KR20200099014A - 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제에 관한 것으로, 구체적으로는 결정형 A 실로스타졸 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 실로스타졸 약학제제에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 실로스타졸은 수율이 높아 경제적이고, 순도가 높아 잔존하는 불순물의 함량이 낮으며, 부작용이 적고 방출 특성이 우수하다. 또한 본 발명의 방법에 따른 실로스타졸 제조방법은 단일촉매를 사용하여, 종래 방법 대비 환경오염이 적은 것을 특징으로 한다.

Description

실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제 {METHODS FOR PREPARING CILOSTAZOL AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 실로스타졸의 제조방법 및 이를 이용하여 얻어진 실로스타졸을 포함하는 약학제제에 관한 것으로, 구체적으로는 실로스타졸 결정형 A 형태의 약학제제 제조방법에 관한 것이다.
퀴놀리논(quinolinone)계열 물질인 실로스타졸(6-[4-(Cyclohexyl- 1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro2(1H)-quinolinone, 화학식 1)은 포스포디에스테라제 타입(phosphodiesterase type) Ⅲ를 저해함으로써 혈소판 응집을 억제하고 혈관의 이완을 촉진하는 효능이 있다. 또한 혈관 내피로 유주(遊走)한 혈관 평활근의 세포증식을 억제함으로써 동맥경화 등의 예방에도 유용한 것으로 알려져 있다.
[화학식 1]
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실로스타졸은 마우스, 래트, 토끼, 개와 사람에서 분리한 혈소판에서 ADP, 에피네프린(epinephrine) 등에 의해 유도되는 혈소판의 일차응집을 억제하고 혈소판 응집괴를 해리시킨다. 또한, 비글견에 경구로 투여하는 경우, ADP, 콜라겐에 의해 유도되는 혈소판의 응집을 억제하며, 만성동맥폐색증(버거씨병, 폐색성동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증 등) 환자에 경구로 투여하는 경우 분리한 혈소판에서 ADP, 콜라겐, 아라키돈산(arachidonic acid) 그리고 에피네프린(epinephrine)으로 유도한 혈소판의 응집을 억제하는 것으로 알려져 있다.
실로스타졸의 혈소판 응집 억제 효과는 투여 후 신속하게 발현하고, 반복 투여에서도 그 효과를 유지한다. 투여 중지 시 억제된 혈소판 응집능은 혈장 중 농도의 감소와 더불어 투여 전 수치로 회복되며, 리바운드현상(응집항진)은 나타나지 않는 장점이 있다.
실로스타졸의 작용기전은 다음과 같다. 혈소판에서 세로토닌 (serotonin)의 방출을 억제하지만 세로토닌, 아데노신(adenosine)이 혈소판에 들어가는 것에는 영향을 미치지 않는다. 혈소판의 아라키돈산 대사에 영향을 끼치지 않고 TXA2(thromboxane A2)에 의한 혈소판 응집을 억제한다. 이는 혈소판과 혈관 평활근의 cAMP-PDE(cyclic AMP phosphodiesterase) 활성을 저해하는 것에 의한 것으로 결국 항혈소판 작용과 혈관 확장 작용을 발휘한다.
실로스타졸은 최초로 Nishi 등에 의해 합성되었으며[Chem. Pharm. Bull. Vol. 31, 1151~1157(1983)], 미국 특허 제4,277,479호(특허문헌 1)에는 상기한 실로스타졸의 합성방법이 기재되어 있으며, 상기 방법에 따라 제조된 실로스타졸의 결정 형태는 침상결정이다.
한편, 한국공개특허 제10-2004-703418호(특허문헌 2)에서는 탄산칼륨, 수산화나트륨, 아황산나트튬의 3종 무기촉매를 동시에 사용하여 제조하는 실로스타졸 제법이 개시되어 있다. 그런데, 실로스타졸 수득량 대비 투입되는 무기촉매의 양이 많아 환경오염을 유발할 수 있으며, 순도가 높지 않으므로 약학조성물에 사용되기 위해서는 추가적인 정제 과정을 거쳐야 한다.
현재까지 실로스타졸 결정의 형태는 최초 특허인 상기 특허문헌 1에 개시된 침상결정 형태 외에도, 결정형 A, 결정형 B, 결정형 C 및 무정형이 알려져 있는데, 이 중 결정형 A는 상기 침상 결정 대비 입도가 작으므로, 경구 투여 시 체내 환경에서 잘 용해되지 않는 실로스타졸의 용해도를 향상시킨 것이다.
실로스타졸은 용해도가 낮아 생체이용률이 낮은 편이며 환자 개개인의 체질에 따라 생체이용률 편차도 크게 나타난다. 따라서, 다른 약물에 비하여 상대적으로 고함량의 유효성분을 포함하도록 제조할 수밖에 없는데, 그로 인해 일부 환자들에게는 두통 등의 부작용이 나타날 수 있다.
따라서, 체내에서 일정한 속도로 방출되고 흡수가 잘 되면서 유효성분 함량을 줄여 부작용을 개선하기 위하여 실로스타졸 약학조성물에 대한 제제학적인 연구가 현재도 지속되고 있다.
미국공개특허 제4277479호 한국공개특허 제10-2004-703418호
본 발명은 실로스타졸의 제조방법 및 이를 포함하는 실로스타졸 약학제제에 관한 것으로, 종래의 방법을 개선하여 촉매에 의한 환경오염이 적고 수율 및 순도가 높은 결정형 A 실로스타졸 약학제제의 제조방법을 제공한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 실로스타졸 제조방법은 하기 s1 내지 s6 단계를 포함할 수 있다.
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원을 용매에 용해시키고 1종의 단일촉매를 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계(s1);
상기 혼합 용액에 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸을 투입하고 교반하여 반응액을 제조하는 단계(s2);
상기 반응액을 0 내지 10℃의 온도로 냉각한 후 교반하는 단계(s3);
상기 냉각된 반응액을 여과하고 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸을 제조하는 단계(s4);
상기 크루드 실로스타졸을 용매에 용해하여 교반한 후 0~20℃로 냉각하여 결정을 생성하는 단계(s5);
상기 결정을 여과한 후 세척하고 건조하여 실로스타졸을 제조하는 단계(s6).
이때, 상기 s1 단계의 단일촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 1종을 선택하여 사용할 수 있는데, 바람직하게는 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
한편, 상기 s1단계의 용매는 에탄올과 정제수를 혼합한 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 용매로 에탄올을 단독으로 사용하는 경우, 에탄올과 정제수를 혼합하여 용매로 사용할 때보다 수율 및 순도가 현저히 떨어질 수 있다.
또한, 상기 혼합 용매에 있어서, 정제수는 에탄올 총 부피에 대하여 바람직하게는 3 내지 20부피%, 더욱 바람직하게는 6 내지 10부피% 포함될 수 있다. 상기 정제수의 부피가 에탄올 총 부피에 대하여 3부피% 미만이거나 20부피%를 초과하는 경우 제조되는 실로스타졸의 수율 및 순도가 저하될 수 있다.
상기 s1 단계의 단일촉매는 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량에 대하여 바람직하게는 10 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 30중량% 투입되는 것이 바람직하다. 단일촉매 함량이 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량 대비 10중량% 미만인 경우, 반응이 충분히 일어나지 않아 수득되는 크루드 실로스타졸 양이 줄어들게 되며, 50중량%를 초과하여도 추가로 반응 공정이 더 단축되는 등의 유리한 효과가 발생하지 않으므로, 경제성 측면에서 바람직하지 않다.
상기 s2 단계는 60 내지 90℃ 온도 조건에서 36 내지 60시간 교반하는 것이 바람직하다. 상기 온도 조건 하에서 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원과 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸이 반응하여 반응물을 생성하게 되며, 온도가 상기 범위를 벗어나면 반응이 일어나지 않거나, 성분이 변질될 수 있다. 또한, 반응이 충분히 이루어지도록 36 내지 60시간 교반하는 것이 바람직하며, 상기 온도 조건에서 60시간 이내에 반응이 종료되므로 60시간을 초과하여 교반하는 것은 공정 효율 상 바람직하지 않다.
상기 s5 단계에서는 크루드 실로스타졸을 용매에 용해하여 교반한 후 냉각하여 결정을 생성하게 되는데, 이때 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 디클로로메탄을 용매로 사용하여 제조할 경우 수율 및 순도가 우수하게 나타났다.
상기 s6 단계에서 1차적으로 생성된 실로스타졸 결정을 여과한 후 세척하고 건조하여 본 발명에 의한 실로스타졸을 제조한다. 이때 제조된 실로스타졸의 중량과 상기 s4 단계에서 제조된 크루드 실로스타졸 중량을 비교하여 볼 때 수율이 적어도 75% 이상이며, 더욱 바람직하게는 80%이상이다.
또한 상기 s6 단계의 결정 여과 후 세척 및 건조에 따라 제조된 실로스타졸의 순도는 적어도 99.7% 이상이며, 가장 바람직한 일 실시예에 의하면 순도가 99.9% 이상으로 별도의 정제 공정 없이 그대로 약학 조성물에 적용할 수 있다.
상기한 방법에 따라 본 발명의 고수율, 고함량의 실로스타졸을 제조할 수 있으며, 평균입도 10㎛의 결정형 A 실로스타졸을 수득할 수 있다.
본 발명은 용해도가 개선된 A형 결정 형태를 가지는 실로스타졸의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법에 의하여 제조된 실로스타졸은 수율이 높아 경제적이고, 잔여 불순물이 함량이 극히 적어 순도가 높으며, 부작용이 적고 방출 특성이 우수하게 나타나므로, 실로스타졸을 포함하는 약학제제를 제조하기에 적합하다.
또한, 본 발명은 종래 기술과는 독성이 적은 1종의 단일촉매를 소량으로 사용함으로써, 무기 촉매를 다량으로 사용하는 종래의 제조방법 대비 환경오염을 유발하지 않는 장점이 있다.
본 명세서 및 특허청구범위에 사용된 용어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다. 따라서 본 명세서에 기재된 실시예 등의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 하나의 실시양태에 불과하고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원 시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물 및 변형예가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「크루드 실로스타졸」은 화학적인 결합을 통하여 최초로 합성된 후 물리적으로 가공되거나 정제되기 이전 상태의 실로스타졸 물질로서, 제제 용도로 사용하기에는 부적합한 물성을 지닌 실로스타졸을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 「약」, 「실질적으로」 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로서 사용되고 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.
본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 「이들의 조합(들)」의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.
본원 명세서 전체에서 「A 및/또는 B」의 기재는 「A 또는 B 또는 이들 모두」를 의미한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 의한 실로스타졸은 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원과 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸을 반응시켜 제조된 크루드 실로스타졸을 이용한다. 크루드 실로스타졸을 결정화한 다음, 여과한 후 세척 및 건조의 단계를 거쳐 본 발명에 의한 실로스타졸을 수득할 수 있다. 구체적인 일 제조방법으로 다음과 같은 단계를 거칠 수 있다.
먼저 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원을 용매에 용해시키고 소량의 단일촉매를 함께 투입하여 혼합 용액을 제조한다. 이때, 용매로는 에탄올과 정제수를 혼합하여 사용할 수 있다. 에탄올을 단독으로 용매로 사용할 수도 있으나, 본 출원인이 실험한 결과 에탄올에 정제수를 혼합하여 사용하는 것이 더욱 우수한 효과를 나타냈다. 비교 실험으로 나머지 공정 조건은 동일하게 한 다음, 일 실시예는 에탄올만을 용매로 사용하고 또 다른 일 실시예는 에탄올과 정제수를 특정 부피비로 혼합한 혼합액을 용매로 사용하여 최종 수득된 실로스타졸을 비교해 본 결과, 놀랍게도 수율 및 순도에서 현저한 차이가 나타났다.
상기 혼합 용매에 있어서, 정제수는 에탄올 총 부피에 대하여 바람직하게는 3 내지 20부피%, 더욱 바람직하게는 6 내지 10부피% 포함되는 것이 좋다. 정제수가 포함되지 않거나 정제수의 부피가 에탄올 총 부피에 대하여 3부피% 미만으로 포함되는 경우, 상기한 바와 같이 수율 및 순도가 떨어지며, 정제수가 20부피%를 초과하여 지나치게 많이 포함되는 경우에도 마찬가지로 실로스타졸의 수율 및 순도가 저하되는 것으로 나타났다.
또한, 상기 단일촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 1종을 선택하여 사용할 수 있는데, 본 발명의 일 실시예에 의하면, 수산화나트륨을 단일촉매로 사용하는 경우 바람직한 결과가 나타났다.
한편, 상기 단일촉매의 함량은 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량에 대하여 바람직하게는 10 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 30중량% 투입되는 것이 바람직하다. 단일촉매 함량이 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량 대비 10중량% 미만인 경우, 반응이 충분히 일어나지 않아 수득되는 크루드 실로스타졸 양이 줄어들게 되며, 단일촉매 함량이 50중량%를 초과하여 과량 포함되어도 환경오염 등의 문제는 발생하지 않으나, 반응 공정이 더 단축되는 등의 유리한 효과가 추가로 발생하는 것도 아니므로, 상기 범위를 초과하여 포함되는 것은 경제성 측면에서 바람직하지 않다.
상기 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원과 에탄올과 정제수의 혼합용매 및 단일촉매를 반응조에 투입하고 교반하여 혼합용액을 제조한다. 이때 교반 시간은 대략 30분 내지 1시간 동안 수행할 수 있다.
그 다음 상기 혼합 용액에 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸을 투입하고 교반하여 반응시킨다.
이때, 온도 조건은 60 내지 90℃가 바람직하며, 환류 교반을 하여 36 내지 60시간 수행하는 것이 바람직하다. 상기 온도 조건 하에서 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원과 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸이 반응하여 반응물을 생성하게 되며, 온도가 상기 범위를 벗어나면 반응이 일어나지 않거나, 성분이 변질될 수 있다. 또한, 반응이 충분히 이루어지도록 36 내지 60시간 교반하는 것이 바람직하며, 상기 온도 조건에서 60시간 이내에 반응이 종료되므로 60시간을 초과하여 교반하는 것은 공정 효율 상 바람직하지 않다. 반응이 종료되었는지 여부는 TLC 측정을 통하여 확인한다.
상기 반응액을 0 내지 10℃의 온도로 냉각한 후 교반한 다음 냉각된 반응액을 여과하고 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸을 제조한다. 세척은 충분히 많은 양의 정제수를 투입하여 수행하며, 건조는 50℃ 이상에서 5시간 이상 수행한다. 이러한 과정을 거쳐 얻어진 크루드 실로스타졸은 입자가 불규칙한 상태로 제제 용도로 사용하기에는 적합하지 않다. 따라서, 제제 용도로 사용하기 위해서는 결정화하여 여과한 후, 세척 및 건조 단계를 거쳐야 한다.
상기 크루드 실로스타졸을 용매에 용해하여 교반한 후 0~20℃로 냉각하여 결정을 생성한다. 이때 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면 디클로로메탄을 용매로 사용하여 제조할 경우 수율 및 순도가 우수하여 바람직한 결과가 나타났다. 이때, 활성탄과 규조토를 추가로 투입할 수 있다.
마지막으로 상기 결정을 여과한 후 세척 및 건조한다. 세척은 에탄올로 할 수 있으며, 건조는 80℃ 이상의 온도 조건에서 10시간 이상 수행하는 것이 바람직하다. 이후 건조된 고형물을 분쇄하고 포장하여, 제제 용도에 적합한 우수한 품질의 실로스타졸을 얻을 수 있다.
크루드 실로스타졸을 기준으로 상기 수득된 실로스타졸의 수율은 적어도 75% 이상이며, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 의하면 바람직하게는 80%이상으로 나타났다.
또한 상기 실로스타졸의 순도는 적어도 99.7% 이상이며, 가장 바람직한 일 실시예에 의하면 순도가 99.9% 이상으로 별도의 정제 공정 없이 그대로 약학 조성물에 적용할 수 있다.
상기한 방법에 따라 본 발명의 고수율, 고함량의 실로스타졸을 제조할 수 있으며, 평균입도 10㎛의 결정형 A 실로스타졸을 수득할 수 있다.
이하, 본 발명의 일 실시형태에 따른 제조방법을 순차적으로 정리하여 설명한다. 또한, 종래 기술과 상이한 공정 및 그 결과에 대하여는 보다 구체적으로 실시예 및 비교예를 통하여 설명한다.
단계 1 : 크루드 실로스타졸의 합성
반응기에 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원, 촉매로 수산화나트륨, 용매로 에탄올 및 정제수를 투입하고 약 30분간 교반한다. 그 다음 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-(1H)-테트라졸을 투입하고 60 내지 90℃에서 40 내지 60시간 동안 환류 교반한 후 TLC 측정을 통해 반응이 완료되었는지 확인한다. 반응물이 55℃ 이하로 온도가 하강할 때까지 서서히 냉각한 후, 0 내지 5℃의 온도 조건에서 1 내지 4시간 교반하여 결정을 생성한 후 여과한다. 여과된 결정을 정제수로 세척한다. 세척한 결정을 취출하여 60℃ 온도 조건에서 5 내지 8시간 동안 건조하여 크루드 실로스타졸을 얻는다.
단계 2.: 실로스타졸의 제조
반응기에 상기 단계 1에서 얻어진 크루드 실로스타졸 및 용매로 디클로로메탄을 투입한 후 약 1시간 동안 교반하여 완전히 용해한다. 용해가 완료되면 활성탄을 투입하고 30분 내지 2시간 동안 교반하여 결정을 생성한다. 생성된 결정을 규조토를 이용하여 여과한 후 세척하여 유기층을 분리한 다음 감압 농축하여 디클로로메탄 용매를 제거한다.
에탄올을 투입하고 환류 교반하여 반응기 벽에 붙은 잔사를 제거한 후, 0 내지 10℃로 냉각한 후 약 1시간 동안 교반하여 결정화한다. 생성된 결정을 여과한 후 다시 에탄올로 세척하고 80 내지 100℃에서 10 내지 20시간 건조시킨 후 분쇄하여 실로스타졸을 얻는다.
이하 상기 각 단계에 따라 기재한 크루드 실로스타졸을 합성하고, 그로로부터 고수율, 고순도의 실로스타졸을 수득하기 위한 본 발명의 제조방법에 대하여 실시예 및 비교예를 들어 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 한정되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가지 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원 82.5g과 에탄올 1045mL, 수산화나트륨 24.3g, 정제수 83mL를 투입하고 30분간 교반한다. 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-(1H)-테트라졸 146.9g을 투입하고 75도에서 48시간 동안 환류 교반하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반하여 결정을 생성하였으며, 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸 180g을 얻었다.
상기, 크루드 실로스타졸 180g 및 디클로로메탄 1100mL를 반응기에 투입하고 교반하여 완전히 용해한 후 불용물을 여과하였다 크루드 실로스타졸 용액을 제조하였다.
상기 크루드 실로스타졸 용액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올 1045mL를 투입하여 2시간동안 환류 교반하였다. 10℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하여 결정화한 후 여과하고 에탄올 100mL로 세척한다. 건조하여 고순도를 갖는 실로스타졸 (CLZ-HC01) A형 결정 150g을 얻었다.
실시예 2
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원 82.5g과 에탄올 1045mL, 수산화나트륨 24.3g, 정제수 70mL를 투입하고 30분간 교반한다. 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-(1H)-테트라졸 146.9g을 투입하고 75도에서 48시간 동안 환류 교반하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반하여 결정을 생성하였으며, 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸 180g을 얻었다.
상기, 크루드 실로스타졸 180g 및 디클로로메탄 1100mL를 반응기에 투입하고 교반하여 완전히 용해한 후 불용물을 여과하였다 크루드 실로스타졸 용액을 제조하였다.
상기 크루드 실로스타졸 용액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올 1045mL를 투입하여 2시간동안 환류 교반하였다. 10℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하여 결정화한 후 여과하고 에탄올 100mL로 세척한다. 건조하여 고순도를 갖는 실로스타졸 (CLZ-HC01) A형 결정 148g을 얻었다.
비교예 1
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원 82.5g과 에탄올 1045mL, 수산화나트륨 24.3g을 투입하고 30분간 교반한다. 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-(1H)-테트라졸 146.9g을 투입하고 75도에서 48시간 동안 환류 교반하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반하여 결정을 생성하였으며, 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸 160g을 얻었다.
상기, 크루드 실로스타졸 160g 및 디클로로메탄 1100mL를 반응기에 투입하고 교반하여 완전히 용해한 후 불용물을 여과하였다 크루드 실로스타졸 용액을 제조하였다.
상기 크루드 실로스타졸 용액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올 1045mL를 투입하여 2시간동안 환류 교반하였다. 10℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하여 1차 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올 100mL로 세척하여 재결정화 하였다. 건조하여 고순도를 갖는 실로스타졸 A형 결정 135g을 얻었다.
비교예 2
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원 82.5g과 에탄올 1045mL, 수산화나트륨 24.3g, 정제수 300mL를 투입하고 30분간 교반한다. 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-(1H)-테트라졸 146.9g을 투입하고 75도에서 48시간 동안 환류 교반하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 5℃로 냉각한 후 2시간 동안 교반하여 결정을 생성하였으며, 생성된 결정을 여과하고 정제수로 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸 155g을 얻었다.
상기, 크루드 실로스타졸 155g 및 디클로로메탄 1100mL를 반응기에 투입하고 교반하여 완전히 용해한 후 불용물을 여과하였다 크루드 실로스타졸 용액을 제조하였다.
상기 크루드 실로스타졸 용액을 감압 농축하여 용매를 제거하고, 에탄올 1045mL 를 투입하여 2시간동안 환류 교반하였다. 10℃로 냉각한 후 1시간 동안 교반하여 1차 결정을 생성하였다. 생성된 결정을 여과하고 에탄올 100mL로 세척하여 재결정화 하였다. 건조하여 고순도를 갖는 실로스타졸 A형 결정 140g을 얻었다.
비교예 3
6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원 3.22g, 에탄올 100mL 및 1,5-diazabicyclo[5,4,0]-undecene-5(DBU) 3.5mL을 투입하고 환류 교반하여 반응물을 제조하였다. 기 반응물에 7g의 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실- (1H)-테트라졸을 90분간 천천히 적가한다. 5시간 동안 환류 교반한 후 농축하였다.
클로로포름을 300mL 투입하여 추출한 후 묽은 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 묽은 염산 수용액으로 세척하였다.
황산나트륨으로 탈수한 후에 용매를 제거하고 에탄올과 물의 혼합용매를 이용하여 재결정화 하여 무색의 침상 모양의 실로스타졸 4g을 수득하였다.
비교예 4
500mL 용적의 반응기에, 6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴 30g(0.18몰), 1-시클로헥실-5-(4-클로로부틸)-1,2,3,4-테트라졸 49.09 g, (0.20몰), 탄산칼륨 55.90g(0.40몰), 수산화나트륨 5.88g(0.15몰), 아황산나트륨 1.5g(0.01몰) 및 정제수 150mL를 투입한 후 교반하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 연속 분쇄기(TOKUSHUKIKA KOGYO CO. LTD. 제조의 pipeline homomixer T.K.ROBO MIX)로 순환시키면서, 92℃ 에서 6시간 동안 가열하여 반응물을 생성하였다.
상기 반응물을 50℃로 냉각한 후, 1L 용적의 반응기에 투입한 다음, 메탄올을 150mL 첨가하고 교반한 다음 2시간 동안 가열하면서 환류 교반하였다. 이후 상온이 될 때까지 서서히 냉각시킨 다음, 생성된 결정을 여과하여 석출물을 수득하였다.
상기 석출물에 정제수 150mL, 메탄올 90mL, 정제수 150mL 순으로 3차례에 걸쳐 세척한 후 80℃의 온도 조건에서 건조하여, 실로스타졸 62.14g을 수득하였다.
결과 및 고찰
상기 각 실시예 및 비교예에 따라 얻어진 실로스타졸의 수율과 순도를 하기 표 1에 나타내었다.
구분 수율(%) 순도(%)
실시예 1
(CLZ-HC01)		 80.6 99.9
실시예 2
(CLZ-HC02)		 79.5 99.8
비교예 1 72.6 98.8
비교예 2 75.3 99.0
비교예 3 55 98.5
비교예 4 91.5 99.6
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 2의 경우 수율이 79% 이상으로 높게 나타났으며, 특히, 실시예 1의 경우 80% 이상으로 높은 수율로 실로스타졸을 제조할 수 있었다. 또한, 실시예 1, 2 모두 순도가 99.8% 이상으로서, 별도의 추가 정제 공정 없이 실로스타졸을 포함하는 약학제제에 사용하기에 적합하였다.
비교예 1 내지 3의 경우 수율 및 순도가 모두 낮게 나타나며, 비교예 4의 경우 수율은 높은 편이나, 순도가 99.6%로서 실시예 1, 2에 비하여 불순물의 함량이 높으며, 환자의 체질에 따라 잔류 용매에 의한 체내 독성이 발생할 우려가 있다.

Claims (13)

  1. 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원을 용매에 용해시키고 1종의 단일촉매를 투입하여 혼합 용액을 제조하는 단계(s1);
    상기 혼합 용액에 5-(4-클로로부틸)-1-사이클로헥실-1H 테트라졸을 투입하고 교반하여 반응액을 제조하는 단계(s2);
    상기 반응액을 0 내지 10℃의 온도로 냉각한 후 교반하는 단계(s3);
    상기 냉각된 반응액을 여과하고 세척한 후 건조하여 크루드 실로스타졸을 제조하는 단계(s4);
    상기 크루드 실로스타졸을 용매에 용해하여 교반한 후 0~20℃로 냉각하여 결정을 생성하는 단계(s5);
    상기 결정을 여과한 후 세척하고 건조하여 실로스타졸을 제조하는 단계(s6);를 포함하는 실로스타졸의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 s1 단계의 촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종의 단일촉매인 것인 실로스타졸의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 s1단계의 용매는 에탄올과 정제수의 혼합물인 것인 실로스타졸의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 정제수의 부피는 에탄올의 총 부피에 대하여, 3 내지 20부피%인 것인 실로스타졸의 재조방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 정제수의 부피는 에탄올의 총 부피에 대하여, 6 내지 10부피%인 것인 실로스타졸의 재조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 s1 단계의 단일촉매는 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량에 대하여 10 내지 50중량% 투입되는 것인 실로스타졸의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 s1 단계의 단일촉매는 6-하이드록시-3,4-디하이드로-1H-퀴놀린-2-원의 총 중량에 대하여 20 내지 30중량% 투입되는 것인 실로스타졸의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 s2 단계는 60 내지 90℃ 온도 조건에서 36 내지 60시간 교반하는 것인 실로스타졸의 제조방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 s5 단계의 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 실로스타졸의 제조방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 s6 단계에서 제조된 실로스타졸의 수율은 s4 단계에서 제조된 크루드 실로스타졸에 대하여 75% 이상인 것인 실로스타졸의 제조방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 s6 단계에서 제조된 실로스타졸의 순도는 99.7% 이상인 것인 실로스타졸의 제조방법.
  12. 제1항의 방법에 의하여 제조된 실로스타졸을 포함하는 실로스타졸 약학제제.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 실로스타졸의 결정 형태는 A형 결정인 것인 실로스타졸 약학제제.
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