KR20200097685A - 약학 수지산염 조성물 및 그 제조 및 사용 방법 - Google Patents

약학 수지산염 조성물 및 그 제조 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 수지, 바인더 및 매트릭스 물질의 혼합물을 갖는 약학 조성물이 개시되는데, 이는 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자에게 적어도 약 8 시간 동안 치료 효과 및 관련 방법을 제공한다. 또한, 남용되기 쉬운 약물, 비-오피오이드 진통제 및 이온 교환 수지의 혼합물을 갖는 약학 조성물이 개시되는데, 상기 조성물은 적어도 하나의 겔화제 및 관련 방법을 추가로 포함한다.

Description

약학 수지산염 조성물 및 그 제조 및 사용 방법
본 발명은 부정 조작 및 남용에 강한 약학 조성물에 관한 것이다.
약학 제품은 남용될 수 있다. 약학 제품을 남용하려는 개인은 그 안에 함유된 활성제를 추출하고 그 활성제를 남용을 위해 보다 강력한 형태로 투여하기 위해 부정 조작할 수 있다. 예를 들어, 오피오이드 작용제의 투여량은 경구로 투여된 동일한 투여량과 비교하여 비경구로 투여될 때 더 강력할 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 오피오이드 작용제를 함유하는 약학 제품을 부정 조작(무단 변경)하는 방법은 비-제한적인 예로서, 약학 제품을 분쇄하거나 이를 용매(예를 들어, 비-제한적인 예로서, 에탄올)에 침지시켜, 오피오이드 작용제를 추출하고, 그것을 보다 강력한 형태(예를 들어, 비-제한적인 예로서, 비강 또는 비경구 투여 형태)로 투여한다.
오피오이드 진통제를 함유하는 약학 제품과 관련된 남용 가능성을 감소시키기 위한 이전의 시도가 이루어졌다. 예를 들어, 미국의 Sanofi-Winthrop에 의해 상표명 TALWIN® NX로 상업적으로 판매되는 정제는 50 mg 베이스에 상응하는 양의 펜타조신 하이드로클로라이드 및 0.5 mg 베이스에 상응하는 양의 날록손 하이드로클로라이드의 조합을 함유한다. 경구 복용시, 이 조합에 존재하는 날록손의 양은 낮은 활동도를 갖고, 펜타조신의 약리 작용을 최소한으로 방해한다. 그러나, 비경구 투여시, 날록손의 이 양은 펜타조신과 같은 마약 진통제에 대해 길항 작용을 한다. 따라서, 날록손의 포함은 경구 제형이 가용화되고 주사될 때(즉, 비경구 오용), 일어날 수 있는 펜타조신의 오용 형태를 억제할 수 있다. 유사한 접근법의 추가 예로서, 틸리딘 하이드로클로라이드 반수화물과 날록손 하이드로클로라이드 이수화물을 포함하는 고정 조합 요법이 독일에서 이용 가능하고(상품명 VALORON® N, Goedecke로 판매됨), 부프레노르핀과 날록손의 고정 조합이 뉴질랜드에서 이용 가능하다(Reckitt & Colman에 의해 상표명 TEMGESIC® NX로 판매됨).
그러나, 비경구 및 비강 남용에 강한, 남용에 민감한 약물을 함유하는 약학 조성물에 대한 요구가 당 업계에 계속 존재한다. 또한, 오피오이드 진통제의 경우, 비경구 및 비강 남용을 저지하기 위해 길항제를 포함시키는 것에 전적으로 의존하지 않는 부정 조작 방지 제제에 대한 요구가 계속 존재한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성제를 포함하는 부정 조작 방지 약학 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 다른 약학 조성물보다 비경구 남용에 덜 민감한 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 다른 약학 조성물보다 비강 내 남용에 덜 민감한 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 다른 약학 조성물보다 전환(diversion)에 덜 민감한 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 인간 환자에게서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 이를 남용할 가능성을 감소시키면서 적어도 하나의 오피오이드 진통제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 인간 환자에게 투여함으로써, 인간 환자의 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 본원에 개시된 적어도 하나의 활성제를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 질환 상태(예를 들어, 통증)의 치료를 위해 본원에 개시된 부정 조작 방지 약학 조성물의 제조에 약제(예를 들어, 오피오이드 진통제)를 사용하는 것을 제공한다 .
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체, 바인더 및 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 (i) 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 혼합물, (ii) 바인더 및 (iii) 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 비-제한적 예로서, 통증 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)와 같은 질병 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 이는 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체, 바인더 및 매트릭스 물질의 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 비-제한적 예로서, 통증 또는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)와 같은 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 (i) 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 수지의 혼합물, (ii) 바인더 및 (iii) 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 남용되기 쉬운 약물의 남용을 저지하는 방법에 관한 것으로서, 이는 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체, 바인더 및 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 남용되기 쉬운 약물의 남용을 저지하는 방법에 관한 것으로서, 이는 (i) 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 혼합물, ii) 바인더, 및 (iii) 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이는 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체를 형성하는 단계, 복합체와 바인더를 컴바인하고, 복합체, 바인더 및 매트릭스 물질을 포함하는 매트릭스를 형성하는 단계, 복합체를 약학 조성물내에 혼입하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이는 (i) 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 혼합물, (ii) 바인더, 및 (iii) 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계, 및 복합체를 약학 조성물에 혼입하는 단계를 포함하고, 여기서 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상, 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
정의
본 발명을 설명함에 있어서, 다음과 같은 용어가 아래에 지시된 대로 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥 상 명백하게 다르게 나타내지 않는 한, 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "활성제"에 대한 언급은 단일의 활성제뿐만 아니라 둘 이상의 상이한 활성제의 혼합물을 포함하고, "수지"에 대한 언급은 단일의 수지 및 둘 이상의 상이한 수지 등의 혼합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 측정된 양과 관련하여, 용어 "약"은 측정의 목적과 측정 장비의 정밀성과 비례하여, 측정하고 일정 수준의 관리를 수행할 때 당업자에 의해 예상되는 바와 같이, 그 측정된 양에서의 일반적인 변화를 지칭한다. 특정 실시 예에서, 용어 "약"은 언급된 수 ± 10 %를 포함하여, "약 10"은 9 내지 11을 포함한다.
측정된 양과 관련하여, 용어 "적어도 약"은 측정의 목적과 측정 장비의 정밀성과 비례하여, 측정하고 일정 수준의 관리를 수행할 때 당업자에 의해 예상되는 바와 같이, 그 측정된 양에서의 일반적인 변화 및 그 이상의 양을 지칭한다. 특정 실시 예에서, 용어 "적어도 약"은 언급된 수에서 10 %를 뺀 것 및 그것보다 큰 임의의 값을 포함하여, "적어도 약 10"은 9 및 9보다 큰 것을 포함한다. 이 용어는 또한 "약 10 이상"으로 표현될 수 있다. 유사하게, 용어 "약 미만"은 전형적으로 언급된 수에 10 %를 더한 것 및 그것보다 작은 임의의 값을 포함하여, "약 10 미만"은 11 및 11 보다 작은 것을 포함한다. 이 용어는 또한 "약 10 이하"로 표현될 수 있다."
본원에서 사용된 용어 "활성제", "활성 성분", "약제" 및 "약물"은 이를 필요로 하는 환자에게 치료, 예방 또는 다른 의도된 효과를 생성하도록 의도된 임의의 물질을 지칭하며, 그 목적을 위해 정부 기관의 승인 여부와 관계없다. 특정 작용제와 관련한 이러한 용어는 자유 염기 형태의 작용제, 및 모든 약학적으로 허용가능한 염, 복합체, 입체 이성질체, 결정질 형태, 공-결정, 에테르, 에스테르, 수화물, 용매화물, 및 형태가 약학적으로 활성인 이들의 혼합물을 포함하여 모든 약학적으로 활성인 형태를 포함한다.
적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질과 관련하여 용어 "혼합물"은 두 개의 물질이 화학적 상호 작용없이 물리적 혼합물 형태로 적어도 부분적으로 서로 분산되어 있음을 의미한다.
적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질과 관련하여 용어 "복합체"는 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질이 예를 들어, 비-제한적인 예로서 두 개의 물질 사이에 형성되는 화학 결합, 예컨대 공유 결합, 이온 결합, 반데르발스 힘을 통해 화학적으로 상호 작용하는 물질 또는 혼합물을 의미한다. 특정 실시 예에서, 혼합물의 25 % 이상, 50 % 이상, 75 % 이상, 85 % 이상 또는 95 % 이상은 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효"는 환자에게서 원하는 치료 결과를 생성하는데 필요한 약물의 양 또는 약물 투여 속도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "예방 유효"는 원하는 예방 결과를 생성하는데 필요한 약물의 양 또는 약물 투여 속도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "입체 이성질체"는 공간에서 원자의 배향만 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 거울상 이성질체 및 이성질체(부분 입체 이성질체)를 포함한다.
용어 "거울상 이성질체"또는 "거울상 이성질"은 거울상 상에 중첩될 수 없고 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 거울상 이성질체는 편광면을 한 방향으로 어느 정도 회전시키고, 거울상은 같은 정도이지만 반대 방향으로 편광면을 회전시킨다.
용어 "키랄 중심"은 4 개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "라세미"는 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭한다.
용어 "분해능"은 분자의 두 개의 거울상 이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
용어 "환자"는 치료의 필요성을 암시하는 특정 증상 또는 증상들의 임상적 징후를 나타내거나, 병태에 대해 방지 또는 예방적으로 치료되거나, 또는 치료될 병태로 진단받은 피험자, 특히 인간을 의미한다. 용어 "대상체"는 "환자"라는 용어의 정의를 포함하며, 모든면에서 또는 특정 병태와 관련하여 완전히 정상적인 개인을 배제하지는 않는다.
본 발명의 목적을 위해, "약학적으로 허용가능한 염"은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산 염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산 염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트; 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등과 같은 아미노산 염; 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등과 같은 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속; 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등과 같은 유기 아민 염을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "ppm"은 "백만 분율"을 의미한다.
용어 "레이어드(layered)"는 기질 상에 완전히 또는 부분적으로 코팅되는 것을 의미한다.
용어 "생체 이용률"은 약물(예를 들어, 옥시코돈)이 단위 제형/약학 조성물로부터 흡수되는 관련 정도를 의미한다. 생체 이용률은 또한 AUC(즉, 혈장 농도/시간 곡선 아래 면적)를 지칭한다.
용어 "Cmax"는 투여 간격 동안 수득된 최대 혈장 농도를 나타낸다.
용어 "Tmax"는 최대 혈장 농도(Cmax)까지의 시간을 나타낸다.
용어 "환자 집단", "대상체 집단" 및 "건강한 대상체 집단"은 2 명 이상의 환자, 대상체 또는 건강한 대상체; 적어도 6 명의 환자, 대상체 또는 건강한 대상체; 또는 적어도 12 명의 환자, 대상체 또는 건강한 대상체의 평균 약동학적 파라미터를 지칭한다.
용어 "기질"은 물질 또는 재료의 층을 의미한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 용어 "기질"은 불활성 코어를 의미한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 용어 "기질"은 비-제한적인 예로서, 적어도 하나의 활성제와 상이하거나 동일한 활성제를 함유하는 입자 또는 과립을 포함하는 입자 또는 과립을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시된 제제는 투여량 비례일 수 있다. 투여량 비례 제형에서, 약동학적 파라미터(예를 들어, AUC 및 Cmax) 및/또는 체외 방출은 하나의 투약 강도로부터 다른 투약 강도로 선형으로 증가한다. 따라서, 특정 투여량의 약동학적 및 체외 파라미터는 동일한 제제의 상이한 투여량의 파라미터로부터 추론될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "고 분자량"은 적어도 1,000,000 Da의 대략적인 분자량을 의미한다. 대략적인 분자량은 화합물의 유동학적 특성을 얻기 위한 유동학 방법에 기초한다. 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 10 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 1로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 2 %(중량 기준) 수용액이 400 내지 800 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 1,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 10 rpm으로 작동하는 브록필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 번호 3으로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 2 %(중량 기준) 수용액이 2000 내지 4000 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 2,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 2 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 2로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 1 %(중량 기준) 수용액이 1650 내지 5500 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 4,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 2 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 2로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 1 %(중량 기준) 수용액이 5500 내지 7500 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 5,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 2 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 2로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 1 %(중량 기준) 수용액이 7500 내지 10,000 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 7,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 2 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 2로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 1 %(중량 기준) 수용액이 10,000 내지 15,000 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 8,000,000 Da의 분자량을 갖는다. 상기 기재된 동일한 유동학 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 유동학 방법이 이에 제한되지 않지만 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 고 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스 및 고 분자량 에틸 셀룰로오스를 포함하는 다른 화합물의 분자량을 결정하는데 사용될 수 있다.
용어 "저 분자량"은 상기 기재된 유동학 방법에 기초하여 1,000,000 Da 미만의 대략적인 분자량을 갖는 것을 의미한다. 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 50 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 1로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 5 %(중량 기준) 수용액이 30 내지 50 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 100,000 Da의 분자량을 갖는다. 폴리에틸렌 옥사이드는 25 ℃에서 2 rpm으로 작동하는 브룩필드 점도계 모델 RVF, 스핀들 넘버 2로 측정된, 폴리에틸렌 옥사이드의 5 %(중량 기준) 수용액이 8800 내지 17,600 mPa·s(cP)의 점도 범위를 보일 때, 대략 900,000 Da의 분자량을 갖는다. 상기 기재된 동일한 유동학 방법 또는 당업자에게 공지된 다른 유동학 방법이 이에 제한되지 않지만 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스 및 저 분자량 에틸 셀룰로오스를 포함하는 다른 화합물의 분자량을 결정하는데 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 수성 매질없이 형성된 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 혼합물을 포함하는 예시적인 약학 조성물을 그래픽으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 수성 매질의 존재하에 형성된 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 약학 조성물을 그래픽으로 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 4는 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 5는 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 예시적인 약학 조성물의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
약학 제제는 남용될 수 있다. 약학 제제를 남용하는 데 사용되는 방법의 일례로서, 고체 제형의 약학 조성물은 그 안에 함유된 활성제를 유리시키고(liberate) 비경구 투여 또는 비강 투여(점막 표면을 통한 흡수)를 통해 그것을 더 강력한 형태로 투여하기 위해 분쇄된다. 다른 예로서, 약학 조성물은 비경구 투여를 위해 주사기내로 쉽게 빨아올려질 수 있는 활성제 용액을 제조하기 위해 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 용매에) 용해된다.
제어-방출 제형은 급성 및 만성 상태(예를 들어, 오피오이드 진통제에 의한 통증 관리)의 관리에 중요한 역할을 한다. 따라서, 남용되기 쉬운 약물의 변조 방지(tamper-resistant) 약학 조성물은 처방된 바와 같이 경구 투여될 때, 제어-방출 프로파일을 유지할 수 있다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본 발명은 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질, 바인더, 및 처방된 바에 따른 경구 투여시 상기 적어도 하나의 활성제의 제어 방출을 제공하는 매트릭스 물질을 포함하는 약학 조성물을 제공하지만, 그것이 위액을 모방하지 않는 매질, 예를 들어 수성 매질(예를 들어, 물) 또는 알코올, 혼합 알코올 또는 혼합 알코올/물 매질에 놓여질 때, 상기 적어도 하나의 활성제의 감소된 용해를 나타낸다. 이러한 적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질은 복합체를 형성하여, 그 복합체가 상이한 매질에 노출시 상이한 속도로 적어도 하나의 활성제를 방출하게 한다. 다른 이러한 적어도 하나의 실시 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 혼합물을 포함하여, 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질이 약학 조성물이 위액을 모방하지 않는 매질에 놓여질 때, 그러한 복합체를 형성한다. 특정 실시 예에서, 본 발명의 조성물은 pH 약 4.5 초과, 약 5.5 초과 또는 약 6.5 초과에서 적어도 하나의 활성제의 용해가 감소되는 것으로 보여준다.
따라서, 본 발명은 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체 또는 혼합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 적어도 약 8 시간, 또는 적어도 약 12 시간, 또는 적어도 약 24 시간 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다. 특정 실시 예에서, 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml 인공 위액에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 1 시간 후 약 10 % 내지 약 45 %(중량 기준)의 활성제를, 2 시간 후 약 12.5 % 내지 약 55 %(중량 기준)의 활성제를, 4 시간 후 약 25 % 내지 약 65 %(중량 기준)의 활성제를, 6 시간 후 약 45 % 내지 약 85 %(중량 기준)의 활성제를, 8 시간 후 약 55 % 내지 약 95 %(중량 기준)의 활성제를, 및 선택적으로 12 시간 후 약 75 % 내지 100 %(중량 기준)의 활성제를 방출한다.
다른 실시 예에서, 약학 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml 인공 위액에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, (i) 1 시간에 10 % 미만의 활성제, (ii) 2 시간에 20 % 미만의 활성제, (iii) 4 시간에 25 % 미만의 활성제, (iv) 6 시간에 30 % 미만의 활성제, (v) 8 시간에 40 % 미만의 활성제, 및 (vi) 12 시간에 50 % 미만의 활성제 중 하나 이상을 방출한다.
그러나, 수성 매질에 배치될 때, 본원에 개시된 약학 조성물은 적어도 하나의 활성제의 감소된 용해를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 실시 예에 따르면, 본원에 개시된 약학 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml의 물에서 약 50rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 이내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하, 또는 약 15 % 이하, 또는 약 10 % 이하, 또는 약 5 % 이하를 방출할 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml의 물에서 약 50rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 이내에 적어도 하나의 활성제의 약 30 % 이하, 또는 약 20 % 이하, 또는 약 15 % 이하를 방출할 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 이내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하, 또는 약 15 % 이하, 또는 약 10 % 이하, 또는 약 5 % 이하를 방출할 수 있다.
적어도 하나의 실시 예에서, 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 적어도 하나의 활성제의 약 30 % 이하, 또는 약 20 % 이하, 또는 약 15 % 이하, 또는 약 10 % 이하를 방출할 수 있다.
유사하게, 본원에 개시된 약학 조성물은 알코올 또는 혼합 수성/알코올 매질에 배치될 때, 적어도 하나의 활성제의 감소된 용해를 보일 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 약학 조성물은 약 37 ℃의 물(v/v) 중 약 900ml의 약 40 % 알코올에서 약 50rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하, 약 10 % 이하, 또는 약 5 % 이하를 방출할 수 있다. 특정 실시 예에서, 조성물은 약 37 ℃의 물(v/v) 중 약 900ml의 약 40 % 알코올에서 약 50rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 내에 활성제의 약 30 % 이하, 약 20 % 이하 또는 약 10 % 이하를 방출할 수 있다. 알코올의 비-제한적인 예는 에탄올이다.
수성 매질에 배치될 때 본원에 개시된 약학 조성물에서의 적어도 하나의 활성제의 이러한 감소된 용해는 "주사기 흡인성(syringeability)" 측면에서 측정될 수 있다. 본 발명의 목적 상, "주사기 흡인성"은 약학 조성물에 원래 존재하는 적어도 하나의 활성제의 총량에 비하여, 약학 조성물 및 용매의 혼합물로부터 카튼볼(cotton ball) 또는 다른 필터 재료를 통해 특정 게이지의 주사기(예를 들어, 21G, 23G, 25G, 27G, 28G, 29G, 30G, 31G) 등)내로 추출될 수 있는 적어도 하나의 활성제의 양을 의미한다. 주사기 흡인성을 테스트하기 위한 용매로 유용할 수 있는 수성 매질의 비-제한적 예는 예를 들어 물, 식염수, 수돗물 및 식초 중 40 % 에탄올을 포함한다. 예를 들어, 약학 조성물은 그대로, 분쇄 또는 제분되고, 소량의 용매(예를 들어, 1 ml, 5 ml 또는 10 ml)에 용해될 수 있다. 용해는 특정 시간(예를 들어, 1 분, 5 분 또는 10 분) 동안, 교반(예를 들어, 격렬한 진탕, 초음파 처리 등)과 함께 또는 교반없이 일어날 수 있다. 용매는 예를 들어 실온 또는 비등일 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 본원에 개시된 약학 조성물과 수성 용매의 혼합물로부터 주사기내로 추출되는 적어도 하나의 활성제의 백분율은 약학 조성물내에 존재하는 적어도 하나의 활성제의 총량에 비해 약 30 % 이하일 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 예를 들어, 추출된 백분율은 약 29 % 이하, 약 28 % 이하, 약 27 % 이하, 약 26 % 이하, 약 25 % 이하, 약 24 % 이하, 약 23 % 이하, 약 22 % 이하, 약 21 % 이하, 약 20 % 이하, 약 19 % 이하, 약 18 % 이하, 약 17 % 이하, 약 16 % 이하, 약 15 % 이하, 약 14 % 이하, 약 13 % 이하, 약 12 % 이하, 약 11 % 이하, 약 10 % 이하, 약 9 % 이하, 약 8 % 이하, 약 7 % 또는 이하, 약 6 % 이하, 약 5 % 이하, 약 4 % 이하, 약 3 % 이하, 약 2 % 이하, 또는 약 1 % 이하일 수 있다.
이온 교환 물질
본원에 개시된 약학 조성물에 적합한 이온 교환 물질은 용액 중에서 또는 원위치에서(in situ) 적어도 하나의 활성제와 관련되거나 화학적으로 상호 작용하여 수지산염과 같은 복합체를 형성하고, 복합체가 방출 매질에 노출될 때 적어도 하나의 활성제를 방출할 수 있는 약학적으로 허용가능한 이온 교환 물질로부터 선택된다. 약학적으로 허용가능한 이온 교환 물질은 인간과 같은 동물에 독성이 없으며, 이온 교환 물질과 관련된 활성제의 의학적 효과를 실질적으로 방해하지 않으며, 이온성이거나 또는 특정 pH 조건 하에서 이온화 가능한 작용기를 함유하는 약리학적 불활성 매트릭스를 함유하며, 0 %와 이온 교환 물질의 수분 보유 용량 사이의 수분 함량을 가지며, 물에 최소로 용해성이거나 불용성인 임의의 이온 교환 물질을 포함한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 수지와 같은 이온 교환 물질은 매크로포러스 또는 겔형 수지일 수 있다.
일반적으로, 이온 교환 크로마토그래피에 사용하기에 적합하거나 또는 물의 탈 이온화와 같은 용도에 적합한 수지와 같은 이온 교환 물질은 본원에 개시된 약학 조성물에서 적합한 이온 교환 물질이다. 수지를 포함한 이온 교환 물질의 예는 H.F. Walton에 의해 "이온 교환 원리"(pp. 312-343) 및 크로마토그래피에서의 "이온 교환 크로마토그래피 기술 및 응용"(pp. 344-361)(E. Heftmarm, 편집자), Van Nostrand Reinhold Company, New York(1975); Kitagawa, 미국 특허 제6,218,440호; Barby, 미국 특허 제4,522,953호; Dowex:이온 교환 수지, 이온 교환의 기초(2000); 및 Hughes, 이온 교환 수지; 제제 문제에 대한 고유한 솔루션, 제약 기술:부형제 및 고체 제형, 20-25 페이지(2004 년 6 월)에 기재되어 있다. 수지 이외의 이온 교환 물질의 예는 Hollenbeck, 미국 특허 공개 제2005/0013792호에 기재되어 있다. 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 카보머와 같은 다른 이온 교환 물질, 예를 들어 상표명 CARBOPOL®(Noveon Inc., Cleveland, Ohio)로 판매되는 것들도 사용될 수 있다. 수지 이외의 이온 교환 물질의 추가 예는 Hollenbeck, 미국 특허 공개 제2005/0013792호에 개시되어 있다.
이온 교환 물질 또는 수지는 이온화 형태, 염 형태 또는 부분 염 형태일 수 있고, 양이온성 또는 음이온성일 수 있다. 전형적으로, 양이온성 이온 교환 물질은 양으로 하전된 활성제와 함께 사용되며, 음이온성 이온 교환 물질은 음으로 하전된 활성제와 함께 사용된다. 음이온성 교환 수지의 비-제한적 예는 사차 아민 작용기를 갖는 스티레닉 강 염기성 음이온 교환 수지; 일차, 이차 또는 삼차 아민 작용기를 갖는 스티레닉 약 염기성 음이온 교환 수지; 사차 아민 작용기를 갖는 아크릴 또는 메타크릴 강 염기성 음이온 교환 수지; 일차, 이차 또는 삼차 아민 작용기를 갖는 아크릴 또는 메타크릴 약 염기성 음이온 교환 수지; 및 일차, 이차 또는 삼차 아민 작용기를 갖는 알릴 및 비닐 약 염기성 음이온 교환 수지 중 적어도 하나를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
양이온 교환 수지의 예는 설폰산 또는 포스폰산 작용기를 갖는 스티레닉 강 산성 양이온 교환 수지; 카르복실산 또는 페놀산 작용기를 갖는 스티레닉 약 산성 양이온 교환 수지; 및 카르복실산 또는 페놀산 작용기를 갖는 아크릴 또는 메타크릴 약 산성 양이온 교환 수지 중 적어도 하나를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
적어도 하나의 실시 예에 따르면, 이온 교환 수지는 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화된 공중합체를 포함할 수 있다. 특정 실시 예에서, 적합한 이온 교환 수지는 Dow에 의해 상표명 AMBERLITETM IRP69로 판매되는 제약 등급 양이온 교환 수지일 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물에 적합한 약학적으로 허용가능한 이온 교환 물질의 추가적인 비-제한적 예는 Dow에 의해 상표명 AMBERLITE™ IRP476, AMBERLITE™ IRP64 및 AMBERLITE™ IRP88로 판매되는 것들을 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질은 메타크릴산과 디비닐벤젠의 공중합체의 부분적인 칼륨 염, 예를 들어 폴라크릴린 칼륨을 포함할 수 있다. 폴라크릴린 칼륨의 비-제한적인 예는 Purolite에 의해 상표명 C115KMR로 판매되는 제품을 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물에 적합한 약학적으로 허용가능한 이온 교환 물질의 다른 비-제한적 예는 Purolite에 의해 상표명 A430MR, C100CaMR, C100MRNS, C108DR 및 C115HMR로 판매되는 것들을 포함한다.
본원에 개시된 적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질은 폴라크릴렉스 수지, 폴라크릴린 염, 소듐 폴리스티렌 설포네이트, 콜레스티라민 수지 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본원에 개시된 적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질은 (i) 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화된 공중합체, (ii) 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체, 및 (iii) 아민 및/또는 암모늄 측기를 갖는 폴리스티렌 수지로부터 선택된다.
적어도 하나의 활성제
본원에 개시된 약학 조성물에서 적어도 하나의 활성제는 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 아데노히포포실(adenohypophoseal) 호르몬, 아드레날린성 뉴런 차단제, 부신피질 스테로이드, 부신피질 스테로이드의 생합성 억제제, 알파-아드레날린 작용제, 알파-아드레날린 길항제, 선택적 알파-2-아드레날린 작용제, 진통제, 해열제, 항-염증제, 안드로겐, 국소 및 전신 마취제, 항-중독제, 항-안드로겐, 항-부정맥제, 항-천식제, 항-콜린제, 항-콜린에스테라제제, 항-응고제, 항-당뇨병제, 항-설사제, 항-이뇨제, 항-구토제, 위장운동촉진제, 항-간질제, 항-에스트로겐, 항-진균제, 항-고혈압제, 항균제, 항-편두통제, 항-무스카린제, 항-신생물제, 항-기생충제, 항-파킨슨제, 항-혈소판제, 항-프로게스틴, 항-정신분열제, 항-갑상선제, 항진균제, 항-바이러스제, 비정형 항-우울제, 아자스피로데칸디온, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 벤조티아디아자이드, 베타-아드레날린성 작용제, 베타-아드레날린성 길항제, 선택적 베타-1-아드레날린 길항제, 선택적 베타-2-아드레날린 작용제, 담즙 염, 체액의 부피 및 조성에 영향을 미치는 작용제, 부티로페논, 석회화에 영향을 미치는 작용제, 칼슘 채널 차단제, 심혈관 약물, 카나비노이드, 카테콜아민 및 교감 신경계 약물, 콜린성 작용제, 콜린에스테라아제 재활성제, 중추 신경계(CNS) 억제제, CNS 자극제와 같은 자극제, 피임제, 피부치료제, 디페닐부틸피페리딘, 이뇨제, 맥각 알칼로이드, 에스트로겐, 신경절 차단제, 신경절 자극제, 히단 토인, 위산도 조절제와 소화성 궤양 치료제, 조혈제, 히스타민, 히스타민 길항제, 호르몬, 5-하이드록시트립타민 길항제, 고리포단백혈증 치료 약물, 최면제, 진정제, 면역 억제제, 완하제, 메틸크산틴, 모노아민 옥시다제 억제제, 신경근 차단제, 유기 질산염, 오피오이드 작용제, 오피오이드 길항제, 췌장 효소, 페노티아진, 프로제스틴, 프로스타글란딘, 정신 장애 치료제, 항정신성제, 레티노이드, 진정성 최면제, 나트륨 채널 차단제, 경련 및 급성 근육 경련제, 숙신이미드, 테스토스테론, 티오크산틴, 혈전 용해제, 갑상선제, 삼환계 항우울제, 유기 화합물의 관상 수송 억제제, 진정제, 자궁 운동성에 영향을 미치는 약물, 혈관 확장제, 비타민 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 남용되기 쉬운 약물, 예를 들어 오피오이드 작용제와 같은 오피오이드 진통제이다. 오피오이드 작용제의 비-제한적 예는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지 트라미드, 부프레노르핀, 부토르판올, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로 모라미드, 데조신, 디아프로미드, 디아모르폰, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베르툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정 실시 예에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시코돈, 디하이드로코데신, 디하이드로모르핀, 모르핀, 트라마돌, 옥시모르폰, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다양한 실시 예에서, 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 코데인, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타닐, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 혼합물 중 적어도 하나로부터 선택될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 오피오이드 작용제의 약학적으로 허용가능한 염은 옥시코돈 하이드로클로라이드, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 하이드로모르폰 하이드로클로라이드를 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 예를 들어 약 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 또는 30 mg의 양으로 존재하는 오피오이드 작용제, 예를 들어 옥시코돈 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 예를 들어 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg 및 15 mg의 양으로 존재하는 하이드로코돈 비타르트레이트를 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 옥시코돈 하이드로클로라이드이고, 옥시코돈 하이드로클로라이드는 약 25 ppm 미만, 약 15 ppm 미만, 약 10 ppm 미만, 약 5 ppm 미만, 약 2 ppm 미만, 약 1 ppm 미만, 약 0.5 ppm 미만 또는 약 0.25 ppm 미만의 14-하이드록시코데이논 수준을 갖는다. 본원에 참조로 포함되는 WO 2005/097801 A1, 미국 특허 제 7,129,248 B2 호, 및 US 2006/0173029 A1은 낮은 수준의 14-하이드록시코데이논을 갖는 옥시코돈 하이드로클로라이드의 제조 방법을 기술한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 남용되기 쉬운 약물은 드로나비놀, 이의 유도체 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 본원에 개시된 약학 조성물은 천연 및 합성 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 또는 이의 임의의 염, 이성질체, 거울상 이성질체, 에스테르, 프로드러그 및/또는 유도체를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 실시 예에서, 남용되기 쉬운 약물은 적어도 하나의 중추 신경계(CNS) 자극제로부터 선택될 수 있다. CNS 자극제의 비-제한적 예는 암페타민, 페니데이트, CNS 억제제, 진정제, 진정성 최면제, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합을 포함한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 CNS 자극제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, CNS 자극제는 예를 들어 감마-하이드록시부티레이트, 덱스트로암페타민, 덱스트로암페타민 수지 복합체, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 시부트라민, 메틸렌디옥시메탐페타민, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 암페타민을 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, CNS 자극제는 혼합된 암페타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다. 혼합된 암페타민은 덱스트로암페타민 사카레이트, 암페타민 아스파르테이트, 덱스트로암페타민 설페이트 및 암페타민 설페이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물 중 적어도 하나을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 혼합된 암페타민은 덱스트로암페타민 사카레이트, 암페타민 아스파르테이트, 덱스트로암페타민 설페이트 및 암페타민 설페이트의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, CNS 자극제는 페니데이트, 예를 들어 메틸페니데이트 또는 덱스메틸페니데이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물에서 활성제로서 유용한 벤조디아제핀의 비-제한적인 예는 알프라졸람, 브로마제팜, 클로르디아제폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 할라제팜, 케타졸람, 로라제팜, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약학 조성물에서 활성제로서 유용한 바르비투레이트의 비-제한적인 예는 아모바르비탈, 아프로바르보탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메토헥시탈, 메포바르비탈, 메타비탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 비-오피오이드 진통제와 같은 제 2 활성제를 포함한다. 비-오피오이드 진통제의 비-제한적 예는 아세트아미노펜 및 비-스테로이드성 항염증제를 포함하는데, 이는 아스피린, 셀레콕 시브, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루비프로펜, 페노프로 펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부틸산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피라크, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페나믹산, 메클로페나믹산, 플루페나믹산, 니플루믹산, 톨페나믹산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 적어도 하나의 실시 예에서, 제 2 활성제는 과립 형태의 아세트아미노펜을 포함한다. 본원에 개시된 약학 조성물에 사용하기에 적합한 아세트아미노펜 과립의 비-제한적인 예는 Granules India에 의해 상표명 COMPRESSO PAP 90 CPF로 판매되는 것들이다.
대안적으로, 제 2 활성제는 예를 들어 날트렉손, 날록손, 날메펜, 시클라자신, 레발로판, 부프레노르핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물과 같은 활성제에 대한 길항제일 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 길항제는 오피오이드 길항제일 수 있는데, 이의 비-제한적인 예는 아미페나졸, 날트렉손, 메틸날트렉손, 날록손, 날부핀, 날로르핀, 날로핀 디니코티네이트, 날메펜, 나디드, 레발로르판, 사이클로조신, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물(예를 들어, 날트렉손 하이드로클로라이드, 날록손 하이드로클로라이드 등)을 포함한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 길항제는 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질과 컴바인되어, 길항제가 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체에 더하여, 이온 교환 물질과 복합체를 형성한다.
(1) 이온 교환 물질과 혼합되거나 복합화된 적어도 하나의 활성제 및 (2) 제 2 활성제(예를 들어, 적어도 하나의 활성제를 함유하는 혼합물 또는 복합체가 제 2 활성제를 포함하는 기질과 혼합되거나 코팅된 약학 조성물)를 갖는 약학 조성물에서, 제 1 활성제는 오피오이드 작용제일 수 있고, 제 2 활성제는 비-오피오이드 진통제일 수 있다. 적어도 하나의 이러한 실시 예에서, 비-오피오이드 진통제는 예를 들어, 아세트아미노펜 및 비-스테로이드성 항염증제(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 아세트아미노펜, 이부프로펜, 아스피린 또는 디클로페낙)로부터 선택되고, 오피오이드 작용제는 예를 들어, 옥시코돈, 하이드로코돈 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물(예컨대, 옥시코돈 하이드로클로라이드 또는 하이드로코돈 비타르트레이트)로부터 선택된다.
바인더
본원에 개시된 약학 조성물에서 적어도 하나의 바인더는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 중합체로부터 선택될 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 바인더는 예를 들어, 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 저 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스일 수 있다. 다른 바인더는 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, 폴리비닐 알콜과 폴리에틸렌 글리콜의 그라프트 공중합체, 폴리비닐 알콜, 알긴산, 소듐 알기네이트, 전분, 전호화분 전분, 수크로스, 구아 검, 이의 염, 이의 유도체 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 특정 실시 예에서, 약학 조성물은 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체, 바인더(예를 들어, 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스) 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제(예를 들어, 락토스일수화물과 미세결정질 셀룰로오스의 혼합물)를 포함하는 과립을 포함하고, 이 과립은 매트릭스 물질(예를 들어, 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)에 분산된다. 다양한 실시 형태에 따르면, 바인더(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)는 약 100 Da 내지 1,000,000 Da 미만, 또는 약 1,000 Da 내지 약 750,000 Da, 또는 약 5,000 Da 내지 약 500,000 Da, 또는 약 10,000 Da 내지 약 100,000 Da, 또는 약 12,000 Da 내지 약 50,0000, 또는 약 16,000 Da 내지 약 20,000 Da, 또는 약 12,000 Da, 또는 약 14,000 Da, 또는 약 16,000 Da, 또는 약 20,000 Da, 또는 약 25,000 Da의 분자량을 가질 수 있다.
추가의 바인더 물질은 천연 또는 합성 왁스, 지방 알코올(예를 들어, 라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세틸 또는 세토스테아릴 알코올), 지방산(지방산 에스테르 및 지방산 글리세리드, 예를 들어 모노-, 디- 및 트리-글리세리드를 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 수소화된 지방, 탄화수소, 스테아르산, 탄화수소 백본을 갖는 소수성 및 친수성 물질, 아카시아, 트라가칸트, 수크로스, 젤라틴, 글루코스, 셀룰로오스 물질(예를 들어, 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(예를 들어, Tylose™)), 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리메타크릴레이트 및 전호화분 전분(예를 들어, National™ 1511 및 Starch 1500) 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 적합한 왁스는 예를 들어, 밀랍, 글리코왁스, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스 및 다른 왁스 유사 물질을 포함한다. "왁스-유사" 물질은 일반적으로 실온에서 고체이고 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃의 융점을 갖는 임의의 물질로 정의된다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 제제의 총 중량의 약 0.5 % 내지 약 25 %, 또는 약 0.75 % 내지 약 15 %, 또는 약 1 % 내지 약 10 % 범위로 적어도 하나의 바인딩제 및/또는 접착제를 포함할 수 있다. 약학 조성물의 특정 실시 예에서, 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 바인더로서 사용된다. 바인더(예를 들어, 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스)는 제제의 총 중량의 약 0.5 % 내지 약 10 %, 또는 약 1 % 내지 약 8 %, 또는 약 2 % 내지 약 4 %의 범위로 존재할 수 있다.
사용될 수 있는 바인더의 추가의 예는 소화 가능한 장쇄(C8-C50, 특히 C12-C40), 치환 또는 비치환 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알코올, 지방산의 글리세릴 에스테르, 미네랄 및 식물성 오일, 천연 및 합성 왁스 및 폴리알킬렌 글리콜을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 특정 실시 예에서, 약 25 ℃ 내지 약 90 ℃ 범위의 융점을 갖는 탄화수소가 포함될 수 있다. 장쇄 탄화수소 바인더 물질 중에서, 지방(지방족) 알콜이 특정 실시 예에 따라 혼합물에 혼입될 수 있다. 추가의 실시 예에서, 혼합물 또는 약학 조성물은 최대 80 중량% 까지의 적어도 하나의 소화 가능한 장쇄 탄화수소를 함유할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 부형제
본 발명 내용에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 가능한 약학적으로 허용가능한 부형제의 예는 약하적 부형제의 핸드북(Handbook of Pharmaceutical Excipients), American Pharmaceutical Association, 8th, Ed.(2017)에 기재되고, 이는 본원에 참고로 포함된다. 적합한 부형제는 가소제, 착색제, 윤활제, 열 윤활제, 산화방지제, 완충제, 붕해제 또는 과립제, 바인딩제, 희석제, 활택제, 접착 방지제, 감미제, 킬레이트화제, 과립화제, 증량제, 향미제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 왁스, 친유성 물질, 흡수 증강제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성 중합체, 포어 형성제, 삼투제, 폴리카르복실산 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
적합한 붕해제의 예는 나트륨 전분 글리콜레이트, 점토(예컨대, Veegum™ HV), 셀룰로오스(예컨대, 정제된 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스), 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예컨대, 크로스포비돈), 알기네이트, 콘스타치, 전호화분 콘스타치(예컨대, National™ 1551 및 National™ 1550), 검(예컨대, 한천, 구아, 메뚜기 콩, 펙틴 및 트라가칸트) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 붕해제는 약학 조성물의 제조 동안, 예컨대 과립화 이전, 또는 압축 또는 캡슐화 이전의 윤활 단계와 같은 임의의 적합한 단계에서 첨가될 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 제제의 총 중량의 약 0.5 % 내지 약 30 %, 또는 약 1 % 내지 약 10 %, 또는 약 2 % 내지 약 6 % 범위로 하나 이상의 붕해제를 포함할 수 있다.
적합한 증량제는 전분(예를 들어, 콘스타치), 미세결정질 셀룰로오스, 락토스(예를 들어, 락토스 일수화물), 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 인산칼슘 및 인산이칼슘을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
특정 실시 예에 따르면, 약학 조성물은 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 소수성 물질과 상호 작용하여, 동일한 조건에서 측정할 때 가소제가 없는 혼합물에 비해 혼합물의 점도가 낮아질 수 있다. 특정 가소제는 소수성 물질의 유리 전이 온도(Tg)를 낮출 수 있다. 적합한 가소제는 저 분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 작은 유기 분자, 지방족 히드록실을 갖는 저 분자량 폴리올, 에스테르-유형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중-블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저 분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르-유형 가소제, 트리아 세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 이러한 가소제는 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 다른 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸트리부틸시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 특정 실시 예에서, 가소제는 조성물의 총 중량에 대해 약 5 % 이하, 또는 약 4 % 이하, 또는 약 2 % 이하 또는 0 %(즉, 가소제 비-함유)의 양일 수 있다.
적어도 하나의 실시 예에서, 약학 조성물은 활택제를 포함한다. 활택제는 정제 성분 또는 과립과 같이 압축성 분말의 유동 특성을 개선시키는 부형제이다. 적합한 활택제는 이산화 규소, 콜로이드 이산화 규소 등을 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 약학 조성물에서 유용한 적합한 희석제는 락토스(예를 들어, 락토스(무수), 락토스(스프레이 건조), 락토스(일수화물), 전분(예를 들어, 직접 압축가능한 전분), 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 수크로스 계 희석제, 제과점 설탕, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산 칼슘 이수화물, 칼슘 락테이트 삼수화물 과립, 덱스트레이트(예를 들어, Emdex™), 덱스트로스(예를 들어, Cerelose™), 이노시톨, Maltrons™ 및 Mor-Rex™과 같은 가수분해된 시리얼 고체, 아밀로오스, 분말 셀룰로오스(예를 들어, Elcema™), 탄산칼슘, 글리신, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 본원에 기재된 약학 조성물은 제제의 총 중량의 약 5 % 내지 약 99 %, 또는 약 25 % 내지 약 90 %, 또는 약 40 % 내지 약 80 %의 범위로 희석제를 포함할 수 있다. 락토스는 약 202 ℃의 융점을 갖는다. 미세결정질 셀룰로오스는 융점에 도달하기 전에 200 ℃ 이상의 연소점을 가지기에, 낮은 융점을 갖지 않기 때문에 또한 적합하다.
적합한 윤활제는 글리세릴 베헤네이트(Compritol™ 888), 금속 스테아레이트(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 및 나트륨 스테아레이트), 스테아르산, 수소화된 식물성 오일(예를 들어, Sterotex™), 탈크, 밀랍과 카르나우바 왁스와 같은 왁스, 실리카, 그을린(fumed) 실리카, 콜로이드성 실리카, 스테아르산 칼슘, 장쇄 지방 알코올, 붕산, 벤조산 나트륨 및 아세트산 나트륨, 염화나트륨, DL-루신, 폴리에틸렌 글리콜(예컨대, Carbowax™ 4000 및 Carbowax™ 6000), 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 라우릴 황산나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨(Pruv™), 라우릴 황산마그네슘, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 미네랄 오일, 파라핀, 미세결정질 셀룰로오스, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 특정 실시 예에서, 약학 조성물은 제제의 총 중량의 약 0.1 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.2 % 내지 약 8 %, 또는 약 0.25 % 내지 약 5 %의 양으로 적어도 하나의 윤활제를 포함할 수 있다. 스테아르산 마그네슘은 약학 조성물의 특정 실시 예에 사용하기에 적합한 윤활제이다. 스테아르산 마그네슘은 약 90 ℃의 융점을 갖는다. 스테아르산 마그네슘은 낮은 융점을 갖지만, 이는 본 발명의 주변적 오피오이드 제제의 안정성에 크게 영향을 미치지 않으면서 윤활제로서 소량(예를 들어, 약 0.5 %)으로 사용될 수 있다.
적합한 부착 방지제는 탈크, 콘스타치, 콜로이드 이산화 규소(Cab-O-Sil™), DL-루신, 라우릴 황산나트륨 및 금속 스테아레이트를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 특정 실시 예에서, 약학 조성물은 제제의 총 중량의 약 0.1 % 내지 약 15 %, 또는 약 0.25 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 5 %의 양으로 부착 방지제를 포함할 수 있다. 콜로이드 이산화 규소는 제제의 총 중량의 약 0.1 % 내지 약 10 %, 또는 약 0.25 % 내지 약 5 %, 또는 약 0.5 % 내지 약 2 %의 양으로 약학 조성물의 일부 실시 예에서 사용하기에 적합한 부착 방지제이다. 콜로이드 이산화 규소는 약 1700 ℃의 융점을 갖는다.
다른 부형제(예를 들어, 착색제, 향미제 및 감미제)는 약학 조성물의 실시 예에서 사용될 수 있는데, 이는 약학 조성물의 안정성에 거의 또는 전혀 해로운 영향을 주지 않는다.
특정 실시 예에서, 약학 조성물은 필름 코트를 포함할 수 있다. 필름 코트는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 특정 실시 예에 따르면, 필름 코트는 정제에 약 5 % 이하, 또는 약 4 % 이하, 또는 약 2 % 이하의 중량 증가를 제공할 수 있다.
특정 실시 예에서, 약학 조성물은 남용을 방지하기 위한 추가 물질, 예컨대 겔화제, 비터링제 및/또는 자극제를 추가로 포함할 수 있다. 비-제한적인 예로서, 겔화제는 설탕, 알코올 유래 당, 전분, 전호화분 전분과 같은 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 애터펄자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카라기난, 검, 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머, 카보폴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 이산화 규소, 커들란, 푸르셀러란, 에그 화이트 파우더, 락토 알부민, 대두 단백질, 키토산, 제한되지 않지만 소듐 라우렐 설페이트와 같은 계면활성제, 유화제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본원에 개시된 약학 조성물에 사용하기에 적합한 전호화분 전분의 비-제한적 예는 Asahi Kasei에 의해 상품명 SWELSTAR MX-1로 판매되는 제품이다. 본원에 개시된 약학 조성물에 사용하기에 적합한 검의 비-제한적 예는 크산탄 검, 예를 들어 CP Kelco에 의해 상표명 XANTURAL 180로 판매되는 제품이다. 비-제한적인 예로서, 비터링제는 향유, 향미 방향제, 올레오레신, 식물 추출물, 잎 추출물, 꽃 추출물, 과일 추출물, 수크로스 유도체, 클로로수크로스 유도체, 퀴닌 설페이트, 데나토늄 벤조에이트 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 비-제한적인 예로서, 자극제는 계면활성제, 캡사이신, 캡사이신 유사체 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
매트릭스 물질
다양한 실시 예에서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 적어도 하나의 매트릭스 물질을 포함할 수 있다. 적합한 매트릭스 물질은 친수성 또는 소수성 중합체, 예를 들어 검, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 아크릴 수지, 단백질 계 물질, 나일론, 폴리비닐 클로라이드, 전분 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다. 적합한 수용성 중합체는 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시 메틸셀룰로오스, 폴리(비닐 알콜), 알기네이트, 폴리덱스트로스, 카르복시메틸렌, 수소화된 하이드록시알킬 셀룰로오스 및/또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 에테르를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 적합한 불수용성 또는 부분 불수용성 중합체는 폴리비닐 클로라이드, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸렌 비닐 알코올, 알긴산 및/또는 이의 유도체, 아크릴산 및/또는 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시 에틸 메타크릴 레이트 공중합체, 시아노에틸 메타크릴레이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴 무수물), 메틸 메타크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트)공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 및/또는 글리시딜 메타크릴 레이트 공중합체를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
다른 적합한 매트릭스 물질은 소화가능한, 치환 또는 비치환된 장쇄(C8-C50, 특히 C12-C40) 탄화수소, 예컨대 지방산, 지방 알코올(라우릴, 미리스틸, 스테아릴, 세토스테아릴, 세릴 또는 세틸 알코올), 지방산의 글리세롤 에스테르(위텝솔(witepsol), 글리세롤 모노스테아레이트), 미네랄 및 식물성 오일(수소화된 캐스터 오일) 및/또는 왁스(파라핀 왁스, 실리콘 왁스, 밀랍, 캐스터 왁스, 카르나우바 왁스 및/또는 글리코(Glyco) 왁스를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.
특정 실시 예에 따르면, 본원에 기재된 약학 조성물은 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 고 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 고 분자량 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 카르보폴(폴리아크릴산), 폴리메타크릴레이트, 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 알기네이트(Gelucire®), 폴리글리콜화된 글리세리드 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물의 다양한 실시 예에 따르면, 고 분자량 성분은 1,000,000 Da 이상, 또는 2,000,000 Da 이상, 또는 5,000,000 Da 이상, 또는 7,500,000 Da 이상, 또는 10,000,000 Da 이상, 또는 약 1,000,000 Da 내지 약 10,000,000 Da, 또는 약 2,000,000 Da 내지 약 7,500,000 Da, 또는 약 3,000,000 Da 내지 약 5,000,000 Da의 분자량을 가질 수 있다. 본원에 기재된 약학 조성물은 매트릭스 물질로서 약 1 % 내지 약 90 중량 %의 적어도 하나의 친수성 또는 소수성 중합체를 함유할 수 있다.
제형
본원에 개시된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 제형일 수 있다. 전형적으로, 예를 들어 (1) 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 혼합물 또는 복합체, (2) 바인더, (3) 매트릭스 물질, 및 (4) 선택적으로 부형제를 함유하는 건조된 입자 또는 과립의 혼합물 또는 블렌드는 정제로 압축되거나 약학적으로 허용가능한 캡슐로 캡슐화된다. 대안적으로, 건조된 입자 또는 과립의 혼합물 또는 블렌드는 (1) 혼합물 또는 복합체의 코팅 및 (2) 혼합물 또는 복합체와 동일하거나 상이한 활성제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있는 기질상의 바인더, (3) 기질이 매트릭스 물질에 분산된 매트릭스 물질, 및 (4) 선택적으로 부형제를 포함할 수 있고, 이는 이어서 정제로 압축되거나 약학적으로 허용가능한 캡슐로 캡슐화될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물은 당 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조된 제어-방출 제형을 포함할 수 있다.
제조 방법
본 발명은 본원에 개시된 약학 조성물을 제조하는 방법을 또한 제공하는데, 이는 (i) 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질을 컴바인하여, 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 혼합물 또는 복합체를 형성하는 단계, (ii) 상기 혼합물 또는 복합체를 바인더와 컴바인하는 단계, (iii) 선택적으로 상기 혼합물 또는 복합체, 및 상기 바인더로부터 과립을 형성하는 단계, (iv) 상기 혼합물 또는 복합체, 및 상기 바인더(예를 들어, 과립물)를 매트릭스 물질에 분산시키는 단계; (iv) 생성된 매트릭스를 약학 조성물에 혼입하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때 환자에게 약 8 시간 이상, 또는 약 12 시간 이상 또는 약 24 시간 이상 동안 환자에게 치료 효과를 제공한다.
도 1 및 도 2를 참조하면, 다양한 실시 예에 따라, 본 발명은 정제 및 캡슐과 같은 약학 조성물을 제공하며, 여기서 (a) 적어도 하나의 활성제(105)와 이온 교환 수지(110)의 혼합물(100)이 수성 매질의 부재하에 형성되거나, 또는 (b) 적어도 하나의 활성제(205)와 이온 교환 수지(215)의 복합체(200)가 수성 매질(210)의 존재하에 형성된다.
이와 같이, 적어도 하나의 실시 예에서, 본원에 개시된 약학 조성물의 제조 방법은 (i) 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질, 바인더 및 수성 매질을 조합함으로써 수성 혼합물을 제조하는 단계; 및 (ii) 수성 혼합물을 건조시키는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질, 바인더 및 수성 매질은 임의의 순서로 조합될 수 있다. 그러나, 특정 실시 예에서, 수성 혼합물을 제조하는 단계는 (i) 수성 매질에서 활성제의 용액을 제조하는 단계, (ii) 이온 교환 물질을 용액에 첨가하는 단계, 및 (iii) 바인더를 용액에 첨가하는 단계를 포함한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제는 수성 매질 중 적어도 하나의 활성제의 농도가 비-제한적인 예로서, 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 90 mg/mL, 약 30 mg/mL 내지 약 80 mg/mL, 약 40 mg/mL 내지 약 70 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 60 mg/mL(단계 305)의 범위를 갖는 용액을 형성하게 하는 양으로 수성 매질에 첨가된다. 적어도 하나의 실시 예에서, 수성 매질 중 적어도 하나의 활성제의 농도는 약 50 mg/mL이다.
적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질은 (수성 매질을 갖거나 또는 갖지 않는) 혼합물에서 이온 교환 물질 대 적어도 하나의 활성제의 중량비가 비-제한적인 예로서, 약 1:1 내지 약 20:1, 또는 약 1:1 내지 약 10:1, 예를 들어 약 4:1 내지 약 6:1, 또는 약 3:1 내지 약 5:1인 양으로 적어도 하나의 활성제에 첨가된다. 적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질 및 적어도 하나의 활성제는 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 6:1, 약 7:1, 약 8:1, 약 9:1, 약 10:1, 약 11:1, 약 12 : 1, 약 13:1, 약 14:1, 약 15:1, 약 16:1, 약 17:1, 약 18:1, 약 19:1 및 약 20:1로부터 선택된 중량비로 컴바인된다. 적어도 하나의 실시 예에서, 이온 교환 물질 대 적어도 하나의 활성제의 중량비는 이온 교환 물질과 적어도 하나의 활성제가 혼합될 때, 약 5:1이다.
적어도 하나의 실시 예에서, 상기 방법은 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질 및 수성 매질의 수성 혼합물을 약 24 시간 이하, 약 12 시간 이하, 약 8 시간 이하, 약 4 시간 이하, 약 2 시간 이하, 약 1.5 시간 이하, 약 1 시간 이하, 약 50 분 이하, 약 45 분 이하, 약 40 분 이하, 약 30 분 이하의 기간 동안 놓아두는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 실시 예에서, 스탠딩 수성 혼합물은 건조 이전에, 적어도 일부 시간 동안, 그리고 적어도 일부 실시 예에서, 모든 시간 동안, 교반 또는 진탕에 의해 뒤섞인다. 따라서, 적어도 하나의 실시 예에서, 수성 혼합물은 약 2 시간 동안 혼합하면서 그대로 놓아둔다. 그러나, 적어도 하나의 실시 예에서, 건조 이전에, 수성 혼합물을 방치할 필요는 없다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질 및 수성 매질을 컴바인한 후에, 생성된 수성 혼합물은 비-제한적인 예로서, 분무 건조, 상부 건조, 또는 유동층 건조기 또는 오븐과 같은 강제 공기 건조, 또는 당 업계에 공지된 임의의 다른 적합한 건조 방법을 통하여, 예를 들어 약 15 분 내지 약 12 시간, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 동안 건조된다. 적어도 하나의 실시 예에서, 생성된 수성 혼합물은 유동층 건조기에서 약 1 시간 동안 건조된다.
적어도 하나의 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질, 바인더 및 수성 매질을 컴바인한 후, 생성된 수성 혼합물은 비-제한적인 예로서, 분무 과립화, 분무 건조, 상부 건조, 유동층 건조기 또는 오븐과 같은 강제 공기 건조, 또는 당 업계에 공지된 임의의 다른 적합한 건조 방법을 통하여 건조된다. 수성 혼합물은 예를 들어 약 15 분 내지 약 12 시간, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간 범위의 기간 동안 건조될 수 있다. 적어도 하나의 실시 예에서, 생성된 수성 혼합물은 유동층 건조기에서 약 1 시간 동안 건조된다.
하나 이상의 기질이 혼입될 수 있다. 적어도 하나의 비-제한적인 예에서, 기질은 설탕 구체(sphere) 또는 입자를 포함하고, 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체와 바인더의 혼합물이 설탕 구체 또는 입자와 혼합되어, 복합-기질 과립 또는 복합-기질 조성물을 형성한다. 적어도 하나의 다른 실시 예에서, 기질은 제 2 활성제, 예를 들어 과립 형태의 아세트아미노펜을 포함할 수 있어서, 그 혼합은 적어도 2 개의 활성제를 포함하는 복합-기질 과립 또는 조성물을 얻을 수 있게 한다.
적어도 하나의 실시 예에서, 복합-기질 과립 또는 조성물은 세척 또는 헹굼없이 약학 조성물에 혼입된다. 그러나, 세척 및 헹굼은 본 발명의 범위에서 배제되지 않는다.
도 3은 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라, 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 예시적인 방법(300)의 흐름도이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 방법(300)은 적어도 하나의 활성제(예를 들어, 옥시코돈 하이드로클로라이드)와 수성 매질(예를 들어, 물)을 컴바인하여, 수성 매질 중의 적어도 하나의 활성제의 농도가 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 75 mg/mL 내지 약 110 mg/mL, 또는 약 110 mg/mL인 혼합물을 형성하는 단계(단계 305)를 포함할 수 있다. 방법(300)은 또한 슬러리 또는 현탁액을 형성하기 위해 교반하면서, 혼합물에 이온 교환 물질(예를 들어, AMBERLITE® IRP69)을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다(단계 310). 방법(300)은 슬러리 또는 현탁액에 바인더를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 315). 방법(300)은 예를 들어 분무 과립화 공정 동안 또는 유동층 건조기에서, 예를 들어 약 15 분 내지 약 12 시간 범위의 시간, 예컨대 2 시간 동안, 슬러리 또는 현탁액을 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 320). 선택적으로, 방법(300)은 예를 들어 분무 과립화 공정 동안, 바인더를 갖는 슬러리 또는 현탁액을 적어도 하나의 부형제와 컴바인하여, 과립을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 방법(300)은 바인더 및 선택적으로 적어도 하나의 부형제(예를 들어, 과립)를 함유하는 슬러리 또는 현탁액을 매트릭스 물질에 분산시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 330). 방법(300)은 생성된 건조 혼합물을 정제로 압축하거나 또는 생성된 건조 혼합물을 캡슐로 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다(단계 335).
도 4는 본 발명의 예시적인 실시 예에 따라 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 물질의 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제조하기 위한 예시적인 방법(400)의 흐름도이다. 도 4에 도시된 바와 같이, 방법(400)은 적어도 하나의 활성제(예를 들어, 옥시코돈 하이드로클로라이드)와 수성 매질(예를 들어, 물)를 컴바인하여, 수성 매질 중의 적어도 하나의 활성제의 농도가 약 10 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 또는 약 50 mg/mL을 갖는 혼합물을 형성하는 단계를 포함할 수 있다(단계 405). 방법(400)은 또한 슬러리 또는 현탁액을 형성하기 위해 교반하면서, 혼합물에 이온 교환 물질(예를 들어, AMBERLITE® IRP69)을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다(단계 410). 방법(400)은 슬러리에 바인더를 첨가하는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 415). 방법(400)은 바인더를 갖는 슬러리 또는 현탁액을 기질(예를 들어, 제 2 활성제의 입자 또는 과립, 설탕 구체, 또는 당 업계에 공지된 임의의 다른 적합한 기질)과 컴바인하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다(단계 420). 적어도 하나의 실시 예에서, 단계(420)은 건조 복합-기질 과립 또는 조성물을 형성하기에 적합한 시간 동안 유동층 건조기를 사용하여 슬러리 또는 현탁액을 기질 상으로 분무 과립화, 분무 건조 또는 상부 분무함으로써, 슬러리 또는 현탁액과 기질을 컴바인하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 적합한 시간은 예를 들어 약 15 분 내지 약 12 시간, 약 1 시간 내지 약 4 시간, 또는 약 1 시간 내지 약 2 시간의 범위일 수 있다. 단계(420)의 적어도 하나의 실시 예에서, 슬러리 또는 현탁액은 기질과 혼합되고, 유동층 건조기에서 약 1 시간 동안 건조되어, 복합-기질 조성물을 형성한다. 방법(400)은 선택적으로 복합-기질 조성물에 적어도 하나의 부형제를 첨가하고(단계 425), 생성된 혼합물을 정제로 압축하거나 또는 생성된 혼합물을 캡슐에 캡슐화하는 단계(단계 430)를 포함할 수 있다.
적어도 하나의 실시 예에서, 본원에 개시된 약학 조성물의 제조 방법은 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질을 컴바인하여, 혼합물을 형성하는 단계를 포함한다. 이러한 적어도 하나의 실시 예에서, 상기 방법은 수성 매질이 없는 상태에서 적어도 하나의 활성제, 이온 교환 물질, 바인더 및 매트릭스 물질을 혼합하고, 비-제한적인 예로서, 생성된 건조 혼합물이 과립을 형성하도록 과립화하고, 과립을 정제로 압축하거나, 또는 당 업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 과립으로 캡슐을 충전함으로써, 약학 조성물을 형성하는 단계를 포함한다. 적어도 하나의 선택적인 실시 예에서, 적어도 하나의 활성제 및 이온 교환 물질의 혼합물은 (1) 적어도 하나의 활성제와 동일하거나 상이한 활성제를 포함하는 기질, 및 (2) 당 업계에 공지된 임의의 적합한 기술을 사용하여 정제로 압축하거나 캡슐로 캡슐화하기 이전에, 과립화될 수 있는 건조 혼합물을 형성하기 위한 본원에 개시된 선택적인 부형제와 컴바인될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 본원에 개시된 약학 조성물, 예를 들어 오피오이드 진통제, 또는 아세트아미노펜 또는 다른 비-스테로이드성 항염제를 함께 갖는 오피오이드 진통제를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 오피오이드 진통제는 본원에 기재된 이온 교환 물질과 혼합물 또는 복합체를 형성한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 약학 조성물, 예를 들어 중추 신경계 자극제와 본원에 기재된 이온 교환 물질의 혼합물 또는 복합체를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 주의력 결핍 장애(ADHD) 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 약학 조성물, 예를 들어 오피오이드 작용제와 본원에 기재된 이온 교환 물질의 혼합물 또는 복합체를 포함하는 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는 남용에 민감한 약물(예를 들어, 오피오이드 작용제)의 남용을 저지하는 방법에 관한 것이다.
하기 실시 예는 본 발명의 다양한 실시 예를 예시한다. 그것들은 어떠한 방식으로든 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시 예
실시 예 1
옥시코돈 HCl 수지산염 정제를 제조하는 예시적인 방법
표 1에 제시된 제제를 포함하는 정제 조성물은 하기 제시된 일반적인 절차에 따라 제조되었다.
표 1
Figure pct00001
1. 옥시코돈 하이드로클로라이드를 물(예를 들어, 정제수)에 용해시켜, 예를 들어 60 mg/mL 옥시코돈 하이드로클로라이드/수용액을 형성한다.
2. 교반하면서, 생성된 슬러리에서 이온 교환 수지 대 활성제의 중량비가 약 3:1이 되게 하는 양으로, 옥시코돈 하이드로클로라이드/수용액에 AMBERLITE® IRP69 수지를 첨가하여 슬러리를 형성한다. 적어도 약 2 시간 동안 슬러리를 계속 교반한다.
3. 슬러리를 바인더(예를 들어, 저 분자량 HPMC)와 컴바인한다.
4. 유동층 건조기를 사용하여 슬러리를 락토스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로오스의 혼합물 상에 상부 분무하여 과립화하여(즉, 분무 과립화), 옥시코돈 HCl/수지 복합체, 저 분자량 HPMC, 락토스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로오스의 과립을 함유하는 건조 복합-기질 과립 또는 조성물을 형성한다.
5. 단계 4로부터의 과립을 고 분자량 HPMC와 컴바인한 다음, 이어서 실험실 규모 트윈쉘 블렌더를 사용하여 스테아르산 마그네슘과 혼합한다.
6. 회전식 정제 프레스를 사용하여 생성된 블렌드를 압축하여, 각 정제가 750 mg의 총 중량, 60 mg 옥시코돈 HCl 및 약 7 kP 내지 약 12 kP의 경도를 갖도록, 0.3040 in x 0.7380 in의 타원형을 갖는 타원형 정제를 형성한다.
실시 예 2
수성 용매 중의 옥시코돈 HCl 60 mg 수지산염 정제로부터 옥시코돈 하이드로클라이드의 주사기 흡인성
60 mg 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유하는 본원에 기재된 약학 조성물 및 방법에 따른 수지산염 정제는 실온(즉, 약 20 ℃ 내지 25 ℃, 또는 약 21 ℃) 및 상승된 온도(즉, 95 ℃) 조건의 수돗물 및 식염수에서 옥시코돈 HCl의 주사기 흡인성에 대해 시험되었다. 수돗물에서 옥시코돈 HCl의 주사기 흡인성을 테스트하기 위해, 모르타르 및 막자를 사용하여 정제를 분쇄한 다음, 용기에 넣었다. 실온에서 10 mL의 수돗물을 20 mL 신틸레이션 바이알에 첨가하고, 내용물을 약 2 분 동안 격렬한 진탕에 의해 혼합하였다. 이어서, 필터로서 카튼볼을 사용하며 21-게이지 바늘을 갖는 주사기를 생성된 혼합물에 삽입한 다음, 플런저를 5 분을 초과하지 않는 시간 동안 손으로 다시 끌어 당겼다. 이어서, 주사기 내부의 내용물을 측정하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 분석하였다.
수돗물 대신에 식염수를 용매로서 사용하여 이 과정을 반복하였다. 또한, 각 용매에 대해, 주사기를 삽입하기 전에, 10 mL 용기의 내용물의 온도를 실온으로부터 비등(예를 들어, 95 ℃)까지 올리는 추가 단계로 절차를 반복하였다.
주사기 흡인성 연구의 결과는 표 2에 제시되어 있다. "흡인된 양" 컬럼은 주사기내로 흡인 또는 추출된 총 혼합물 함량의 부피를 나열한다. "% 추출된 옥시코돈 HCl" 컬럼은 원래 정제에서의 옥시코돈 HCl의 총량에 대한 주사기내에 존재하는 옥시코돈 HCl의 양(예컨대, HPLC에 의해 측정됨)을 나타낸다.
표 2
Figure pct00002
실시 예 3
물 중의 옥시코돈 HCl 60 mg 수지산염 정제로부터 옥시코돈 하이드로클로라이드의 대량 용매 추출
60 mg 옥시코돈 하이드로클로라이드를 함유하는 본원에 기재된 약학 조성물 및 방법에 따른 수지산염 정제를 용매 추출을 위해 시험하였다. 이 용매 추출 연구에서, 수지산염 정제를 분쇄하여 용기에 넣었다. 실온 또는 95 ℃에서 100 mL의 수돗물을 용기에 첨가하였다. 용기의 내용물을 진탕기를 사용하여 5 분, 10, 분, 20 분, 60 분 및 360 분 동안 중간 속도로 혼합하였다. 이어서, 용기 내부의 내용물을 측정하고, HPLC를 사용하여 분석하였다.
대량 용매 추출 연구의 결과는 표 3에 제시되어 있다. "% 양" 컬럼은 60 mg의 옥시코돈 HCl을 함유하는 정제로부터 회수될 수 있는 옥시코돈 HCl의 백분율을 나열한다.
표 3
Figure pct00003
실시 예 4
60 mg 옥시코돈 HCl 수지산염 정제의 용해 프로파일
실시 예 1에 기술된 바와 같이 제조된 지속 방출형(서방 형) 60 mg 옥시코돈 HCl 수지산염 정제의 용해 시험은 100 RPM에서 작동하며 정제 접착을 방지하기 위해 각 바스켓의 상단에 걸쳐 수평 스프링이 장착된 USP 장치 1을 사용하여 수행되었는데, 여기서 정제는 효소없이 900 ml의 인공 위액(0.1N HCl)에서 용해된다. 정제에 대한 용해 데이터는 표 4에 제시되고, 용해 프로파일은 도 5에 도시되어 있다.
표 4
Figure pct00004
실시 예 5(예상)
옥시코돈 HCl 수지산염 정제의 용해 프로파일
지속 방출형 60mg 옥시코돈 HCl 수지산염 정제는 적은 메토셀 K4M을 가지거나, 또는 메토셀 K4M보다 작은 분자량을 갖는 매트릭스 물질을 갖거나, 및/또는 매트릭스 물질로서 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스를 갖는 것을 제외하고는, 실시 예 1에 제시된대로 실질적으로 제조되었다. 용해 시험은 100 RPM에서 작동하며 정제 접착을 방지하기 위해 각 바스켓의 상단에 걸쳐 수평 스프링이 장착된 USP 장치 1을 사용하여 수행되었는데, 여기서 정제는 효소없이 900 ml의 인공 위액(0.1N HCl)에 용해된다. 상기 파라미터는 약 37 ℃의 약 900ml 인공 위액에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 1 시간 후에 약 10 % 내지 약 45 %의 활성제를, 2 시간 후에 약 12.5 % 내지 약 55 %(중량 기준)의 활성제를, 4 시간 후에 약 25 % 내지 약 65 %(중량 기준)의 활성제를, 6 시간 후에 약 45 % 내지 약 85 %(중량 기준)의 활성제를, 및 8 시간 후에 약 55 % 내지 약 95 %(중량 기준)의 활성제를, 및 선택적으로 12 시간 후에 약 75 % 내지 100 %(중량 기준)의 활성제를 방출하도록 최적화될 수 있다.

Claims (143)

  1. 약학 조성물로서,
    적어도 하나의 활성제;
    이온 교환 수지;
    바인더; 및
    매트릭스 물질;
    을 포함하는 혼합물을 포함하고,
    상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자에게 적어도 약 8 시간 동안 치료 효과를 제공하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml 모의 위액에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 1 시간 후 약 10 % 내지 약 45 %(중량 기준)의 활성제를, 2 시간 후 약 12.5 % 내지 약 55 %(중량 기준)의 활성제를, 4 시간 후 약 25 % 내지 약 65 %(중량 기준)의 활성제를, 6 시간 후 약 45 % 내지 약 85 %(중량 기준)의 활성제를, 8 시간 후 약 55 % 내지 약 95 %(중량 기준)의 활성제를, 및 선택적으로 12 시간 후 약 75 % 내지 100 %(중량 기준)의 활성제를 방출하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 900 ml 물에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 10 % 이하를 방출하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 약 900 ml 물에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하를 방출하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 10 % 이하를 방출하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하를 방출하는 약학 조성물.
  7. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제는 남용되기 쉬운 약물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 드로나비놀, 이의 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 오피오이드 작용제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 코데인, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타닐, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제는 옥시코돈 하이드로클로라이드, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 하이드로모르폰 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  12. 제 9 항에 있어서, 적어도 하나의 제 2 활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제 2 활성제는 비-오피오이드 진통제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 비-오피오이드 진통제는 비-스테로이드성 항염증제 및 아세트아미노펜으로부터 선택되는 약학 조성물.
  15. 제 12 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 제 2 활성제는 활성제에 대한 길항제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 시클라자신, 레발로판, 부프레노르핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 길항제는 날트렉손, 날록손, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 길항제는 날트렉손 하이드로클로라이드 또는 날록손 하이드로클로라이드인 약학 조성물.
  19. 제 7 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 중추 신경계(CNS) 자극제, CNS 억제제, 신경안정제, 진정제, 최면제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 CNS 자극제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 CNS 자극제는 적어도 하나의 암페타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 암페타민은 감마-하이드록시부티레이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 시부트라민, 메틸렌디옥시메탐페타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  23. 제 21 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 암페타민은 혼합 암페타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  24. 제 21 항에 있어서, 상기 혼합 암페타민은 덱스트로암페타민 사카레이트, 암페타민 아스파르테이트, 덱스트로암페타민 설페이트 및 암페타민 설페이트, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 작용제를 포함하는 약학 조성물.
  25. 제 20 항에 있어서, 상기 CNS 자극제는 페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 페니데이트는 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  27. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 (i) 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화된 공중합체, (ii) 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 및 (iii) 아민 및/또는 암모늄 측기를 갖는 폴리스티렌 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함하는 약학 조성물.
  28. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1 인 약학 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비가 약 4:1 내지 약 6:1 인 약학 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비가 약 3:1 내지 약 5:1 인 약학 조성물.
  31. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 그라프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 알긴산 나트륨, 전분, 전호화분 전분, 수크로스, 구아 검, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 약 100 Da 내지 1,000,000 Da 미만의 분자량을 포함하는 셀룰로오스 중합체를 포함하는 약학 조성물.
  33. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 약 100 Da 내지 1,000,000 Da 미만의 분자량을 포함하는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물.
  34. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물은 과립들을 포함하고, 각각의 과립은 상기 활성제, 상기 이온 교환 수지 및 상기 바인더를 포함하는 약학 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 상기 과립들은 매트릭스 물질에 분산되는 약학 조성물.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 상기 과립들은 적어도 하나의 약학적 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  37. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제 및 상기 이온 교환 수지는 복합체(complex) 형태인 약학 조성물.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 복합체는 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에 용해시키고 이온 교환 수지를 수성 액체에 첨가함으로써 형성되는 약학 조성물.
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 바인더가 수성 액체에 첨가되어, 복합체-바인더 혼합물을 형성하는 약학 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 복합체-바인더 혼합물은 분무 과립화에 의해 건조되는 약학 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 상기 복합체-바인더 혼합물은 적어도 하나의 기질(substrate) 상에 분무되어, 혼합물-기질 조성물을 형성하는 약학 조성물.
  42. 제 39 항에 있어서, 상기 혼합물은 유동층(fluid bed) 건조기 또는 오븐에서 혼합물이 적어도 하나의 기질과 접촉하여, 혼합물-기질 조성물을 형성하는 것을 포함하도록, 강제 공기 건조기에서 건조되는 약학 조성물.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기질은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  44. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 혼합물-기질 조성물은 매트릭스 물질에 분산되는 약학 조성물.
  45. 제 43 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 가소제, 착색제, 윤활제, 열 윤활제, 산화방지제, 완충제, 붕해제, 바인딩제, 희석제, 활택제, 항-접착제, 감미제, 킬레이팅제, 향미제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 왁스, 친유성 물질, 흡수 증강제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성 중합체, 기공 형성제, 삼투제, 폴리카르복실산, 및 이들의 조합을 이루는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  46. 제 43 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 락토오스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 포함하는 약학 조성물.
  47. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 물질은 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 고 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 고 분자량 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 카르보폴, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 알기네이트, 폴리글리콜화된 글리세리드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  48. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 가소제, 착색제, 윤활제, 열 윤활제, 산화방지제, 완충제, 붕해제, 바인딩제, 희석제, 활택제, 항-접착제, 감미제, 킬레이팅제, 향미제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 왁스, 친유성 물질, 흡수 증강제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성 중합체, 기공 형성제, 삼투제, 폴리카르복실산, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  50. 제 48 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 하나의 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  51. 제 50 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 희석제는 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 수크로스-계 희석제, 과자류 설탕, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물, 칼슘 락테이트 삼수화물 과립, 덱스트레이트, 덱스트로스, 이노시톨, 가수분해된 시리얼 고형물, 아밀로스, 분말 셀룰로오스, 탄산칼슘, 글리신, 벤토나이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  52. 제 48 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 락토스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물.
  53. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 겔화제, 적어도 하나의 비터링제 및 적어도 하나의 자극제로부터 선택된 적어도 하나의 남용 방지제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  54. 제 53 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 겔화제는 당, 당 유래 알코올, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 애터펄자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카라기난, 검, 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머, 카보폴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 이산화 규소, 커드란, 퍼셀러란, 계란 흰자 분말, 락토 알부민, 콩 단백질, 키토산, 계면활성제, 유화제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  55. 제 53 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비터링제는 향미 오일, 향미 향료, 올레오레신, 식물 추출물, 잎 추출물, 꽃 추출물, 과일 추출물, 수크로스 유도체, 클로로수크로스 유도체, 퀴닌 설페이트, 데나토늄 벤조에이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  56. 제 53 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 자극제는 계면활성제, 캡사이신, 캡사이신 유사체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  57. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 실온에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 약학 조성물.
  58. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 95℃에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 약학 조성물.
  59. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 실온에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 식염수에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 약학 조성물.
  60. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 95 ℃에서 약 2 분 동안 교반하면서 10 ml의 식염수에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 약학 조성물.
  61. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 5 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  62. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 25 % 미만, 또는 약 20 % 미만, 또는 약 17 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 10 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  63. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 30 % 미만, 또는 약 25 % 미만, 또는 약 21 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 20 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  64. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 5 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  65. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 20 분 동안 교반하면서 100ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  66. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 25 % 미만, 또는 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 60 분 동안 교반하면서 100ml의 물에 용해시키는 약학 조성물.
  67. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 압축된 정제를 포함하는 약학 조성물.
  68. 전술한 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 캡슐에 함유되는 약학 조성물.
  69. 제 9 항, 제 10 항 또는 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 통증 치료 방법.
  70. 제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 치료 방법.
  71. 제 1 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 제조하는 단계를 포함하는, 남용되기 쉬운 약물의 남용을 방지하는 방법.
  72. 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    적어도 하나의 활성제, 이온 교환 수지 및 바인더를 포함하는 혼합물을 형성하는 단계; 및
    상기 혼합물과 매트릭스 물질을 포함하는 혼합물을 형성하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자에게 적어도 약 8 시간 동안 치료 효과를 제공하는 방법.
  73. 제 72 항에 있어서, 상기 혼합물을 형성하는 단계는 적어도 하나의 활성제와 이온 교환 수지의 복합체를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  74. 제 73 항에 있어서, 상기 복합체를 형성하는 단계는 상기 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에 용해시키는 단계를 포함하는 방법.
  75. 제 74 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에 용해시키는 단계는 상기 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에서 약 0.5 시간 내지 약 4 시간 동안 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  76. 제 74 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에 용해시키는 단계는 상기 적어도 하나의 활성제를 수성 액체에서 적어도 약 2 시간 동안 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  77. 제 74 항 내지 제 76 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지를 수성 액체에 첨가하여 슬러리를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  78. 제 77 항에 있어서, 건조하기 전에, 상기 슬러리를 약 12 시간 이하, 약 8 시간 이하, 약 4 시간 이하, 약 2 시간 이하, 약 1 시간 이하, 또는 약 30 분 이하 동안 휴지시키는(resting) 단계를 추가로 포함하는 방법.
  79. 제 72 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비는 약 1:1 내지 약 10:1 인 방법.
  80. 제 72 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비는 약 4:1 내지 약 6:1 인 방법.
  81. 제 72 항 내지 제 78 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지 대 상기 적어도 하나의 활성제의 중량비는 약 3:1 내지 약 5:1 인 방법.
  82. 제 72 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스를 형성하는 단계는 수성 액체에서 상기 복합체와 상기 바인더를 컴바인하여, 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  83. 제 72 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스를 형성하는 단계는 분무 과립화에 의해 또는 강제 공기 건조기에서 혼합물을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  84. 제 83 항에 있어서, 상기 분무 과립화는 혼합물을 적어도 하나의 기질 상에 분무하여, 혼합물-기질 조성물을 형성하는 것을 포함하는 방법.
  85. 제 83 항에 있어서, 상기 강제 공기 건조기에서 건조시키는 단계는 유동층 건조기 또는 오븐에서 혼합물을 적어도 하나의 기질과 접촉시켜, 혼합물-기질 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  86. 제 84 항 또는 제 85 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기질은 제 2 활성제를 포함하는 방법.
  87. 제 84 항 또는 제 85 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 기질은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 가소제, 착색제, 윤활제, 열 윤활제, 산화방지제, 완충제, 붕해제, 바인딩제, 희석제, 활택제, 항-접착제, 감미제, 킬레이팅제, 향미제, 계면활성제, 가용화제, 안정제, 친수성 중합체, 소수성 중합체, 왁스, 친유성 물질, 흡수 증강제, 보존제, 흡수제, 가교제, 생체접착성 중합체, 기공 형성제, 삼투제, 폴리카르복실산, 및 이들의 조합을 이루는 군으로부터 선택되는 방법.
  89. 제 87 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제는 적어도 하나의 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  90. 제 89 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 희석제는 락토스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 수크로스-계 희석제, 과자류 설탕, 일염기성 황산칼슘 일수화물, 황산칼슘 이수화물, 칼슘 락테이트 삼수화물 과립, 덱스트레이트, 덱스트로스, 이노시톨, 가수분해된 시리얼 고형물, 아밀로스, 분말 셀룰로오스, 탄산칼슘, 글리신, 벤토나이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  91. 제 87 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 락토스 일수화물 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물.
  92. 제 87 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 락토스 일수화물과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물을 포함하는 방법.
  93. 제 84 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물-기질 조성물은 과립 형태인 방법.
  94. 제 84 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물-기질 조성물을 매트릭스 물질에 분산시키는 단계를 포함하는 방법.
  95. 제 72 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 약 900ml 모의 위액에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 1 시간 후 약 10 % 내지 약 45 %(중량 기준)의 활성제를, 2 시간 후 약 12.5 % 내지 약 55 %(중량 기준)의 활성제를, 4 시간 후 약 25 % 내지 약 65 %(중량 기준)의 활성제를, 6 시간 후 약 45 % 내지 약 85 %(중량 기준)의 활성제를, 8 시간 후 약 55 % 내지 약 95 %(중량 기준)의 활성제를, 및 선택적으로 12 시간 후 약 75 % 내지 100 %(중량 기준)의 활성제를 방출하는 방법.
  96. 제 72 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 900 ml 물에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 10 % 이하를 방출하는 방법.
  97. 제 72 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 약 900 ml 물에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하를 방출하는 방법.
  98. 제 72 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 20 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 10 % 이하를 방출하는 방법.
  99. 제 72 항에 있어서, 상기 조성물은 약 37 ℃의 물 v/v 중 약 900 ml 40 % 에탄올에서 약 50 rpm의 USP 장치 2(패들)에서의 체외 용해에 의해 측정될 때, 약 45 분 내에 적어도 하나의 활성제의 약 20 % 이하를 방출하는 방법.
  100. 제 72 항 내지 제 99 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제는 남용되기 쉬운 약물인 방법.
  101. 제 100 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 드로나비놀 또는 이의 유도체를 포함하는 방법.
  102. 제 100 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 오피오이드 작용제를 포함하는 방법.
  103. 제 102 항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제는 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 코데인, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타닐, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  104. 제 102 항에 있어서, 상기 오피오이드 작용제는 옥시코돈 하이드로클로라이드, 하이드로코돈 비타르트레이트 및 하이드로모르폰 하이드로클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  105. 제 102 항에 있어서, 상기 조성물은 제 2 활성제를 추가로 포함하는 방법.
  106. 제 105 항에 있어서, 상기 제 2 활성제는 비-오피오이드 진통제인 방법.
  107. 제 105 항에 있어서, 상기 비-오피오이드 진통제는 비-스테로이드성 항염증제 및 아세트아미노펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  108. 제 105 항에 있어서, 상기 제 2 활성제는 적어도 하나의 활성제에 대한 길항제인 방법.
  109. 제 108 항에 있어서, 상기 길항제는 날트렉손, 날록손, 날메펜, 시클라자신, 레발로판, 부프레노르핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  110. 제 100 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 중추 신경계(CNS) 자극제, CNS 억제제, 신경안정제, 진정제, 최면제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  111. 제 110 항에 있어서, 상기 남용되기 쉬운 약물은 CNS 자극제를 포함하는 방법.
  112. 제 111 항에 있어서, 상기 CNS 자극제는 적어도 하나의 암페타민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  113. 제 112 항에 있어서, 적어도 하나의 암페타민은 감마-하이드록시부티레이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 시부트라민, 메틸렌디옥시메탐페타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  114. 제 112 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 암페타민은 혼합 암페타민 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  115. 제 114 항에 있어서, 상기 혼합 암페타민은 덱스트로암페타민 사카레이트, 암페타민 아스파르테이트, 덱스트로암페타민 설페이트 및 암페타민 설페이트, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 작용제를 포함하는 방법.
  116. 제 111 항에 있어서, 상기 CNS 자극제는 페니데이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이들의 혼합물을 포함하는 방법.
  117. 제 116 항에 있어서, 상기 페니데이트는 메틸페니데이트, 덱스메틸페니데이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  118. 제 72 항 내지 제 117 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 (i) 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화된 공중합체, (ii) 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 및 (iii) 아민 및/또는 암모늄 측기를 갖는 폴리스티렌 수지으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 물질을 포함하는 방법.
  119. 제 72 항 내지 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, 폴리비닐 알코올과 폴리에틸렌 글리콜의 그라프트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 알긴산 나트륨, 전분, 전호화분 전분, 수크로스, 구아 검, 이들의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
  120. 제 72 항 내지 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 약 100 Da 내지 1,000,000 Da 미만의 분자량을 포함하는 셀룰로오스 중합체를 포함하는 방법.
  121. 제 72 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바인더는 약 100 Da 내지 1,000,000 Da 미만의 분자량을 포함하는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 포함하는 약학 조성물.
  122. 제 72 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 매트릭스 물질은 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 고 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 고 분자량 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 카르보폴, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 알기네이트, 폴리글리콜화된 글리세리드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  123. 제 72 항 내지 제 86 항 또는 제 93 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 약학 조성물에 혼입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  124. 제 72 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 겔화제, 적어도 하나의 비터링제 및 적어도 하나의 자극제로부터 선택된 적어도 하나의 남용 방지제를 약학 조성물에 혼입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  125. 제 124 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 겔화제는 당, 당 유래 알코올, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스 유도체, 애터펄자이트, 벤토나이트, 덱스트린, 알기네이트, 카라기난, 검, 펙틴, 젤라틴, 카올린, 레시틴, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 카보머, 카보폴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리비닐 알코올, 이산화 규소, 커드란, 퍼셀러란, 계란 흰자 분말, 락토 알부민, 콩 단백질, 키토산, 계면활성제, 유화제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  126. 제 124 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 겔화제는 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 잔탄 검 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  127. 제 124 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비터링제는 향미 오일, 향미 향료, 올레오레신, 식물 추출물, 잎 추출물, 꽃 추출물, 과일 추출물, 수크로스 유도체, 클로로수크로스 유도체, 퀴닌 설페이트, 데나토늄 벤조에이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  128. 제 124 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 자극제는 계면활성제, 캡사이신, 캡사이신 유사체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  129. 제 72 항 내지 제 128 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 실온에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 방법.
  130. 제 72 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 95℃에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 물에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 방법.
  131. 제 72 항 내지 제 130 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 실온에서 약 2 분 동안 교반하면서 10ml의 식염수에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 방법.
  132. 제 72 항 내지 제 131 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 주사기 흡인 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 10 % 미만, 또는 약 5 % 미만, 또는 약 2 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 95 ℃에서 약 2 분 동안 교반하면서 10 ml의 식염수에 용해시키고, 생성된 용액을 21-게이지 바늘로 흡인시키는 방법.
  133. 제 72 항 내지 제 132 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 5 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 방법.
  134. 제 72 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 25 % 미만, 또는 약 20 % 미만, 또는 약 17 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 10 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 방법.
  135. 제 72 항 내지 제 134 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 30 % 미만, 또는 약 25 % 미만, 또는 약 21 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 실온에서 20 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 방법.
  136. 제 72 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 5 분 동안 교반하면서 100 ml의 물에 용해시키는 방법.
  137. 제 72 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만, 또는 약 12 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 20 분 동안 교반하면서 100ml의 물에 용해시키는 방법.
  138. 제 72 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제의 회수는 용매 추출 테스트에 기초하여 약 25 % 미만, 또는 약 20 % 미만, 또는 약 15 % 미만이고, 여기서 상기 조성물을 분쇄하고 95 ℃에서 60 분 동안 교반하면서 100ml의 물에 용해시키는 방법.
  139. 제 72 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 압축된 정제를 포함하는 방법.
  140. 제 72 항 내지 제 139 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 캡슐에 함유되는 방법.
  141. 남용되기 쉬운 약물과 이온 교환 수지를 포함하는 복합체;
    저 분자량 중합체를 포함하는 바인더; 및
    고분자를 포함하는 매트릭스 물질;
    을 포함하는 매트릭스를 포함하는 약학 조성물.
  142. 약학 조성물에 있어서,
    (a) 과립으로서,
    남용되기 쉬운 약물과 이온 교환 수지의 복합체, 및
    저 분자량 중합체를 포함하는 바인더를 포함하는 과립; 및
    (b) 매트릭스 물질,
    을 포함하는 매트릭스를 포함하고,
    상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자에게 적어도 약 8 시간 동안 치료 효과를 제공하는 약학 조성물.
  143. 약학 조성물로서,
    (i) 과립으로서,
    (a) 드로나비놀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 모르핀, 코데인, 트라마돌, 타펜타돌, 펜타닐 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 남용되기 쉬운 약물과, 스티렌과 디비닐벤젠의 설폰화된 공중합체, 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 및 아민 및/또는 암모늄 측기를 갖는 폴리스티렌 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 이온 교환 수지의 복합체; 및
    (b) 저 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 저 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴 중합체, 아크릴 공중합체, 폴리비닐 알콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 그라프 트 공중합체, 폴리비닐 알코올, 알긴산, 알긴산 나트륨, 전분, 전호화분 전분, 수크로스, 구아 검, 이의 유도체 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 바인더;
    를 포함하는 과립; 및
    (ii) 고 분자량 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 고 분자량 폴리에틸렌 옥사이드, 고 분자량 하이드록시에틸셀룰로오스, 고 분자량 하이드록시프로필셀룰로오스, 고 분자량 메틸셀룰로오스, 알기네이트, 카르보폴, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 카르나우바 왁스, 밀랍, 글리세린 알기네이트 및 폴리글리콜화된 글리세리드, 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 매트릭스 물질;
    을 포함하는 매트릭스를 포함하고,
    상기 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 환자에게 적어도 약 8 시간 동안 치료 효과를 제공하는 약학 조성물.


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