KR20200097697A - Acc 저해제로서의 피롤 유도체 - Google Patents

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KR20200097697A
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타냐 호르디 바츠
트리아스 크리스티나 에스테베
세페다 마르타 미르
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알미랄, 에스.에이.
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Abstract

하기 화학식 (I) 의 신규의 피롤 유도체; 뿐만 아니라, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물, 및 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해제로서의, 요법에서의 이들의 용도가 개시되어 있다.

Description

ACC 저해제로서의 피롤 유도체
본 발명은 ACC 저해 활성을 갖는 신규의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들을 함유하는 약학 조성물, 이들의 제조 방법 및 여러 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 는 지방산의 데 노보 합성 (Strable MS and Ntambi JM. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2010; 45: 199-214) 및 β-산화를 위한 지방산에서 미토콘드리아로의 전좌 (Schreurs M et al. Obes Rev. 2010; 11: 380-8) 에서의 속도-제한 효소이다. ACC 는 또한 필수 지방산을 포함하는 지방산의 연장에 중요하다 (Kim CW et al. Cell Metab. 2017; 26: 394-406). ACC 는 아세틸-CoA 에서 말로닐-CoA 로의 ATP-의존성 카르복실화를 촉진시킨다 (Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar; 1733: 1-28). 포유 동물에서, ACC 활성은 2 개의 상이한 유전자 (각각 Acc1 및 Acc2) 에 의해 암호화되는 2 개의 이소엔자임, 즉, ACC1 (ACCα 로도 알려짐) 및 ACC2 (ACCβ 로도 알려짐) 에 의해 생성된다 (Barber MC et al. Biochim Biophys Acta. 2005 Mar; 1733: 1-28). ACC1 은 시토졸에 위치하고, 지방산의 합성 및 연장에 관여한다. ACC2 는 외부 미토콘드리아 막의 세포질 성면에 위치하고, β-산화를 위해 장쇄 지방산을 미토콘드리아로 수송하기 위한 결정적인 효소인 카르니틴 팔미톨릴트랜스퍼라아제 I (CPT-I) 의 저해에 관여한다 (Tong L. Cell Mol Life Sci. 2013; 70: 863-91). 포유 동물에서의 ACC1 및 ACC2 의 활성은 시트레이트에 의해 자극되고, 장쇄 포화 아실-CoA 에 의해 저해되며, 포스포릴화에 의해, 특히 AMP-활성화된 단백질 키나아제 (AMPK) 및 cAMP-의존성 단백질 키나아제 (PKA) 에 의해 불활성화된다 (Brownsey RW et al. Biochem Soc Trans. 2006; 34: 223-7). ACC 활성은 또한 여러 유기체의 생존에 중요하며, 이들 중 일부는 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 인간 병리와 관련이 있다 (Tong L. Cell Mol Life Sci. 2013; 70: 863-91). T 세포 및 대식 세포를 포함한 여러 면역 세포 유형에 있어서, ACC 활성은 IL-17 과 같은 사이토카인의 분화, 생존 및 생산에 필요하다 (Buck M. et al. Cell. 2017; 169: 570-86). 여러 (병리)생리학적 과정에서 ACC 효소의 결정적인 역할은, 이들이 특히 지방산 대사 변경, 피부 질환, 예컨대 여드름 또는 건선, 당뇨병, 비만, 비-알코올성 지방 간염 (NASH), 암, 죽상 동맥 경화증, 염증, 자가 면역, 감염 및 침입과 관련된 질환에 대한 매력적인 약학적 표적이 되도록 한다 (Luo D. et al. Recent Pat Anticancer Drug Discov 2012; 7: 168-84). 실제로, 여러 피부 질환은 ACC 활성과 관련이 있으며, 예를 들어 여드름은 피지 생성의 증가를 특징으로 하고 (Pappas A. et al. Dermatoendocrinol. 2009; 1: 157-61; Williams H et. al. Lancet. 2012; 379: 361-72), T 세포 및 IL-17 은 모두 여드름 및 건선 병변에서 증가한다 (Agak G. et al. J. Invest. Dermatol. 2014; 134: 366-73; Greb J. et al. Nat Rev Dis Primers. 2016; 2: 1-17). 여드름에서, 피지 생성의 증가를 유도하는 피지샘의 과잉 활성화는 이 질환의 충분히 공지된 특징이다. 피지는 주로 트리글리세리드 (TAG), 유리 지방산, 왁스 에스테르, 스쿠알렌, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르와 같은 지질로부터 형성된다. 인간의 피지는 주로 TAG 및 왁스 에스테르와 같은 지방산에서 유래하는 지질로부터 형성되고 (Pappas A. Dermatoendocrinol. 2009; 1: 72-6), 인간에서 피지의 대부분은 지방산의 데 노보 합성, ACC 활성에 의존하는 과정으로부터 생성되는 것으로 나타났다 (Esler W. P et al. WO 2015/036892). T 세포 및 IL-17 은 모두 여드름 병변에서 증가하고, Th17 세포는 Th17 마스터 유전자 RORγt 의 활성 및 IL-17 과 같은 전-염증성 사이토카인의 생성과 같은 여러 기능에 대해 ACC-매개된 지방산 합성에 의존한다 (Stokinger B. and Omenetti S. Nat. Rev. Immunol. 2017; 17: 535-44). 현재, 여드름 치료는 국소와 전신 사이에서 분류될 수 있다. 국소 치료는 레티노이드, 예컨대 아다팔렌, 트레티노인 및 타자로텐, 벤조일 퍼옥사이드 (BPO) 및 항생제를 포함한다. BPO 및 레티노이드는 피부 자극을 유발하여, 치료 준수 및 효능을 모두 손상시킬 수 있다. 국소 항생제는 제한적인 효능을 가지며, 항생제 내성과 관련이 있다. 가장 효과적인 전신 치료는 경구 이소트레티노인 및 경구 항생제이다 (Savage L. and Layton A. Expert Rev Clin Pharmacol. 2010; 13: 563-80). 경구 이소트레티노인 치료는 특히 기형 발생 및 혈액 지질의 변경을 포함하는 심각한 부작용과 관련이 있으며 (Layton A. Dermatoendocrinol. 2009; 1: 162-9), 경구 항생제는 항생제 내성을 유발할 수 있다. 유전적 및 약리학적 증거는, ACC 저해제가 피지 생성을 감소시키고, IL-17 발현을 차단하는데 유용하는 것을 보여주었다. 그러나, ACC 저해제는 아직 피부과학적 적응증에 대해 승인된 바 없으며, 피부과학적 적응증 (여드름에 대한 올루마코스타트 글라사레틸 (Olumacostat Glasaretil)) 에 대해 현재 개발 중인 유일한 ACC 저해제는 피지 세포에 의한 피지 생성을 저해하는 낮은 효력 및 피지샘 활성의 생체내 모델에서의 부족한 활성을 보여주었다 (Hunt D. et al. J Invest Dermatol. 2017; 137: 1415-23).
ACC 경로 또는 AC 카르복실라아제의 조절을 포함하는 치료로부터의 이점으로 간주되는 수많은 상태를 고려하면, ACC 경로를 조절하는 신규의 화합물 및 이들 화합물의 용도는 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료적 이점을 제공해야 한다는 것이 즉시 명백하다.
본원에서는, ACC 경로의 표적화 또는 AC 카르복실라아제의 저해가 치료적으로 유용할 수 있는 상태의 치료에 사용하기 위한 신규의 피롤 유도체가 제공된다.
특정한 피롤 유도체는 신규하고, 강력한 ACC 저해제이며, 따라서 이들 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것이 이제 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 ACC 저해 활성을 갖는 신규의 화합물에 관한 것이다. 따라서, 피롤 유도체가 제공되며, 이 피롤 유도체는 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 호변 이성질체, 또는 입체 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체이다:
Figure pct00001
(식 중:
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-10 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-4-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, -CN 기 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시기 및 선형 또는 분지형 C1-4 히드록시알킬기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬기, -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -O-(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3C(O)ORa 기 및 -O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● Ra 및 Rb 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -(CH2)0-4-NRa- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 기 또는 -C(O)NRa- 기를 나타내는 것을 특징으로 한다).
본 발명은 또한 상기 피롤 유도체를 제조하는데 유용한, 본원에 기재된 합성 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 피롤 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 피롤 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 피롤 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 피롤 유도체의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 (i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 피롤 유도체; 및 (ii) 하나 이상의 추가의 활성 물질을 포함하는 조합 생성물을 제공한다.
본 발명의 피롤 유도체, 조성물, 조합물 및 방법을 설명할 때, 달리 명시하지 않는 한, 하기의 용어는 하기의 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-10 알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 그 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, n-헥실, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실 라디칼을 포함한다. 이러한 알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-4 알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 비치환 또는 치환, 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 유사하게, 용어 "C1-3 알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함하며, 용어 "C1-2 알킬" 은 1 내지 2 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 유사하게, 용어 "C2-4 알킬" 은 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. C1-4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸 또는 t-부틸을 포함한다. 이러한 알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 달리 명시하지 않는 한, C1-4 알킬은 전형적으로 비치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 C9-20 알킬은 9 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 유사하게, 용어 C10-17 알킬은 10 내지 17 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. C9-20 알킬의 예는 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 이코실, 3,3-디메틸운데실, 2,2-디메틸도데실 및 2,2-디메틸트리데실 라디칼을 포함한다. 이러한 알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 C1-4 할로알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 알킬기이다. 유사하게, 용어 C1-3 할로알킬은 하나 이상, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 알킬기이다. 할로알킬기의 예는 CCl3, CF3, CHF2, CH2CF3 및 CH2CHF2 를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-10 히드록시알킬" 은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 유사하게, 용어 "C2-10 히드록시알킬" 은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있으며, 용어 "C3-9 히드록시알킬" 은 3 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 이러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸, 히드록시헥실, 히드록시헵틸, 히드록시옥틸, 히드록시노닐, 히드록시데실, 2,3-디히드록시프로필 및 1,3-디히드록시프로판-2-일을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-4 히드록시알킬" 은 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하고, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 이러한 라디칼의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 히드록시부틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C6 알콕시" (또는 알킬옥시) 는 1 내지 6 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. C1-C6 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 n-헥속시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C1-C3 알콕시" (또는 알킬옥시) 는 1 내지 3 개의 탄소 원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. C1-C3 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 i-프로폭시를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "모노시클릭 C3-7 시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노시클릭 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 모노시클릭 C3-7 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 이러한 C3-7 시클로알킬 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴 라디칼" 은 전형적으로 C6-14, 보다 바람직하게는 C6-10 모노시클릭 또는 바이시클릭 아릴 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트라닐 및 페난트릴을 포함한다. 페닐이 바람직하다. 이러한 C6-14 아릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "4- 내지 7-원 헤테로시클릴 라디칼" 은 전형적으로 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자로 대체된, 비-방향족, 포화 또는 불포화 C4-7 카르보시클릭 고리 계를 포함한다. 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 라디칼의 예는 옥세타닐, 아제티디닐, 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 1,3-디옥솔-2-온, 테트라히드로푸라닐, 3-아자-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-아자티아닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 1,3-디옥솔-4-일 또는 1,3-디옥솔릴을 포함한다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼은 전형적으로 비치환되거나, 또는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있는 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환된다. 유사하게, 용어 "5- 내지 6-원 헤테로시클릴 라디칼" 은 전형적으로 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 또는 2 개의 탄소 원자가 N, O 및 S 에서 선택되는 헤테로원자로 대체된, 비-방향족, 포화 또는 불포화 C5-6 카르보시클릭 고리 계를 포함한다. 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 라디칼의 예는 피페리딜, 피롤리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸리디닐, 4,5-디히드로-옥사졸릴, 1,3-디옥솔-2-온, 테트라히드로푸라닐, 3-아자-테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1,4-아자티아닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 1,3-디옥솔-4-일 또는 1,3-디옥솔릴을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 모노시클릭 또는 바이시클릭 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 전형적으로 하나 이상의 헤테로방향족 고리를 포함하고, O, S 및 N, 바람직하게는 S 및 N 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 14-원 고리 계를 포함한다. 5- 내지 14-원 헤테로아릴 라디칼은 단일 고리 또는 2 개의 융합 고리일 수 있으며, 여기에서, 하나 이상의 고리는 헤테로원자를 함유한다. 그 예는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 벤조[b]티에닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 트리아졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이미다졸리디닐, 프테리디닐, 티안트레닐, 피라졸릴, 2H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 벤조[b]티에닐, 티에노[2,3-d] 피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐 및 다양한 피롤로피리딜, 피리도피리미디닐, 피리미도피리다지닐, 피라지노피리미디닐, 이미다조트리아지닐, 피리도트리아지닐 및 트리아졸로피리미디닐 라디칼을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드 원자를 포함한다. 할로겐 원자는 전형적으로 불소, 염소 또는 브롬 원자이다. 용어 할로는 접두사로 사용될 때, 동일한 의미를 가진다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 카르보닐기는 -C(O)- 부분 [즉, 이중 결합을 통해 산소 원자에 부착된 탄소 원자를 포함하는 2 가 부분] 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 옥소기는 =O 부분 [즉, 이중 결합을 통해 또다른 원자에 연결된 치환기 산소 원자] 을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 본 발명의 일반적인 구조에 존재하는 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클의 일부는 "비치환 또는 치환" 된다. 이것은, 이들 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클이 임의의 위치에서 하나 이상, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 비치환 또는 치환될 수 있음으로써, 비치환된 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클에 결합된 수소 원자가 화학적으로 허용 가능한 원자, 라디칼, 부분, 사슬 및 사이클로 대체되는 것을 의미한다.
하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화합물은 거울상 이성질체적으로 또는 부분 입체 이성질체적으로 순수한 형태, 라세미 혼합물의 형태 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 기재된 및 청구된 본 발명의 범위는 화합물의 라세미 형태, 뿐만 아니라, 개별 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 및 입체 이성질체-풍부 혼합물을 포함한다.
개별 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 를 사용하는 라세미체의 분할을 포함한다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체) 는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알코올과, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 부분을 함유하는 경우, 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 같은 산 또는 염기와 반응할 수 있다. 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있으며, 부분 입체 이성질체 중 하나 또는 둘 모두는 당업자에게 충분히 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환될 수 있다. 본 발명의 키랄 화합물 (및 이의 키랄 전구체) 은, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어지며, 0 내지 50 % 의 이소프로판올, 전형적으로 2 내지 20 % 및 0 내지 5 % 의 알킬아민, 전형적으로 0.1 % 의 디에틸아민을 함유하는 이동상을 갖는 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC 를 사용하여 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축은 풍부한 혼합물을 제공한다. 입체 이성질체 집합체는 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, "Stereochemistry of Organic Compounds" by Ernest L. ElieI (Wiley, New York, 1994) 참조.
용어 "치료적 유효량" 은 치료가 필요한 환자에게 투여될 때, 치료를 수행하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "치료" 는 다음을 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 의학적 상태의 발생의 방지, 즉, 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의학적 상태의 개선, 즉, 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 퇴행의 유발;
(c) 질환 또는 의학적 상태의 억제, 즉, 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 진행의 둔화; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 증상의 완화.
문구 "ACC 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환" 은, 증가된 ACC 활성과 관련이 있는 것으로 현재 인정되거나, 또는 미래에 발견되는 모든 질환 상태 및/또는 상태를 포함한다. 이러한 질환 상태는, 비제한적으로, 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은 포유 동물과 같은 환자에게 투여하는데 허용 가능한 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 지칭한다. 이러한 염은 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기로부터, 및 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은, N-옥사이드는 통상적인 산화제를 사용하여, 분자 내에 존재하는 3 차 염기성 아민 또는 이민으로부터 형성된다.
본 발명의 피롤 유도체는 비-용매화된 형태 및 용매화된 형태로 모두 존재할 수 있다. 용어 "용매화물" 은 본원에서, 본 발명의 화합물 및 상당한 양의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해서 사용된다. 용어 "수화물" 은, 상기 용매가 물일 때 사용된다. 용매화물 형태의 예는, 비제한적으로, 물, 아세톤, 디클로로메탄, 2-프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 이의 혼합물과 관련된, 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 본 발명의 동위 원소 표지된 피롤 유도체를 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함시키는데 적합한 동위 원소의 예는 수소의 동위 원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위 원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위 원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위 원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위 원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위 원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위 원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위 원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위 원소, 예컨대 35S 를 포함한다. 바람직한 동위 원소 표지된 화합물은 본 발명의 화합물의 중수소화 유도체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "중수소화 유도체" 는 특정한 위치에서 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 대체된 본 발명의 화합물을 포함한다. 중수소 (D 또는 2H) 는 0.015 몰% 로 자연에서 풍부하게 존재하는 안정한 수소의 동위 원소이다.
본 발명의 동위 원소 표지된 피롤 유도체는 일반적으로 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같은, 용어 "호변 이성질체" 는, 호변 이성질체화라고 하는 통상적인 화학 반응을 통해 서로 용이하게 상호 전환될 수 있는 유기 화합물의 2 가지 이상의 형태 또는 이성질체를 의미한다. 이 반응은 통상적으로 단일 결합과 인접한 이중 결합의 스위치와 함께, 수소 원자 또는 프로톤의 공식적인 이동을 초래한다. 호변 이성질체화의 개념은 호변 이성질체화 현상이라고 한다. 신속한 상호 전환으로 인해, 호변 이성질체는 일반적으로 동일한 화학적 화합물인 것으로 간주된다. 호변 이성질체화가 가능한 용액에서, 호변 이성질체의 화학적 평형에 도달할 것이다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH 를 포함한 여러 요인에 의존한다.
본원에 기재된 피롤 유도체의 프로드러그는 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 피롤 유도체의 특정한 유도체는 신체내 또는 신체상에 투여했을 때, 그 자체로는 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있으며, 예를 들어 가수분해 절단에 의해, 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체는 "프로드러그" 로 지칭된다. 프로드러그의 용도에 대한 추가의 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)] 에서 확인할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드러그는, 예를 들어 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)] 에 기재된 바와 같은, "프로-부분" 으로서 당업자에게 공지된 특정한 부분으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
고체인 피롤 유도체의 경우에 있어서, 본 발명의 화합물 및 염은 상이한 결정질 또는 다형체 형태, 또는 비정질 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도되는 것이 당업자에 의해 이해된다.
화학식 (I) 의 화합물은 2 개 이상의 Ra 부분을 함유할 수 있다. 화합물이 2 개 이상의 Ra 부분을 함유하는 경우, 각각의 Ra 부분은 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 2 가 -L- 부분 (L 은 본원에 기재된 바와 같다) 을 함유한다. L 이 -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -(CH2)0-4-NRa- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기를 나타내는 경우, L 부분은 (a) L 부분의 좌측 상의 결합이 R3 부분에 있고, L 부분의 우측 상의 결합이 중앙의 피롤 고리에 있도록, 또는 (b) L 부분의 우측 상의 결합이 R3 부분에 있고, L 부분의 좌측 상의 결합이 중앙의 피롤 고리에 있도록 위치할 수 있으며, 배향 (a) 가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, -(CH2)0-4-O- 기를 나타내는 L 의 경우에 있어서, -(CH2)0-4-O- 기는 (a) -(CH2)0-4 부분이 R3 에 부착되고, O- 부분이 중앙의 피롤 고리에 부착되도록, 또는 (b) -(CH2)0-4 부분이 중앙의 피롤 고리에 부착되고, -O- 부분이 R3 에 부착되도록 위치할 수 있다.
R3 이 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시기 및 선형 또는 분지형 C1-4 히드록시알킬기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내는 경우, R3 부분에서의 탄소 원자의 총 수는 9-20 으로 유지되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, 피롤 유도체가 제공되며, 이 피롤 유도체는 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 호변 이성질체, 또는 입체 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체이다:
Figure pct00002
(식 중:
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-10 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-4-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 수소 원자, 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시기 및 선형 또는 분지형 C1-4 히드록시알킬기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬기, -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -O-(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3C(O)ORa 기 및 -O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● Ra 및 Rb 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -(CH2)0-4-N- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 기 또는 -C(O)NRa- 기를 나타내는 것을 특징으로 하고, 바람직하게는 (a) L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 기 또는 -C(O)NRa- 기를 나타내는 것을 특징으로 하고, 또는 (b) L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -(CH2)0-4-NRa- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 기 또는 -C(O)NRa- 기를 나타내는 것을 특징으로 한다).
전형적으로, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 의 화합물 또는 하기 화학식 (Ib) 의 화합물이다.
Figure pct00003
바람직하게는, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 의 화합물이다.
Figure pct00004
또한, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Ib) 의 화합물인 것이 바람직하다.
Figure pct00005
전형적으로, R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C2-10 히드록시알킬기, 시클로헥실기, -CH2-페닐기, -(CH2)1-2-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)1-4-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 시클로헥실, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C3-9 히드록시알킬기, -(CH2)1-2-(N 및 O 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaRb)-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게는, R1 은 수소 원자, -CH2CF3 기, -(CH2)9-OH 기, -CH2CH(OH)CH2OH 기, -CH(CH2OH)2 기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaH)1-3-OC(O)-R5 기 및 -CH2-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
전형적으로, R2 는 할로겐 원자, 메틸기 또는 수소 원자를 나타낸다.
바람직하게는, R2 는 할로겐 원자를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R2 는 불소 또는 염소 원자를 나타낸다.
또한, R2 는 수소 원자, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내는 것이 바람직하다.
전형적으로, R3 은 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게는, R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
더욱 바람직하게는, R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 메틸기 및 에톡시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
또한, R3 은 선형 또는 분지형 C9-17 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
전형적으로, R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기를 나타낸다.
바람직하게는, R4 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)1-2C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-3-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C2-4 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택된다. 보다 바람직하게는, R5 는 -O-CH(CH3)2 기, -O-C(CH3)3 기, -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -CH2-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택된다.
전형적으로, Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
바람직하게는, Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 히드록실기로 치환된다.
보다 바람직하게는, Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
더욱 바람직하게는, Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-2 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, Ra 는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-3 알킬기를 나타내는 것이 바람직하고; 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 히드록실기로 치환된다.
전형적으로, Rb 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, Rb 는 수소 원자를 나타낸다.
전형적으로, L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기 또는-(CH2)0-4-S- 기를 나타내고, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 를 나타내는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, L 은 직접 결합, -O- 또는 -S- 를 나타내고, R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 한다.
보다 바람직하게는, L 은 직접 결합 또는-(CH2)0-4-O- 기를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, L 은 직접 결합 또는-(CH2)0-1-O- 기를 나타낸다.
더욱 바람직하게는, L 은 직접 결합 또는 -O- 를 나타낸다.
L 은 직접 결합을 나타내는 것이 특히 바람직하다.
또한, L 은 -O- 를 나타내는 것이 특히 바람직하다.
특히 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물에서,
● R2 는 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 R2 는 불소 또는 염소 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● L 은 직접 결합 또는 -O- 를 나타낸다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Ia) 로 표시된다:
Figure pct00006
(식 중:
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C2-10 히드록시알킬기, 시클로헥실기, -CH2-페닐기, -(CH2)1-2-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)1-4-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 시클로헥실, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 할로겐 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자를 나타내고;
● R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)1-2C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-3-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● Rb 는 수소 원자를 나타내고;
● L 은 직접 결합 또는 -O- 를 나타낸다).
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (Ia) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C3-9 히드록시알킬기, -(CH2)1-2-(N 및 O 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaRb)-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C2-4 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
더욱 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (Ia) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, -CH2CF3 기, -(CH2)9-OH 기, -CH2CH(OH)CH2OH 기, -CH(CH2OH)2 기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaH)1-3-OC(O)-R5 기 및 -CH2-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 메틸기 및 에톡시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R5 는 -O-CH(CH3)2 기, -O-C(CH3)3 기, -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -CH2-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-2 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 하기 화학식 (Ib) 로 표시된다:
Figure pct00007
(식 중:
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C2-10 히드록시알킬기, 시클로헥실기, -CH2-페닐기, -(CH2)1-2-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)1-4-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 시클로헥실, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 할로겐 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자를 나타내고;
● R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)1-2C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-3-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● Rb 는 수소 원자를 나타내고;
● L 은 직접 결합 또는 -O- 를 나타낸다).
바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (Ib) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C3-9 히드록시알킬기, -(CH2)1-2-(N 및 O 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaRb)-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
상기 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R2 는 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C2-4 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 (Ib) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, -CH2CF3 기, -(CH2)9-OH 기, -CH2CH(OH)CH2OH 기, -CH(CH2OH)2 기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaH)1-3-OC(O)-R5 기 및 -CH2-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 메틸기 및 에톡시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R5 는 -O-CH(CH3)2 기, -O-C(CH3)3 기, -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -CH2-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-2 알킬기로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, -CH2CF3 기, -(CH2)2-9-OH 기, -CH2-CH(OH)-CH2-OH 기, -CH(CH2OH)2 기, 시클로헥실기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -CH2-페닐기, -(CH2CH2O)2-4-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)OCH(CH3)2 기, -CH(CH3)-OC(O)OC(CH3)3 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3 기, -CH(CH3)-OC(O)O-시클로헥실기, -CH(CH3)-OC(O)O-CH2-페닐기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)3OH 기, -(CH2)2-OC(O)C(NH2)-CH(CH3)2 기 및 -CH2-C(O)N(CH3)CH2CO2Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R2 는 수소 원자, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 -CN 기를 나타내고;
● R3 은 선형 C9-18 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● L 은 직접 결합, -O-, -S- 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 한다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물에서,
● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, -CH2CF3 기, -(CH2)2-9-OH 기, -CH2-CH(OH)-CH2-OH 기, -CH(CH2OH)2 기, 시클로헥실기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -CH2-페닐기, -(CH2CH2O)2-3-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)OCH(CH3)2 기, -CH(CH3)-OC(O)OC(CH3)3 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3 기, -CH(CH3)-OC(O)O-시클로헥실기, -CH(CH3)-OC(O)O-CH2-페닐기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)3OH 기, -(CH2)2-OC(O)C(NH2)-CH(CH3)2 기 및 -CH2-C(O)N(CH3)CH2CO2Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
● R2 는 수소 원자, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타내고;
● R3 은 선형 C9-17 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
● L 은 직접 결합, -O- 또는 -S- 를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 한다.
특정한 구현예에 있어서, 다음의 것이 바람직하다:
● R3 은 선형 C9-17 알킬기를 나타내고,
상기 알킬기는 비치환되거나, 또는 불소 원자, 메틸기 및 에톡시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 바람직하게는 R4 는 수소 원자, i-프로필기 및 n-부틸기로 이루어진 군에서 선택된다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (Ia) 로 표시되는 것이 바람직하다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 화학식 (Ib) 로 표시되는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정한 개별 화합물은 다음을 포함한다:
4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-히드록시에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-((L-발릴)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
이소프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
Tert-부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
시클로헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
벤질 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-히드록시에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-히드록시부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
5-히드록시펜틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
6-히드록시헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
7-히드록시헵틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
8-히드록시옥틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
9-히드록시노닐 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,3-디히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1,3-디히드록시프로판-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((Tert-부톡시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
9-히드록시노닐 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-1-이소프로필-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
9-히드록시노닐 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,3-디히드록시프로필 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실산
4-(12-에톡시도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(2,2-디플루오로트리데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-((9-에톡시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,3-디히드록시프로필 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
3-시아노-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 호변 이성질체, 또는 입체 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체.
특히 관심있는 것은 하기의 화합물이다:
4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
9-히드록시노닐 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2,3-디히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1,3-디히드록시프로판-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((Tert-부톡시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(12-에톡시도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실산
4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 호변 이성질체, 또는 입체 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체.
일반적인 합성 절차
본 발명의 화합물은 본원에 기재된 방법 및 절차를 사용하거나, 또는 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 명시하지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
출발 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업계에 이미 공지된 통상적인 합성 방법에 따라 수득될 수 있다.
또한, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정한 관능기가 원하지 않는 반응을 하는 것을 방지하기 위해서 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정한 관능기에 대한 적합한 보호기의 선택, 뿐만 아니라, 보호 및 탈보호를 위한 적합한 조건의 선택은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기, 및 이들의 도입 및 제거는 문헌 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 및 이곳에서 인용된 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 본 발명의 추가의 구현예로서 제공되며, 하기의 절차에 의해 예시된다.
반응식 1-8 에 포함되지 않은 특정한 합성 방법은 실험 부문에서 상세히 설명된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 화학식 (I') 및 (I") 의 화합물, 즉, 화학식 (I) 의 서브세트 (R1-R4 및 L 은 청구범위에서 정의한 바와 같다) 는 반응식 1 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00008
반응식 1
화학식 (I") 의 화합물, 즉, 화학식 (I) 의 서브세트 (R1 은 수소 원자 이외의 것이다) 는 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 4-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기 및 3-((에틸이미노)메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아미늄 클로라이드 (EDCI-HCl) 또는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 와 같은 커플링 시약의 존재하에서, 화학식 (V) 의 알코올과의 반응에 의해 화학식 (I') 의 화합물, 즉, 화학식 (I) 의 서브세트 (R1 은 수소 원자이다) 로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I") 의 화합물은 또한 상이한 합성 접근법에 따라 화학식 (I') 의 화합물로부터 제조될 수 있다. 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서, 화학식 (I') 의 화합물과 옥살릴 클로라이드와 같은 적합한 염소화 시약의 반응은 중간체인 산 클로라이드를 생성하며, 이것을 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 용매의 부재하에 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매를 사용하여, 염기의 부재 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (V) 의 알코올로 처리함으로써 화학식 (I") 의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (I") 의 화합물은 또한 실온 내지 환류의 범위의 온도에서 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중, 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (I') 의 화합물과 화학식 (VI) 의 할로 유도체 (X 는 할로겐 원자를 나타낸다) 의 반응에 의해 수득될 수 있다.
특정한 경우에 있어서, 화학식 (I") 의 화합물 (R1 에서의 잔기는 벤질 (Bn) 또는 벤질리덴 아세탈과 같은 적절한 보호기로 관능화된 알코올 또는 디올 부분을 함유한다) 은 표준 조건하에서 알코올 또는 디올 부분에서 탈보호될 수 있다 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540).
또다른 특정한 경우에 있어서, 화학식 (I") 의 화합물 (R1 에서의 잔기는 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 과 같은 적절한 보호기로 관능화된 아민 부분을 함유한다) 은 표준 조건하에서 아민 부분에서 탈보호될 수 있다 (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, ISBN: 0471697540).
화학식 (I') 의 화합물, 즉, 화학식 (I) 의 서브세트 (R1 은 수소 원자이다) 는 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물로부터 수득될 수 있다. 화학식 (II) 및 (IV) 의 화합물 (R6 은 메틸 또는 에틸기와 같은 알킬기를 나타낸다) 은 주위 온도 내지 환류의 범위의 온도에서 공용매로서 물의 존재 또는 부재하에, 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중, 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 화학식 (I') 의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (IV) 의 에스테르 (R4 는 C1-4 알킬기이다) 는 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중, 수소화 나트륨과 같은 적합한 염기로 처리한 후, 1-요오도부탄 또는 2-요오도프로판과 같은 화학식 (III) 의 할로 유도체 (X 는 할로겐 원자를 나타낸다) 를 첨가함으로써 화학식 (II) 의 화합물로부터 제조될 수 있다.
특정한 경우에 있어서, 화학식 (IIa) 및 (IIb) 의 화합물, 즉, 화학식 (II) 의 서브세트 (L 은 직접 결합이고, R7 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C8-19 알킬기를 나타내며, R2 는 청구범위에서 정의한 바와 같다) 는 반응식 2 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00009
반응식 2
화학식 (VII) 의 피롤은 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 벤젠과 같은 용매 중, 염화 아연 (II), 염화 알루미늄 (III), 염화 주석 (IV) 또는 삼불화 붕소 디에틸 에테레이트와 같은 루이스 산의 존재하에서, 화학식 (VIII) 의 산 클로라이드와 반응하여 화학식 (IXa) 및 (IXb) 의 케톤을 제공할 수 있다. 위치 이성질체 (IXa) 및 (IXb) 의 비율은 루이스 산 및 사용되는 반응 조건에 따라 달라질 수 있다. 실온에서 삼불화 붕소 디에틸 에테레이트와 같은 루이스 산을 사용하거나 또는 사용하지 않고, 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의한 화학식 (IXa) 및 (IXb) 의 케톤의 환원은 각각 화학식 (IIa) 및 (IIb) 의 화합물을 제공한다.
또다른 특정한 경우에 있어서, 화학식 (IIb) 의 화합물 (R2 는 불소 또는 염소 원자 또는 시아노기이다) 은 또한 반응식 3 에서 예시한 바와 같이 수득될 수 있다:
Figure pct00010
반응식 3
60 ℃ 내지 환류의 범위의 온도에서 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 용매 중, 노르보르넨, 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (II) 과 같은 팔라듐 촉매 및 인산 수소 칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (VII) 의 피롤과 화학식 (X) 의 브로모 유도체의 반응은 화학식 (IIb) 의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 화학식 (IIb) 의 화합물 (R2 는 염소 원자이다) 은 또한 반응식 4 에서 예시한 바와 같은 대안적인 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00011
반응식 4
실온에서 톨루엔과 같은 용매 중, 아연의 존재하에서, 피롤 (XI) 과 화학식 (VIII) 의 산 클로라이드의 반응은 화학식 (XII) 의 케톤을 제공한다. 200 ℃ 에서 디에틸렌글리콜과 같은 용매 중, 수산화 칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 히드라진 수화물에 의한 화학식 (XII) 의 분자의 처리는 화학식 (XIII) 의 화합물을 생성하며, 이것은 85 ℃ 에서 1,4-디옥산과 같은 용매 중, 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재하에서, 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (XIV) 의 트리클로로케톤으로 전환될 수 있다. 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중, 화학식 (XIV) 의 트리클로로케톤과 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 에톡시드와 같은 화학식 (XV) 의 나트륨 알콕시드의 반응은 화학식 (XVI) 의 에스테르를 제공하며, 이것은 40 ℃ 에서 클로로포름과 같은 용매 중, N-클로로숙신이미드와 같은 염소화제와의 반응에 의해 화학식 (IIb) 의 화합물 (R2 는 염소 원자이다) 로 전환될 수 있다.
특정한 경우에 있어서, 화학식 (IIc) 의 화합물 (L 은 산소 원자이고, R2 및 R3 은 청구범위에서 정의한 바와 같다) 은 반응식 5 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00012
반응식 5
실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 염화 알루미늄 (III) 과 같은 루이스 산의 존재하에서, 화학식 (VII) 의 피롤과 2-클로로아세틸 클로라이드의 반응은 화학식 (XVII) 의 클로로케톤을 제공하며, 이것은 실온에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 탄산 수소 나트륨의 존재하에서, 3-클로로퍼벤조산에 의한 처리에 의해 화학식 (XVIII) 의 2-클로로아세틸 에스테르로 전환될 수 있다. 실온에서 용매로서 메탄올과 물의 혼합물 중, 탄산 칼륨과 같은 적합한 염기에 의한 화학식 (XVIII) 의 에스테르의 처리는 화학식 (XIX) 의 화합물을 제공한다. 화학식 (XIX) 의 화합물의 선택적인 O-알킬화는 100 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (XX) 의 할로 유도체 (X 는 할로겐 원자이다) 와의 반응에 의해 달성되어 화학식 (IIc) 의 화합물을 수득할 수 있다.
또다른 특정한 경우에 있어서, 화학식 (IId) 의 화합물 (L 은 황 원자이고, R2 및 R3 은 청구범위에서 정의한 바와 같다) 은 반응식 6 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00013
반응식 6
화학식 (VII) 의 피롤은 -78 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 메탄올과 같은 용매 중, 칼륨 티오시아네이트와 브롬의 혼합물과 반응하여 화학식 (XXI) 의 티오시아네이트를 생성할 수 있다. 화학식 (IId) 의 티오에테르는 60 ℃ 에서 용매로서 tert-부탄올과 물의 혼합물 중, 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (XX) 의 할로 유도체 (X 는 할로겐 원자이다) 와의 반응에 의해 화학식 (XXI) 의 티오시아네이트로부터 제조될 수 있다.
또다른 특정한 경우에 있어서, 화학식 (IIe) 및 (IIf) 의 화합물 (L 은 직접 결합이고, R8 은 선형 또는 분지형 C7-18 알킬기를 나타내며, R2 는 청구범위에서 정의한 바와 같다) 은 반응식 7 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00014
반응식 7
화학식 (VII) 의 피롤은 0 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중, 염화 알루미늄 (III) 과 같은 루이스 산의 존재하에서, 화학식 (XXII) 의 산 클로라이드와 반응하여 화학식 (XXIII) 의 케톤을 생성할 수 있다. -78 ℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 테트라히드로푸란과 같은 용매 중, 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 와 같은 적합한 염기에 의한 화학식 (XXIII) 의 케톤의 처리, 이어서 N-플루오로벤젠술폰이미드의 첨가는 화학식 (XXIV) 의 플루오로 화합물을 생성한다. 또한, 이전 합성 단계에서 사용된 시약 및 반응 조건을 사용하여, 화학식 (XXIV) 의 플루오로 화합물을 화학식 (XXV) 의 디플루오로 유도체로 전환시킬 수 있다. 실온에서 화학식 (XXIV) 및 (XXV) 의 케톤과 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산의 반응은 화학식 (IIe) 및 (IIf) 의 화합물을 제공한다.
또다른 특정한 경우에 있어서, 화학식 (IIg) 의 화합물 (R9 및 R10 은 선형 또는 분지형 C1-6 알킬기를 나타내고, R2 는 청구범위에서 정의한 바와 같다) 은 반응식 8 에서 예시한 바와 같은 하기의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure pct00015
반응식 8
화학식 (XIX) 의 화합물의 선택적인 O-알킬화는 100 ℃ 에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중, 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서, 화학식 (XXVI) 의 할로 알코올 (X 는 할로겐 원자이다) 과의 반응에 의해 달성되어 화학식 (XXVII) 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (XXVII) 의 알코올은 0 ℃ 에서 피리딘과 같은 용매 중, 메탄술포닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (XXVIII) 의 메탄술포네이트로 전환될 수 있다. 화학식 (XXVIII) 의 메탄술포네이트는 0 ℃ 내지 환류의 범위의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중, 화학식 (XXIX) 의 나트륨 알콕시드와 반응하여 화학식 (IIg) 의 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 중간체 (1 내지 64) 를 포함하는 하기의 실시예 (1 내지 132) 에 의해 본 발명의 화합물의 합성을 예시한다.
일반
시약, 출발 물질 및 용매는 상업적 공급사로부터 구입하여 수령한 대로 사용하였다. 상업적 중간체는 이들의 IUPAC 명에 의해 실험 부문에서 언급된다. 에테르는 달리 명시하지 않는 한, 디에틸 에테르를 지칭한다. 농축 또는 증발은 Buchi 회전 증발기를 사용하는 진공하에서의 증발을 지칭한다.
반응 생성물은, 필요한 경우, 지시된 용매 시스템을 이용한 실리카 겔 (40-63 ㎛) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 역상에서의 정제는 C18 컬럼이 장착된 Biotage Isolera® 자동화 정제 시스템에서, 및 달리 명시하지 않는 한, 40 컬럼 부피에서의 0 % 내지 100 % 아세토니트릴/MeOH (1:1) 의 물-아세토니트릴/MeOH (1:1) (2 개의 상 모두 0.1 % v/v 암모늄 포르메이트) 의 구배를 사용하여 수행하였다. 조건 "포름산 완충제" 는 2 개의 상 모두에서 0.1 % v/v 포름산의 사용을 지칭한다. 적절한 분획을 수집하고, 용매를 감압하에서 증발시키고 및/또는 동결 건조시켰다.
역상에서의 정제는 또한 C18 컬럼이 장착된 Biotage SP1® 자동화 정제 시스템에서, 및 달리 명시하지 않는 한, 80 컬럼 부피에서의 0 % 내지 100 % 아세토니트릴/MeOH (1:1) 의 물-아세토니트릴/MeOH (1:1) (2 개의 상 모두 0.1 % v/v 암모늄 포르메이트) 의 구배를 사용하여 수행하였다. 조건 "포름산 완충제" 는 2 개의 상 모두에서 0.1 % v/v 포름산의 사용을 지칭한다. 적절한 분획을 수집하고, 동결 건조시켰다.
기체 크로마토그래피는 DSQ 질량 검출기에 접속된 Thermo Trace Ultra 기체 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다. 주입은 분할/비분할 주입기 상에서 수행하였으며, HP-1MS 는 모세관 컬럼이었다. 질량 스펙트럼은 70 eV 에서 전자 충격 이온화에 의해 수득하였다.
분취용 HPLC-MS 는 2767 주입기/수집기, 2525 이원 구배 펌프, 2996 PDA 검출기, 메이크-업 펌프로서515 펌프 및 ZQ4000 질량 분석계 검출기가 장착된 Waters 기기 상에서, 또는 Agilent 6120 질량 분석계 검출기에 접속된 Agilent 1200 Series 상에서 수행하였다. 두 시스템 모두에는, Symmetry Prep C18 (19 × 300 mm, 7 ㎛) 컬럼 또는 XBridge Prep C18 (19 × 100 mm, 5 ㎛) 컬럼이 장착되었다. 이동상은 포름산 (0.4 mL), 암모니아 (0.1 mL), 메탄올 (500 mL) 및 아세토니트릴 (500 mL) (B) 및 포름산 (0.5 mL), 암모니아 (0.125 mL) 및 물 (1000 mL) (A) 이었으며, 사용된 특정한 구배는 각각의 특정한 경우에서 명시된다. 유속은 20 ml/min 이었다.
UPLC 크로마토그래피 분리는 SQD 질량 분석계 검출기에 접속된 Waters Acquity UPLC 시스템을 사용하여 수득하였다. 이 시스템에는, ACQUITY UPLC BEH C-18 (2.1 × 50 mm, 1.7 mm) 컬럼이 장착되었다. 이동상은 포름산 (0.4 ml), 암모니아 (0.1 ml), 메탄올 (500 ml) 및 아세토니트릴 (500 ml) (B) 및 포름산 (0.5 ml), 암모니아 (0.125 ml) 및 물 (1000 ml) (A) 이었다. B 의 0 내지 95 % 의 구배가 사용되었다. 실행 시간은 3 또는 6 분 이었다. 주입 부피는 0.5 마이크로리터였다. 크로마토그램은 210 nM 또는 254 nM 에서 처리하였다. 크로마토그램의 질량 스펙트럼은 양성 및 음성 전기 분무 이온화를 사용하여 획득하였다.
1H 핵 자기 공명 스펙트럼은 400 MHz 의 주파수에서 작동하는 Varian Mercury plus 상에서, 또는 600 MHz 의 주파수에서 작동하며, 1H 스펙트럼을 위한 콜드 프로브가 장착된 Varian VNMRS 상에서 기록하였다. 샘플을 지정된 중수소화 용매에 용해시켰다. 테트라메틸실란은 대조로서 사용하였다.
표준 합성 방법은 처음 사용할 때 설명된다. 유사한 방법으로 합성된 화합물은 완전한 실험 세부 내용 없이, 이들의 출발 물질에 의해서만 언급된다. 이들 경우에 있어서, 사용되는 일반적인 실험 방법에 대해 약간의 수정이 허용된다. 문헌에 이미 기재된 특정한 합성 변환은 이들의 참고 문헌으로만 언급된다. 다른 특정한 방법이 또한 완전하게 설명된다.
약어:
ACN 아세토니트릴
br 완만함
CDCl3 중수소화 클로로포름
CD3OD 중수소화 메탄올
Celite® 규조토
d 이중항
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄, 메틸렌 클로라이드
dd 이중항의 이중항
DIEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DMSO-d6 중수소화 디메틸술폭시드
EDC·HCl 3-((에틸이미노)메틸렌아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아미늄 클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
hept 칠중항
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
m 다중항
mCPBA 3-클로로퍼벤조산
min 분
MS 질량 분석
NCS N-클로로숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
q 사중항
s 일중항
t 삼중항
td 삼중 이중항
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
중간체 1
메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 4-(2-클로로아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중의 염화 알루미늄 (III) (2398 mg, 17.98 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.49 mL, 18.78 mmol) 및 DCM (5 mL) 중의 메틸 1H-피롤-2-카르복실레이트 (500 mg, 4.0 mmol) 의 용액을 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 염수를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 (681 mg, 85 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 202, 204 [M+1, M+3]+
Figure pct00016
b) 메틸 4-(2-클로로아세톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중의 메틸 4-(2-클로로아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 1a, 681 mg, 3.38 mmol) 의 현탁액에, 인산 수소 나트륨 (1966 mg, 13.85 mmol) 및 mCPBA (1915 mg, 7.77 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (441 mg, 59 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 218,220 [M+1, M+3]+
Figure pct00017
c) 메틸 4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트
메탄올 (7 mL) 중의 메틸 4-(2-클로로아세톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 1b, 441 mg, 2.02 mmol) 의 용액에, 물 (1 mL) 및 탄산 칼륨 (420 mg, 3.04 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 추가의 물을 첨가하고, 1M 염산 용액을 첨가하여 pH 를 5-6 으로 조정하였다. 수성 상을 EtOAc (×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (233 mg, 81 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 142 [M+1]+
Figure pct00018
d) 메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (30 mL) 중의 메틸 4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 1c, 1950 mg, 13.82 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (3820 mg, 27.6 mmol) 및 1-브로모도데칸 (3.38 mL, 13.82 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100 ℃ 에서 20 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1M 염산 용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 이어서 물과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (×2) 로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 및 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (1450 mg, 34 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 310 [M+1]+
Figure pct00019
중간체 2
에틸 N-(2-클로로아세틸)-N-메틸글리시네이트
DCM (40 mL) 중의 에틸 메틸글리시네이트 (2.0 g, 17.07 mmol) 및 TEA (9.52 mL, 68.2 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (1.63 mL, 20.49 mmol) 를 신중하게 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1M 염산 용액과 DCM 사이에서 분할하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (×4) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 (2490 mg, 60 %) 을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
MS (m/z): 194,196 [M+1/M+3]+
Figure pct00020
중간체 3
에틸 4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 데카노일 클로라이드
DCM (8 mL) 중의 데칸산 (275 mg, 1.59 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 옥살릴 클로라이드 (0.56 mL, 6.39 mmol) 및 DMF (3 방울) 를 적하하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물을 황색 오일 (315 mg, 100 %) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
b) 에틸 4-데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (4 mL) 중의 데카노일 클로라이드 (중간체 3a, 291 mg, 1.53 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 아르곤 분위기하에 염화 알루미늄 (III) (373 mg, 2.8 mmol), 이어서 DCM (4 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (200 mg, 1.27 mmol) 의 용액을 부분적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 1N 염산 용액 (1 mL) 을 적하하고, 반응 혼합물을 EtOAc 와 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (×2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (89 mg, 22 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M+1]+
Figure pct00021
c) 에틸 4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA (2 mL) 중의 에틸 4-데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 3b, 84 mg, 0.27 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (0.09 mL, 0.59 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. TFA 를 증발시키고, 잔류물을 DCM 과 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (×2) 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 56 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 298 [M+1]+
Figure pct00022
중간체 4
에틸 3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 운데카노일 클로라이드
중간체 3a 에 기재된 실험 절차에 따라, 운데칸산으로부터 오일 (100 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00023
b) 에틸 3-플루오로-4-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 운데카노일 클로라이드 (중간체 4a) 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 수득하였다 (59 %).
MS (m/z): 326 [M+1]+
Figure pct00024
c) 에틸 3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 4b) 로부터 수득하였다 (71 %).
MS (m/z): 312 [M+1]+
Figure pct00025
중간체 5
에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 4-도데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 도데카노일 클로라이드 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 수득하였다 (40 %).
MS (m/z): 340 [M+1]+
Figure pct00026
b) 에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 4-도데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 5a) 로부터 수득하였다 (62 %).
MS (m/z) 326 [M+1]+
Figure pct00027
중간체 6
1-클로로에틸 (2-메톡시에틸) 카보네이트
DCM (2 mL) 중의 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (250 mg, 1.75 mmol) 및 2-메톡시에탄-1-올 (121 mg, 1.59 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 피리딘 (141 μL, 1.75 mmol) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 1N 염산 용액으로 희석시키고, 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 (250 mg, 86 %) 을 투명한 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00028
중간체 7
1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트
DCM (5 mL) 중의 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 (0.49 mL, 3.5 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 4.02 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 용액에, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (0.38 mL, 3.5 mmol) 를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 분획을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (750 mg, 89 %) 을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00029
중간체 8
에틸 3-플루오로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 트리데카노일 클로라이드
중간체 3a 에 기재된 실험 절차에 따라, 트리데칸산으로부터 오일 (100 %) 로서 수득하였다.
b) 에틸 3-플루오로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a) 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 (68 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+
Figure pct00030
중간체 9
Tert-부틸 (1-클로로에틸) 카보네이트
DCM (3 mL) 중의 tert-부탄올 (0.18 mL, 1.84 mmol) 및 피리딘 (0.16 mL, 2.01 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 용액에, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (0.19 mL, 1.75 mmol) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 0.5N 염산 용액 및 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (163 mg, 52 %) 을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00031
중간체 10
1-클로로에틸 노닐 카보네이트
중간체 7 에 기재된 실험 절차에 따라, 노난-1-올 및 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트로부터 갈색 오일 (46 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 11
벤질 (1-클로로에틸) 카보네이트
DCM (5 mL) 중의 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 (250 mg, 1.75 mmol) 및 페닐메탄올 (172 mg, 1.59 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 피리딘 (141 μL, 1.75 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물 및 포화 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (317 mg, 93 %) 을 투명한 오일을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00033
중간체 12
3-(벤질옥시)프로필 (1-클로로에틸) 카보네이트
중간체 7 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 1-클로로에틸 카르보노클로리데이트 및 3-(벤질옥시)프로판-1-올로부터 수득하였다 (98 %).
MS (m/z): 273 [M+1]+
Figure pct00034
중간체 13
에틸 3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 테트라데카노일 클로라이드
중간체 3a 에 기재된 실험 절차에 따라, 테트라데칸산으로부터 오일 (100 %) 로서 수득하였다.
b) 에틸 3-플루오로-4-테트라데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 테트라데카노일 클로라이드 (중간체 13a) 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 수득하였다 (53 %).
MS (m/z): 368 [M+1]+
Figure pct00035
c) 에틸 3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-테트라데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 13b) 로부터 수득하였다 (68 %).
MS (m/z): 354 [M+1]+
Figure pct00036
Figure pct00037
중간체 14
에틸 3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 펜타데카노일 클로라이드로부터 백색 고체 (100 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 382 [M+1]+
Figure pct00038
b) 에틸 3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 14a) 로부터 백색 고체 (99 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+
Figure pct00039
중간체 15
에틸 3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-4-헵타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 헵타데카노일 클로라이드로부터 회백색 고체 (44 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 410 [M+1]+.
Figure pct00040
b) 에틸 3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-헵타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 15a) 로부터 백색 고체 (58 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 397 [M+1]+.
Figure pct00041
중간체 16
에틸 5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 5-도데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중의 도데카노일 클로라이드 (1.47 mL, 6.35 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 아르곤 분위기 하에서 염화 아연 (II) (867 mg, 6.36 mmol) 및 DCM (5 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (500 mg, 3.18 mmol) 의 용액을 부분적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, DCM (×2) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (353 mg, 33 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 340 [M+1]+
Figure pct00042
에틸 4-도데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 5a, 249 mg, 23 %) 를 또한 반응 혼합물로부터 단리시켰다.
b) 에틸 5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA (10 mL) 중의 에틸 5-도데카노일-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 16a, 343 mg, 1.04 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 트리에틸실란 (500 μL, 3.13 mmol) 및 삼불화 붕소 에테레이트 (5.0 mL, 40.5 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 물 (3 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (177 mg, 52 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+
Figure pct00043
중간체 17
메틸 3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (4 mL) 중의 데카노일 클로라이드 (중간체 3a, 308 mg, 1.62 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 염화 알루미늄 (III) (395 mg, 2.96 mmol), 이어서 DCM (4 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (215 mg, 1.35 mmol) 의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (300 mg, 71 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 314/316 [M+1/M+3]+
Figure pct00044
b) 메틸 3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA (8 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 17a, 295 mg, 0.94 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (0.33 mL, 2.07 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하고, 미정제물을 DCM 과 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (178 mg, 63 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 300/302 [M+1/M+3]+
Figure pct00045
중간체 18
메틸 3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17a 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 운데카노일 클로라이드 (중간체 4a) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 수득하였다 (59 %).
MS (m/z): 328,330 [M+1/M+3]+
Figure pct00046
b) 메틸 3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르), 그 후 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 18a) 로부터 수득하였다 (53 %).
MS (m/z): 314, 316 [M+1/M+3]+
Figure pct00047
중간체 19
메틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-도데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17a 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 도데카노일 클로라이드로부터 연한 갈색 고체 (57 %) 로서 수득하였다. 생성된 고체를 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+1]+.
b) 메틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17b 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-도데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 19a) 로부터 백색 고체 (88 %) 로서 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M+1]+.
중간체 20
메틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17a 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 정제에 의해, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a) 로부터 백색 고체 (15 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M+1]+.
Figure pct00048
b) 메틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 20a) 로부터 백색 고체 (54 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+1]+.
Figure pct00049
중간체 21
메틸 3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17a 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 펜타데카노일 클로라이드로부터 백색 고체 (53 %) 로서 수득하였다. 미정제 생성물을 SP1® 정제 시스템 (헥산/디에틸 에테르) 을 사용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 384 [M+1]+
Figure pct00050
b) 메틸 3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17b 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 21a) 로부터 백색 고체 (73 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 370 [M+1]+.
Figure pct00051
중간체 22
메틸 3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-팔미토일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17a 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 팔미토일 클로라이드로부터 백색 고체 (61 %) 로서 수득하였다. 미정제 생성물을 SP1® 정제 시스템 (헥산/EtOAc) 을 사용해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 398 [M+1]+.
Figure pct00052
b) 메틸 3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 17b 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-팔미토일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 22a) 로부터 고체 (71 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 384 [M+1]+.
Figure pct00053
중간체 23
메틸 3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-5-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCE (4 mL) 중의 운데카노일 클로라이드 (중간체 4a, 512 mg, 2.5 mmol) 의 용액에, 염화 아연 (II) (342 mg, 2.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 이어서, DCE (4 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (200 mg, 1.25 mmol) 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 얼음 및 DCM 을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (100 mg, 24 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 328/330 [M+1]+.
Figure pct00054
b) 메틸 3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA (4 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-운데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 23a, 100 mg, 0.3 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (190 μL, 1.19 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 32 %) 을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 314/316 [M+1]+.
Figure pct00055
중간체 24
에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 1-(1H-피롤-2-일)도데칸-1-온
톨루엔 (24 mL) 중의 1H-피롤 (1.0 g, 14.9 mmol) 및 도데카노일 클로라이드 (4.14 mL, 17.9 mmol) 의 용액에, 아연 (1.95 g, 29.8 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (1.6 g, 42 %) 을 암갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 250 [M+1]+.
Figure pct00056
b) 2-도데실-1H-피롤
디에틸렌글리콜 (24 mL) 중의 1-(1H-피롤-2-일)도데칸-1-온 (중간체 24a, 1.6 g, 6.34 mmol) 의 현탁액에, 수산화 칼륨 (4.8 g, 86 mmol) 및 히드라진 수화물 (7.3 g, 146 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 200 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물 (1.15 g, 77 %) 을 연갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 236 [M+1]+.
Figure pct00057
c) 2,2,2-트리클로로-1-(5-도데실-1H-피롤-2-일)에탄-1-온
디옥산 (6 mL) 중의 2-도데실-1H-피롤 (중간체 24b, 1.15 g, 4.9 mmol), 2,6-루티딘 (683 μL, 5.86 mmol) 및 2,2,2-트리클로로아세틸 클로라이드 (654 μL, 5.86 mmol) 의 혼합물을 85 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 와 1N 염산 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (948 mg, 51 %) 을 연한 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 380/382/384 [M+1/M+3/M+5]+.
Figure pct00058
d) 에틸 5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
에탄올 (25 mL) 중의 나트륨 (68.2 mg, 2.97 mmol) 의 용액에, 2,2,2-트리클로로-1-(5-도데실-1H-피롤-2-일)에탄-1-온 (중간체 24c, 942 mg, 2.47 mmol) 을 첨가하고, 암갈색 용액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 에탄올을 제거하고, 혼합물을 1N 염산 용액과 EtOAc 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (680 mg, 89 %) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 308 [M+1]+.
Figure pct00059
e) 에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
클로로포름 (6 mL) 중의 에틸 5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 24d, 380 mg, 1.24 mmol) 의 용액에, NCS (165 mg, 1.24 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 40 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 냉각된 (0 ℃) 5 % 수산화 나트륨 수용액에 부었다. 추가의 클로로포름을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (40 mg, 9 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 342/344 [M+1/M+3]+.
Figure pct00060
또한, 에틸 4-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (200 mg, 59 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 342/344 [M+1/M+3]+.
Figure pct00061
중간체 25
메틸 3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-5-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 23a 에 기재된 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 황색 고체 (20 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356/358 [M+1, Cl]+
Figure pct00062
이의 위치 이성질체인 3-클로로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 20a, 34 %) 를 또한 이 반응에서 단리시켰다.
b) 메틸 3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 23b 에 기재된 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르, 및 이어서 헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-5-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 25a) 로부터 백색 고체 (52 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342/344 [M+1, Cl]+
Figure pct00063
중간체 26
메틸 3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-5-테트라데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 23a 에 기재된 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 테트라데카노일 클로라이드 (중간체 13a) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 분홍색 고체 (21 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 370/372 [M+1]+.
Figure pct00064
b) 메틸 3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 23b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-5-테트라데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 26a) 로부터 회백색 고체 (33 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356/358 [M+1]+.
Figure pct00065
중간체 27
메틸 3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-브로모-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-브로모-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a) 로부터 백색 고체 (54 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 400, 402 [M+1]+
b) 메틸 3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-브로모-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 27a) 로부터 고체 (85 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 384, 386 [M-1]+.
Figure pct00066
중간체 28
에틸 4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 4-(2-클로로아세틸)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1a 에 기재된 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 2-클로로아세틸 클로라이드로부터 회색 고체 (95 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 234, 236 [M+1, M+3]+.
Figure pct00067
b) 에틸 4-(2-클로로아세톡시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1b 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(2-클로로아세틸)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28a) 로부터 백색 고체 (34 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 250, 252 [M+1, M+3]+.
Figure pct00068
c) 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1c 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(2-클로로아세톡시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28b) 로부터 연한 보라색 고체 (77 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 174 [M+1]+.
Figure pct00069
d) 에틸 4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 1-브로모데칸으로부터 무색 오일 (31 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 314 [M+1]+.
Figure pct00070
중간체 29
에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 1-브로모운데칸으로부터 무색 오일 (29 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M+1]+.
Figure pct00071
중간체 30
에틸 4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 1-브로모도데칸으로부터 무색 오일 (26 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+1]+.
Figure pct00072
중간체 31
에틸 3-플루오로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 1-브로모트리데칸으로부터 무색 오일 (41 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M+1]+
Figure pct00073
중간체 32
에틸 3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 1-브로모테트라데칸으로부터 무색 오일 (29 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M-1]-.
Figure pct00074
중간체 33
에틸 4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-4-티오시아네이토-1H-피롤-2-카르복실레이트
메탄올 (2 mL) 중의 칼륨 티오시아네이트 (865 mg, 8.9 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 현탁액에, 메탄올 (3 mL) 중의 브롬 (229 μL, 4.45 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 온도를 -30 ℃ 로 상승시키고, 메탄올 (3 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (700 mg, 4.45 mmol) 의 용액을 적가하였다. 온도를 20 ℃ 로 상승시키고, 반응 혼합물을 냉수 (60 mL) 에 부었다. 생성된 흐린 용액을 -5 ℃ 에서 1 h 동안 유지시키고, 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 및 역상 크로마토그래피 (물/메탄올) 에 의한 고체의 정제에 의해 표제 화합물 (280 mg, 29 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 213 [M-1]-.
Figure pct00075
b) 에틸 4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
tert-부탄올 (1 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-티오시아네이토-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 33a, 99 mg, 0.461 mmol) 및 1-브로모도데칸 (115 mg, 0.461 mmol) 의 교반 혼합물에, 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.268 mL, 1.072 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (60 mg, 36 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M-1]-.
Figure pct00076
중간체 34
메틸 3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-(2-클로로아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1a 에 기재된 실험 절차에 따라, 2-클로로아세틸 클로라이드 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 수득하였다 (84 %).
MS (m/z): 236, 238 [M+1, M+3]+
Figure pct00077
b) 메틸 3-클로로-4-(2-클로로아세톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-(2-클로로아세틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34a) 로부터 수득하였다 (49 %).
MS (m/z): 252, 354 [M+1, M+3]+
Figure pct00078
c) 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-(2-클로로아세톡시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34b) 로부터 수득하였다 (82 %).
MS (m/z): 176,178 [M+1, M+3]+
Figure pct00079
d) 메틸 3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 1-브로모노난 및 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 로부터 수득하였다 (9 %).
Figure pct00080
중간체 35
메틸 3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모데칸으로부터 갈색 고체 (18 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 316 [M+1]+.
Figure pct00081
중간체 36
메틸 3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모운데칸으로부터 무색 오일 (23 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M-1]-.
Figure pct00082
중간체 37
메틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모도데칸으로부터 주황색 고체 (46 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M-1]-.
Figure pct00083
중간체 38
메틸 3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모트리데칸으로부터 백색 고체 (37 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 358/360 [M+1/M+3]+.
Figure pct00084
중간체 39
메틸 3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모테트라데칸으로부터 백색 고체 (35 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00085
중간체 40
에틸 4-(12-브로모도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 12-브로모도데카노일 클로라이드
DCM (2 mL) 중의 12-브로모도데칸산 (100 mg, 0.36 mmol) 의 용액에, DMF (1 방울), 이어서 옥살릴 클로라이드 (0.03 mL, 0.36 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (120 mg, 100 %) 을 황색-주황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
b) 에틸 4-(12-브로모도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 12-브로모도데카노일 클로라이드 (중간체 40a) 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 (17 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 418/420 [M+1/M+3]+
Figure pct00086
c) 에틸 4-(12-브로모도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 4-(12-브로모도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 40b) 로부터 백색 고체 (50 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 405/407 [M+1/M+3]+
Figure pct00087
중간체 41
에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데카노일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
THF (5 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.77 mL, 5.38 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6M 용액, 3.36 mL, 5.38 mmol) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. THF (8 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 8b, 500 mg, 1.41 mmol) 의 용액을 적하하고, 혼합물을 -40 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. -78 ℃ 로 다시 냉각시킨 후, THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠술폰이미드 (1338 mg, 4.24 mmol) 의 용액을 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 3 h 동안 건조시킨 후, 물을 서서히 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 2-3 으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 생성물 (340 mg, 65 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 372 [M+1]+
Figure pct00088
b) 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로-1-히드록시트리데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
에탄올 (5 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데카노일)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 41a, 310 mg, 0.83 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 수소화 붕소 나트륨 (31.6 mg, 0.83 mmol) 을 부분적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (205 mg, 66 %, 2 개의 부분 입체 이성질체의 혼합물) 을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것은 실온에서 방치시 고화된다.
MS (m/z): 374 [M+1]+
Figure pct00089
c) 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (5 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로-1-히드록시트리데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 41b, 205 mg, 0.55 mmol) 의 용액에, TFA (0.21 mL, 2.75 mmol) 및 트리에틸실란 (0.26 mL, 1.65 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 (×2) 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (44 mg, 22 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 358 [M+1]+
Figure pct00090
중간체 42
에틸 4-(2,2-디플루오로트리데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
THF (3 mL) 중의 디이소프로필아민 (0.29 mL, 2.06 mmol) 의 냉각 (-78 ℃) 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 1.29 mL, 2.06 mmol) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 -78 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. THF (3 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데카노일)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 42a, 255 mg, 0.69 mmol) 의 용액을 적하하고, 혼합물을 -40 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. -78 ℃ 로 다시 냉각시킨 후, THF (2 mL) 중의 N-플루오로벤젠술폰이미드 (520 mg, 1.65 mmol) 의 용액을 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 물을 서서히 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 pH = 2-3 으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (177 mg, 66 %) 을 약간 황색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 390 [M+1]+
Figure pct00091
중간체 43
에틸 4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 3,3-디메틸도데칸산
THF (60 mL) 중의 요오드화 구리 (I) (167 mg, 0.87 mmol), 트리메틸실릴 클로라이드 (1.3 mL, 10.24 mmol) 및 메틸 3-메틸부트-2-에노에이트 (1.0 mL, 8.23 mmol) 의 용액에, -15 ℃ 에서 브로모(노닐)마그네슘 (디에틸 에테르 용액 중 1M, 10.5 mL, 10.5 mmol) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 염화 암모늄을 반응 혼합물에 첨가하고, 휘발물을 감압하에서 제거하고, 미정제물을 헥산과 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 메틸 3,3-디메틸도데카노에이트 (2.0 g, 100 %) 를 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00092
에탄올 (20 mL) 중의 메틸 3,3-디메틸도데카노에이트 (2.0 g, 8.23 mmol) 의 용액에, 수산화 칼륨 (2.45 g, 41.15 mmol), 이어서 물 (2 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 18 h 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 물과 헥산 사이에서 분할하였다. 상을 분리하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 수성 상을 pH = 2-3 으로 산성화시키고, 디에틸 에테르 (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 생성물 (1.34 g, 71 %) 을 주황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00093
b) 3,3-디메틸도데카노일 클로라이드
DCM (11 mL) 중의 3,3-디메틸도데칸산 (중간체 43a, 600 mg, 2.62 mmol) 의 용액에, 옥살릴 클로라이드 (520 μL, 6.05 mmol) 및 DMF (1 방울) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (680 mg, 100 %) 을 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00094
c) 에틸 4-(3,3-디메틸도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
벤젠 (1.5 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (150 mg, 0.95 mmol) 의 용액에, 아르곤 분위기 하에서 벤젠 (1 mL) 중의 3,3-디메틸도데카노일 클로라이드 (중간체 43b, 470 mg, 1.9 mmol) 의 용액, 이어서 사염화 주석 (IV) (168 μL, 0.37 mmol) 을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1 h 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 1N 염산 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (265 mg, 75 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+
Figure pct00095
d) 에틸 4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
TFA (2.5 mL) 중의 에틸 4-(3,3-디메틸도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 43c, 120 mg, 0.33 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (157 μL, 0.98 mmol) 을 적하하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 트리에틸실란 (50 μL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 24 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세정하였다. 유기 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 생성물 (68 mg, 59 %) 을 약간 황색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+
Figure pct00096
중간체 44
에틸 4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 2,2-디메틸트리데카노에이트
THF (14 mL) 중의 디이소프로필아민 (2.6 mL, 18.6 mmol) 의 용액에, -78 ℃ 에서 n-부틸 리튬 (헥산 중 2.5 M, 7.2 mL, 18.00 mmol) 을 첨가하였다. 온도를 0 ℃ 로 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30 min 동안 교반하였다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 에틸 이소부티레이트 (2.00 g, 17.13 mmol) 를 적하하였다. 교반을 -78 ℃ 에서 1 h 동안 계속하고, 이어서 1-브로모운데칸 (4.17 g, 17.72 mmol) 을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 20 mL 의 포화 염화 암모늄 수용액을 함유하는 얼음/물에 부었다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르 (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (4.65 g, 100 %) 을 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
b) 2,2-디메틸트리데칸산
에탄올 (20 mL) 중의 에틸 2,2-디메틸트리데카노에이트 (중간체 44a, 2.00 g, 7.39 mmol) 의 용액에, 물 (4 mL) 중의 수산화 칼륨 (2.06 g, 36.71 mmol) 의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 물을 첨가하고, 수용액을 디에틸 에테르 (×2) 로 세정하였다. 유기 층을 폐기하고, 5N 염산 수용액을 첨가하여 수성 상을 pH = 5로 산성화시켰다. 수성 상을 디에틸 에테르 (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (1.09 g, 61 %) 을 황색 반-고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
c) 2,2-디메틸트리데칸-1-올
THF (5 mL) 중의 수소화 리튬 알루미늄 (313 mg, 8.24 mmol) 의 현탁액에, 아르곤 분위기 하에서 THF (5 mL) 중의 2,2-디메틸트리데칸산 (중간체 44b, 500 mg, 2.06 mmol) 의 용액을 적하하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (0.33 mL), 4N 수산화 나트륨 수용액 (0.33 mL) 및 물 (1 mL) 을 이 순서로 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 고체를 여과하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (×2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (385 mg, 82 %) 을 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00098
d) 2,2-디메틸트리데실 트리플루오로메탄술포네이트
DCM (5 mL) 중의 2,2-디메틸트리데칸-1-올 (중간체 44c, 200 mg, 0.88 mmol) 및 피리딘 (73 μL, 0.96 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 아르곤 분위기 하에 트리플루오로메틸술포닐 트리플루오로메탄술포네이트 (162 μL, 0.96 mmol) 를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 수성 층을 분리하고, DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 층을 상 분리기를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 (307 mg, 97 %) 을 연한 황색 오일로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 합성 단계에서 사용하였다.
Figure pct00099
e) 에틸 4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 2,2-디메틸트리데실 트리플루오로메탄 술포네이트 (중간체 44d) 로부터 무색 오일 (14 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00100
중간체 45
에틸 4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 2,2-디플루오로테트라데칸-1-올
THF (20 mL) 중의 테트라데칸알 (500 mg, 2.35 mmol) 의 용액에, 피롤리딘-2-카르복실산 (542 mg, 4.71 mmol) 및 N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (1.85 g, 5.86 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 포화 탄산 수소 칼륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 min 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세정하고, 여과액을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 탄산 칼륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 오일을 DCM/메탄올 (14 mL/9 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 수소화 붕소 나트륨 (267 mg, 7.06 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 포화 나트륨 칼륨 타르트레이트 수용액 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 20 min 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 53 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
b) 2,2-디플루오로테트라데실 트리플루오로메탄술포네이트
중간체 44d 에 기재된 실험 절차에 따라, 2,2-디플루오로테트라데칸-1-올 (중간체 45a) 로부터 황색 오일 (100 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00102
c) 에틸 4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 2,2-디플루오로테트라데실 트리플루오로메탄 술포네이트 (중간체 45b) 로부터 무색 오일 (31 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00103
중간체 46
에틸 4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 2,2-디플루오로운데칸-1-올
중간체 45a 에 기재된 실험 절차에 따라, 운데칸알로부터 백색 고체 (53 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00104
b) 2,2-디플루오로운데실 트리플루오로메탄술포네이트
중간체 44d 에 기재된 실험 절차에 따라, 2,2-디플루오로운데칸-1-올 (중간체 46a) 로부터 연한 갈색 고체 (99 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00105
c) 에틸 4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28c) 및 2,2-디플루오로운데실 트리플루오로메탄 술포네이트 (중간체 46b) 로부터 베이지색 고체 (30 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00106
중간체 47
메틸 3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 1-브로모-2-플루오로테트라데칸
DCM (55 mL) 중의 테트라데크-1-엔 (5.00 g, 25.45 mmol) 의 용액에, DCM (5 mL) 중의 트리에틸아민 하이드로플루오라이드 (12.31 g, 76.36 mmol) 의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 빛으로부터 보호하였다. 이어서, N-브로모숙신이미드 (4.98 g, 27.98 mmol) 를 부분적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하고, 얼음/물의 혼합물에 붓고, DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 0.5N 염산 용액, 4 % 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물 (7.50 g, 100 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00107
b) 메틸 3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 1d 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c) 및 1-브로모-2-플루오로테트라데칸 (중간체 47a) 으로부터 수득하였다 (11 %).
Figure pct00108
중간체 48
에틸 3-클로로-4-((9-에톡시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-4-((9-히드록시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (4 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-히드록시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34c, 250 mg, 1.42 mmol), 9-브로모노난-1-올 (318 mg, 1.42 mmol) 및 탄산 칼륨 (394 mg, 2.85 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 산성 pH 에 도달할 때까지 1M 염산 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 37 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 318 [M+1]+
Figure pct00109
b) 메틸 3-클로로-4-((9-((메틸술포닐)옥시)노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
피리딘 (3 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-((9-히드록시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 48a, 180 mg, 0.56 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (48 μL, 0.62 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 30 min 동안 교반하였다. 얼음과 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 6M 염산 용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 mg, 33 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 396 [M+1]+
Figure pct00110
c) 에틸 3-클로로-4-((9-에톡시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
에탄올 (3 mL) 중의 나트륨 (23 mg, 5.06 mmol) 의 용액에, 메틸 3-클로로-4-(9-메틸술포닐옥시노녹시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 48b, 75 mg, 0.19 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (33 mg, 48 %) 을 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 360 [M+1]+
Figure pct00111
Figure pct00112
중간체 49
에틸 3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-메틸-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a) 로부터 수득하였다 (67 %).
MS (m/z): 350 [M+1]+
Figure pct00113
b) 에틸 3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-메틸-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 49a) 로부터 수득하였다 (50 %).
MS (m/z): 336 [M+1]+
Figure pct00114
중간체 50
에틸 4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 2,2-디메틸도데카노일 클로라이드
중간체 3a 에 기재된 실험 절차에 따라, 2,2-디메틸도데칸산 및 옥살릴 클로라이드로부터 수득하였다 (93 %).
Figure pct00115
Figure pct00116
b) 에틸 4-(2,2-디메틸도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (1 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (20 mg, 0.012 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 삼불화 붕소 디에틸 에테레이트 (31 μL, 0.25 mmol) 및 2,2-디메틸도데카노일 클로라이드 (중간체 50a, 63 mg, 0.25 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 6 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×2) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (18 mg, 38 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
c) 에틸 4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 4-(2,2-디메틸도데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 50b) 로부터 수득하였다 (69 %).
MS (m/z): 354 [M+1]+
Figure pct00118
중간체 51
에틸 3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMA (0.5 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (75 mg, 0.47 mmol) 의 용액에, 인산 수소 칼륨 (266 mg, 1.52 mmol), 노르보르넨 (90 mg, 0.95 mmol), 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐 (II) (12 mg, 0.046 mmol) 및 1-브로모운데칸 (0.22 mL, 1.00 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 Kimax 반응기에서 공기 분위기하에 90 ℃ 에서 21 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, Celite® 의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 75 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M+1]+
Figure pct00119
중간체 52
에틸 3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-5-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트
디클로로에탄 (3 mL) 중의 트리데카노일 클로라이드 (중간체 8a, 741 mg, 3.18 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 염화 아연 (II) (433 mg, 3.17 mmol) 및 디클로로에탄 (2 mL) 중의 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (250 mg, 1.59 mmol) 의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃ 에서 1 h 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-물에 붓고, EtOAc (×2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (99 mg, 18 %) 을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
b) 에틸 3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-5-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 52a) 로부터 수득하였다 (29 %).
MS (m/z): 340 [M+1]+
Figure pct00121
중간체 53
에틸 3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모테트라데칸으로부터 백색 고체 (60 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+.
Figure pct00122
중간체 54
에틸 3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모펜타데칸으로부터 백색 고체 (80 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+.
Figure pct00123
중간체 55
에틸 3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모헥사데칸으로부터 수득하였다 (33 %).
MS (m/z): 382 [M+1]+.
중간체 56
에틸 3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모헵타데칸으로부터 수득하였다 (33 %).
MS (m/z): 396 [M+1]+.
Figure pct00124
중간체 57
에틸 3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모옥타데칸으로부터 수득하였다 (63 %).
MS (m/z): 410 [M+1]+
Figure pct00125
중간체 58
에틸 3-플루오로-5-노나데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모노나데칸으로부터 수득하였다 (52 %).
MS (m/z): 424 [M+1]+.
Figure pct00126
중간체 59
메틸 3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-5-(2,2-디메틸도데카노일)-1H-피롤-2-카르복실레이트
반응 혼합물을 50 ℃ 에서 17 h 동안 가열하면서, 중간체 23a 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 2,2-디메틸도데카노일 클로라이드 (중간체 50a) 로부터 수득하였다 (46 %). 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하였다.
Figure pct00127
b) 메틸 3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-5-(2,2-디메틸도데카노일)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 59a) 로부터 수득하였다 (51 %).
Figure pct00128
중간체 60
메틸 3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 3,3-디플루오로도데칸-1-올
THF (7 mL) 중의 3,3-디플루오로도데칸산 (WO 9965889 에 기재된 바와 같이 제조됨, 236 mg, 1 mmol) 의 용액에, THF (1M, 4 mL, 4 mmol) 중의 수소화 리튬 알루미늄의 용액을 적하하고, 생성된 혼합물을 70 ℃ 에서 18 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 1N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과하였다. 디에틸 에테르를 여과액에 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (30 mg, 13 %) 을 회색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00129
b) 1-브로모-3,3-디플루오로-도데칸
DCM (2 mL) 중의 3,3-디플루오로도데칸-1-올 (중간체 60a, 30 mg, 0.135 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 트리페닐포스핀 (46 mg, 0.175 mmol) 및 NBS (31 mg, 0.174 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (27 mg, 70 %) 을 회색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00130
c) 메틸 3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 1-브로모-3,3-디플루오로-도데칸 (중간체 60b) 및 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 백색 고체 (66 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 364/366 [M+1/M+3]+.
Figure pct00131
중간체 61
에틸 3-시아노-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-시아노-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모도데칸으로부터 백색 고체 (19 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 333 [M+1]+
Figure pct00132
중간체 62
메틸 3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 메틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 1-브로모도데칸으로부터 백색 고체 (67 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00133
b) 메틸 3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (1.5 mL) 중의 수소화 나트륨 (파라핀 오일 중 60 % 분산액, 15 mg, 0.35 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 메틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 62a, 100 mg, 0.30 mmol) 를 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하였다. 요오도메탄 (38 μL, 0.60 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (×3) 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (53 mg, 52 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+1]+
Figure pct00134
중간체 63
에틸 3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 1-브로모-14-플루오로테트라데칸
14-브로모테트라데칸-1-올 (700 mg, 2.38 mmol) 및 DAST (0.63 mL, 4.76 mmol) 의 혼합물을 35 ℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (422 mg, 60 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00135
b) 에틸 3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 51 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 1-브로모-14-플루오로테트라데칸 (중간체 63a) 및 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 베이지색 고체 (18 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 372 [M+1]+.
Figure pct00136
중간체 64
에틸 3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
a) 에틸 3-플루오로-4-팔미토일-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3b 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 및 헥사데카노일 클로라이드로부터 백색 고체 (58 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 396 [M+1]+.
Figure pct00137
b) 에틸 3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-팔미토일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 64a) 로부터 백색 고체 (60 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 380 [M-1]+.
Figure pct00138
실시예 1
4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (2 mL) 중의 메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 1d, 76 mg, 0.24 mmol) 의 용액에, 1M 수산화 나트륨 수용액 (0.98 mL, 0.98 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃ 에서 21 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 유기 용매를 증발시켰다. 생성된 수성 잔류물을 1M 염산 용액을 첨가하여 산성 pH 로 산성화시키고, EtOAc (×2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켜 표제 화합물 (59 mg, 98 %) 을 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 296 [M+1]+
Figure pct00139
실시예 2
에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (2 mL) 중의 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1, 75 mg, 0.25 mmol), 에탄올 (2 mL), EDC·HCl (58 mg, 0.30 mmol) 및 4-DMAP (78 mg, 0.63 mmol) 의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 수성 층을 분리하고, DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (39 mg, 47 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 324 [M+1]+
Figure pct00140
실시예 3
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (1 mL) 중의 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1, 80 mg, 0.27 mmol), 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2,5-디온 (46 mg, 0.32 mmol), EDC·HCl (62 mg, 0.32 mmol) 및 4-DMAP (40 mg, 0.32 mmol) 의 혼합물을 실온에서 21 h 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하고, 수성 층을 분리하고, DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (61mg, 53 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 421 [M+1]+
Figure pct00141
실시예 4
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온으로부터 수득하였다 (44 %).
MS (m/z): 407 [M+1]+
Figure pct00142
실시예 5
2,2,2-트리플루오로에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로부터 수득하였다 (44 %).
MS (m/z): 378 [M+1]+
Figure pct00143
실시예 6
2-히드록시에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1) 및 에탄-1,2-디올 (10 당량) 로부터 수득하였다 (64 %).
MS (m/z): 340 [M+1]+
Figure pct00144
실시예 7
2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1) 및 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-올) (10 당량) 로부터 수득하였다 (43 %).
MS (m/z): 472 [M+1]+
Figure pct00145
실시예 8
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
ACN (2 mL) 중의 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1, 80 mg, 0.27 mmol), 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트 (45 mg, 0.27 mmol) 및 트리에틸아민 (94 μL, 0.67 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 21 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 426 [M+1]+
Figure pct00146
실시예 9
2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
ACN (2 mL) 중의 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1, 80 mg, 0.27 mmol), 에틸 N-(2-클로로아세틸)-N-메틸글리시네이트 (중간체 2, 63 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민 (38 μL, 0.27 mmol) 의 용액을 100 ℃ 에서 72 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 및 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (21 mg, 16 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 454 [M+1]+
Figure pct00147
실시예 10
2-((L-발릴)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (2 mL) 중의 2-히드록시에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (실시예 6, 109 mg, 0.32 mmol), N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린 (84 mg, 0.38 mmol), EDC·HCl (74 mg, 0.38 mmol) 및 4-DMAP (98 mg, 0.80 mmol) 의 용액을 실온에서 20 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의해 정제하여 2-(((tert-부톡시카르보닐)-L-발릴)옥시)에틸 4-(도데실 옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (111 mg, 63 %) 를 수득하였다.
MS (m/z): 539 [M+1]+
Figure pct00148
디옥산 (6.2 mL, 24.8 mmol) 중의 2-(((tert-부톡시카르보닐)-L-발릴)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (111 mg, 0.20 mmol) 및 4M 염화수소 용액의 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 포화 탄산 수소 나트륨 용액과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×2) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (37 mg, 41 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 439 [M+1]+
Figure pct00149
실시예 11
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중의 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 1, 80 mg, 0.27 mmol), 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (63 mg, 0.32 mmol) 및 탄산 칼륨 (94 mg, 0.67 mmol) 의 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×4) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 먼저 DCM/메탄올, 및 이어서 헥산/EtOAc 를 사용) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 18 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 408 [M+1]+
Figure pct00150
실시예 12
4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (1.5 mL) 중의 에틸 4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 3c, 40 mg, 0.13 mmol) 의 용액에, 수산화 나트륨 (18.8 mg, 0.47 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 pH 를 2 로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체 (28 mg, 77 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 270 [M+1]+
Figure pct00151
실시예 13
3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
용매로서 메탄올을 사용하여 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 4c) 로부터 고체 (79 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z) 284 [M+1]+
Figure pct00152
실시예 14
4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 5b) 로부터 백색 고체 (50 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z) 298 [M+1]+
Figure pct00153
실시예 15
2,2,2-트리플루오로에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 14) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 백색 고체 (58 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 16
2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 3 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 14) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로부터 백색 고체 (18 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 414 [M+1]+
Figure pct00155
실시예 17
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 14) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 회색 고체 (46 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 428 [M+1]+
Figure pct00156
실시예 18
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 및 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 14) 및 1-클로로에틸 2-메톡시에틸 카보네이트 (중간체 6) 로부터 황색 오일 (84 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 461 [M+18]+
Figure pct00157
실시예 19
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 및 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 14) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 황색 오일 (16 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 519 [M+1]+
Figure pct00158
실시예 20
에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
중간체 3c 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-트리데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 8b) 로부터 백색 고체 (70 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 340 [M+1]+
Figure pct00159
실시예 21
3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (60 mL) 중의 에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (실시예 20, 2379 mg, 7.01 mmol) 의 용액에, 수산화 나트륨 (981 mg, 24.53 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 휘발물을 감압하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 pH 를 2 로 낮추었다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (×3) 로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (2097 mg, 95 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M+1]+
Figure pct00160
실시예 22
메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
메탄올/DCM 의 2.5:1 혼합물 (2.1 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 100 mg, 0.32 mmol) 의 용액에, DCC (74.2 mg, 0.36 mmol) 및 4-DMAP (1.96 mg, 0.02 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 층을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (71 mg, 68 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+
Figure pct00161
실시예 23
이소프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (2.5 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 125 mg, 0.4 mmol) 의 용액에, EDC·HCl (92 mg, 0.48 mmol), 4-DMAP (59 mg, 0.48 mmol) 및 이소프로판올 (0.05 mL, 0.6 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 16 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+
Figure pct00162
실시예 24
Tert-부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (3 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 100 mg, 0.32 mmol) 의 용액에, 0 ℃ 에서 옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.28 mmol) 및 DMF (4 방울) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 생성된 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르보닐 클로라이드 (106 mg, 0.32 mmol) 및 tert-부탄올 (1.83 mL, 19.28 mmol) 을 실온에서 22 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×3) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (22 mg, 19 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+
Figure pct00163
실시예 25
시클로헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (2 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 110 mg, 0.35 mmol) 의 용액에, EDC·HCl (81 mg, 0.42 mmol) 및 4-DMAP (52 mg, 0.42 mmol), 이어서 시클로헥산올 (37 mg, 0.37 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 10 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 394 [M+1]+
Figure pct00164
실시예 26
벤질 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 페닐메탄올로부터 수득하였다 (48 %).
MS (m/z): 402 [M+1]+
Figure pct00165
실시예 27
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부터 백색 고체 (51 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 28
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 백색 고체 (40 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 437 [M+1]+
Figure pct00167
실시예 29
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온으로부터 백색 고체 (44 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 423 [M+1]+
Figure pct00168
실시예 30
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (3 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 150 mg, 0.48 mmol) 의 용액에, 탄산 칼륨 (166 mg, 1.2 mmol), 이어서 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (112 mg, 0.58 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 톨루엔 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 세정하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (72 mg, 35 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 424 [M+1]+
Figure pct00169
실시예 31
2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 9 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 에틸 N-(2-클로로아세틸)-N-메틸글리시네이트 (중간체 2) 로부터 백색 고체 (41 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 469 [M+1]+
Figure pct00170
실시예 32
2-히드록시에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 에탄-1,2-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (37 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M+1]+
Figure pct00171
실시예 33
3-히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올, 이어서 헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 프로판-1,3-디올 (10 당량) 로부터 수득하였다 (54 %).
MS (m/z): 370 [M+1]+
Figure pct00172
실시예 34
4-히드록시부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 부탄-1,4-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (27 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 384 [M+1]+.
Figure pct00173
실시예 35
5-히드록시펜틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 펜탄-1,5-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (58 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 398 [M+1]+
Figure pct00174
실시예 36
6-히드록시헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 헥산-1,6-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (59 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 412 [M+1]+
Figure pct00175
실시예 37
7-히드록시헵틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 헵탄-1,7-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (61 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 426 [M+1]+.
Figure pct00176
실시예 38
8-히드록시옥틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 옥탄-1,8-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (63 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 440 [M+1]+.
Figure pct00177
실시예 39
9-히드록시노닐 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1,9-노난디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (26 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 454 [M+1]+
Figure pct00178
실시예 40
2,3-디히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 프로판-1,2,3-트리올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (26 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 386 [M+1]+
Figure pct00179
실시예 41
1,3-디히드록시프로판-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
DCM (4 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 200 mg, 0.64 mmol) 의 용액에, EDC·HCl (148 mg, 0.77 mmol) 및 4-DMAP (94 mg, 0.77 mmol), 이어서 2-페닐-1,3-디옥산-5-올 (122 mg, 0.67 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 과 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 DCM 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (79 mg, 26 %) 를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 474 [M+1]+
Figure pct00180
THF (5 mL) 중의 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (76 mg, 0.16 mmol) 의 용액에, 10 % Pd/C (8 mg, 0.07 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드 상에서 여과하고, 메탄올로 수회 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (58 mg, 94 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 386 [M+1]+
Figure pct00181
실시예 42
2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-올) (10 당량) 로부터 백색 왁스 (40 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 488 [M+1]+
Figure pct00182
실시예 43
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로부터 백색 고체 (37 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 428 [M+1]+
Figure pct00183
실시예 44
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 백색 고체 (47 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 442 [M+1]+
Figure pct00184
실시예 45
1-((Tert-부톡시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 tert-부틸 카보네이트 (중간체 9) 로부터 회색 고체 (60 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 456 [M+1]+
Figure pct00185
실시예 46
1-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 노닐 카보네이트 (중간체 10) 로부터 백색 고체 (45 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00186
실시예 47
1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 시클로헥실 카보네이트로부터 백색 고체 (63 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 482 [M+1]+.
Figure pct00187
실시예 48
1-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 벤질 (1-클로로에틸) 카보네이트 (중간체 11) 로부터 백색 고체 (15 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00188
실시예 49
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 (2-메톡시에틸) 카보네이트 (중간체 6) 로부터 투명한 오일 (22 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00189
실시예 50
1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
ACN (5 mL) 중의 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21, 200 mg, 0.64 mmol), 3-(벤질옥시)프로필 (1-클로로에틸) 카보네이트 (중간체 12, 210 mg, 0.77 mmol) 및 트리에틸아민 (0.22 mL, 1.60 mmol) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 20 h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물과 DCM 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×2) 으로 세정하였다. 합쳐진 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의해 정제하여 1-(((3-(벤질옥시)프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (46 mg, 13 %) 를 수득하였다.
MS (m/z): 565 [M+18]+
Figure pct00190
THF (4 mL) 중의 (1-(((3-(벤질옥시)프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (46 mg, 0.08 mmol) 의 용액에, 10 % Pd/C (9 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여과액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (29 mg, 75 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 475 [M+18]+
Figure pct00191
실시예 51
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 21) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 무색 오일 (27 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 516 [M+1]+
Figure pct00192
실시예 52
3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 13c) 로부터 백색 고체 (89 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+
Figure pct00193
실시예 53
3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 14b) 로부터 백색 고체 (51 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 338 [M-1]-.
Figure pct00194
실시예 54
3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 15b) 로부터 백색 고체 (77 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 366 [M+1]+
Figure pct00195
실시예 55
5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 16b) 로부터 진한 오일 (29 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 298 [M+1]+
Figure pct00196
실시예 56
3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 17b, 174 mg, 0.58 mmol) 의 용액에, 수산화 리튬 1수화물 (97 mg, 2.32 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 부분적으로 제거하고, 물을 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 pH 를 1-2 로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물로 헹구고, 건조시켜 표제 화합물 (130 mg, 78 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 286/288 [M+1/M+3]+
Figure pct00197
실시예 57
3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 18b) 로부터 수득하였다 (80 %).
MS (m/z): 300, 302 [M+1/M+3]+
Figure pct00198
실시예 58
3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 19b) 로부터 백색 고체 (20 %) 로서 수득하였다. 생성된 갈색 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 314 [M+1]+.
Figure pct00199
실시예 59
9-히드록시노닐 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 58) 및 노난-1,9-디올 (10 당량) 로부터 백색 고체 (42 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 457 [M+1]+.
Figure pct00200
실시예 60
2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 절차에 따라, 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 58) 및 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2,5-디온으로부터 무색 오일 (36 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 439 [M+1]+.
Figure pct00201
실시예 61
3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
메탄올 (1.5 mL) 중의 메틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 20b, 35 mg, 0.10 mmol) 의 용액에, 2N 수산화 나트륨 수용액 (0.41 mL, 0.82 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 감압하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 2N 염산 용액을 첨가하여 pH 를 2 로 조정하였다. 형성된 백색 고체를 여과에 의해 분리하고, 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 75 %) 을 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M+1]+.
Figure pct00202
실시예 62
3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 21b) 로부터 백색 고체 (29 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 356 [M+1]+.
Figure pct00203
실시예 63
3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 22b) 로부터 백색 고체 (66 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 370 [M+1]+.
Figure pct00204
실시예 64
3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (1.5 mL) 및 물 (0.25 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 23b, 30 mg, 0.095 mmol) 의 용액에, 수산화 리튬 1수화물 (21 mg, 0.5 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 20 h 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, EtOAc 및 물을 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 pH 가 산성이 되도록 하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 역상 플래시 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (14 mg, 39 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 300/302 [M+1]+.
Figure pct00205
실시예 65
3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 64 에 기재된 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 24e) 로부터 백색 고체 (33 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 314/316 [M+1/M+3]+.
Figure pct00206
실시예 66
3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 25b) 로부터 백색 고체 (26 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328/330 [M+1, Cl]+
Figure pct00207
실시예 67
3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 64 에 기재된 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 메틸 3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 26b) 로부터 백색 고체 (69 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342/344 [M+1]+.
Figure pct00208
실시예 68
3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 절차에 따라, 메틸 3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 27b) 로부터 백색 고체 (13 %) 로서 수득하였다. 수득된 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 세정하고, 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 370, 372 [M-1]+.
Figure pct00209
실시예 69
1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
DMF (2 mL) 중의 수소화 나트륨 (파라핀 오일 중 60 % 분산액, 30 mg, 0.75 mmol) 의 현탁액에, 0 ℃ 에서 에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (실시예 20, 200 mg, 0.58 mmol) 를 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃ 에서 20 min 동안 교반하였다. 1-요오도부탄 (135 mg, 0.73 mmol) 을 첨가하고, 용액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM (×3) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 (×3) 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 SP1® 정제 시스템 (DCM/메탄올) 을 사용해 정제하여 에틸 1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (75 mg, 33 %) 를 무색 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 396 [M+1]+.
실시예 21 에 기재된 절차에 따라, 에틸 1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트로부터 1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산을 백색 고체 (22 %) 로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+
Figure pct00210
실시예 70
3-플루오로-1-이소프로필-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 69 에 기재된 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (실시예 20) 및 2-요오도프로판으로부터 백색 고체 (4 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+.
Figure pct00211
실시예 71
4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 28d) 로부터 회백색 고체 (19 %) 로서 수득하였다. 고체를 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 284 [M-1]-.
Figure pct00212
실시예 72
3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 29) 로부터 백색 고체 (20 %) 로서 수득하였다. 미정제 고체를 메탄올로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 298 [M-1]-.
Figure pct00213
실시예 73
4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 30) 로부터 백색 고체 (81 %) 로서 수득하였다. 미정제 고체를 헥산 및 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M-1]-.
Figure pct00214
실시예 74
3-플루오로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 31) 로부터 수득하였다 (30 %).
MS (m/z): 328 [M+1]+
Figure pct00215
실시예 75
3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-트리데콕시-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 32) 로부터 회백색 고체 (72 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 340 [M-1]-
Figure pct00216
실시예 76
4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 33b) 로부터 회백색 고체 (58 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M-1]-.
Figure pct00217
실시예 77
3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 34d) 로부터 수득하였다 (75 %).
Figure pct00218
실시예 78
3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 35) 로부터 회백색 고체 (70 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 300 [M-1]-.
Figure pct00219
실시예 79
3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 36) 로부터 회백색 고체 (43 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 314 [M-1]-.
Figure pct00220
실시예 80
3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 37) 로부터 회백색 고체 (67 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M-1]-.
Figure pct00221
실시예 81
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로부터 황색 고체 (34 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00222
실시예 82
9-히드록시노닐 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 노난-1,9-디올 (10 당량) 로부터 회색 고체 (30 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00223
실시예 83
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄-1-올로부터 회색 고체 (10 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 446 [M+1]+
Figure pct00224
실시예 84
2,3-디히드록시프로필 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (디에틸 에테르/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 프로판-1,2,3-트리올 (10 당량) 로부터 수득하였다 (17 %).
MS (m/z): 404/406 [M+1/M+3]+.
Figure pct00225
실시예 85
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 pale 오일 (53 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 477 [M+17]+
Figure pct00226
실시예 86
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 황색 오일 (12 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 551 [M+17]+
Figure pct00227
실시예 87
1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
ACN (2.5 mL) 중의 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80, 127 mg, 0.385 mmol) 및 트리에틸아민 (161 μL, 1.16 mmol) 의 현탁액에, 3-(벤질옥시)프로필 (1-클로로에틸) 카보네이트 (중간체 12, 158 mg, 0.58 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 20 h 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 생성된 잔류물의 정제에 의해 1-(((3-(벤질옥시)프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (100 mg, 46 %) 를 투명한 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 583/585 [M+17/M+19]+.
Figure pct00228
THF (5 mL) 중의 1-(((3-(벤질옥시)프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (95 mg, 0.168 mmol) 의 용액에, 10 % Pd-C (18 mg, 0.017 mmol) 를 첨가하고, 생성된 현탁액을 수소 분위기하에서 2 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite® 패드 상에서 여과하고, 용매를 증발시켰다. 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 잔류물의 정제에 의해 표제 화합물 (60 mg, 75 %) 을 투명한 오일로서 수득하였다.
MS (m/z): 493/495 [M+17/M+19]+.
Figure pct00229
실시예 88
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
DMF (2 mL) 중의 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 80, 100 mg, 0.30 mmol), 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온 (70 mg, 0.36 mmol) 및 탄산 칼륨 (63 mg, 0.45 mmol) 의 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 물 및 DCM 을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (×1) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의해 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 51 %) 을 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 89
3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 38) 로부터 연한 회색 고체 (37 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 344/346 [M+1/M+3]+.
Figure pct00231
실시예 90
3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 39) 로부터 백색 고체 (85 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 358/360 [M+1/M+3]+
Figure pct00232
실시예 91
3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 14a) 로부터 회백색 고체 (63 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 352 [M-1]-.
Figure pct00233
실시예 92
4-(12-에톡시도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 4-(12-브로모도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 40c) 로부터 백색 고체 (25 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 342 [M+1]+
Figure pct00234
실시예 93
3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (디에틸 에테르/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 41c) 로부터 백색 고체 (49 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 330 [M+1]+
Figure pct00235
실시예 94
4-(2,2-디플루오로트리데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
TFA (1.5 mL) 중의 에틸 4-(2,2-디플루오로트리데카노일)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 42, 88 mg, 0.23 mmol) 의 냉각 (0 ℃) 용액에, 트리에틸실란 (0.11 mL, 0.68 mmol) 을 적하하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 트리플루오로아세트산을 감압하에서 제거하고, 미정제물을 DCM 과 포화 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 탄산 수소 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 생성된 갈색 반-고체를 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4M 수산화 나트륨 수용액 (0.14 mL, 0.56 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 1N 염산 용액을 첨가하여 용액의 pH 를 2-3 으로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (×3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 에 의해 정제하여 표제 생성물 (6 mg, 9 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (m/z): 348 [M+1]+
Figure pct00236
실시예 95
4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 43d) 로부터 갈색 고체 (88 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+
Figure pct00237
실시예 96
4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 분취용 HPLC-MS (물에서 ACN/메탄올 1:1 로의 구배) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 44e) 로부터 회백색 고체 (14 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00238
실시예 97
4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 45c) 로부터 회백색 고체 (82 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 98
4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 46c) 로부터 백색 고체 (52 %) 로서 수득하였다. 미정제 생성물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00240
실시예 99
3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 47b) 로부터 황색 고체 (49 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 374 [M-1]-
Figure pct00241
실시예 100
3-클로로-4-((9-에톡시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.01 % 의 포름산을 함유함) 및 플래시 크로마토그래피 (DCM/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-클로로-4-(9-에톡시노녹시)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 48c) 로부터 백색 고체 (20 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 332 [M+1]+
Figure pct00242
실시예 101
3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 49b) 로부터 고체 (87 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 308 [M+1]+
Figure pct00243
실시예 102
4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
반응 용매로서 메탄올 및 최종 추출을 위한 용매로서 DCM 을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 50c) 로부터 백색 고체 (98 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+.
Figure pct00244
Figure pct00245
실시예 103
2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 72) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로부터 백색 고체 (30 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 104
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 72) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로부터 고체 (18 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 416 [M+1]+.
Figure pct00247
실시예 105
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 72) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 백색 고체 (50 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 430 [M+1]+.
Figure pct00248
실시예 106
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/DCM 및 헥산/디에틸 에테르 사용) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 72) 및 1-클로로에틸 (2-메톡시에틸) 카보네이트 (중간체 6) 로부터 백색 고체 (23 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 463 [M+18]+.
Figure pct00249
실시예 107
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 및 역상 크로마토그래피 (물/ACN, 둘 모두 0.5 % 의 포름산을 가짐) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 72) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 무색 오일 (14 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 504 [M+1]+ 및 521 [M+17]+
Figure pct00250
실시예 108
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/DCM 및 헥산/EtOAc 사용) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 61) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로부터 백색 고체 (29 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 109
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 61) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로부터 수득하였다 (13 %).
MS (m/z): 444/446 [M+1/M+3]+
Figure pct00252
실시예 110
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 61) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 무색 오일 (55 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 458/460 [M+1]+.
Figure pct00253
실시예 111
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/EtOAc 및 헥산/DCM 사용) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 61) 및 1-클로로에틸 (2-메톡시에틸) 카보네이트 (중간체 6) 로부터 무색 오일 (29 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 491 [M+17]+.
Figure pct00254
실시예 112
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 61) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 무색 오일 (15 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 532 [M+1]+ 및 549 [M+17]+.
Figure pct00255
실시예 113
2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/DCM) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 2,2,2-트리플루오로에탄-1-올로부터 백색 고체 (55 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00256
실시예 114
2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로부터 수득하였다 (33 %).
MS (m/z): 430/432 [M+1/M+3]+.
Figure pct00257
실시예 115
1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/디에틸 에테르) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 1-클로로에틸 이소프로필 카보네이트로부터 갈색 오일 (56 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 444 [M]+.
Figure pct00258
실시예 116
1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산/디에틸 에테르 및 헥산/DCM 사용) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 1-클로로에틸 (2-메톡시에틸) 카보네이트 (중간체 6) 로부터 수득하였다 (25 %).
MS (m/z): 477,479 [M+17,M+19]+.
Figure pct00259
실시예 117
4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 8 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (용리액으로서 DCM/메탄올 및 헥산/디에틸 에테르 사용) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 1-클로로에틸 (2-(2-에톡시에톡시)에틸) 카보네이트 (중간체 7) 로부터 오일 (27 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 535,537 [M+17, M+19]+
Figure pct00260
실시예 118
2,3-디히드록시프로필 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
실시예 25 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산 (실시예 65) 및 프로판-1,2,3-트리올 (10 당량) 로부터 수득하였다 (27 %).
MS (m/z): 388/390 [M+1/M+3]+.
Figure pct00261
실시예 119
3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 51) 로부터 고체 (75 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 284 [M+1]+.
Figure pct00262
실시예 120
3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 52b) 로부터 고체 (75 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 312 [M+1]+.
Figure pct00263
실시예 121
3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 64 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 53) 로부터 연한 갈색 고체 (63 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 326 [M+1]+.
Figure pct00264
실시예 122
3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 54) 로부터 회백색 고체 (66 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 340 [M+1]+.
Figure pct00265
실시예 123
3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 55) 로부터 백색 고체 (79 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 354 [M+1]+.
Figure pct00266
실시예 124
3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 56) 로부터 백색 고체 (81 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 368 [M+1]+.
Figure pct00267
실시예 125
3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 역상 크로마토그래피 (물/메탄올) 에 의한 미정제 생성물의 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 57) 로부터 백색 고체 (14 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 382 [M+1]+.
Figure pct00268
실시예 126
3-플루오로-5-노나데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-5-노나데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 58) 로부터 백색 고체 (67 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 396 [M+1]+
Figure pct00269
실시예 127
3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
에탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 59b, 115 mg, 0.32 mmol) 의 용액에, 수산화 나트륨 (39 mg, 0.97 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 1 h 동안 가열하였다. 유기 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 1M 염산 용액을 첨가하여 pH 를 pH = 2 로 조정하였다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (82 mg, 74 %) 을 수득하였다.
MS (m/z) 342 [M+1]+.
Figure pct00270
실시예 128
3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 64 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 60c) 로부터 백색 고체 (59 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00271
Figure pct00272
실시예 129
3-시아노-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 12 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-시아노-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 61) 로부터 백색 고체 (71 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 305 [M+1]+.
Figure pct00273
실시예 130
3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 실험 절차에 따라, 메틸 3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 62) 로부터 백색 고체 (75 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 328 [M+1]+.
Figure pct00274
실시예 131
3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 56 에 기재된 실험 절차에 따라, 이어서 분취용 HPLC-MS (물에서 ACN/메탄올 1:1 로의 구배) 에 의한 정제에 의해, 에틸 3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 63b) 로부터 백색 고체 (38 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 344 [M+1]+.
Figure pct00275
실시예 132
3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
실시예 21 에 기재된 실험 절차에 따라, 에틸 3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실레이트 (중간체 64b) 로부터 백색 고체 (76 %) 로서 수득하였다.
MS (m/z): 352 [M-1]+.
Figure pct00276
약리학적 활성
지질 합성의 저해의 생체외 분석
지질 합성의 저해를 평가하기 위해서, 불멸화 인간 피지 세포 세포주, SZ95 (Zouboulis, C.C. et al J Invest Dermatol 1999;113:1011-20 에 의해 제정됨) 를 화합물의 존재 또는 부재하에서 아라키돈산 (AA) 으로 처리하였다. 지질은 지질 감지 형광단을 사용하여 검출하였다.
화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 100 % 에 용해시켰다. 이어서, 스톡을 DMSO 100 % 에서 1/3 로 연속 희석시키고, 이 용액의 배터리를 배양 배지에서 1/10 로 희석시켜, 세포에 대한 DMSO 의 백분율을 최소화시켰다.
10k 세포를 384 웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하고, 화합물 및 자극의 추가 전에, 0 % FBS, 1.25 ng/ml 의 rhEGF 및 GA-1000 이 보충된 DMEM/F12 에서 37 ℃ 및 5 % CO2 에서 배양하였다. 24 h 후, 배양 배지에 용해된 화합물을 세포에 첨가하고, 분석의 최종 부피에서 1/40 로 제조된 용액을 희석시켰다. 이어서, 세포 및 화합물을 37 ℃ 및 5 % CO2 에서 30 min 동안 사전 배양하였다. 이 사전 배양 후, 지질 합성은 75 μM 의 AA 최종 용액에 의해 유도되어, 배양 배지에서 10 배의 용액을 제조하였다. 마지막으로, 처리된 SZ95 를 37 ℃ 및 5 % CO2 에서 48 h 동안 배양하였다.
중성 지질은 LONZA 에서 구입한 AdipoRedTM 을 사용하여 측정하였다. 이를 위해, 세포를 PBS 로 세정하고, AdipoRedTM 의 용액 (PBS 에서 1/80 로 최종 희석) 으로 실온에서 30 min 동안 배양하였다. 염색 과정 후, 형광 플레이트 리더를 사용하여 형광 강도 (FI) 를 정량화하였다 (여기 485 nm; 발광 535).
화합물의 활성은, AA-자극 세포에 대한 최대 형광 및 비자극 세포에 대한 최소 형광을 대조로서 고려하여 % 저해로서 계산하였다.
위에서 사용된 일부 약어는 하기의 의미를 가진다:
AA: 아라키돈산
DMSO: 디메틸술폭시드
DMEM/F12: 둘베코 수정 독수리 배지/F12 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium/F12)
FBS: 소 태아 혈청
rhEGF: 재조합 인간 표피 성장 인자
GA: 겐타마이신/암포테리신
PBS: 포스페이트-완충 생리 식염수
FI: 형광 강도
하기 표 1 에서, IC50 값은 하기의 값에 따른 문자로 표시된다:
A: < 250 nM
B: 250 - < 1000 nM
C: 1000 - 5000 nM
D: > 5000 nM
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
표 1
표 1 로부터, 본 발명의 피롤 유도체는 지질 합성의 강력한 저해제인 것을 알 수 있다. 본 발명의 바람직한 피롤 유도체는 1 μM (1000 nM) 미만, 바람직하게는 0.25 μM (250 nM) 미만의 지질 합성의 저해 (상기에서 정의한 바와 같이 결정됨) 에 대한 IC50 값을 가진다. 본 발명의 보다 바람직한 피롤 유도체는 100 nM 미만, 바람직하게는 50 nM 미만, 및 보다 바람직하게는 10 nM 미만의 지질 합성의 저해에 대한 IC50 값을 가진다.
하기 표 2 에서, 250 nM 미만의 IC50 값을 갖는 본 발명의 피롤 유도체에 대한 IC50 값은 하기의 값에 따른 문자 코드로 표시된다:
A+++: < 50 nM
A++: 50 - < 100 nM
A+: 100 - < 250 nM
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
표 2
본 발명은 또한 요법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 관한 것이다. 약학적 용도를 위한 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물, 또는 이의 혼합물로서 투여될 수 있다. 이들은, 예를 들어 침전, 결정화, 냉동 건조, 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 이 목적을 위해, 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 사용될 수 있다.
조합물
본 발명의 피롤 유도체는 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환의 치료에서 다른 활성 화합물과 조합될 수 있다.
본 발명의 조합물은 임의로 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애 (보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료에 유용한 것으로 알려진, 다음과 같은 하나 이상의 추가의 활성 물질을 포함한다:
a) 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론 또는 프레드니손과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드;
b) 메토트렉세이트 또는 프랄라트렉세이트와 같은 디하이드로폴레이트 리덕타아제 저해제;
c) 레플루노미드, 테리플루노미드 또는 ASLAN-003 또는 LAS186323 과 같은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나아제 (DHODH) 저해제;
d) 아자티오프린, 메르캅토퓨린 또는 티오구아닌과 같은 퓨린 길항제;
e) 히드록시클로로퀸, 클로로퀸 또는 퀴나크린과 같은 항말라리아제;
f) 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 또는 보클로스포린과 같은 칼시뉴린 저해제;
g) 미코페놀레이트 모페틸, 리바비린 또는 미조리빈과 같은 이노신-모노포스페이트 데하이드로게나아제 (IMPDH) 저해제;
h) 디메틸 푸마레이트와 같은 푸마르산 에스테르;
i) 칼시포트리올, 칼시트리올 또는 타칼시톨과 같은 비타민 D3 유도체;
j) 타자로텐, 아다팔렌, 트레티노인, 알리트레티노인, 아시트레틴 또는 이소트레티노인과 같은 레티노이드;
k) 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 또는 골리무맙과 같은 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일 클론 항체;
l) 에타너셉트 또는 CC-11050 과 같은 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 수용체;
m) 토실리주맙, 사릴루맙, SA-237 또는 ALX-0061 과 같은 항-인터류킨 6 수용체 (IL-6R) 항체;
n) 우스테키누맙과 같은 항-인터류킨 12 (IL-12) / 인터류킨 23 (IL-23) 항체;
o) 브로달루맙과 같은 항-인터류킨 17 수용체 (IL-17R) 항체;
p) 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 오크렐리주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 또는 오카라투주맙과 같은 항-CD20 (B 림프구 단백질) 항체;
q) 메폴리주맙과 같은 항-인터류킨 5 (IL-5) 항체;
r) 벤랄리주맙과 같은 항-인터류킨 5 수용체 (IL-5R) 항체;
s) 레브리키주맙 또는 트랄로키누맙과 같은 항-인터류킨 13 (IL-13) 항체;
t) 두필루맙과 같은 항-인터류킨 4 수용체 (IL-4R) / 인터류킨 13 수용체 (IL-13R) 항체;
u) 세쿠키누맙, 익세키주맙 또는 비메키주맙과 같은 항-인터류킨 17 (IL-17) 항체;
v) 틸드라키주맙, 구셀쿠맙 또는 리산키주맙과 같은 항-IL-23 항체;
w) 항-인터류킨 1 수용체 (IL-1R) 항체;
x) 오말리주맙 또는 퀼리주맙과 같은 항-면역 글로불린 E (IgE) 항체;
y) 벨리무맙 또는 아타시셉트와 같은 항-B-세포 활성화 인자 (BAFF);
z) 블리나투모맙, MEDI-551 또는 MOR-208 과 같은 항-CD19 (B 림프구 단백질) 단일 클론 항체;
aa) 날푸라핀, 날부핀, 아시마돌린 또는 CR-845 와 같은 카파 오피오이드 작동제;
bb) 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 오르베피탄트, 트라디피탄트 또는 세를로피탄트와 같은 뉴로키닌 수용체 1 길항제;
cc) 답손 또는 술파독신과 같은 디히드로프테로에이트 신타아제 저해제;
dd) 아젤라스틴, 에바스틴, 데슬로라타딘, 프로메타진, 미졸라스틴 또는 세티리진과 같은 히스타민 1 (H1) 수용체 길항제;
ee) 몬텔루카스트, 자피를루카스트, 티펠루카스트 또는 마실루카스트와 같은 시스테이닐 류코트리엔 (CysLT) 수용체 길항제;
ff) OC-459, AZD-1981, ADC-3680, ARRY-502 또는 세티프리판트와 같은 TH2 세포 (CRTh2) 길항제 상에서 발현하는 화학 유인 물질 수용체 상동성 분자;
gg) 벤조일 퍼옥사이드 (BPO), 트리클로산, 클로르헥시딘, 크리스탈 바이올렛 0.3 % 또는 차아염소산 나트륨 워터-배스와 같은 국소 소독제;
hh) 테트라사이클린 (독시사이클린, 미노사이클린, 및 테트라사이클린) 마크로라이드 (아지스로마이신, 클라리스로마이신, 에리스로마이신) 또는 클린다마이신과 같은 항생제;
ii) 아젤라산;
jj) 글리콜산 또는 락트산과 같은 α-히드록시산;
kk) 살리실산과 같은 β-히드록시산; 및
ll) 아프레밀라스트와 같은 PDE4 저해제.
본 발명의 피롤 유도체 및 본 발명의 조합물은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애 (보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 피롤 유도체 및 본 발명의 조합물은 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다.
보다 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 피롤 유도체 및 본 발명의 조합물은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 사용될 수 있다.
조합 생성물에서의 활성 화합물은 동일한 약학 조성물에서, 또는 동일한 또는 상이한 경로에 의한 분리, 동시, 병용 또는 순차 투여를 위해 의도된 상이한 조성물에서 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제는 동시에 또는 매우 가까운 시간 내에 투여될 것으로 생각된다. 대안적으로, 1 또는 2 개의 활성제는 아침에 투여될 수 있고, 다른 것은 같은 날 나중에 투여될 수 있다. 또는, 다른 시나리오에 있어서, 1 또는 2 개의 활성제는 1 일 2 회 투여될 수 있고, 다른 것은 1 일 1 회 투여될 수 있으며, 이것은 1 일 2 회 투여 중 하나와 동시에, 또는 별도로 투여될 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 및 보다 바람직하게는 모든 활성제는 동시에 함께 투여될 것이다. 바람직하게는 2 개 이상, 및 보다 바람직하게는 모든 활성제는 혼합물로서 투여될 것이다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 피롤 유도체와 하나 이상의 다른 치료제의 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 질환을 치료하기 위한 제제 또는 의약의 제조를 위한, 본 발명의 피롤 유도체와 하나 이상의 다른 치료제의 조합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 피롤 유도체와 하나 이상의 다른 치료제의 조합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조합물에서의 활성 화합물은 치료될 장애의 성질에 따라 임의의 적합한 경로로, 예를 들어 경구적으로 (시럽, 정제, 캡슐, 로젠지, 제어 방출 제제, 신속 용해 제제 등으로서); 국소적으로 (크림, 연고, 로션, 점비 스프레이 또는 에어로졸 등으로서) 또는 주사에 의해 (피하, 피내, 근육내, 정맥내 등) 투여될 수 있다.
조합물에서의 활성 화합물, 즉, 본 발명의 피롤 유도체, 및 다른 임의적인 활성 화합물은 동일한 약학 조성물에서, 또는 동일한 또는 상이한 경로에 의한 분리, 동시, 병용 또는 순차 투여를 위해 의도된 상이한 조성물에서 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 유용한 또다른 활성 화합물과 조합하여 동시, 병용, 분리 또는 순차 사용을 위한 설명서와 함께 본 발명의 피롤 유도체를 포함하는 부품의 키트로 이루어진다.
본 발명의 또다른 실시는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 유용한 본 발명의 피롤 유도체 및 또다른 활성 화합물을 포함하는 패키지로 이루어진다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 피롤 유도체를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학 조성물" 은 본 발명의 하나 이상의 피롤 유도체 또는 이의 프로드러그와, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 생리학적으로/약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는, 유기체에 유의한 자극을 유발하지 않으며, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 상기에서 기술한 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 치료제와 함께 본 발명의 피롤 유도체를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본 발명의 약학 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸-CoA 카르복실라아제 (ACC) 의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환 (특히, 병리학적 상태 또는 질환은 피부 질환, 염증성 또는 자가 면역-매개성 질환 및 대사/내분비 기능 장애에서 선택된다. 보다 특히, 병리학적 상태 또는 질환은 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택된다) 의 치료; 바람직하게는 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 적어도 본 발명의 피롤 유도체를 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구, 국소, 코, 직장, 경피 또는 주사 투여에 적합한 형태로 구성된다. 본 발명의 화합물은 국소 투여에 특히 적합하도록 하는 물리 화학적 특성 (예컨대, 물 및 친지성 및 친수성 용매의 범위에서의 용해도, 융점 및 안정성) 을 나타낸다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합한 형태로 구성된다.
본 발명의 피롤 유도체의 전달에 적합한 약학 조성물 및 이들의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이들의 제조를 위한 이러한 조성물 및 방법은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2001] 에서 확인할 수 있다.
i) 국소 투여
본 발명의 피롤 유도체는 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부에 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 더스팅 파우더, 드레싱, 포움, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기 천공법, 이온 영동법, 음파 영동법, 초음파 영동법 및 마이크로니들 또는 니들-프리 주입법에 의한 전달을 포함한다.
국소 투여용 제제는 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제제화될 수 있다. 조절 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스 -, 제어-, 표적- 및 프로그램 방출을 포함한다.
ii) 경구 투여
본 발명의 피롤 유도체는 경구적으로 투여될 수 있다 (경구 투여; per os (라틴)). 경구 투여는 연하를 포함하며, 따라서 화합물은 장으로부터 흡수되어 문맥 순환을 통해 간으로 전달되며 (간의 최초 통과 대사), 마지막으로 위장 (GI) 관에 들어간다.
경구 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 함유하는 정제, 지연 정제, 설하 정제, 캡슐, 흡입 에어로졸, 흡입 용액, 건조 분말 흡입, 또는 액체 제제, 예컨대 혼합물, 용액, 엘릭시르, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있으며; 이러한 제제는 당업계에 충분히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.
iii) 경구 점막 투여
본 발명의 피롤 유도체는 또한 경구 점막을 통해 투여될 수 있다. 경구 점막 공동 내에서, 약물의 전달은 다음의 3 가지 범주로 분류된다: (a) 입의 바닥을 덮고 있는 점막을 통한 약물의 전신 전달인 설하 전달, (b) 뺨을 덮고 있는 점막 (협측 점막) 을 통한 약물 투여인 협측 전달, 및 (c) 구강 내로의 전달인 국소 전달.
경구 점막을 통해 투여되는 약학 제품은 하나 이상의 점막 접착성 (생체 접착성) 중합체 및/또는 경구 점막 침투 증강제로 제제화되는, 점막 접착성, 신속 용해 정제 및 고체 로젠지 제제를 사용하여 설계될 수 있다.
iv) 흡입 투여
본 발명의 피롤 유도체는 또한 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로, 또는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분무기 (바람직하게는, 미세 미스트를 생성하기 위해서 전기 유체 역학을 사용하는 분무기) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서, 적합한 추진제의 사용 유,무와 함께, 흡입에 의해 투여될 수 있다.
v) 코 점막 투여
본 발명의 피롤 유도체는 또한 코 점막을 통해 투여될 수 있다.
코 점막 투여를 위한 전형적인 조성물은 전형적으로 계량, 분무 스프레이 펌프에 의해 적용되며, 임의로 완충제, 항균제, 등장성 조정제 및 점도 조정제와 같은 통상적인 부형제와 조합되는, 물과 같은 불활성 비히클 중의 용액 또는 현탁액의 형태이다.
vi) 비경구 투여
본 발명의 피롤 유도체는 또한 혈류, 근육 또는 내부 장기로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여를 위한 적합한 장치는 니들 (마이크로니들을 포함) 주사기, 니들-프리 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는, 3 내지 9 의 pH) 와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용의 경우, 이들은 멸균 비-수용액으로서, 또는 멸균, 발열원-비함유 물과 같은 적합한 비히클과 함께 사용되는 건조된 형태로서 보다 적합하게 제제화될 수 있다.
예를 들어 동결 건조에 의한 멸균 조건하에서의 비경구 제제의 제조는 당업자에게 충분히 공지된 표준 약학 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다. 비경구 용액의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용해도는 용해도 향상제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술의 사용에 의해 증가될 수 있다.
vii) 직장/질내 투여
본 발명의 피롤 유도체는, 예를 들어 좌제, 페서리 또는 관장제의 형태로 직장 또는 질에 투여될 수 있다. 코코아 버터는 통상적인 좌제 기제이지만, 다양한 대안이 적절하게 사용될 수 있다. 직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제제화될 수 있다. 조절 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스 -, 제어-, 표적- 및 프로그램 방출을 포함한다.
viii) 안구 투여
본 발명의 피롤 유도체는 또한 전형적으로 등장성, pH-조정된, 멸균 생리 식염수 중의 미세화된 현탁액 또는 용액의 방울 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어, 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈, 및 니오좀 또는 리포좀과 같은 미립자 또는 소포 시스템을 포함한다. 이러한 제제는 또한 이온 영동법에 의해 전달될 수 있다.
안구/귀 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 조절 방출되도록 제제화될 수 있다. 조절 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스 -, 제어-, 표적- 또는 프로그램 방출을 포함한다.
투여되는 본 발명의 활성 피롤 유도체의 양은 치료되는 대상, 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 성향 및 처방 의사의 재량에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 투여량은 전형적으로 1 일 0.01-3000 mg, 보다 바람직하게는 0.5-1000 mg 의 활성 성분 또는 동등한 양의 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 범위이다. 1 일 투여량은 하루에 1 회 이상의 치료, 바람직하게는 1 내지 4 회의 치료로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 국소 투여에 적합한 형태로 구성되며, 국소 투여가 특히 바람직하다.
치료 효과를 달성하는데 요구되는 각각의 활성제의 양은 물론 특정한 활성제, 투여 경로, 치료중인 대상, 및 치료되는 특정한 장애 또는 질환에 따라 달라질 것이다.

Claims (19)

  1. 피롤 유도체가 하기 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 호변 이성질체, 또는 입체 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체인, 피롤 유도체:
    Figure pct00286

    (식 중:
    ● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C1-10 히드록시알킬기, -(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴 기), -(CH2)0-3-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 5- 내지 14-원 헤테로아릴기), -(CH2)0-4-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R2 는 수소 원자, 할로겐 원자, -CN 기 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● R3 은 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
    알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시기 및 선형 또는 분지형 C1-4 히드록시알킬기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R4 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● R5 는 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-10 알킬기, -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-(CH2)0-3-(C3-7 모노시클릭 시클로알킬기), -O-(CH2)0-3-(모노시클릭 또는 바이시클릭 C6-14 아릴기), -(CH2)0-3C(O)ORa 기 및 -O-[(CH2)1-3-O]1-5-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기 및 아미노기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● Ra 및 Rb 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● L 은 직접 결합, -(CH2)0-4-O- 기, -(CH2)0-4-S- 기, -(CH2)0-4-NRa- 기, -C(O)NRa- 기, -NRaC(O)- 기 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 은 -(CH2)0-4-O- 기 또는 -C(O)NRa- 기를 나타내는 것을 특징으로 한다).
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기 화학식 (Ia) 로 표시되는 피롤 유도체:
    Figure pct00287
    .
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기 화학식 (Ib) 로 표시되는 피롤 유도체:
    Figure pct00288
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 할로겐 원자를 나타내는 피롤 유도체.
  5. 제 4 항에 있어서, R2 가 불소 또는 염소 원자를 나타내는 피롤 유도체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
    알킬기가 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는
    피롤 유도체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, L 이 직접 결합 또는 -O- 를 나타내는 피롤 유도체.
  8. 제 1 항에 있어서,
    ● R2 가 할로겐 원자를 나타내고, 바람직하게는 R2 가 불소 또는 염소 원자를 나타내고;
    ● R3 이 선형 또는 분지형 C9-20 알킬기를 나타내고,
    알킬기가 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● L 이 직접 결합 또는 -O- 를 나타내는
    피롤 유도체.
  9. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기 화학식 (Ia) 로 표시되는 피롤 유도체:
    Figure pct00289

    (식 중:
    ● R1 은 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 선형 또는 분지형 C1-4 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C2-10 히드록시알킬기, 시클로헥실기, -CH2-페닐기, -(CH2)1-2-(N, O 및 S 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)1-4-Ra 기, -(CRaRb)1-3-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)1-3-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    시클로헥실, 페닐 및 헤테로시클릴 기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R2 는 할로겐 원자를 나타내고;
    ● R3 은 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R4 는 수소 원자를 나타내고;
    ● R5 는 -O-(선형 또는 분지형 C1-10 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)1-2C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-3-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● Ra 는 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고, 알킬기는 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● Rb 는 수소 원자를 나타내고;
    ● L 은 직접 결합 또는 -O- 를 나타낸다).
  10. 제 9 항에 있어서,
    ● R1 이 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-3 할로알킬기, 선형 또는 분지형 C3-9 히드록시알킬기, -(CH2)1-2-(N 및 O 에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릴 기), -(CH2CH2O)2-Ra 기, -(CRaRb)-OC(O)-R5 기 및 -(CH2)-C(O)NR5Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고,
    헤테로시클릴 기가 비치환되거나, 또는 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 옥소기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R2 가 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고;
    ● R3 이 선형 또는 분지형 C10-17 알킬기를 나타내고, 알킬기가 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R5 가 -O-(선형 또는 분지형 C2-4 알킬기), -O-시클로헥실기, -O-CH2-페닐기, -(CH2)-C(O)ORa 기, -O-(CH2CH2O)1-2-Ra 기 및 -O-CH2CH2CH2O-Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● Ra 가 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고; 알킬기가 비치환되거나, 또는 할로겐 원자 및 히드록실기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는
    피롤 유도체.
  11. 제 1 항에 있어서,
    ● R1 이 수소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, -CH2CF3 기, -(CH2)2-9-OH 기, -CH2-CH(OH)-CH2-OH 기, -CH(CH2OH)2 기, 시클로헥실기, -(CH2)2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 기, -(CH2)-(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일) 기, -CH2-페닐기, -(CH2CH2O)2-4-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)OCH(CH3)2 기, -CH(CH3)-OC(O)OC(CH3)3 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)8CH3 기, -CH(CH3)-OC(O)O-시클로헥실기, -CH(CH3)-OC(O)O-CH2-페닐기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2CH2O)1-2-Ra 기, -CH(CH3)-OC(O)O(CH2)3OH 기, -(CH2)2-OC(O)C(NH2)-CH(CH3)2 기 및 -CH2-C(O)N(CH3)CH2CO2Ra 기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● R2 가 수소 원자, 메틸기, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 -CN 기를 나타내고;
    ● R3 이 선형 C9-18 알킬기를 나타내고,
    알킬기가 비치환되거나, 또는 불소 원자, 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기, 및 선형 또는 분지형 C1-3 알콕시기에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    ● R4 가 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● Ra 가 수소 원자 및 선형 또는 분지형 C1-4 알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    ● L 이 직접 결합, -O-, -S- 또는 카르보닐기를 나타내고; R2 가 수소 원자를 나타내는 경우, L 이 -O- 를 나타내는 것을 특징으로 하는
    피롤 유도체.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 다음 중 하나:
    4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,2,2-트리플루오로에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-히드록시에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-((L-발릴)옥시)에틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
    4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    2,2,2-트리플루오로에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 4-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실레이트
    에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    이소프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    Tert-부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    시클로헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    벤질 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-((2-에톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노)-2-옥소에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-히드록시에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-히드록시부틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    5-히드록시펜틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    6-히드록시헥실 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    7-히드록시헵틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    8-히드록시옥틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    9-히드록시노닐 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,3-디히드록시프로필 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1,3-디히드록시프로판-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((Tert-부톡시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((노닐옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((시클로헥실옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((벤질옥시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-플루오로-4-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    5-도데실-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
    9-히드록시노닐 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)에틸 3-클로로-4-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-브로모-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    1-부틸-3-플루오로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-1-이소프로필-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(도데실옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(도데실티오)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-(노닐옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-(데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    9-히드록시노닐 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,3-디히드록시프로필 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((3-히드록시프로폭시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 3-클로로-4-(도데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-클로로-4-(트리데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-(테트라데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-펜타데카노일-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(12-에톡시도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-(2-플루오로트리데실)-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(2,2-디플루오로트리데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(3,3-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    4-((2,2-디메틸트리데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    4-((2,2-디플루오로테트라데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    4-((2,2-디플루오로운데실)옥시)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-((2-플루오로테트라데실)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-4-((9-에톡시노닐)옥시)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-메틸-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    4-(2,2-디메틸도데실)-3-플루오로-1H-피롤-2-카르복실산
    2,2,2-트리플루오로에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-플루오로-4-(운데실옥시)-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-4-트리데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,2,2-트리플루오로에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2-(2-에톡시에톡시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-((이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    1-(((2-메톡시에톡시)카르보닐)옥시)에틸 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    4-옥소-3,5,8,11-테트라옥사트리데칸-2-일 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    2,3-디히드록시프로필 3-클로로-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실레이트
    3-플루오로-5-운데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-트리데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-테트라데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-펜타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-헵타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-옥타데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-(2,2-디메틸도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-(3,3-디플루오로도데실)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-시아노-5-도데실-1H-피롤-2-카르복실산
    3-클로로-5-도데실-1-메틸-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-5-(14-플루오로테트라데실)-1H-피롤-2-카르복실산
    3-플루오로-4-헥사데실-1H-피롤-2-카르복실산
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 용매화물, 또는 N-옥사이드, 또는 입체 이성질체, 또는 호변 이성질체, 또는 동위 원소 표지된 유도체인 피롤 유도체.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸-CoA 카르복실라아제의 저해에 의한 개선의 영향을 받기 쉬운 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 피롤 유도체.
  14. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 주사, 비류-형 주사, 지루, 지루성 피부염, 피지샘 과형성, 안면 주사의 마이봄샘 기능저하, 유사분열 탈모증, 지성 피부, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선, 농포성 건선 및 수장족저 농포증에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료인, 제 13 항에 따라서 사용하기 위한 피롤 유도체.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 보통 여드름, 응괴성 여드름, 염증성 여드름, 염소 여드름, 판상형 건선, 물방울양 건선, 간찰부 건선, 홍피성 건선, 두피 건선, 손발톱 건선 및 농포성 건선에서 선택되는 병리학적 상태 또는 질환의 치료인, 제 13 항 또는 제 14 항에 따라서 사용하기 위한 피롤 유도체.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 피롤 유도체를 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  17. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 피롤 유도체의 용도.
  18. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환에 시달리는 대상의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 피롤 유도체 또는 제 16 항에 따른 약학 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  19. (i) 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 피롤 유도체, 및 (ii) 하기에서 선택되는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 조합 생성물:
    a) 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론 또는 프레드니손과 같은 코르티코이드 및 글루코코르티코이드;
    b) 메토트렉세이트 또는 프랄라트렉세이트와 같은 디하이드로폴레이트 리덕타아제 저해제;
    c) 레플루노미드, 테리플루노미드 또는 ASLAN-003 또는 LAS186323 과 같은 디하이드로오로테이트 데하이드로게나아제 (DHODH) 저해제;
    d) 아자티오프린, 메르캅토퓨린 또는 티오구아닌과 같은 퓨린 길항제;
    e) 히드록시클로로퀸, 클로로퀸 또는 퀴나크린과 같은 항말라리아제;
    f) 시클로스포린 A, 타크롤리무스, 피메크롤리무스 또는 보클로스포린과 같은 칼시뉴린 저해제;
    g) 미코페놀레이트 모페틸, 리바비린 또는 미조리빈과 같은 이노신-모노포스페이트 데하이드로게나아제 (IMPDH) 저해제;
    h) 디메틸 푸마레이트와 같은 푸마르산 에스테르;
    i) 칼시포트리올, 칼시트리올 또는 타칼시톨과 같은 비타민 D3 유도체;
    j) 타자로텐, 아다팔렌, 트레티노인, 알리트레티노인, 아시트레틴 또는 이소트레티노인과 같은 레티노이드;
    k) 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골 또는 골리무맙과 같은 항-종양 괴사 인자-알파 (항-TNF-알파) 단일 클론 항체;
    l) 에타너셉트 또는 CC-11050 과 같은 가용성 종양 괴사 인자-알파 (TNF-알파) 수용체;
    m) 토실리주맙, 사릴루맙, SA-237 또는 ALX-0061 과 같은 항-인터류킨 6 수용체 (IL-6R) 항체;
    n) 우스테키누맙과 같은 항-인터류킨 12 (IL-12) / 인터류킨 23 (IL-23) 항체;
    o) 브로달루맙과 같은 항-인터류킨 17 수용체 (IL-17R) 항체;
    p) 리툭시맙, 오파투무맙, 오비누투주맙, 오크렐리주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 또는 오카라투주맙과 같은 항-CD20 (B 림프구 단백질) 항체;
    q) 메폴리주맙과 같은 항-인터류킨 5 (IL-5) 항체;
    r) 벤랄리주맙과 같은 항-인터류킨 5 수용체 (IL-5R) 항체;
    s) 레브리키주맙 또는 트랄로키누맙과 같은 항-인터류킨 13 (IL-13) 항체;
    t) 두필루맙과 같은 항-인터류킨 4 수용체 (IL-4R) / 인터류킨 13 수용체 (IL-13R) 항체;
    u) 세쿠키누맙, 익세키주맙 또는 비메키주맙과 같은 항-인터류킨 17 (IL-17) 항체;
    v) 틸드라키주맙, 구셀쿠맙 또는 리산키주맙과 같은 항-IL-23 항체;
    w) 항-인터류킨 1 수용체 (IL-1R) 항체;
    x) 오말리주맙 또는 퀼리주맙과 같은 항-면역 글로불린 E (IgE) 항체;
    y) 벨리무맙 또는 아타시셉트와 같은 항-B-세포 활성화 인자 (BAFF);
    z) 블리나투모맙, MEDI-551 또는 MOR-208 과 같은 항-CD19 (B 림프구 단백질) 단일 클론 항체;
    aa) 날푸라핀, 날부핀, 아시마돌린 또는 CR-845 와 같은 카파 오피오이드 작동제;
    bb) 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 롤라피탄트, 오르베피탄트, 트라디피탄트 또는 세를로피탄트와 같은 뉴로키닌 수용체 1 길항제;
    cc) 답손 또는 술파독신과 같은 디히드로프테로에이트 신타아제 저해제;
    dd) 아젤라스틴, 에바스틴, 데슬로라타딘, 프로메타진, 미졸라스틴 또는 세티리진과 같은 히스타민 1 (H1) 수용체 길항제;
    ee) 몬텔루카스트, 자피를루카스트, 티펠루카스트 또는 마실루카스트와 같은 시스테이닐 류코트리엔 (CysLT) 수용체 길항제;
    ff) OC-459, AZD-1981, ADC-3680, ARRY-502 또는 세티프리판트와 같은 TH2 세포 (CRTh2) 길항제 상에서 발현하는 화학 유인 물질 수용체 상동성 분자;
    gg) 벤조일 퍼옥사이드 (BPO), 트리클로산, 클로르헥시딘, 크리스탈 바이올렛 0.3 % 또는 차아염소산 나트륨 워터-배스와 같은 국소 소독제;
    hh) 테트라사이클린 (독시사이클린, 미노사이클린, 및 테트라사이클린) 마크로라이드 (아지스로마이신, 클라리스로마이신, 에리스로마이신) 또는 클린다마이신과 같은 항생제;
    ii) 아젤라산;
    jj) 글리콜산 또는 락트산과 같은 α-히드록시산;
    kk) 살리실산과 같은 β-히드록시산; 및
    ll) 아프레밀라스트와 같은 PDE4 저해제.
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