으며, 일반적으로 가려운 병변이고; 종양은 궤양이 생길 수도 생기지 않을 수도 있는 솟아올라 있는 돌기이다. 한 가지 초과의 유형의 병변이 있을 수 있다. 병력, 신체 검사 및 피부 생검이 진단에 사용된다. 의사는 림프절을 조사하고, 다양한 혈액 검사를 지시하며, 흉부 x-선 또는 전산화 축 단층촬영(CAT) 스캔과 같은 다른 스크리닝 시험을 수행할 수 있다. 스캔은 일반적으로 질환의 매우 초기 단계인 환자들에게는 필요하지 않다. 균상식육종은 증상 및 피부 생검 결과가 다른 피부 병태와 유사하기 때문에 초기 단계에서 진단하기가 어렵다.
세자리 증후군은 혈액 중 림프종 세포의 존재를 특징으로 하는, 균상식육종의 진행된 변형 형태이다. 일반적으로 광범위한 얇고 붉은 가려운 발진이 신체의 80%를 넘는 영역을 차지한다. 특정 환자에서, 패치와 종양이 나타난다. 환자는 또한 손톱, 모발 또는 눈꺼풀에 변화가 있거나, 림프절이 확장될 수 있다. 다른 유형의 피부 T-세포 림프종을 진단하고 병기하는데 사용되는 다수의 동일한 절차가 세자리 증후군에 사용된다. 또한, (드물게 발생하기는 하지만) 암이 림프절 또는 다른 기관으로 퍼졌는지 여부를 결정하기 위해 일련의 영상 검사가 필요할 수 있다. 이러한 검사는 CAT 스캔, 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔 및/또는 자기 공명 영상(MRI) 스캔을 포함할 수 있다. 골수 생검이 또한 수행될 수 있지만, 일반적으로 필요한 것은 아니다.
에버롤리무스(everolimus)(Afinitor), 레날리도미드(Revlimid), 브렌툭시맙 베도틴(Adcetris), 파노비노스타트, 포로데신(forodesine), APO866 및 KW0761을 포함하여, 다양한 약물 개발 단계에서의 다수의 치료가 현재 임상 시험에서 다양한 단계의 CTCL에 대하여 시험되고 있다.
포스포이노시티드-3 키나아제(PI3K)는 지질 2차 메신저를 생성하는 포스포이노시티드 지질(PI)의 이노시톨 고리의 3번 위치 히드록실기를 인산화시키는 세포내 지질 키나아제의 한 부류에 속한다. 알파 및 베타 이소형은 어느 곳에나 분포되어 있지만, 델타 및 감마의 발현은 순환하는 조혈 세포 및 내피 세포에 제한된다. PI3K-알파 또는 베타와 달리, 감마 또는 델타의 발현이 결여된 마우스는 어떠한 역 표현형도 나타내지 않으며, 이는 이러한 특정 이소형의 표적화가 명백한 독성을 초래하지 않을 것임을 나타낸다.
최근, 포스포이노시티드-3-키나아제(PI3K) 경로의 표적화된 저해제가 면역조절제로서 제안되었다. 이러한 관심은, PI3K 경로가 주로 막 결합된 2차 메신저인 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트(PIP3)의 생성을 통해, 면역 세포 신호전달에서 여러 기능을 담당한다는 사실에서 기인한다. PIP3은 단백질 키나아제 및 GTPase를 포함하는 지질 이중층의 세포질 측면으로 단백질을 동원하여, 면역 세포 부착, 이동 및 세포-세포 통신의 조절에 중요한 다운스트림 신호전달 캐스케이드의 복잡한 네트워크를 개시한다.
4가지의 클래스 I PI3K 이소형은 이의 조직 분포에 있어서 유의하게 상이하다. PI3Kα 및 PI3Kβ는 편재해 있으며, 수용체 티로신 키나아제(RTK)의 다운스트림에서 활성화되는 반면, PI3K δ 및 PI3K γ는 주로 조혈 및 내피 세포에 제한되며, 각각 RTK 및 G 단백질 결합 수용체(GPCR)의 다운스트림에서 활성화된다. 마우스 유전자 연구에 따르면, PI3Kα 및 PI3Kβ는 정상적인 발달에 필수적이지만, PI3K δ 및/또는 PI3K γ의 손실은 선택적 면역 결손을 갖는 생존 가능한 후손을 유도한다.
PI3K 및 관련 단백질 키나아제 경로에 관한 고찰 및 연구는 [Liu et. al., Nature Reviews Drug Discovery, 8, 627-644, 2009]; [Nathan T. et. al., Mol Cancer Ther., 8(1), 2009]; [Marone et, al., Biochimica et Biophysica Acta, 1784, 159-185, 2008] 및 [Markman et. al., Annals of Oncology Advance Access (2009년 8월 공개)]에 제시되어 있다. 유사하게, PI3K δ 및 PI3K γ의 역할에 관한 고찰 및 연구는 [William et.al., Chemistry & Biology, 17, 123-134, 2010] 및 [Timothy et.al. J. Med. Chem., 55 (20), 8559―8581,2012]에 제시되어 있다. 이러한 문헌의 개시내용은 모두 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 치료 분야에서 일부 진전이 이루어졌음에도 불구하고, 이의 치료, 부작용 및 목적하는 임상 유익은 여전히 과제로 남아있다. 따라서, PTCL 및 CTCL의 치료를 위한 약물에 대한 요구가 여전히 충족되지 않은 채로 남아있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제인 (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온(하기 제시되는 화합물 (A) 또는 테날리시브) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 PTCL 및 CTCL에 대하여 탁월한 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다.
(A)
하나의 구현예는, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제의 용도이다. 바람직한 구현예는, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 (S)-2-(1-((9H-퓨린-6-일)아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 치료하기 위한 최전선 치료(front-line therapy) 또는 재발성-불응성 치료(relapsed-refractory therapy)로서 투여될 수 있다.
이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 최전선 치료 또는 재발성-불응성 치료로서 투여될 수 있다.
또 다른 구현예는, 유효량의 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제를 대상(바람직하게는 인간 대상)에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는 방법이다.
바람직한 구현예는, 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상(바람직하게는 인간 대상)에게 투여하는 것을 포함하는, 대상(바람직하게는 인간 대상)에서 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는 방법이다.
또 다른 구현예는, 유효량의 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제를 대상(바람직하게는 인간 대상)에게 투여함으로써, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 앓고 있는 대상에서 PI3K 델타 및 감마 활성을 저해하는 방법이다. 바람직한 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 목적은, 대상, 특히 인간 대상을 치료하기 위한 본원에 기재된 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, 상기 약제가 경구로 투여되는 용도이다.
이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 또는 복강내 경로로 대상에게 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 경구로 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 말초 T-세포 림프종(PTCL)에 대한 최전선 치료로서 투여된다.
또 다른 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 말초 T-세포 림프종(PTCL)에 대한 재발성-불응성 치료로서 투여된다.
하나의 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 피부 T-세포 림프종(CTCL)에 대한 최전선 치료로서 투여된다.
또 다른 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 피부 T-세포 림프종(CTCL)에 대한 재발성-불응성 치료로서 투여된다.
또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제의 용도 중 임의의 것에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료(targeted therapy), 또는 상기의 임의의 조합과 병용된다(함께 또는 순차적으로 투여됨).
적합한 항암치료는, 예를 들어 방사선요법을 포함한다. 적합한 세포 증식 억제제, 세포 독성제 및 항암제에는, 비제한적으로, 시스플라틴(cisplatin) 또는 독소루비신(doxorubicin)과 같은 DNA 상호작용제; 에토포시드(etoposide)와 같은 토포이소머라아제 II 저해제; CPT-11 또는 토포테칸(topotecan)과 같은 토포이소머라아제 I 저해제; 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel) 또는 에포틸론(epothilone)(예를 들어, 이자베필론(ixabepilone))과 같은 자연 발생 또는 합성의 튜불린 상호작용제; 타목시펜(tamoxifen)과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타아제 저해제; 메토트렉세이트(methotrexate)와 같은 항대사산물; 게피티니브(gefitinib)(Iressa®로 시판됨) 및 엘로티니브(erlotinib)(또한 OSI-774로 공지됨)와 같은 다른 티로신 키나아제 저해제; 혈관형성 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제; 에르비툭스(erbitux)(EGF) 및 헤르셉틴(herceptin)(Her2)과 같은 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체; 및 다른 단백질 키나아제 조절제가 포함된다.
또 다른 구현예는, 말초 T-세포 림프종(PTCL)의 최전선 치료에 사용하기 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 구현예는, 말초 T-세포 림프종(PTCL)의 재발성-불응성 치료에 사용하기 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 구현예는, 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 최전선 치료에 사용하기 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 구현예는, 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 재발성-불응성 치료에 사용하기 위한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 구현예는, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(바람직하게는 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)와, 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하기 위한 약학적 조성물이다.
하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제를 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 1종 이상의 항암치료, 1 종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료, 또는 상기의 임의의 조합과의 병용에 유용하다. 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료, 또는 상기의 임의의 조합과 함께 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
하나의 바람직한 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(바람직하게는 화합물 (A))의 약학적 조성물은 경구 투여에 적합하다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 25 내지 약 2000 mg의 용량, 예컨대 약 25 내지 약 1600 mg, 약 25 내지 약 1200 mg, 약 25 내지 약 800 mg, 약 25 내지 약 600 mg, 또는 약 25 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 50 내지 약 2000 mg의 용량, 예컨대 약 50 내지 약 1600 mg, 약 50 내지 약 1200 mg, 약 50 내지 약 800 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 또는 약 50 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 200 내지 약 2000 mg의 용량, 예컨대 약 200 내지 약 1600 mg, 약 200 내지 약 1200 mg, 약 200 내지 약 800 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 또는 약 200 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 400 내지 약 2000 mg의 용량, 예컨대 약 400 내지 약 1600 mg, 약 400 내지 약 1200 mg, 약 400 내지 약 800 mg, 또는 약 400 내지 약 600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 약 25 내지 약 2000 mg의 용량, 예컨대 1일 약 50 내지 약 1200 mg의 용량 또는 1일 약 400 내지 약 800 mg의 용량 또는 1일 약 200 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 하나의 구현예에서, 이러한 1일 용량은 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 투여를 위한 것이다.
화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.
본원에 기재된 용도 및 방법에서, 대상은 재발성 말초 T-세포 림프종(PTCL), 불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL) 또는 재발성-불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 앓고 있는 인간 대상일 수 있다.
본원에 기재된 용도 및 방법에서, 대상은 재발성 피부 T-세포 림프종(CTCL), 불응성 피부 T-세포 림프종(CTCL) 또는 재발성-불응성 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 앓고 있는 인간 대상일 수 있다.
도 1은, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 측정 시, 화합물 (A)의 다양한 농도에서 특정한 T-림프종 세포주(즉, Jurkat, MOLT-4, CCRF-CEM, HuT-78 및 HuT-102 세포)의 생존율을 나타내는 그래프이다.
도 2는, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 측정 시, 다양한 농도의 화합물 (A)의 존재 하에서 T-세포 림프종 세포주의 포스포-AKT(pAKT)의 저해를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 측정 시, 화합물 (A)의 다양한 농도에서 T-림프종 세포주(즉, Jurkat, MOLT-4, CCRF-CEM, HuT-78 및 HuT-102)의 카스파아제-3 활성의 유도율을 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 측정 시, 화합물 (A) 및 LY294002의 다양한 농도에서 정제된 악성 T-세포의 포스포-AKT(pAKT)의 저해율을 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 측정 시, 다양한 농도의 캄프토테신(camptothecin) 또는 화합물 (A)로 처리 또는 미처리된 정제된 악성 T-세포의, 아넥신 V(Annexin V)/PI 염색에 의해 추정된 세포자멸사율을 나타내는 바 그래프이다.
도 6은, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 측정 시, 비히클, 화합물 (A)(50 mg/kg/PO/BID) 또는 Ara-C(50 mg/kg)로 처리된 MOLT-4 인간 백혈병 이종이식편 모델에서의 시간의 경과에 따른 종양 부피(mm3)를 나타내는 그래프이다.
도 7a는, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 200 내지 800 mg BID의 용량 범위로 화합물 (A)를 투여한 개별 PTCL 환자의 반응을 나타내는 바 그래프이다. 지시된 투여량은 1일 2회(BID) 투여하였다.
도 7b는, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 200 내지 800 mg BID의 용량 범위로 화합물 (A)를 투여한 개별 CTCL 환자의 반응을 나타내는 바 그래프이다. 지시된 투여량은 1일 2회(BID) 투여하였다.
도 8은, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 화합물 (A)를 투여한 PTCL 및 CTCL 환자에서 결절 크기의 변화율을 나타내는 폭포 그래프(waterfall plot)이다.
도 2는, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 측정 시, 다양한 농도의 화합물 (A)의 존재 하에서 T-세포 림프종 세포주의 포스포-AKT(pAKT)의 저해를 나타내는 그래프이다.
도 3은, 실시예 2에 기재된 절차에 따라 측정 시, 화합물 (A)의 다양한 농도에서 T-림프종 세포주(즉, Jurkat, MOLT-4, CCRF-CEM, HuT-78 및 HuT-102)의 카스파아제-3 활성의 유도율을 나타내는 그래프이다.
도 4는, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 측정 시, 화합물 (A) 및 LY294002의 다양한 농도에서 정제된 악성 T-세포의 포스포-AKT(pAKT)의 저해율을 나타내는 그래프이다.
도 5는, 실시예 3에 기재된 절차에 따라 측정 시, 다양한 농도의 캄프토테신(camptothecin) 또는 화합물 (A)로 처리 또는 미처리된 정제된 악성 T-세포의, 아넥신 V(Annexin V)/PI 염색에 의해 추정된 세포자멸사율을 나타내는 바 그래프이다.
도 6은, 실시예 4에 기재된 절차에 따라 측정 시, 비히클, 화합물 (A)(50 mg/kg/PO/BID) 또는 Ara-C(50 mg/kg)로 처리된 MOLT-4 인간 백혈병 이종이식편 모델에서의 시간의 경과에 따른 종양 부피(mm3)를 나타내는 그래프이다.
도 7a는, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 200 내지 800 mg BID의 용량 범위로 화합물 (A)를 투여한 개별 PTCL 환자의 반응을 나타내는 바 그래프이다. 지시된 투여량은 1일 2회(BID) 투여하였다.
도 7b는, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 200 내지 800 mg BID의 용량 범위로 화합물 (A)를 투여한 개별 CTCL 환자의 반응을 나타내는 바 그래프이다. 지시된 투여량은 1일 2회(BID) 투여하였다.
도 8은, 실시예 5에 기재된 절차에 따라 화합물 (A)를 투여한 PTCL 및 CTCL 환자에서 결절 크기의 변화율을 나타내는 폭포 그래프(waterfall plot)이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 주제가 속한 기술 분야에서 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 본원에서의 정의가 우선한다. URL 또는 다른 이와 같은 식별자 또는 주소가 참조되는 경우, 이러한 식별자는 일반적으로 변경되고, 인터넷 상의 특정한 정보는 있었다 없어졌다 하지만, 인터넷 검색에 의해 동등한 정보가 확인된다고 이해된다. 이에 대한 참조는 이러한 정보의 이용 가능성 및 공공 보급을 입증한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며, 임의의 주제를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 본 출원에서, 단수 형태의 사용은, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 복수 형태를 포함한다. 본 명세서에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 복수의 언급대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은, 달리 언급되지 않는 한, "및/또는"을 의미한다. 나아가, "포함하여"라는 용어, 및 "포함한다", "포함된다" 및 "포함되는"과 같은 다른 형태의 사용은 제한하는 것이 아니다.
표준 화학 및 분자 생물학 용어의 정의는, 비제한적으로, 하기를 포함하는 참고문헌에서 확인할 수 있다: [Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition" Vols. A (2000) & B (2001), Plenum Press, New York] 및 ["MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5th edition" (2007), Garland Science, New York]. 달리 지시되지 않는 한, 질량 분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상의 방법은, 본원에 개시된 구현예의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.
특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 및 의약 및 제약 화학과 관련되어 이용되는 명명법, 및 이의 실험실 절차 및 기술은 일반적으로 사용되는 것들이다. 일부 구현예에서, 화학적 분석, 약학적 제제, 제형 및 전달, 및 환자의 치료에 표준 기술이 사용된다. 다른 구현예에서, 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공법, 리포펙션(lipofection))에 표준 기술이 사용된다. 특정한 구현예에서, 반응 및 정제 기술은, 예를 들어 제조업체 사양의 키트를 사용하거나 본원에 기재된 바와 같이 수행된다. 상기 기술 및 절차는 일반적으로 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 보다 구체적인 참조에 기재된 바와 같이 통상의 방법으로 수행된다.
또한, 화합물 (A) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본원에 기재된 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는, 예를 들어 수소의 중수소로의 대체에 의한 1종 이상의 동위원소 강화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함한다.
"대상" 또는 "환자"라는 용어는, 포유류 및 비(非)포유류를 포함한다. 포유류의 예에는, 비제한적으로, 하기와 같은 포유류 강의 임의의 구성원이 포함된다: 인간, 침팬지와 같은 비(非)인간 영장류, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 및 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험 동물. 비포유류의 예에는, 비제한적으로, 조류 및 어류가 포함된다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 하나의 구현예에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 "치료"라는 용어는, 비제한적으로, 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 포함하여 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 나타낸다. 치료적 유익은, 치료되는 기저 질환의 퇴치 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 유익은, 대상이 여전히 기저 질환으로 고통을 받고 있음에도 불구하고, 대상에서 호전이 관찰되도록 기저 질환과 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 퇴치 또는 개선이 달성되는 것이다. 예방적 유익을 위해, 상기 조성물은 특정 질환의 발병 위험이 있는 환자, 또는 이러한 질환으로 진단받지 않았을 수 있지만 질환의 하나 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 투여될 수 있다.
"최전선 치료"라는 용어는, 질환을 위해 제공된 첫 번째 치료를 나타낸다. 이는 종종, 예컨대 수술에 이어 화학요법 및 방사선요법이 이루어지는 것과 같은 표준 치료 세트의 일부이다. 이것만 사용되는 경우, 최전선 치료는 최상의 치료로서 인정되는 것이다. 이것이 질환을 치유하지 못하거나, 심한 부작용을 야기하는 경우, 다른 치료가 부가되거나 대신 사용될 수 있다. 이는 또한, 유도 요법, 1차 요법 및 1차 치료로 불린다.
"재발성"이라는 용어는, 관해의 기간 후 다시 나타나거나 성장하는 질환을 나타낸다.
"불응성"이라는 용어는, 암이 치료에 반응하지 않는 경우(암 세포가 계속 성장하는 것을 의미함) 또는 치료에 대한 반응이 장기간 동안 지속되지 않는 경우를 설명하기 위해 사용된다.
"방사선요법" 또는 "방사선치료"는, 실무자에게 공지된 통상적인 방법 및 조성물을 사용하여, 알파-입자 방출 방사성 핵종(예를 들어, 악티늄 및 토륨 방사성 핵종)과 같은 방사선 방사체, 낮은 선형 에너지 전달(LET) 방사선 방사체(즉, 베타 방사체), 전환 전자 방사체(예를 들어, 스트론튬-89 및 사마륨-153-EDTMP), 또는, 비제한적으로, x-선, 감마선 및 중성자를 포함하는 고에너지 방사선에 환자를 노출시키는 것을 의미한다.
본원에 사용된 제형, 조성물 또는 성분에 대한 "허용 가능한"이라는 용어는, 치료되는 대상의 일반 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한"이라는 용어는, 상기 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 손상시키지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타내며, 즉, 이러한 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나, 또는 이것이 함유된 조성물의 임의의 구성요소와 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에게 투여된다.
본 발명의 일부를 형성하는 약학적으로 허용 가능한 염에는, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn과 같은 무기 염기에서 유도된 염; N,N'-디아세틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 수산화물, 디시클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민 등과 같은 유기 염기의 염; 알킬페닐아민, 글리시놀 및 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 리신, 아르기닌 및 세린과 같은 천연 아미노산의 염; MeI 및 (Me)2SO4와 같은 알킬 할라이드 및 알킬 술페이트, D-이성질체와 같은 비천연 아미노산 또는 치환된 아미노산과, 본 발명의 화합물의 4 차 암모늄 염; 구아니딘, 치환된 구아니딘(여기서 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 암모늄 또는 치환된 암모늄으로부터 선택됨) 염 및 알루미늄 염이 포함된다. 염은, 적절한 경우, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 붕산염, 수산화할로겐화물, 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 푸마르산염, 숙신산염, 파모산염, 메탄술폰산염, 벤조산염, 살리실산염, 벤젠술폰산염, 아스코르브산염, 글리세로인산염 및 케토글루타르산염인 산 부가 염을 포함할 수 있다.
"약학적 조성물"이라는 용어는, 본 발명의 화합물과, 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 구성요소의 혼합물을 나타낸다.
본원에 기재된 화합물 및 약학적 조성물은, 비제한적으로, 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안구, 폐 및 국소 투여를 포함하는 다양한 투여 경로로 투여될 수 있다.
생물학적 활성제에 대하여 적용된 "선택적 저해" 또는 "선택적으로 저해하다"라는 용어는, 표적과의 직접 또는 간접적 상호작용을 통해, 표적외 신호전달 활성과 비교하여 표적 신호전달 활성을 선택적으로 감소시키는 작용제의 능력을 나타낸다.
본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 용어는, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키는, 투여되는 충분한 양의 작용제 또는 화합물의 양을 나타낸다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 바람직한 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은, 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한 본 발명의 화합물의 양이다. 일부 구현예에서, 임의의 개별 경우에, 적절한 "유효"량은, 예컨대 용량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 "담체"라는 용어는, 화합물의 세포 또는 조직에의 혼입을 용이하게 하는 비교적 비독성의 화학적 화합물 또는 작용제를 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 담체" 및 "약학적으로 허용 가능한 부형제"라는 용어에는, 비제한적으로, 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제, 1종 이상의 적합한 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어 방출 매트릭스, 착색제, 향미제, 담체, 부형제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 상기의 임의의 조합이 포함된다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않은 경우를 제외하고, 본 발명의 치료용 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 상기 조성물에 혼입될 수 있다.
본원에 사용된 "이중 PI3-키나아제 δ/γ 저해제" 및 "이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제"라는 용어는, PI3K 패밀리의 다른 동종효소보다 두 가지 PI3-키나아제 δ 및 γ 동종효소의 활성을 더 효과적으로 저해하는 화합물을 나타낸다. 따라서, 이중 PI3-키나아제 δ/γ 저해제는, 비선택적 PI3K 저해제인 CAL-130, 보르트만닌(wortmannin) 및 LY294002와 같은 통상의 PI3K 저해제보다 PI3-키나아제 δ 및 γ에 대하여 더 선택적이다. 효소 활성(또는 다른 생물학적 활성)의 저해제로서의 화합물의 상대적 효능은, 각각의 화합물이 사전 정의된 정도로 활성을 저해하는 농도를 결정한 후, 결과를 비교함으로써 확립될 수 있다. 전형적으로, 바람직한 결정은 생화학적 검정에서 활성의 50%를 저해하는 농도, 즉, 50% 저해 농도 또는 "IC50"이다. IC50 결정은 당업계에 공지된 통상의 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 일반적으로, IC50은 연구 중인 저해제의 농도 범위 존재 하에서 주어진 효소의 활성을 측정함으로써 결정될 수 있다. 이어서, 실험적으로 얻은 효소 활성 값을 사용된 저해제 농도에 대하여 플롯팅한다. (임의의 저해제 부재 하의 활성과 비교하여) 50% 효소 활성을 나타내는 저해제의 농도를 IC50 값으로 취한다. 유사하게, 적절한 활성의 결정을 통해 다른 저해 농도가 정의될 수 있다. 예를 들어, 일부 설정에서, 90% 저해 농도, 즉, IC90을 확립하는 것이 바람직할 수 있다.
하나의 구현예에서, 이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제는, PI3-키나아제 δ 및 γ에 대하여, 임의의 또는 모든 다른 클래스 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 IC50 값보다 적어도 10 배 낮은, 적어도 20 배 낮은 또는 적어도 30 배 낮은 50% 저해 농도(IC50)를 나타내는 화합물이다. 대안적인 구현예에서, 이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제는, PI3-키나아제 δ 및 γ에 대하여, 임의의 또는 모든 다른 클래스 I PI3K 패밀리 구성원에 대한 IC50 값보다 적어도 30 배 낮은, 적어도 50 배 낮은, 적어도 100 내 낮은, 적어도 200 배 낮은 또는 적어도 500배 낮은 IC50를 나타내는 화합물이다. 이중 PI3-키나아제 δ/γ 선택적 저해제는 전형적으로 상기 기재된 바와 같이, PI3-키나아제 δ 및 γ 활성을 모두 선택적으로 저해하는 양으로 투여된다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 PI3-키나아제 δ 및 γ 저해를 거의 동일하게(약 1:1) 또는 최대 1:5의 비로 나타내며, 즉, 본 발명의 화합물은 PI3-키나아제 δ 및 γ 효소 모두에 대하여 거의 동일하거나, 또는 둘 사이에 최대 3 내지 8배 차이가 있는 IC50 값을 나타낸다.
치료 방법 및 용도
본원에 기재된 치료 방법 및 용도에서, 1종 이상의 추가 활성제가 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 단독으로, 또는 예컨대, 비제한적으로, 플루다라빈, 시스플라틴, 클로람부실(chlorambucil), 벤다무스틴(bendamustine) 또는 독소루비신과 같은 DNA 상호작용제; 시클로포스파미드와 같은 알킬화제; 에토포시드와 같은 토포이소머라아제 II 저해제; CPT-11 또는 토포테칸과 같은 토포이소머라아제 I 저해제; 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(예를 들어, 이자베필론)과 같은 자연 발생 또는 합성의 튜불린 상호작용제; 타목시펜과 같은 호르몬제; 5-플루오로우라실과 같은 티미딜레이트 신타아제 저해제; 메토트렉세이트와 같은 항대사산물; 게피티니브(Iressa®으로 시판됨) 및 엘로티니브(OSI-774로도 공지됨)와 같은 다른 티로신 키나아제 저해제; 혈관형성 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제; 체크포인트 키나아제 저해제; 에르비툭스(EGF) 및 헤르셉틴(Her2)과 같은 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체; 리툭시맙(rituximab), 우블릭스투맙(ublixtumab)(TGR-1101), 오파투무맙(ofatumumab)(HuMax; Intracel), 오크렐리주맙(ocrelizumab), 벨투주맙(veltuzumab), GA101(오비누투주맙(obinutuzumab)), 오카라투주맙(ocaratuzumab)(AME-133v, LY2469298, Applied Molecular Evolution, Mentrik Biotech), PRO131921, 토시투모맙, 벨투주맙(veltuzumab)(hA20, Immunomedics, Inc.), 이브리투모맙-티욱세탄(ibritumomab-tiuxetan), BLX-301(Biolex Therapeutics), 레디툭스(Reditux)(Reddy 박사 실험실) 및 PRO70769(WO2004/056312에 기재되어 있음)와 같은 CD20 단일클론 항체; 벨리무맙(belimumab), 아타시셉트(atacicept), 또는 블리시비모드(blisibimod) 및 BR3-Fc와 같은 융합 단백질과 같은 다른 B-세포 표적화 단일클론 항체; 알렘투주맙과 같은 다른 단일클론 항체 및 다른 단백질 키나아제 조절제와 조합으로, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식 또는 임의의 다른 항암요법과 같은 1종 이상의 항암치료, 또는 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 또는 표적치료와 병용(함께 또는 순차적으로 투여됨)될 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법 및 용도는 또한 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 투여되는 1종 이상의 추가 활성제의 사용을 포함한다. 예를 들어, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone)); R-CHOP(리툭시맙-CHOP); hyperCV AD(과분할(hyperfractionated) 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈); R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD); FCM(플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉-리툭시맙; 템시롤리무스-리툭시맙; 템시롤리무스-보르테조밉(Velcade®); 요오드-131 토시투모맙(Bexxar®)-CHOP; CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP(리툭시맙-CVP); ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드); R-ICE(리툭시맙-ICE); FCR(플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙); FR(플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴, 아드리아마이신(adriamycin), 시클로포스파미드 및 에토포시드).
화합물 (A) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는, 또한 1종 이상의 스테로이드성 항염증 약물, 비(非)스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 또는 면역 선택적 항염증 유도체(ImSAID)와 병용(함께 또는 순차적으로 투여됨)될 수 있다.
하나의 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 또한 상기 언급된 병리 중 하나에 유용한 1종 이상의 다른 활성 성분, 예를 들어 구토 방지제, 진통제, 항염증제 또는 악액질 치료제와 병용 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 방사선치료와 병용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 수술 전, 후 또는 동안을 포함하여, 수술과 병용될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 용도 중 임의의 것에서, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 동시에, 별도로, 순차적으로 및/또는 시간 간격을 두고 투여될 수 있다.
이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제
이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는, 2014년 6월 4일자 출원된 국제 공개 번호 PCT/IB2014/061954(WO 2014/195888)(화합물 (A)를 포함함)에 기재된 바와 같은 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 참조로서 인용된다.
약학적 조성물
본원에 기재된 약학적 조성물은 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(바람직하게는 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)와, 선택적으로 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
하나의 구현예에서, 약학적 조성물은 치료적 유효량의 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다.
적합한 약학적 담체 및/또는 부형제는 희석제, 충전제, 염, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 습윤제, 제어 방출 매트릭스, 착색제, 향미제, 완충제, 안정화제, 가용화제, 및 상기의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 단독으로, 또는 1종 이상의 다른 활성제와 병용 투여될 수 있다. 목적하는 경우, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(들)과 다른 작용제(들)은 제제에 혼합될 수 있거나, 또는 두 가지 구성요소가 별도로 또는 동시에 병용되도록 별도의 제제로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 1종 이상의 다른 활성제와 함께 또는 순차적 방식으로 투여될 수 있다. 목적하는 경우, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(들)과 다른 작용제(들)은 동시에 투여될 수 있거나, 또는 두 가지 구성요소가 병용되도록 순차적으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제와 약학적 조성물은, 작용 부위에 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제를 전달할 수 있는 임의의 경로로, 예컨대 경구, 비강내, 국소(예를 들어, 경피), 십이지장내, 비경구(정맥내, 동맥내, 근육내, 혈관내, 복강내, 또는 주사 또는 주입 포함), 피부내, 유선내, 척수강내, 안구내, 안구뒤, 폐내(예를 들어, 에어로졸화된 약물) 또는 피하(예를 들어 비장막, 뇌 또는 각막에 내장된 장기간 방출을 위한 데포 투여 포함), 설하, 항문, 직장, 질내, 또는 외과용 임플란트(예를 들어, 비장막, 뇌 또는 각막에 내장됨)로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 가스 형태로 투여될 수 있거나, 또는 건조 분말, 예컨대 동결건조된 형태일 수 있다. 약학적 조성물은, 예를 들어 캡슐제, 사셰제(sachet), 카세제(cachet), 젤라틴, 종이, 정제, 좌제, 펠릿, 환제, 트로키제 및 로젠지와 같은 고체 투여량 형태를 포함하여, 전달에 편리한 형태로 포장될 수 있다. 포장 유형은 일반적으로 목적하는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경피 제형과 같은 이식 가능한 지효성 제형이 또한 고려된다.
약학적 조성물은, 예를 들어 경구 투여의 경우 정제, 캡슐제, 환제, 산제, 지효성 제형, 용액, 현탁액, 비경구 주사의 경우 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여의 경우 연고 또는 크림, 또는 직장 투여의 경우 좌제와 같은 적합한 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여량 형태일 수 있다.
경구 고체 투여량 형태는, 예를 들어 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000, Chapter 89, "Solid dosage forms include tablets, capsules, pills, troches or lozenges, and cachets or pellets"]에 기재되어 있다. 또한, 리포좀 또는 단백질성 캡슐화가 조성물을 제형화하는 데 사용될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 단백질성 미세구체). 리포좀 캡슐화는 다양한 중합체로 유도체화된 리포좀을 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,013,556호). 본원에 기재된 약학적 조성물은 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제와, 위에서 분해를 방지하고 장에서 생물학적 활성 물질의 방출을 허용하는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
투여되는 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은, 치료되는 포유류, 장애 또는 병태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성질 및 처방 의사의 재량에 따라 달라진다. 하지만, 유효 투여량은, 단일 용량 또는 분할된 용량으로, 1일 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일 체중 1 kg 당 약 1 내지 약 35 mg의 범위이다. 70 kg인 인간의 경우, 이는 1일 약 0.05 내지 약 7 g, 바람직하게는 1일 약 0.05 내지 약 2.5 g의 양일 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량은 단일 용량으로 또는 다중 용량(예를 들어, 1일 2 또는 3회)으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "동시 투여", "병용 투여되는" 및 이의 문법적 동등 표현과 같은 용어는, 작용제 및/또는 이의 대사산물이 동시에 동물에 존재하도록 대상에게 2 종 이상의 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 동시 투여는 별도의 조성물로 동시 투여, 별도의 조성물로 상이한 시간에의 투여, 또는 작용제가 모두 존재하는 조성물로의 투여를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제는 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 추가의 구현예는, 치료적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상(바람직하게는, 인간 대상)에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 T-세포 림프종(PTCL) 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구현예는 PTCL 또는 CTCL을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
하기 본원에 기재된 일반적인 방법론은 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제를 사용하는 방식 및 방법을 제공하며, 제한하는 것이 아니라 예시하는 것이다. 본 발명의 목적을 달성하고 제공하기 위해, 제공된 방법론 및 부가적으로 새로운 방법의 추가의 변형이 또한 이루어질 수 있다. 따라서, 본 명세서에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 다른 구현예가 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
투여 경로
본원에 기재된 방법 및 용도 중 임의의 것에서, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제와 약학적 조성물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제와 약학적 조성물은 주사용, 또는 경구, 비강, 경피용으로, 또는 예를 들어 정맥내, 피내, 근육내, 유선내, 복강내, 척수강내, 안구내, 안구뒤, 폐내(예를 들어, 에어로졸화된 약물) 또는 피하 주사(예를 들어 비장막, 뇌 또는 각막에 내장된 장기간 방출을 위한 데포 투여 포함), 설하, 항문 또는 질내 투여, 또는 예를 들어 비장막, 뇌 또는 각막에 내장된 외과용 임플란트를 포함하는 다른 투여 형태를 위해 제형화될 수 있다. 치료는 단일 용량 또는 일정 기간에 걸친 다중 용량으로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 용도 및 방법은 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 아쥬반트 및/또는 담체와 함께, 유효량의 이중 선택적 PI3K 델타 및 감마 저해제(예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 이제 생물학적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예 1
T-세포 림프종 세포주에서 화합물 (A)의 항증식 효과(MTT 검정)
화합물 (A)를 T-세포 림프종 세포주(Jurkat, MOLT-4, CCRF-CEM, HuT-78, HuT-102, Sez4 및 HH)의 패널에 걸쳐 시험하였다. 세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 목적하는 농도의 화합물 A와 함께 48 내지 72 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시, MTT((3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드))를 첨가하였다. 플레이트를 진탕기에 5 분 동안 위치시켜 포르마잔과 혼합하고, 분광계에서 560 nM에서의 광학 밀도를 측정하였다. IC50 농도를 계산하기 위해, Graphpad prism을 사용하여 데이터를 플롯팅하였다.
세린 및 트레오닌 키나아제인 AKT는 PI3K 활성의 다운스트림 효과를 매개하고, 생존 및 성장을 포함하여 몇몇 세포 과정을 조절한다. 포스포-AKT(Ser473) 항체를 사용하여 웨스턴 블롯팅(Western blotting)으로 대표적인 세포주에서 화합물 (A)에 의한 pAKT의 감소를 결정하였다. ImageJ 소프트웨어를 사용하여 밴드 강도를 측정 및 정량화하고, 액틴에 대하여 정규화하였다.
결과: 화합물 (A)는 T-림프종 세포주에서 성장의 저해(도 1) 및 포스포-AKT의 저해(도 2)를 입증하였다. 화합물 (A)는 모든 T-세포 림프종 세포주에서 증식 및 내인성 pAKT 발현의 용량 의존적 감소를 유도하였다.
실시예 2
화합물 (A)에 의한 카스파아제 3의 유도
세포(Jurkat, MOLT-4, CCRF-CEM, HuT-78 및 HuT-102)를 목적하는 농도의 화합물 (A)와 함께 48 시간 동안 인큐베이션하였다. 웰마다 동등한 수의 세포(0.3 x 106 개의 세포)를 사용하였다. 카스파아제-3 수준의 상승에 의해 나타난 세포자멸사의 증가를 Millipore사의 카스파아제-3 키트를 사용하여 결정하였다. 화합물 A에 의한 카스파아제 3의 유도를 형광 측정으로 측정하였다.
결과: 화합물 (A)에 의한 카스파아제-3의 용량 의존적 증가를 관찰하였다(도 3).
실시예 3
환자 유래 1차 세포에 대한 화합물 (A)의 효과
환자 유래 1차 세포에서 pAKT에 대한 화합물 (A)의 효과를 또한 연구하였다. 피부 T-세포 림프종(CTCL) 환자 공여자(n = 6)로부터의 악성 T 세포를 형광 활성화 세포 분류(FACS)를 사용하여 정제하고, RPMI/1% BSA 중에서 밤새 배양하였다. 세포를 목적하는 농도의 화합물 (A)와 함께 1.5 시간 동안 인큐베이션한 후, 사이토카인 혼합물(20 ng/ml IL2 + 5 ng/ml IL7 + 10 ng/ml IL15 + 10% FBS)로 30 분 동안 활성화시켰다. Phosphoflow를 사용하여 pAKT를 추정하고, 총 AKT에 대하여 정규화하였다. Prism 5.0 소프트웨어 분석을 사용하여 데이터를 분석하였다. 세포자멸사 검정을 위해, CTCL 공여자(n = 4)로부터의 FACS 정제된 세포를, 화합물 (A), LY294002 또는 캄프토테신의 존재 또는 부재 하, RPMI/10% FBS + 20 ng/ml IL2 + 5 ng/ml IL7 + 10 ng/ml IL15 중에서 48 시간 동안 배양하였다. 아넥신 V/PI 염색으로 세포자멸사를 검정하였다.
결과: 화합물 (A)는 정제된 악성 T-세포에서 pAKT의 용량 의존적 저해(도 4) 및 세포자멸사의 용량 의존적 증가(도 5)를 입증하였다.
실시예 4
T-세포 림프종 이종이식편에서 화합물 (A)의 항종양 효과
화합물 (A)의 항종양 효과를 MOLT-4(인간 T 림프모세포 세포주를 나타냄) 피하 마우스 이종이식편 모델에서 결정하였다. 간략하게, 106 개의 세포를 옆구리 부분에 주사하였다. 마우스를 체중에 따라 5마리의 2개의 군으로 무작위 분류하였다. 종양 세포 주사 1주일 후, 18일 연구 기간에 걸쳐 마우스에게 비히클의 투여, 50 mg/kg/BID 화합물 (A)로의 화합물 (A)의 경구 투여, 또는 시타라빈(Ara-C)의 투여를 실시하였다. 연구 기간의 종료 시, 동물을 희생시키고, 종양을 채취하였다.
데이터에 따르면, 마우스는 체중 손실 또는 뚜렷한 부작용 없이 50 mg/kg 화합물 (A)의 1일 용량을 용인하는 것으로 밝혀졌다. 시험된 용량에서, 화합물 (A)는 비히클 처리된 대조군과 비교하여 종양 성장을 유의하게 지연시켰다.
결과: 화합물 (A)는 MOLT-4 인간 백혈병 이종이식편 모델에서 종양 성장의 유의한 지연을 입증하였다(도 6).
실시예 5
PTCL 및 CTCL 환자에 대한 화합물 (A)의 효과
시험 설계
이는 재발성 또는 불응성 T-세포 림프종을 앓고 있는 환자에서 임상 I/Ib 상, 3 + 3 설계 연구이다.
화합물 (A)(테날리시브)를 28일 주기로 1일 2회 경구 투여하였고, 용량 제한 독성(DLT)을 제1 주기 동안 평가하였다.
고용량의 안전성에 따라 환자내 용량 상승이 허용되었다.
1차 목표: 안전성, 약동학(PK), 최대 허용 용량(MTD)
2차 목표: 약력학, 전체 반응률(ORR), 반응 지속기간(DOR)
핵심 적격 기준
조직학적으로 확인된 T-세포 비호지킨 림프종.
1회 이상의 이전 치료 후 재발되었거나 이러한 치료에 불응성이고, 이식 및 또는 승인된 요법에 적격하지 않음; ECOG 기준 환자의 전신 활동도(performance status) 2 이하; 측정 가능하거나 평가 가능한 질환을 앓는 환자; 적절한 기관계 기능: ANC ≥ 750/μL; 혈소판 ≥ 50 K/μL.
PI3K/BTK/mTOR을 저해하는 이전 요법은 배제 기준의 일부였다.
환자 인구통계는 하기에 제공되는 바와 같다.
결과: 화합물 (A)의 항종양 활성은 도 7a, 7b 및 8에 제시되어 있다. 결과는 하기 표 1에 제공되어 있으며, 여기에 효능 평가 가능한 PTCL(n = 15) 및 CTCL(n = 20) 환자에서의 치료 지속기간이 제시되어 있다.
ORR = 객관적 반응률; CR = 완전 관해; PR = 부분 관해; SD = 안정성 질환; PD = 진행성 질환; DCR = 질환 제어율
23 명의 환자(PTCL 13 명; CTCL 1 0명)는 프로토콜에 따라 신속한 질환 진행으로 인해 효능 분석을 고려하지 않았다.
치료의 평균 지속기간: PTCL[1.9 개월(0.4, 20.67)], CTCL[3.45 개월(0.7, 20.56)]
본원 발명이 특정 구현예를 참조로 기재되었지만, 이러한 구현예는 단지 본 발명의 원리 및 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 따라서, 예시적인 구현예에 대한 다수의 변형이 이루어질 수 있으며, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않는 한 다른 구성이 고안될 수 있음을 이해해야 한다. 상기 설명은 본 발명의 범위를 정의하는 것이며, 이러한 설명의 범위 내 방법 및 구조, 및 이의 등가물은 이에 포함되는 것으로 의도된다.
본 출원에 인용된 모든 간행물 및 특허 및/또는 특허 출원은, 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로서 인용되는 것으로 지시된 바와 동일한 정도로 본원에 참조로서 인용된다.
Claims (44)
- (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 치료하는 방법.
- (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 말초 T-세포 림프종(PTCL)의 최전선 치료(front-line therapy)로서 투여되는, 방법.
- 제1항에 있어서, 대상이 재발성-불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 앓고 있는, 방법.
- 제2항에 있어서 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 피부 T-세포 림프종(CTCL)의 최전선 치료로서 투여되는, 방법.
- 제2항에 있어서, 대상이 재발성-불응성 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 앓고 있는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구, 정맥내, 근육내 또는 복강내 경로로 대상에게 투여되는, 방법.
- 제8항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구 경로로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 하기의 용량으로 투여되는, 방법:
i) 약 25 내지 약 2000 mg,
ii) 약 25 내지 약 1600 mg,
iii) 약 25 내지 약 1200 mg,
iv) 약 25 내지 약 800 mg,
v) 약 25 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 25 내지 약 400 mg. - 제10항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 방법:
i) 약 50 내지 약 2000 mg,
ii) 약 50 내지 약 1600 mg,
iii) 약 50 내지 약 1200 mg,
iv) 약 50 내지 약 800 mg,
v) 약 50 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 50 내지 약 400 mg. - 제10항 또는 제11항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 방법:
i) 약 200 내지 약 2000 mg,
ii) 약 200 내지 약 1600 mg,
iii) 약 200 내지 약 1200 mg,
iv) 약 200 내지 약 800 mg,
v) 약 200 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 200 내지 약 400 mg. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 방법:
i) 약 400 내지 약 2000 mg,
ii) 약 400 내지 약 1600 mg,
iii) 약 400 내지 약 1200 mg,
iv) 약 400 내지 약 800 mg, 또는
v) 약 400 내지 약 600 mg. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료, 또는 상기의 임의의 조합을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
- 제15항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 또는 표적치료(targeted therapy)와 함께 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 항암제가 DNA 상호작용제, 알킬화제, 토포이소머라아제 II 저해제, 토포이소머라아제 I 저해제, 튜불린 상호작용제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 저해제, 항대사산물, 티로신 키나아제 저해제, 혈관형성 저해제, EGF 저해제, VEGF 저해제, CDK 저해제, SRC 저해제, c-Kit 저해제, Her1/2 저해제, 체크포인트(checkpoint) 키나아제 저해제, EGF 및 Her2로부터 선택되는 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체, CD20 단일클론 항체, B-세포 표적화 단일클론 항체, 융합 단백질, 단백질 키나아제 조절제, CHOP(시클로포스파미드(cyclophosphamide), 독소루비신(doxorubicin), 빈크리스틴(vincristine), 프레드니손(prednisone)), R-CHOP(리툭시맙(rituximab)-CHOP), hyperCV AD(과분할(hyperfractionated) 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손(dexamethasone), 메토트렉세이트(methotrexate), 시타라빈(cytarabine)), R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD), FCM(플루다라빈(fludarabine), 시클로포스파미드, 미톡산트론(mitoxantrone)), R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), 보르테조밉(bortezomib)-리툭시맙, 템시롤리무스(temsirolimus)-리툭시맙, 템시롤리무스-보르테조밉, 요오드-131 토시투모맙(tositumomab)-CHOP, CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CVP(리툭시맙-CVP), ICE(이포스파미드(iphosphamide), 카르보플라틴(carboplatin), 에토포시드), R-ICE(리툭시맙-ICE), FCR(플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), FR(플루다라빈, 리툭시맙), D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도미드(thalidomide), 시스플라틴(cisplatin), 아드리아마이신(adriamycin), 시클로포스파미드, 에토포시드(etoposide)), 스테로이드성 항염증 약물, 비(非)스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 면역 선택적 항염증 유도체(ImSAID), 구토 방지제, 진통제, 항염증제, 악액질 치료제, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 항암치료가 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 대상에서 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물로서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
- 대상에서 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는데 사용하기 위한 화합물로서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
- 제19항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 말초 T-세포 림프종(PTCL)에 대한 최전선 치료로서 대상에게 투여되는, 화합물.
- 제19항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 재발성-불응성 말초 T-세포 림프종(PTCL)에 대한 치료로서 대상에게 투여되는, 화합물.
- 제20항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 피부 T-세포 림프종(CTCL)에 대한 최전선 치료로서 대상에게 투여되는, 화합물.
- 제20항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 재발성-불응성 피부 T-세포 림프종(CTCL)에 대한 치료로서 대상에게 투여되는, 화합물.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 대상이 인간인, 화합물.
- 제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구, 정맥내, 근육내 또는 복강내 경로로 대상에게 투여되는, 화합물.
- 제26항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 경구 경로로 투여되는, 화합물.
- 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 하기의 용량으로 투여되는, 화합물:
i) 약 25 내지 약 2000 mg,
ii) 약 25 내지 약 1600 mg,
iii) 약 25 내지 약 1200 mg,
iv) 약 25 내지 약 800 mg,
v) 약 25 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 25 내지 약 400 mg. - 제28항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 화합물:
i) 약 50 내지 약 2000 mg,
ii) 약 50 내지 약 1600 mg,
iii) 약 50 내지 약 1200 mg,
iv) 약 50 내지 약 800 mg,
v) 약 50 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 50 내지 약 400 mg. - 제28항 또는 제29항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 화합물:
i) 약 200 내지 약 2000 mg,
ii) 약 200 내지 약 1600 mg,
iii) 약 200 내지 약 1200 mg,
iv) 약 200 내지 약 800 mg,
v) 약 200 내지 약 600 mg, 또는
vi) 약 200 내지 약 400 mg. - 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 하기와 같은, 화합물:
i) 약 400 내지 약 2000 mg,
ii) 약 400 내지 약 1600 mg,
iii) 약 400 내지 약 1200 mg,
iv) 약 400 내지 약 800 mg, 또는
v) 약 400 내지 약 600 mg. - 말초 T-세포 림프종(PTCL)을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 치료하는데 사용하기 위한 약학적 조성물로서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 1 종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제19항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여되는, 화합물.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여되는, 약학적 조성물.
- 제19항 내지 제31항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료, 또는 상기의 임의의 조합과 병용되는, 화합물.
- 제32항 내지 제34항 및 제36항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 표적치료, 또는 상기의 임의의 조합과 병용되는, 약학적 조성물.
- 제37항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 또는 표적치료와 함께 또는 순차적으로 투여되는, 화합물.
- 제38항에 있어서, (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-3-(3-플루오로페닐)-4H-크로멘-4-온 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 1종 이상의 항암치료, 1종 이상의 세포 증식 억제제, 세포 독성제 또는 항암제, 또는 표적치료와 함께 또는 순차적으로 투여되는, 약학적 조성물.
- 제37항 또는 제39항에 있어서, 항암제가 DNA 상호작용제, 알킬화제, 토포이소머라아제 II 저해제, 토포이소머라아제 I 저해제, 튜불린 상호작용제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 저해제, 항대사산물, 티로신 키나아제 저해제, 혈관형성 저해제, EGF 저해제, VEGF 저해제, CDK 저해제, SRC 저해제, c-Kit 저해제, Her1/2 저해제, 체크포인트 키나아제 저해제, EGF 및 Her2로부터 선택되는 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체, CD20 단일클론 항체, B-세포 표적화 단일클론 항체, 융합 단백질, 단백질 키나아제 조절제, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙-CHOP), hyperCV AD(과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD), FCM(플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), 보르테조밉-리툭시맙, 템시롤리무스-리툭시맙, 템시롤리무스-보르테조밉, 요오드-131 토시투모맙-CHOP, CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CVP(리툭시맙-CVP), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드), R-ICE(리툭시맙-ICE), FCR(플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), FR(플루다라빈, 리툭시맙), D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 에토포시드), 스테로이드성 항염증 약물, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 면역 선택적 항염증 유도체(ImSAID), 구토 방지제, 진통제, 항염증제, 악액질 치료제, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
- 제34항, 제36항, 제38항 또는 제40항에 있어서, 항암제가 DNA 상호작용제, 알킬화제, 토포이소머라아제 II 저해제, 토포이소머라아제 I 저해제, 튜불린 상호작용제, 호르몬제, 티미딜레이트 신타아제 저해제, 항대사산물, 티로신 키나아제 저해제, 혈관형성 저해제, EGF 저해제, VEGF 저해제, CDK 저해제, SRC 저해제, c-Kit 저해제, Her1/2 저해제, 체크포인트 키나아제 저해제, EGF 및 Her2로부터 선택되는 성장 인자 수용체에 대한 단일클론 항체, CD20 단일클론 항체, B-세포 표적화 단일클론 항체, 융합 단백질, 단백질 키나아제 조절제, CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙-CHOP), hyperCV AD(과분할 시클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 시타라빈), R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD), FCM(플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 미톡산트론), 보르테조밉-리툭시맙, 템시롤리무스-리툭시맙, 템시롤리무스-보르테조밉, 요오드-131 토시투모맙-CHOP, CVP(시클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CVP(리툭시맙-CVP), ICE(이포스파미드, 카르보플라틴, 에토포시드), R-ICE(리툭시맙-ICE), FCR(플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙), FR(플루다라빈, 리툭시맙), D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도미드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 시클로포스파미드, 에토포시드), 스테로이드성 항염증 약물, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 면역 선택적 항염증 유도체(ImSAID), 구토 방지제, 진통제, 항염증제, 악액질 치료제, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
- 제37항, 제39항 또는 제41항에 있어서, 항암치료가 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
- 제34항, 제36항, 제38항, 제40항 또는 제42항에 있어서, 항암치료가 화학요법, 방사선요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 상기의 임의의 조합으로부터 선택되는, 화합물.
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