KR20200099146A - 신경근 장애의 치료를 위한 페녹시산 - Google Patents

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페데르센 토마스 홀름
넛센 라스 제이.에스.
니콜라스 켈리
마틴 브로흐-립스
올센 클라우스 엘스보르그
마크 라벨
닐슨 올레 배크가드
라제쉬 쿠마르
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Abstract

본 발명은 약물-유도성 신경근 차단의 역전을 포함하는, 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 적합한 화합물에 관한 것이다. 본원에 정의된 화합물은 바람직하게는 ClC-1 이온 채널을 억제한다.

Description

신경근 장애의 치료를 위한 페녹시산
본 발명은 화합물, 및 약물-유도성 신경근 차단의 역전을 포함하는, 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 있어 이들의 용도에 관한 것이다. 본원에 정의된 화합물은 바람직하게는 ClC-1 이온 채널을 억제한다. 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 사람에게 상기 조성물을 투여함으로써, 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
보행, 호흡, 및 안구 운동은 골격근의 수축 활동에 의해 구동되는 필수적인 일상의 생리학적 활동의 예이다. 골격근은 본질적으로 휴식 상태에 있으며 수축 활동은 중추신경계 (CNS)로부터의 명령에 대한 반응으로 독점적으로 발생한다. 이러한 뉴런의 명령은 여러 단계로 뇌로부터 근섬유로 이동하는 활동 전위의 형태를 취한다. 신경근 접합부 (NMJ)는 운동 뉴런이 근섬유와 밀접하게 접촉하게 되는 근섬유의 고도로 전문화된 영역으로, NMJ에서 뉴런 활동 전위가 시냅스 전달을 통해 일대일 방식으로 근육 활동 전위로 전달된다.
신경근 전이는 그에 의해 하부 운동 뉴런에서의 활동 전위가 근섬유에서의 대응하는 활동 전위로 전달되는, NMJ에서의 일련의 세포 사건을 지칭한다 (Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Prog. Neurobiol. 2001, 64, 393-429). 뉴런 활동 전위가 전-시냅스 말단에 도달하면 이는 신경 말단 막에서 전압 작동 (voltage gated) P/Q-타입 Ca2+ 채널을 통한 Ca2+의 유입을 유발한다. 이 유입은 아세틸콜린 (ACh)의 세포외배출 (exocytosis)을 촉발하는 신경 말단에서의 세포질 Ca2+의 상승을 유발한다. 이어서 방출된 ACh는 시냅스 틈새를 가로질러 확산되어 후-시냅스성, 근섬유막에서 니코틴성 ACh 수용체를 활성화시킨다. 활성화 시, ACh 수용체는 근섬유 내로 Na+의 흥분성 전류 흐름을 전달하여, 종말판 전위 (EPP)로 알려진 NMJ에서 근섬유의 국소적 탈분극을 초래한다. EPP가 충분히 큰 경우에는, 근섬유 내 전압 작동 Na+ 채널이 활성화될 것이고 근섬유 내 활동 전위가 발생할 것이다. 그 후에 이 활동 전위는 근섬유 전체에 걸쳐서 NMJ로부터 전파되고 근세포질 그물로부터 Ca2+ 방출을 촉발한다. 방출된 Ca2+는 근섬유 내의 수축성 단백질을 활성화시키고, 그로써 섬유의 수축을 초래한다.
신경근 전달의 실패는 전-시냅스성 기능장애 [램버트 이튼 증후군 (Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098-107), 근위축성 측삭 경화증 (Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), 척수성 근위축증 (Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055) 및 중증 근무력증에서 발생하는 후-시냅스성 기능장애의 결과 (Le Panse R, Berrih-Aknin S. Autoimmune myasthenia gravis: autoantibody mechanisms and new developments on immune regulation. Curr Opin Neurol., 2013, 26, 569-576)] 둘 다로부터 발생할 수 있다. 근육에서 활동 전위의 흥분 및/또는 전파의 실패는 또한 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy, CIM)에서와 같이 감소된 근육 흥분성으로부터 발생할 수 있다 (Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011, 10, 931-941). 램버트 이튼 증후군 (Lambert Eaton syndrome)에서, 전-시냅스성 P/Q-타입 Ca2+ 채널에 대한 자가면역 공격은 전-시냅스성 활동 전위 동안 신경 말단 내로 Ca2+ 유입의 현저한 감소를 초래하고 결과적으로 시냅스 틈새 내로 ACh의 방출을 감소시킨다. 중증 근무력증 (myasthenia gravis)에서, 가장 흔한 소견은 근섬유막에서 니코틴성 ACh 수용체 또는 musk-수용체 중 하나에 대한 후-시냅스성 막 상에서의 자가면역 공격이다3. 근무력증의 선천적 형태가 또한 알려져 있다5. 신경근 전달 부전을 갖는 장애 (램버트 이튼 증후군, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증 및 중증 근무력증)의 공통점은 ACh 수용체 활성화에 의해 생성된 전류 흐름이 현저히 감소하고, 그로 인해 EPPs가 근섬유 활동 전위를 촉발하기에 충분하지 않다는 것이다.
신경근 차단제가 또한 ACh 수용체를 길항하여 EPP를 감소시킨다. 감소된 근육 흥분성을 갖는 CIM에서, EPP는 정상 진폭일 수 있지만, 활동 전위 흥분에 대한 막 전위 역치가 근섬유에서 전압 작동 Na+ 채널의 기능 상실로 인해 보다 더 탈분극되었기 때문에 이들은 여전히 근섬유 활동 전위를 촉발하기에 충분하지 않다.
ACh 방출 (램버트 이튼, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증), ACh 수용체 기능 (중증 근무력증, 신경근 차단) 및 전압 작동 Na+ 채널 (CIM)의 기능이 NMJ에서 시냅스 전달에 필수적인 요소인 반면, EPP의 크기는 또한 근섬유의 NMJ 영역에 흐르는 억제성 전류에 의해 영향을 받는다. 이러한 전류는 ACh 수용체를 통해 흥분성 전류를 압도하는 경향이 있고, 예상대로, EPP 진폭을 감소시키는 경향이 있다. 근섬유에서 이러한 억제성 막 전류를 운반하는데 가장 중요한 이온 채널은 근육-특이적 ClC-1 Cl- 이온 채널이다 (Kwiecinski H, Lehmann-Horn F, Rudel R. Membrane currents in human intercostal muscle at varied extracellular potassium. Muscle Nerve. 1984, 7, 465-469; Kwiecinski H, Lehmann-Horn F, Rudel R. Drug-induced myotonia in human intercostal muscle. Muscle Nerve. 1988, 11, 576-581; Pedersen, T.H., F. de Paoli, and O.B. Nielsen. Increased excitability of acidified skeletal muscle: role of chloride conductance. J. Gen. Physiol., 2005, 125, 237-246).
전통적으로 중증 근무력증의 치료에는 ACh 에스터라제 (AChE) 억제제가 사용된다. 이 치료는 대부분의 환자에서 개선으로 이어지지만 부작용과 관련이 있으며 이들 중 일부는 심각하다 (Mehndiratta MM, Pandey S, Kuntzer T. Acetylcholinesterase inhibitor treatment for myasthenia gravis. Cochrane Database Syst Rev. 2014, Oct 13;10). ACh는 자율신경계에서 중요한 신경전달물질이기 때문에, 이의 분해를 지연시키면 위 불편, 설사, 타액 분비 및 근육 경련을 초래할 수 있다. 과다복용은 근육 마비 및 호흡 부전, 일반적으로 콜린작동성 (cholinergic) 위기로 불리는 상황으로 이어질 수 있기 때문에 심각한 문제이다. AChE 억제제의 심각한 부작용에도 불구하고, 이들 약물은 오늘날 신경근 장애와 관련된 다수의 장애에 대한 치료적 선택이다. 피리도스티그민 (pyridostigmine) (부교감신경흥분작용 및 가역적 ACHE 억제제)이 충분하지 않은 환자의 경우에는, 코르티코스테로이드 치료 (프레드니손) 및 면역억제 치료 (아자티오프린)가 사용된다. 혈장 교환이 신속하지만 일시적인 개선을 얻기 위해 사용될 수 있다.
불행히도, 중증 근무력증의 치료를 위해 현재 사용되고 있는 모든 약물 요법은 유해한 장기적 결과와 연관된다 (Howard, J.F. Jr. Adverse drug effects on neuromuscular transmission. Semin Neurol. 1990, 10, 89-102) despite research to identify new treatments (Gilhus, N.E. New England Journal of Medicine, 2016, 375, 2570-2581).
ClC-1 이온 채널 (Pedersen, T.H., Riisager, A., Vincenzo de Paoli, F., Chen, T-Y, Nielsen, O.B. Role of physiological ClC-1 Cl- ion channel regulation for the excitability and function of working skeletal muscle. J. Gen. Physiol. 2016, 147, 291-308)이 잠재적 약물의 표적으로 대두되었지만, 그 잠재력은 크게 실현되지 않았다.
ClC-1 이온 채널에서 다양한 리간드가 공개되어 있는데, 예를 들면 다음과 같다: Liantonio, A., Accardi, A., Carbonara, G., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella P, Traverso S, Guida P, Pierno S, De Luca A, Camerino DC, Pusch M. Molecular requisites for drug binding to muscle CLC-1 and renal CLC-K channel revealed by the use of phenoxy-alkyl derivatives of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid. Mol. Pharmacol., 2002, 62, 265-271, 및 Liantonio, A. et al., Structural requisites of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid analogues for activity on native rat skeletal muscle chloride conductance and on heterologously expressed CLC-1. Br. J. Phamacol., 2003, 129, 1255-1264.
문헌 [Liantonio, A., Pusch, M., Picollo, A., Guida, P., De Luca, A., Pierno, S., Fracchiolla, G., Loiodice, F., Tortorella, P., Conte-Camerino, D. Investigations of pharmacologic properties of the renal CLC-K1 chloride channel co-expressed with barttin by the use of 2-(p-chlorophenoxy)propionic acid derivatives and other structurally unrelated chloride hannels blockers. Journal of the American Society of Nephrology, 2004, 15, 13-20]에는, CLC-K1 염화물 채널 (chloride channels)에 대한 리간드가 개시되어 있다.
문헌 [Bettoni, G., Ferorelli, S., Loiodice, F., Tangari, N., Tortorella, V., Gasparrini, F., Misiti, D., Villani, C. Chiral α-substituted α-aryloxyacetic acids: synthesis, absolute configuration, chemical resolution, and direct separation by HPLC. Chirality, 1992, 4, 193-203]에서는, 몇몇 추가로 치환된 페녹시아세트산이 조사되었다.
문헌 [Pusch, M., Liantonio, A., Bertorello, L., Accardi, A., De Luca, A., Pierno, S., Tortorella, V., Conte-Camerino, D. Pharmacological characterization of chloride channels belonging to the ClC family by the use of chiral clofibric acid derivatives. Molecular Pharmacology, 2000, 58, 498-507]에서, 저자는 CLC-1 및 CLC-2 이온 채널에 대한 2-(p-클로로페녹시)프로피온산의 거울상체의 효과를 기술하였다.
문헌 [Ferorelli, S., Loiodice, F., Tortorella, V., Conte-Camerino, D., De Luca, A.M. Carboxylic acid and skeletal muscle chloride channel conductance: effects on the biological activity induced by the introduction of methyl groups on the aromatic ring of chiral α-(4-chloro-phenoxy)alkanoic acids, Farmaco, 2001, 56, 239-246]에서는, (4-클로로-페녹시)알칸산의 유도체를 골격근 염화물 전도도에 대해 시험하였다.
문헌 [Conte-Camerino, D., Mambrini, M., DeLuca, A., Tricarico, D., Bryant, S.H., Tortorella, V., Bettoni, G. Enantiomers of clofibric acid analogs have opposite actions on rat skeletal muscle chloride channels, Pfluegers Archiv., 1988, 413, 105-107] 뿐만 아니라, 문헌 [Feller, D.R., Kamanna, V.S., Newman, H.A.I., Romstedt, K.J., Witiak, D.T., Bettoni, G., Bryant, S.H., Conte-Camerino, D., Loiodice, F., Tortorella, V. Dissociation of hypolipidemic and antiplatelet actions from adverse myotonic effects of clofibric acid related enantiomers. Journal of Medicinal Chemistry, 1987, 30, 1265-1267]에서는, 클로피브르산 (clofibric acid)의 거울상체를 조사하였다.
Edoardo Aromataris는 그의 PhD 논문 ["Pharmacology of the ClC-1 Chloride Channel"; see: https://digital.library.adelaide.edu.au/dspace/bitstream/2440/58973/8/02whole.pdf]에서 4-클로로페녹시이소부티르산 유도체를 조사하였다.
WO 2005/105727에서, Sandham 등은 염증성 또는 알러지성 상태를 치료하기 위한 CRTh2 수용체 길항제로서, 2-(4-클로로-2-사이클로헵틸페녹시)아세트산을 비롯한, 다양한 치환된 페녹시아세트산을 보고하였다.
WO 2006/037982에서, Bonnert 등은 호흡 장애의 치료를 위한 일련의 치환된 페녹시아세트산을 개시하였다.
US 2006/0211765에서, Pairaudeau 등은 호흡 장애의 치료를 위한 또 다른 일련의 비페닐옥시 아세트산을 보고하였다.
WO 2016/202341에서, Pedersen 등은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 ClC-1 이온 채널을 차단하는 것으로 보이는 일련의 페녹시프로피온산 및 관련 화합물을 보고하였다. 그러나, 이들은 본 발명의 화합물에 대해 대안적인 구조적 특징을 갖는다.
WO 2004/002925에서, Kim 등은 (R)-아릴옥시프로피온 에스테르를 제조하는 방법을 보고하였다.
WO 2012/020567에서, Morita 등은 통증 치료에 사용하기 위한 TTX-S 차단제로서 아실 피페라진 유도체의 사용을 보고하였다.
문헌 [Buchinger et al. Chirally functionalized anion-exchange type silica monolith for enantiomer separation of 2-aryloxypropionic acid herbicides by nonaqueous capillary electrochromatography, Electrophoresis 2009, 30, 3804-3813]에서는, 라세믹 2-아릴옥시프로피온산을 키랄 분리하였다.
문헌 [Hsiao, Y.L. and Chen, S. LC Separation of Enantiomers on Silica-Bonded Thiostrepton Derivatives, Chromatographia 2009, 70, 1031-8]에서는, 라세믹 2-아릴옥시프로피온산을 키랄 분리하였다.
문헌 [Kato et al. Microbial Deracemization of r-Substituted Carboxylic acids: Substrate Specificity and Mechanistic Investigation, J. Org. Chem. 2003, 68, 7234-7242]에서, 2-페녹시프로판산은 (R)-거울상체로 미생물 탈라세미화 (deracemization)를 거쳤다.
FR 2 360 251에서, Scott, R.M. 및 Armitage, G:D는 2-페녹시프로판 에스테르의 라세미체 및 (R)-거울상체를 개시하였다.
본 발명은 ClC-1 채널의 억제를 통해 신경근 접합부의 장애를 개선하는 신규한 일련의 화합물을 포함한다.
ClC-1 이온 채널을 억제하는 한 세트의 신규한 화합물이, 본원에 기술된 생물학적 모델에서 화합물 세트의 조사에 의해 생성된 데이터에 의해 입증되는 바와 같이, 신경근 전달을 회복시킬 수 있음이 밝혀졌다. 따라서 이들 화합물은 질환에 의해 또는 신경근 차단제에 의해 야기되는 신경근 접합부 장애에서 근육 약화 및 근육 피로를 치료 또는 개선하는데 사용될 수 있는 잠재적 약물의 신규한 그룹을 구성한다.
이에 본 발명은 신경계에 의한 근육 활성화가 손상되고 약화 및 피로의 증상이 두드러지는, 차단의 역전, ALS 및 근무력증 상태와 같은 다양한 상태의 치료에 적용되는, 신규한 ClC-1 이온 채널 억제제의 발견에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 (IIa)
상기에서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다만:
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물 및 예컨대, 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "C1-4-알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 그룹을 지칭하고, 메틸, 에틸, 프로프-1-일, 프로프-2-일, 2-메틸-프로프-1-일, 2-메틸-프로프-2-일, 부트-1-일 및 부트-2-일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C1-4-알케닐"은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 그룹을 지칭하고, 이들 탄소 원자 중 2개는 이중 결합에 의해 연결되고, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐 및 이소부테닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C1-4-알키닐"은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 알킬 그룹을 지칭하고, 이들 탄소 원자 중 2개는 삼중 결합에 의해 연결되고, 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C3-4-사이클로알킬"은 3 내지 4개 탄소 원자를 갖는 그룹을 지칭하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로프로필메틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "반감기"는 화합물이 약리학적 활성의 절반을 상실하는데 걸리는 시간이다. 용어 "혈장 반감기는"는 화합물이 혈액 혈장에서 약리학적 활성의 절반을 상실하는데 걸리는 시간이다.
용어 "치료"는 질환 또는 장애의 퇴치를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 기술된 바와 같은 질환 또는 상태의 증상 또는 병리에 대한 임의의 바람직한 효과를 포함하고, 치료될 질환 또는 상태의 하나 이상의 측정가능한 마커에서 심지어 최소한의 변화 또는 개선을 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"이 반드시 질환 또는 상태, 또는 이의 관련 증상의 완전한 박멸 또는 치유를 의미하는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 용어 "치료"는 개선 및 예방을 포함한다.
용어 "개선"은 질환 또는 상태의 증상의 중증도의 개선 (moderation)를 지칭한다. 환자 상태의 개선, 또는 환자 상태와 관련하여 견디기 어려운 상태를 교정하거나 적어도 더 허용가능한 상태로 만들기 위한 활동은 "개선적 (ameliorative)" 치료로 간주된다.
용어 "예방하다" 또는 "예방하는"은, 특히 사전 조치에 의해 어떤 일이 발생하지 않도록 배제, 모면, 회피, 미연에 방지, 중지 또는 방해하는 것을 지칭한다.
용어 "역전" 또는 "역전하는"은 생체 외 또는 생체 내에서 탈-분극 신경근 차단제 또는 신경근 전달을 억제할 수 있는 다른 약제 중 하나에 노출된 골격근에서 신경-자극된 힘을 회복시키는 화합물의 능력을 지칭한다.
용어 "에스테르 가수분해 시약"은 산, 염기, 플루오르화물 공급원, PBr3, PCl3 및 리파제 효소를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 원래 에스테르의 알코올 모이어티를 제거하여 에스테르 작용기를 카르복실산으로 전환시킬 수 있는 화학적 시약을 지칭한다.
용어 "비-탈분극 차단제"는 수용체 상의 아세틸콜린 결합 부위를 차단함으로써 후-시냅스성 근섬유막에서 아세틸콜린 수용체의 활성화를 길항하는 약제를 지칭한다. 이들 약제는 신경근 전달을 차단하고 수술과 관련하여 근육 마비를 유발하는데 사용된다.
용어 "신경근 기능장애를 갖는 근육에서 힘의 회복"은 90분간 투보쿠라린 (Tubocurarine)의 준최대 (submaximal) 농도 (115 nM)에의 노출 후 신경-자극된 건강한 래트 근육에서 수축력을 회복시키는 화합물의 능력을 지칭한다. 힘의 회복은 화합물에 의해 회복되는 투보쿠라린 이전의 힘의 백분율로 정량화된다.
용어 "전체 막 전도도 (Gm)"는 근섬유막 표면을 가로지르는 이온 능력의 전기생리학적 척도이다. 이는 ClC-1이 대부분의 동물 종에서 대략 80% 정도 기여하는 것으로 알려진 휴지기 근섬유에서 활성인 이온 채널의 기능을 반영한다.
화합물
신경근 기능이 감소하는 것을 특징으로 하는 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 범위 내이다. 본원에 기술된 바와 같이, ClC-1의 억제는 신경근 기능을 향상 또는 회복시킨다. 본 발명의 화합물은 ClC-1 채널을 억제하여 신경근 기능을 향상 또는 회복시킬 수 있는 화합물을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 (Ia)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다만:
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 Et이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, -CN 또는 -CF3이 아니다. 구현예에서, R2가 Cl이고, R3이 Me이고, R4가 Me, Et, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 n-부틸이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R1은 Cl이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, I, -CH3 또는 -CF3이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 Et, n-프로필 또는 이소프로필이 아니다. 구현예에서, R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 사이클로프로필, 1,1-디플루오로에탄-2-일, 1-메톡시프로판-2-일 또는 1-에톡시사이클로부탄-3-일이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 (I)
여기서:
- R1은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 (IIa)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며 ;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다만:
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니고;
R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 Et이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, -CN 또는 -CF3이 아니다. 구현예에서, R2가 Cl이고, R3이 Me이고, R4가 Me, Et, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 n-부틸이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R1은 Cl이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, I, -CH3 또는 -CF3이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 Et, n-프로필 또는 이소프로필이 아니다. 구현예에서, R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 사이클로프로필, 1,1-디플루오로에탄-2-일, 1-메톡시프로판-2-일 또는 1-에톡시사이클로부탄-3-일이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 (II)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 및 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 (III)
여기서:
- R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 중수소, F, Cl, Br, I, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00007
식 (IV)
여기서:
- R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 중수소, F, Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (V)의 화합물 또는 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00008
식 (V)
여기서:
- R1은 Br, Cl 또는 I이고;
- R2는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, 또는 I이고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00009
식 (VI)
여기서:
- R1은 Br, Cl 또는 I이고;
- R2는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, 또는 I이고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00010
식 (VII)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Br이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬, 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되고;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C3-5 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-5 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서, R1은 F, Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고, 예컨대 R1은 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R1은 Br이다.
일 구현예에서, R2는 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R2는 중수소 또는 F, 예컨대 중수소이다. 일 구현예에서, R2는 수소 또는 중수소이다. 다른 구현예에서, R2는 옥심, 예컨대 알독심이다. 상기 옥심은 C1 알킬로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, R1은 R2와 상이하고, 예컨대 R1은 Cl이고 R2는 F이고; R1은 Cl이고 R2는 Br이고; 예컨대 R1은 Cl이고 R2는 H이고; 예컨대 R1은 Cl이고 R2는 D이고; 예컨대 R1은 Br이고 R2는 F이고; 예컨대 R1은 Br이고 R2는 Cl이고; 예컨대 R1은 Br이고 R2는 H이고; 예컨대 R1은 Br이고 R2는 D이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 동일하고, 예컨대 R1은 Cl이고 R2는 Cl이거나 또는 예컨대 R1은 Br이고 R2는 Br이다.
일 구현예에서, R3은 C1-3 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된다. 일 구현예에서, 상기 C1-3 알킬은 메틸이다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 및 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 및 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸이고; 예컨대 R3은 메틸이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 에틸이고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되고; 예컨대 R3은 에틸이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 n-프로필이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 이소프로필이다. 일 구현예에서, R3은 n-프로필 또는 이소프로필이다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 F로 치환된 C1-5 알킬이다. 따라서, 일 구현예에서, R3은 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F이다. 일 구현예에서, R3은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1-플루오로에쓰-1-일, (1R)-1-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1,2-디플루오로에쓰-1-일, (1R)-1,2-디플루오로에쓰-1-일, 3-플루오로프로프-1-일, (1S)-1-플루오로프로프-1-일, (1R)-1-플루오로프로프-1-일, (2S)-2-플루오로프로프-1-일, (2R)-2-플루오로프로프-1-일, (1S)-2-플루오로-1-메틸-에쓰-1-일, (1S)-2-플루오로-1-메틸-에쓰-1-일 및 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에쓰-1-일로 구성된 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, R3은 플루오로메틸, 2-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1-플루오로에쓰-1-일 및 (1R)-1-플루오로에쓰-1-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필메틸이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로부틸이다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된 C3-5 사이클로알킬이다. 따라서, 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-5 알케닐이다. 일 구현예에서, 상기 C2-5 알케닐은 사이클로알케닐이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된다. 일 구현예에서, R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일 구현예에서, R5는 독립적으로 중수소 또는 F이다. 일 구현예에서, R3은 하나 이상의 중수소로 치환되고, 예컨대 R3은 트리듀테리오메틸, 1,2-디듀테리오에틸 및 1,1,2,2-테트라듀테리오에틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R3은 하나의 불소로 치환된다.
일 구현예에서, R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OC1-5 알킬 기로 치환되고; 예컨대 R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OMe 기로 치환되고; 예컨대 R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OEt 기로 치환되거나; 또는 예컨대 R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OC3-5 사이클로알킬 기로 치환된다.
일 구현예에서, R4는 산을 형성한다. 일 구현예에서, 상기 산은 탈양성자화된다. 상기 탈양성자화된 산은 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온과 상호작용할 수 있다. 일 구현예에서, R4는 나트륨 반대이온이다.
일 구현예에서, R6은 H이다. 다른 구현예에서, R6은 D이다.
일 구현예에서, n은 정수 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, 예컨대 n은 0이고; 예컨대 n은 1이고; 예컨대 n은 2이다.
일 구현예에서,
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 및 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
- n은 0이고;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물이다.
일 구현예에서,
- R1은 Cl이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서,
R1은 Cl이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 구현예에서,
R1은 Cl이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서,
- R1은 Br이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서,
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 구현예에서,
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
특정 구현예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
특정 구현예에서, 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(2R)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]프로판산;
에틸 (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부트-3-에노에이트;
(2R)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)프로판산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디플루오로프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2-플루오로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-이오도페녹시)프로판산;
에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
에틸 2-(4-브로모페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
(2S)-2-(2-클로로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로펜틸아세트산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로판산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(3-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-4-메틸펜타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥산산;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥사노에이트;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(3,4-디클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(프로프-1-인-1-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-3-메틸부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-에틸페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-시아노페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-[4-(메틸설파닐)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
프로판-2-일 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
(2S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-사이클로부틸페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S,3E)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(2-2H)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-메톡시프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(3,4-2H2)부탄산;
(2R)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로(2-2H)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디브로모페녹시)아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2R,3R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로부탄산; 및
(2R,3R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로부탄산.
치료 방법
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 있어 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 있어 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 있어 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 있어 식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 있어 식 (Ia)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 있어 식 (Ia)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 있어 식 (VII)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 있어 식 (VII)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다만:
R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 Et이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, -CN 또는 -CF3가 아니다. 구현예에서, R2가 Cl이고, R3이 Me이고, R4가 Me, Et, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 n-부틸이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R1은 Cl이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, I, -CH3 또는 -CF3가 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 Et, n-프로필 또는 이소프로필이 아니다. 구현예에서, R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 사이클로프로필, 1,1-디플루오로에탄-2-일, 1-메톡시프로판-2-일 또는 1-에톡시사이클로부탄-3-일이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
다만:
R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 Et이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, -CN 또는 -CF3이 아니다. 구현예에서, R2가 Cl이고, R3이 Me이고, R4가 Me, Et, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 n-부틸이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R1은 Cl이 아니다.
구현예에서, R3이 Me이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, I, -CH3 또는 -CF3이 아니다.
구현예에서, R1이 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 Et, n-프로필 또는 이소프로필이 아니다. 구현예에서, R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 사이클로프로필, 1,1-디플루오로에탄-2-일, 1-메톡시프로판-2-일 또는 1-에톡시사이클로부탄-3-일이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 및 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아니다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 중수소, F, Cl, Br, I, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 중수소, F, Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Br, Cl 또는 I이고;
- R2는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, 또는 I이고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Br, Cl 또는 I이고;
- R2는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, 또는 I이고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, C1-5 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
- R1은 Br이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C3-5 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-5 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 Br이고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
R4는 H이고;
R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 중수소이고;
R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한, 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물에 관한 것으로, 여기서:
R1은 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R9는 중수소이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
일 구현예에서, 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한 화합물은 화합물 A-1, 화합물 A-2, 화합물 A-3, 화합물 A-4, 화합물 A-5, 화합물 A-6, 화합물 A-7, 화합물 A-8, 화합물 A-9, 화합물 A-10, 화합물 A-11, 화합물 A-12, 화합물 A-13, 화합물 A-14, 화합물 A-15, 화합물 A-16, 화합물 A-17, 화합물 A-18, 화합물 A-19, 화합물 A-20, 화합물 A-21, 화합물 A-22, 화합물 A-23, 화합물 A-24, 화합물 A-25, 화합물 A-26, 화합물 A-27, 화합물 A-28, 화합물 A-29, 화합물 A-30, 화합물 A-31, 화합물 A-32, 화합물 A-33, 화합물 A-34, 화합물 A-35, 화합물 A-36, 화합물 A-37, 화합물 A-38, 화합물 A-39, 화합물 A-40, 화합물 A-41, 화합물 A-42, 화합물 A-43, 화합물 A-44, 화합물 A-45, 화합물 A-46, 화합물 A-47, 화합물 A-48, 화합물 A-49, 화합물 A-50, 화합물 A-51, 화합물 A-52, 화합물 A-53, 화합물 A-54, 화합물 A-55, 화합물 A-56, 화합물 A-57, 및 화합물 A-58로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한 화합물은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
(2R)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]프로판산;
에틸 (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부트-3-에노에이트;
(2R)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)프로판산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디플루오로프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2-플루오로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-이오도페녹시)프로판산;
에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
에틸 2-(4-브로모페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
(2S)-2-(2-클로로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로펜틸아세트산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로판산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(3-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-4-메틸펜타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥산산;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥사노에이트;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(3,4-디클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(프로프-1-인-1-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-3-메틸부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-에틸페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-시아노페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-[4-(메틸설파닐)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
프로판-2-일 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
(2S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-사이클로부틸페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S,3E)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(2-2H)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-메톡시프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(3,4-2H2)부탄산;
(2R)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로(2-2H)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디브로모페녹시)아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2R,3R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로부탄산; 및
(2R,3R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로부탄산.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 환자에게 투여되는 경우 반감기, 특히 혈장 반감기를 증가시키도록 변형되었다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 상기 화합물에 접합된 모이어티를 더 포함하고, 그로써 모이어티-접합된 화합물을 생성한다. 일 구현예에서, 상기 모이어티-접합된 화합물은 비-모이어티 접합된 화합물의 혈장 및/또는 혈청 반감기보다 더 긴 혈장 및/또는 혈청 반감기를 갖는다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물에 접합된 모이어티는 알부민, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아실화 기, 항체 및 항체 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형(들)의 모이어티이다.
신경근 장애
본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 신경근 장애를 치료, 개선 또는 예방하거나, 또는 비-탈분극 신경근 차단제 또는 항생제에 의해 야기되는 신경근 차단을 역전하기 위해 사용된다.
본 발명의 발명자들은 ClC-1 채널의 억제가 신경근 전달을 강화시킴을 보여주었다. 그러므로 ClC-1 기능은 손상된 신경근 전달 조건에서 근육 약화에 기여할 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 ClC-1 채널을 억제한다. 이에 식 (I)의 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 ClC-1 채널을 억제하는 것으로 이해된다.
신경근 장애는 또한 신경근 기능장애를 포함할 수 있다.
신경근 장애는, 예를 들어 근육 약화 및 피로의 증상을 갖는 장애를 포함한다. 이러한 장애에는 신경근 전달 안전 계수 (safety factor)가 감소된 상태가 포함될 수 있다. 일 구현예에서, 신경근 장애는 운동 뉴런 장애 (motor neuron disorder)이다. 운동 뉴런 장애는 신경근 전달에서 안정성이 감소된 장애이다. 일 구현예에서, 운동 뉴런 장애는 근위축성 측삭 경화증 (ALS) (Killian JM, Wilfong AA, Burnett L, Appel SH, Boland D. Decremental motor responses to repetitive nerve stimulation in ALS. Muscle Nerve, 1994, 17, 747-754), 척수성 근위축증 (SMA) (Wadman RI, Vrancken AF, van den Berg LH, van der Pol WL. Dysfunction of the neuromuscular junction in spinal muscular atrophy types 2 and 3. Neurology, 2012, 79, 2050-2055), 사르코-마리 투스병 (Charcot-Marie Tooth disease) (Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochm
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따라서, 본 발명의 바람직한 일 구현예에서, 신경근 장애는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 척수성 근위축증 (SMA)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 사르코-마리 투스병 (CMT)이다. 다른 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 근감소증이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 중대 질병 근병증 (CIM)이다.
상기에 언급한 바와 같이, 신경근 장애는, 예를 들어, 근육 약화 및 피로의 증상을 갖는 장애를 포함한다. 이러한 장애에는, 예를 들어, 당뇨병이 포함될 수 있다 (Burton, A. Take your pyridostigmine: that's an (ethical?) order! Lancet Neurol., 2003, 2, 268).
일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 신경근 장애를 예방하기 위해 사용된다. 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은, 예를 들어, 근육 약화 및 피로의 증상을 야기하는 것으로 알려진 신경 가스에 대해 예방적으로 사용될 수 있다 (Kawamura, Y., Kihara, M., Nishimoto, K., Taki, M. Efficacy of a half dose of oral pyridostigmine in the treatment of chronic fatigue syndrome: three case reports. Pathophysiology, 2003, 9, 189-194.
다른 구현예에서, 신경근 장애는 만성 피로 증후군이다. 만성 피로 증후군 (CFS) (Fletcher, S.N., Kennedy, D.D., Ghosh, I.R., Misra, V.P., Kiff, K., Coakley, J.H., Hinds, C.J. Persistent neuromuscular and neurophysiologic abnormalities in long-term survivors of prolonged critical illness. Crit. Care Med. 2003, 31, 1012-1016)은 성인에서 최소 6개월간 지속되는 피로를 비롯해, 쇠약 증상을 특징으로 하는 의학적 상태의 일반적인 명칭이다. CFS는 또한 전신성 활동 불내성 장애 (systemic exertion intolerance disorder, SEID), 근육통성 뇌척수염 (myalgic encephalomyelitis, ME), 바이러스성 질환 후 피로 증후군 (post-viral fatigue syndrome, PVFS), 만성 피로 면역 기능장애 증후군 (chronic fatigue immune dysfunction syndrome, CFIDS)으로, 또는 몇몇 다른 명칭으로 지칭될 수 있다. CFS의 증상에는 운동 후 불쾌감 (malaise after exertion); 상쾌하지 않은 수면 (unrefreshing sleep), 광범위한 근육 및 관절 통증, 신체적 피로 및 근육 약화가 포함된다.
추가 구현예에서, 신경근 장애는 중대 질병 다발신경병증 (Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim. Biophys. Acta., 2015, 1852, 615-621) 또는 CIM (Latronico, N., Bolton, C.F. Critical illness polyneuropathy and myopathy: a major cause of muscle weakness and paralysis. Lancet Neurol. 2011, 10, 931-941)이다. 중대 질병 다발신경병증 및 CIM은 중증의 아픈 환자에서 발생하는 광범위한 근육 약화 및 신경학적 기능장애의 중첩하는 중후군이다.
신경근 장애에는 또한 대사 근병증 (metabolic myopathy) (Milone, M., Wong, L.J. Diagnosis of mitochondrial myopathies. Mol. Genet. Metab., 2013, 110, 35-41) 및 미토콘드리아 근병증 (mitochondrial myopathy) (Srivastava, A., Hunter, J.M. Reversal of neuromuscular block. Br. J. Anaesth. 2009, 103, 115-129)이 포함될 수 있다. 대사 근병증은 주로 근육에 영향을 미치는 생화학적 대사작용의 결함으로부터 발생한다. 이들은 글리코겐 저장 장애, 지질 저장 장애 및 3-포스포크레아틴 저장 장애를 포함할 수 있다. 미토콘드리아 근병증은 미토콘드리아 장애와 연관된 근병증의 유형이다. 미토콘드리아 근병증의 증상에는 근육 약화, 운동 불내증, 청력 상실 및 균형 및 조정 장애와 같은, 근육 및 신경학적 장애가 포함된다.
다른 구현예에서, 신경근 장애는 주기적 마비, 특히 종종 운동, 스트레스, 또는 탄수화물-풍부 식이에 의해 유발되는, 반복되는 약화의 에피소드를 나타내는 골격근 흥분성 장애인 저칼륨 (hypokalemic) 주기적 마비 (Wu, F., Mi, W., Cannon, S.C., Neurology, 2013, 80, 1110-1116 and Suetterlin, K. et at, Current Opinion Neurology, 2014, 27, 583-590) 또는 근육 세포의 나트륨 채널 및 혈액의 칼륨 수준을 조절하는 능력에 영향을 미치는 유전성의 보통염색체 우성 장애인 고칼륨 (hyperkalemic) 주기적 마비 (Ammat, T. et at, Journal of General Physiology, 2015, 146, 509-525)이다. 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 근무력증 상태 (myasthenic condition)이다. 근무력증 상태는 근육 약화 및 신경근 전달 실패를 특징으로 한다. 선천성 중증 근무력증 (Congenital myasthenia gravis) (Finlayson, S., Beeson, D., Palace, J. Congenital myasthenic syndromes: an update. Pract. Neurol., 2013, 13, 80-91)은 신경근 접합부에서 여러 유형의 결함에 의해 야기되는 유전적 신경근 장애이다.
중증 근무력증 (Myasthenia gravis) 및 램버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton syndrome) (Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011, 10, 1098-107)은 근무력증 상태의 예시이다. 중증 근무력증은 근육 약화 및 피로의 변동을 유발하는 자가면역 또는 선천성 신경근 장애 중 하나이다. 가장 흔한 경우에, 근육 약화는 후-시냅스성 신경근 접합부에서 ACh 수용체를 차단하는 순환 항체에 의해 야기되며, 신경근 접합부에서 니코틴성 ACh-수용체에 대한 신경전달물질 ACh의 흥분 효과를 억제한다 (Gilhus, N.E., Owe, J.F., Hoff, J.M., Romi, F., Skeie, G.O., Aarli, J.A. Myasthenia Gravis: A Review of Available Treatment Approaches, Autoimmune Diseases, 2011, Article ID 84739). 램버트-이튼 근무력증 증후군 (LEMS, 램버트-이튼 증후군, 또는 이튼-램버트 증후군으로도 알려짐)은 팔다리의 근육 약화를 특징으로 하는 드문 자가면역 장애이다. 이는 신경근 접합부에서 전-시냅스성 전압-작동 칼슘 채널, 및 가능하게는 다른 신경 말단 단백질에 대해 항체가 형성되는 자가면역 반응의 결과이다.
따라서, 본 발명의 일 구현예에서, 신경근 장애는 중증 근무력증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 신경근 장애는 램버트-이튼 증후군이다.
신경근 차단은 전신 마취하의 수술과 관련해 사용된다. 역전제 (reversing agent)는 이러한 차단 후 근육 기능의 더 신속하고 더 안전한 회복을 위해 사용된다. 수술 도중 차단 후 과도한 근육 약화로 인한 합병증은 수술 후 기계적 환기 및 호흡기 합병증으로 인한 이유 (weaning)를 지연시키는 결과를 초래할 수 있다. 이러한 합병증은 수술 결과 및 환자의 미래 삶의 질에 상당한 영향을 미치기 때문에, 개선된 역전제에 대한 요구가 존재한다 (Murphy GS, Brull SJ. Residual neuromuscular block: lessons unlearned. Part I: definitions, incidence, and adverse physiologic effects of residual neuromuscular block. Anesth Analg. 2010 111(1): 120-8). 따라서, 일 구현예에서, 신경근 장애는 신경근 차단제에 의해 유도되었다. 일 특정 구현예에서, 신경근 장애는 수술 후 신경근 차단에 의해 야기되는 근육 약화이다. 본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화합물 또는 사용하기 위한 화합물은 수술 후 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하기 위해 사용된다. 일 구현예에서, 신경근 차단은 약물 유도성이다. 일 구현예에서, 신경근 차단은 항생제에 의해 유도된다. 일 구현예에서, 신경근 차단은 비-탈분극 신경근 차단제에 의해 유도된다.
약제학적 제제
일 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 본 발명에 따른 조성물은 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 사용되고/되거나, 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용된다. 따라서, 본원에 개시된 조성물 및 화합물은 약제학적으로 허용가능한 것이 바람직하다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 약제학적 제제의 형태이다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다.
병용 요법
본 발명의 조성물은 조성물의 효능을 증가시키기 위해 추가의 활성 성분/제제 또는 다른 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 추가 활성제를 더 포함할 수 있다. 활성제는 상기 신경근 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 적합한 것으로 이해된다.
바람직한 구현예에서, 활성제는 아세틸콜린 에스터라제 억제제이다. 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제는, 예를 들어, 델타-9-테트라히드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민 (physostigmine), 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄 (ambenonium), 데메카리움 (demecarium), 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민 (galantamine), 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄 (edrophonium), 후퍼진 (huperzine), 라도스티길 (ladostigil), 운게레민 (ungeremine) 및 락투코피크린 (lactucopicrin)으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는 아세틸콜린 에스터라제 억제제는 네오스티그민, 피소스티그민 및 피리도스티그민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 아세틸콜린 에스터라제 억제제는 네오스티그민 또는 피리도스티그민인 것이 바람직하다.
활성제는 또한 면역억제 약물일 수 있다. 면역억제 약물은 신체 면역계의 강도를 억제 또는 감소시키는 약물이다. 이들은 또한 항-거부반응 (anti-rejection) 약물로도 알려져 있다. 면역억제 약물에는 글루코코르티코이드, 코르티코스테로이드, 세포증식 억제제 (cytostatics), 이뮤노필린 (immunophilin)에 작용하는 항체 및 약물이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
활성제는 또한 항-근육긴장 (anti-myotonic) 치료에 사용되는 제제일 수 있다. 이러한 제제에는, 예를 들어 전압 작동 Na+ 채널의 차단제, 및 아미노글리코시드가 포함된다.
활성제는 또한 수술 후 신경근 차단을 역전시키는 제제일 수 있다. 이러한 제제에는, 예를 들어 네오스티그민 또는 수감마덱스 (sugammadex) (Org 25969, tradename Bridion)가 포함된다. 활성제는 또한 근육에서 수축성 필라멘트의 Ca2+ 민감성을 증가시키는 제제일 수 있다. 이러한 제제에는 티라셈티브 (tirasemtiv) 및 CK-2127107 (Hwee, D.T., Kennedy, A.R., Hartman, J.J., Ryans, J., Durham, N., Malik, F.I., Jasper, J.R. The small-molecule fast skeletal troponin activator, CK-2127107, improves exercise tolerance in a rat model of heart failure. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2015, 353, 159-168)가 포함된다.
활성제는 또한 전-시냅스성 말단에서 전압-작동 K+ 채널을 차단함으로써 ACh 방출을 증가시키는 제제일 수 있다. 이러한 제제에는 3,4-아미노피리딘이 포함된다.
방법
일 양태에서, 본 발명은 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 신경근 전달의 회복을 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 화합물 또는 사용하기 위한 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
이를 필요로 하는 사람은 신경근 장애를 갖는 사람 또는 신경근 장애가 발생할 위험이 있는 사람 또는 근육 약화 및/또는 피로의 증상을 갖는 사람일 수 있다. 다른 구현예에서, 이를 필요로 하는 사람은 신경근 차단 후 연장된 회복으로 신경근 전달 안정성이 감소된 사람이다. 신경근 장애의 유형은 상기에서 본원에 정의되어 있다. 바람직한 구현예에서, 사람은 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 중증 근무력증 또는 램버트-이튼 증후군을 갖는다.
치료학적 유효량은 이를 복용하는 사람에게 치료적 반응 또는 원하는 효과를 생성하는 양이다. 투여 경로, 제제 및 투여량은 당업자에 의해 최적화될 수 있다.
치료 방법은 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 것으로 알려진 다른 방법과 조합될 수 있다. 치료 방법은, 예를 들어, 상기 본원에 언급된 임의의 제제의 투여와 조합될 수 있다. 일 구현예에서, 치료는, 예를 들어 네오스티그민 또는 피리도스티그민과 같은 아세틸콜린 에스터라제 억제제의 투여와 조합된다.
본 발명의 다른 측면은 신경근 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 측면은 수술 후 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하기 위한 의약 또는 역전제의 제조를 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
일 양태에서, 본 발명은 식 (I)에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 제조하는 하나의 방법은 다음 단계를 포함한다:
식 (VIII)를 갖는 화합물을 먼저 알코올 (OH)을 이탈기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고 두 번째로 식 (VII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (IX)를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00022
(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같고, R6은 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 -알킬렌-Si-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기임)
Figure pct00023
(여기서, R1, R2, 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, Y는 O임)
Figure pct00024
; 및
a)의 생성 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성하는 단계.
본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 제조하는 두 번째 방법은 하기 단계를 포함한다:
식 (XI)를 갖는 화합물을 식 (XII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (X)를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00025
(여기서, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, Q는 예컨대 불소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택되는 이탈기임)
Figure pct00026
(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같고, R6은 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 -알킬렌-Si-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 보호기임)
Figure pct00027
,
(여기서, Y는 O임); 및
b. a)의 생성 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성하는 단계.
본 발명에 따른 화합물 또는 사용하기 위한 화합물을 제조하는 세 번째 방법은 하기 단계를 포함한다:
식 (XIII)을 갖는 화합물을 먼저 알코올 (Z)을 이탈기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고 두 번째로 식 (VII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (XIV)를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00028
,
(여기서, R3은 본원에 정의된 바와 같고, Z는 OH이고, R7은 보호기, 예컨대 -Si-알킬임),
Figure pct00029
,
(여기서, R1, R2 및 n은 본원에 정의된 바와 같고, Y는 O임)
Figure pct00030
;
a)의 생성 화합물을 에테르 절단 시약과 반응시켜 식 (XV)을 갖는 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00031
; 및
b)의 생성 화합물을 산화제와 반응시켜 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 생성하는 단계.
항목
1. 식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물:
Figure pct00032
식 (Ia)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
2. 항목 1에 있어서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아닌, 화합물
3. 항목 1 및 2 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고; R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고; R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고; R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아닌, 화합물.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아닌, 화합물.
5. 항목 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R3이 Me이고, R4가 Et이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, -CN 또는 -CF3가 아니고, R2가 Cl이고, R3이 Me이고, R4가 Me, Et, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 n-부틸이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R1은 Cl이 아닌, 화합물.
6. 항목 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R3이 Me이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R1은 F, Cl, Br, I, -CH3 또는 -CF3가 아닌, 화합물.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 Et, n-프로필 또는 이소프로필이 아니고, R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 사이클로프로필, 1,1-디플루오로에탄-2-일, 1-메톡시프로판-2-일 또는 1-에톡시사이클로부탄-3-일이 아닌, 화합물.
8. 항목 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00033
식 (I)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아님.
9. 항목 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00034
식 (IIa)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4임.
10. 항목 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00035
식 (II)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C1-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 및 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 F 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 정수 0, 1 또는 2이고;
다만 R1이 Cl이고, R4가 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 에틸이 아님.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00036
식 (VII)
여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3임.
12. 항목 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
13. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-5 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 중수소이고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
14. 항목 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은0, 1, 2 또는 3임.
15. 항목 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물이고, 여기서:
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
16. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 H인, 화합물.
17. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R4가 나트륨 반대이온인, 화합물.
18. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, n이 0인, 화합물.
19. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, n이 1인, 화합물.
20. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, n이 2인, 화합물.
21. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 및 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 H이고;
- n은 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
22. 항목 6에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
23. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인, 화합물.
24. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 에틸인, 화합물.
25. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
26. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 치환된 C1-5 알킬인, 화합물.
27. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F인, 화합물.
28. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-5 알케닐인, 화합물.
29. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
30. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, C3-5 사이클로알킬인, 화합물.
31. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
32. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로알케닐인, 화합물.
33. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 중수소인, 화합물.
34. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00037
식 (III)
여기서:
R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 중수소, F, Cl, Br, I, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H임.
35. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
36. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인, 화합물.
37. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 에틸인, 화합물.
38. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
39. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 치환된 C1-5 알킬인, 화합물.
40. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F인, 화합물.
41. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된, C2-5 알케닐인, 화합물.
42. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
43. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, C3-5 사이클로알킬인, 화합물.
44. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
45. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로알케닐인, 화합물.
46. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 R2와 상이한, 화합물.
47. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (IV)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00038
식 (IV)
여기서:
R1은 Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R2는 중수소, F, Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H임.
48. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
49. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인, 화합물.
50. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 에틸인, 화합물.
51. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
52. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 치환된 C1-5 알킬인, 화합물.
53. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F인, 화합물.
54. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된, C2-5 알케닐인, 화합물.
55. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
56. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, C3-5 사이클로알킬인, 화합물.
57. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
58. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로알케닐인, 화합물.
59. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 R2와 상이한, 화합물.
60. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, n이 2인, 화합물.
61. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 식 (V) 또는 (VI)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
Figure pct00039
식 (V) 식 (VI)
여기서:
- R1은 Br, Cl 또는 I이고;
- R2는 독립적으로 중수소, F, Cl, Br, 또는 I이고;
- R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 F로 임의로 치환될 수 있으며;
- R4는 H 또는 C1-5 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 H임.
62. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
63. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 메틸인, 화합물.
64. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 에틸인, 화합물.
65. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 n-프로필 또는 이소프로필인, 화합물.
66. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 치환된 C1-5 알킬인, 화합물.
67. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 및 -CH2CF3로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 -CH2F인, 화합물.
68. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된, C2-5 알케닐인, 화합물.
69. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
70. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, C3-5 사이클로알킬인, 화합물.
71. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸 및 사이클로부틸메틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
72. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 F로 임의로 치환된, 사이클로알케닐인, 화합물.
73. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 R2와 상이한, 화합물.
74. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br인, 화합물.
75. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 중수소 또는 F인, 화합물.
76. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 옥심이 알독심인, 화합물.
77. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심이
Figure pct00040
인, 화합물.
78. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 F, Cl, Br, 및 I로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
79. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
80. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
81. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
82. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R2가 수소 또는 중수소인, 화합물.
83. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고 R2가 F인, 화합물.
84. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고 R2가 Cl인, 화합물.
85. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고 R2가 Br인, 화합물.
86. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고 R2가 H인, 화합물.
87. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Cl이고 R2가 D인, 화합물.
88. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br이고 R2가 F인, 화합물.
89. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br이고 R2가 Cl인, 화합물.
90. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br이고 R2가 Br인, 화합물.
91. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br이고 R2가 H인, 화합물.
92. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R1이 Br이고 R2가 D인, 화합물.
93. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
94. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인, 화합물.
95. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 D인, 화합물.
96. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 및 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
97. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 C1-3 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되는, 화합물.
98. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되는, 화합물.
99. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸인, 화합물.
100. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 및 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
101. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 C2-3 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되는, 화합물.
102. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 에틸이고, 다만 R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R6이 H이고, n이 0이고, R3이 에틸인 경우, 상기 에틸은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환되는, 화합물.
103. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 n-프로필인, 화합물.
104. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 이소프로필인, 화합물.
105. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필인, 화합물.
106. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로프로필메틸인, 화합물.
107. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 사이클로부틸인, 화합물.
108. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 중수소로 치환되는, 화합물.
109. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 트리듀테리오메틸, 1,2-디듀테리오에틸 및 1,1,2,2-테트라듀테리오에틸로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
110. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나의 불소로 치환되는, 화합물.
111. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고.
112. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1-플루오로에쓰-1-일, (1R)-1-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1,2-디플루오로에쓰-1-일, (1R)-1,2-디플루오로에쓰-1-일, 3-플루오로프로프-1-일, (1S)-1-플루오로프로프-1-일, (1R)-1-플루오로프로프-1-일, (2S)-2-플루오로프로프-1-일, (2R)-2-플루오로프로프-1-일, (1S)-2-플루오로-1-메틸-에쓰-1-일, (1S)-2-플루오로-1-메틸-에쓰-1-일 및 2-플루오로-1-(플루오로메틸)에쓰-1-일로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
113. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 플루오로메틸, 2-플루오로에쓰-1-일, (1S)-1-플루오로에쓰-1-일 및 (1R)-1-플루오로에쓰-1-일로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
114. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OC1-5 알킬 기로 치환되는, 화합물.
115. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OMe 기로 치환되는, 화합물.
116. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OEt 기로 치환되는, 화합물.
117. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 하나 이상의 -OC3-5 사이클로알킬 기로 치환되는, 화합물.
118. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R5가 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
119. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 H인, 화합물.
120. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R6이 D인, 화합물.
121. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Cl이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
122. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Cl이고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0인, 화합물.
123. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Cl이고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 중수소이고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
124. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Br이고;
- R2는 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
125. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Br이고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- n은 0인, 화합물.
126. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서,
- R1은 Br이고;
- R2는 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
- R3은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
- R4는 H이고;
- R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R6은 중수소이고;
- R7은 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
- R9는 중수소이고;
- n은 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
127. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
(2R)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]프로판산;
에틸 (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부트-3-에노에이트;
(2R)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)프로판산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디플루오로프로판산;
(2S)-2-{4-브로모-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페녹시}프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2-플루오로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-이오도페녹시)프로판산;
에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
에틸 2-(4-브로모페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
(2S)-2-(2-클로로-4-이오도페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로펜틸아세트산;
(2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2R)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로판산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(3-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-4-메틸펜타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥산산;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥사노에이트;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(3,4-디클로로페녹시)프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)프로판산;
(2S)-2-[4-(프로프-1-인-1-일)페녹시]프로판산;
(2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로판산;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-3-메틸부타노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-에틸페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-(4-시아노페녹시)프로파노에이트;
소디움 (2S)-2-[4-(메틸설파닐)페녹시]프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
2,2,2-트리플루오로에틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
프로판-2-일 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
(2S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-사이클로부틸페녹시)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S,3E)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(2-2H)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜트-4-이노산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)펜탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-메톡시프로판산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)부트-3-엔산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)(3,4-2H2)부탄산;
(2R)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
(2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로(2-2H)프로판산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
(2S)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-3-메틸부탄산;
(2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)부탄산;
(2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)부탄산;
(2S)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디브로모페녹시)아세트산;
(2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
(2R,3R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로부탄산; 및
(2R,3R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로부탄산.
128. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 ClC-1 수용체에 대해 활성을 갖는, 화합물.
129. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 ClC-1 이온 채널의 억제제인, 화합물.
130. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, EC50이 <50 μM, 바람직하게는 <40 μM, 더욱 바람직하게는 <30 μM, 더욱 바람직하게는 <20 μM, 더욱 바람직하게는 <15 μM, 더욱 더 바람직하게는 <10 μM, 및 가장 바람직하게는 <5 μM인, 화합물.
131. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 기능장애가 있는 근육에서의 힘 회복이 >5%, 바람직하게는 >10%, 더욱 바람직하게는 >15%, 더욱 바람직하게는 >20%, 더욱 바람직하게는 >25%, 더욱 더 바람직하게는 >30%, 및 가장 바람직하게는 >35%인, 화합물.
132. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 투보쿠라린에의 노출 후 단리된 래트 가자미근 (soleus muscles)에서 회복력 (recovered force)을 향상시키는, 화합물.
133. 항목 1 내지 132 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 조성물.
134. 항목 133에 있어서, 조성물이 약제학적 조성물인, 조성물.
135. 의약으로 사용하기 위한, 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 항목 133 내지 134 중 어느 하나에 따른 조성물.
136. 항목 133 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 조성물.
137. 항목 133 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 추가 활성제를 더 포함하는, 조성물.
138. 항목 137에 있어서, 상기 추가 활성제가 신경근 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 적합한, 조성물.
139. 항목 137 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 아세틸콜린 에스터라제 억제제인, 조성물.
140. 항목 139에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제가 델타-9-테트라히드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움, 리바티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민, 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후퍼진, 라도스티길, 운게레민 및 락투코피크린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 조성물.
141. 항목 140에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제가 네오스티그민 또는 피리도스티그민인, 화합물.
142. 항목 137 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 수감마덱스인, 조성물.
143. 항목 137 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 티라셈티브 또는 CK-2127107인, 화합물.
144. 항목 137 내지 138 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 3,4-아미노피리딘인, 화합물.
145. 하기 단계를 포함하는, 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법:
식 (VIII)를 갖는 화합물을 먼저 알코올 (OH)을 이탈기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고 두 번째로 식 (VII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (X)를 갖는 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00041
,
(여기서, R3은 항목 1 내지 132 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 -알킬렌-Si-알킬로 구성된 군으로부터 선택됨),
Figure pct00042
,
(여기서, R1, R2 및 n은 항목 1 내지 132 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 Y는 O임)
Figure pct00043
; 및
a)의 생성 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시켜 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성하는 단계.
146. 하기 단계를 포함하는, 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법:
식 (XI)를 갖는 화합물을 식 (XII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (X)를 갖는 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00044
,
(여기서, R1, R2 및 n은 항목 v 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 Q는 불소 및 요오드로 구성된 군으로부터 선택되는 이탈기임),
Figure pct00045
,
(여기서, R3은 항목 1 내지 132 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 R6은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 -알킬렌-Si-알킬로 구성된 군으로부터 선택됨)
Figure pct00046
,
(여기서, Y는 O임); 및
a)의 생성 화합물을 에스테르 가수분해 시약과 반응시켜 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성하는 단계.
147. 하기 단계를 포함하는, 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법:
식 (XIII)을 갖는 화합물을 먼저 알코올 (Z)을 이탈기로 전환시킬 수 있는 시약과 반응시키고 두 번째로 식 (VII)를 갖는 화합물과 반응시켜 식 (XIV)를 갖는 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00047
(여기서, R3은 항목 1 내지 132 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고, Z는 OH이고 R7은 -Si-알킬로 구성된 군으로부터 선택됨),
Figure pct00048
,
(여기서, R1, R2 및 n은 항목 1 내지 132 중 어느 하나에서 정의된 바와 같고 Y는 O임)
Figure pct00049
;
a)의 생성 화합물을 에테르 절단 시약과 반응시켜 식 (XV)를 갖는 화합물을 생성하는 단계;
Figure pct00050
; 및
b)의 생성 화합물을 산화제와 반응시켜 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물을 생성하는 단계.
148. 신경근 장애를 치료, 개선 및/또는 예방하는데 사용, 및/또는 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는데 사용하기 위한 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 따른 화합물.
149. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 투보쿠라린에의 노출 후 단리된 래트 가자미근 (soleus muscles)에서 회복력을 향상시키는, 사용하기 위한 화합물.
150. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 중증 근무력증인, 사용하기 위한 화합물.
151. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 자가면역 중증 근무력증인, 사용하기 위한 화합물.
152. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 선천성 중증 근무력증인, 사용하기 위한 화합물.
153. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 람버트-이튼 증후군인, 사용하기 위한 화합물.
154. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 중대 질병 근병증인, 사용하기 위한 화합물.
155. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 근위축성 측삭 경화증 (ALS)인, 사용하기 위한 화합물.
156. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 척수성 근위축증 (SMA)인, 사용하기 위한 화합물.
157. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 중대 질병 근병증 (CIM)인, 사용하기 위한 화합물.
158. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 사르코-마리 투스병 (CMT)인, 사용하기 위한 화합물.
159. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 근감소증인, 사용하기 위한 화합물.
160. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 역전 당뇨병성 다발신경병증인, 사용하기 위한 화합물.
161. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 주기적 마비, 고칼륨 주기적 마비 또는 저칼륨 주기적 마비인, 사용하기 위한 화합물.
162. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 갈랑-바레 증후군, 회색질척수염, 소아마비-후 증후군, 만성 피로 증후군, 및 중대 질병 다발신경병증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
163. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 중증 근무력증 (예컨대 자가면역 및 선천성 중증 근무력증), 람버트-이튼 증후군, 중대 질병 근병증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 척수성 근위축증 (SMA), 중대 질병 근병증 (CIM), 역전 당뇨병성 다발신경병증, 갈랑-바레 증후군, 회색질척수염, 소아마비-후 증후군, 만성 피로 증후군 중대 질병 다발신경병증, 주기적 마비, 저칼륨 주기적 마비 및 고칼륨 주기적 마비로 구성된 군으로부터 선택되는 징후의 증상의 치료에 사용하기 위한, 사용하기 위한 화합물.
164. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 장애가 신경근 차단제에 의해 유도된, 사용하기 위한 화합물.
165. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 차단이 수술 후 신경근 차단인, 사용하기 위한 화합물.
166. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 신경근 차단이 약물 유도성인, 사용하기 위한 화합물.
167. 항목 166에 있어서, 약물이 항생제인, 사용하기 위한 화합물.
168. 항목 166에 있어서, 약물이 비-탈분극 신경근 차단제인, 사용하기 위한 화합물.
169. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 환자에게 투여되는 경우, 반감기, 특히 혈장 반감기를 증가하도록 추가로 변형된, 사용하기 위한 화합물.
170. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 상기 화합물에 접합되어, 모이어티-접합된 화합물을 생성하는 모이어티를 더 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
171. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 모이어티-접합된 화합물이 비-모이어티 접합된 화합물의 혈장 및/또는 혈청 반감기보다 더 긴 혈장 및/또는 혈청 반감기를 갖는, 사용하기 위한 화합물.
172. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 화합물에 접합된 모이어티가 알부민, 지방산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 아실화 기, 항체 및 항체 단편으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유형의 모이어티인, 사용하기 위한 화합물.
173. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 조성물 내에 포함되는, 사용하기 위한 화합물.
174. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약제학적 조성물인, 사용하기 위한 화합물.
175. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
176. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 적어도 하나의 추가 활성제를 더 포함하는, 사용하기 위한 화합물.
177. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 신경근 장애를 치료, 예방 또는 개선하는데 적합한, 사용하기 위한 화합물.
178. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 아세틸콜린 에스터라제 억제제인, 사용하기 위한 화합물.
179. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제가 델타9-테트라히드로칸나비놀, 카바메이트, 피소스티그민, 네오스티그민, 피리도스티그민, 암베노늄, 데메카리움, 리바스티그민, 페난트렌 유도체, 갈란타민, 피페리딘, 도네페질, 타크린, 에드로포늄, 후퍼진, 라도스티길, 운게레민 및 락투코피크린으로 구성된 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
180. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 아세틸콜린 에스터라제 억제제가 네오스티그민 또는 피리도스티그민인, 사용하기 위한 화합물.
181. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 수감마덱스인, 사용하기 위한 화합물.
182. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 티라셈티브 또는 CK-2127107인, 사용하기 위한 화합물.
183. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 상기 추가 활성제가 3,4-아미노피리딘인, 사용하기 위한 화합물.
184. 이를 필요로 하는 사람에게 전술한 항목 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 포함하는, 신경근 장애를 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법.
185. 신경근 장애의 치료, 예방 및/또는 개선, 및/또는 신경근 차단의 역전 또는 개선을 위한 의약의 제조를 위한, 항목 1 내지 132 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
186. 이를 필요로 하는 사람에게 전술한 항목 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 포함하는, 신경근 차단을 역전 및/또는 개선하는 방법.
187. 이를 필요로 하는 사람에게 전술한 항목 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 치료학적 유효량을 투여하는 것으로 포함하는, 신경근 전달의 회복을 위한 방법.
188. 이를 필요로 하는 개인에게 전술한 항목 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신경근 전달을 회복하는 방법.
도 1: 패널 A는 Gm 측정을 위해 단일 골격근 섬유에 삽입될 때 3개의 미세전극 (V1, V2 및 V3)의 위치를 개략적으로 나타낸 것이다. 이 도면은 그러한 다수의 섬유를 함유하는 온전한 근육의 일부이지만 손상된 섬유만을 예시하는 것임을 주목한다. 모든 전극은 섬유의 막 전위를 기록하였고 2개의 주변 전극을 사용하여 전류 (-30 nA, 50 ms)를 주입하였다. 전극을 알려진 전극-간 거리 (X1, X2 및 X3)로 삽입하였다. 삽입 후, 전류를 먼저 V1 전극을 통해, 이어서 V3 전극을 통해 통과시켰다. 막 전압에서의 결과 편향을 다른 전극에 의해 측정하였다. 막 전위에서의 정상 상태 편향을 측정하고 주입된 전류 (-30 nA)의 크기로 나누어 전달 저항을 얻었다. 다음으로 이들을 전극-간 거리에 대해 플롯팅하고 지수 함수 (패널 B)에 적합시켰으며 이로부터 Gm이 선형 케이블 이론을 사용하여 Gm을 계산할 수 있다. 패널 A 및 B에 기술된 접근법을 화합물 A-19의 농도를 증가시키면서 노출 동안에, 각 농도당 대략 10개 섬유로 근육 내 여러 근섬유에 대해 반복하였다. 각 농도에서의 평균 Gm을 패널 C에서 화합물 농도의 함수로 플롯팅하고, 그로부터 화합물에 대한 EC50 값을 수득된 4-파라미터 시그모이드 함수 (4-parameter sigmoidal function)에 적합시켰다 (점선).
도 2: 패널 A는 화합물 A-19에의 노출 전후에 대표적인 힘의 흔적을 보여준다. 1) 신경근 차단제 첨가 전의 제어 조건에서 수축하도록 자극된 대표적인 근육으로부터의 힘 추적, 2) 투보쿠라린과의 90분 인큐베이션 후 자극에 대한 힘 반응. 여기서 근육은 심각한 신경근 전달 장애를 나타내고, 3) 50 μM 화합물 A-19의 첨가 후 근육 힘 반응. 패널 B는 초기 힘에 대해 3개 근육으로부터의 평균 힘 (AUC)을 보여준다. 패널 A (1, 2, 3)에 표시된 흔적은 각각 패널 B에서 점선에 해당한다. 따라서, 힘은 투보쿠라린과의 90분 인큐베이션으로 인해 상실되고, 이어서 화합물 A-19가 첨가될 때 회복된다.
도 3: 패널 A는 인간 ClC-1 채널을 발현하는 CHO 세포의 전체 세포 패치에서 전류를 유발하는데 사용되는 전압 프로토콜을 예시한다. 패널 B는 인간 ClC-1 채널을 발현하는 패치된 CHO 세포로부터의 대표적인 전체 세포 전류 흔적을 보여준다. 패널 A에서 나타난 전압 프로토콜을 적용함으로써 전류가 유발되었다.
도 4: 패널 A는 100 μM의 ClC-1 억제제, 9-안트라센카르복실산 (9-AC, Sigma A89405)의 적용 전 (원형) 및 후 (네모)에 CIC-1 발현 CHO 세포에서 일정한 전류 밀도의 대표적인 I/V 플롯을 보여준다. 패널 B는 100 μM 9-AC의 적용 전 (원형) 및 후 (네모)에, 패널 A에 예시된 바와 같이, 동일한 ClC-1 발현 CHO 세포로부터의 순간 테일 전류 밀도의 I/V 플롯을 보여준다.
도 5: 도 5는 100 μM 9-AC의 적용 전 (원형) 및 후 (네모)에 ClC-1 발현 CHO 세포 패치로부터 정규화된 순간 테일 전류의 대표적인 플롯을 보여준다. 각 전압 단계에서의 순간 테일 전류를 (+)120 mV 전압 단계 이후에 수득된 최대 테일 전류로 정규화하였고 절반의 활성화 전위, V1/2를 결정하기 위해 Boltzmann 함수에 적합시켰다.
실시예
재료 및 방법
화학물질
시험용 화합물의 일부는 Enamine, Vitas, 및 CanAm Bioresearch를 포함하는 다양한 공급업체로부터 입수되었다. 특정 화합물의 합성을 위하여 하기를 참조한다.
일반적인 합성 전략
식 (I)의 화합물은 하기 합성 전략, 일반적인 방법 A-C에 의해 합성될 수 있다:
NMR 스펙트럼
1H-NMR 스펙트럼을 Bruker AM-300 분광계에서 각각 기록하고 내부 참조로서 잔류 비-중수소화 (nondeuterated) 용매를 사용하여 보정하였다. 스펙트럼을 Spinworks 버전 4.0 (Dr. Kirk Marat에 의해 개발됨, Department of Chemistry, University of Manitoba)을 사용하거나, 또는 Z 기울기 프로브와 함께 프로브 BBO 400 MHz S1 5 mm가 장착된 Bruker 400 MHZ Ultrashield plus 또는 Bruker 5 mm SmartProbeTM이 장착된 Bruker 500 MHz Avance III HD 분광계 상에서 처리하고, 내부 참조로서 잔여 비-중수소화 용매를 사용하여 보정하고 탑스핀 버전 (topspin version) 3.2.7을 사용하여 스펙트럼을 처리하였다.
HPLC 방법 1
생성물을 Waters 996 포토다이오드 어레이 검출기, Kromasil Eternity C18, 5 μm, 4.6×150 mm 칼럼으로 구성된 Waters 2695 HPLC로 분석하였다. 유속: 1 mL/분, 실행 시간 20분. 용매 A: 메탄올; 용매 B: 물 중의 0.1% 포름산. 280 nm에서 모니터링하면서 15분에 걸쳐 구배 0-100% 용매 B.
HPLC 방법 2
Waters Acquity UPLC, X-Select; 칼럼: Waters X-Select UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm. 용매 A: 물 중의 0.1% 포름산; 용매 B: MeCN 중의 0.1% 포름산. 10분에 걸쳐 구배 5-95% 용매 B; 검출기: 다이오드 어레이.
HPLC 방법 3
Waters Acquity UPLC, X-Select; 칼럼: Waters X-Select UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm. 용매 A: 물 중의 0.1% 포름산; 용매 B: MeCN 중의 0.1% 포름산. 3분에 걸처 구배 5-95% 용매; 검출기: 다이오드 어레이.
일반적인 방법 A
Figure pct00051
Figure pct00052
방법 A는 식 (X) (이는 R4가 H인 경우의 식 (I)과 동일함)의 합성을 포함하는데, 이는 Y = 산소이고, -R1, -R2 및 -R3이 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같은 에테르 구조이다. Y = O이 페놀인 경우의 화합물 (VII)는 상업적으로 또는 합성적으로 이용가능하고, 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 조건 및 식 (VIII)의 화합물을 포함하는 방법에 의해 에테르 (IX)로 전환될 수 있다. 이 에테르는 에스테르 작용기 -CO2R6을 포함하는데, 이는 산 또는 염기를 포함하는, 다양한 표준 조건하에서 가수분해되어 Y = O인 카르복실산 구조 (X)를 제공할 수 있다. 이들 표준 조건은 또한, 예를 들어 에스터라제 또는 리파제를 사용하는 효소적 가수분해를 포함할 수 있다. 만약 에스테르 분자 (IX)가 예를 들어 -OR6로 (CH3)3 SiCH2CH2O- 기를 포함하는 경우, 불화물 이온 공급원, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드가 사용되어 (IX)를 상응하는 카르복실산 (X)으로 전환시킬 수 있다. 일부 화합물은 임의로 에스테르 기의 가수분해 없이 시험될 수 있으며, 이 경우 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 R4와 같다.
Y = O인, 일반식 (VII)의 치환된 페놀은 다양한 표준 방법, 예를 들어 Fries 재배열에서 에스테르 재배열에 의해, Bamberger 재배열에서 N-페닐히드록실아민의 재배열에 의해, 페놀성 에스테르 또는 에테르의 가수분해에 의해, 퀴논의 환원에 의해, 방향족 아민의 재배열에 의해 또는 Bucherer 반응에서 히드록실 기와 물 및 이황화나트륨 (sodium bisulfide)에 의해 제조될 수 있다. 다른 방법에는 디아조늄 염 (diazonium salt)의 가수분해, 디에논 (dienone) 페놀 재배열에서의 재배열 반응, 아릴 실란의 산화, Hock 공정이 포함된다.
생성물 카르복실산의 염 형태가 요구되는 경우, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염이, 예를 들어 수성 용매 중의 수산화나트륨 또는 중탄산나트륨의 1 당량을 사용하여 제조될 수 있다. 이 과정은 또한 일반적인 방법 B 및 C에도 적용된다.
일반적인 방법 B
Figure pct00053
Figure pct00054
식 (X)의 카르복실산 (이는 R4가 H인 경우의 식 (I)와 동일함)은 또한 일반적인 방법 B에 예시된 과정에 의해 제조될 수 있다. 식 (IX)의 페놀성 에테르는 (XI)에서 적합한 이탈기 Q의 변위 (displacement)에 의해 제조될 수 있다. Q는, 예를 들어 불소 또는 요오드와 같은 할로겐일 수 있고, 식 (IX)의 에테르 생성물은 에스테르 작용기의 가수분해를 비롯한, 방법 A에서 개요된 다양한 방법 중 하나에 의해 카르복실산 유도체 (X)로 전환될 수 있다. 일부 화합물은 임의로 에스테르 기의 가수분해 없이 시험될 수 있으며, 이 경우 R6은 상기 식 (I)에서 정의된 R4와 같다.
일반적인 방법 C
Figure pct00055
Figure pct00056
식 (X)의 카르복실산 (이는 R4가 H인 경우의 식 (I)와 동일함)은 일반적인 방법 C로서 예시된 절차에 의해 제조될 수 있다. 식 (XIV)의 페놀성 에테르는, 예컨대 (VII)가 페놀 구조, 즉 Y = O이고, XIII가 적합한 2차 알코올, 즉 Z = OH이고, -R7이 적합한 보호기, 예컨대 실릴-함유 모이어티인 경우의 미츠노부 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 보호기 -R6의 제거 시 1차 알코올 (XV)은 과망간산칼륨을 포함하는 표준 조건, Jones 산화 조건, Heyns 조건, 루테늄 사산화물 또는 TEMPO 하에서 카르복실산으로 산화될 수 있다.
하기 표 1은 일반 식 (I)로 정의되는 실시예 화합물을 예시한다. 표 1에서, HPLC 시스템은 재료 및 방법 항목에서 정의된 방법 중 하나이다.
[표 1] 일반 식 (I)의 예시
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
합성의 특정 예시
실시예 1: 일반적인 방법 C의 합성 전략에 따른 (2 R )-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산의 합성
Figure pct00070
( S )-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (1.2)
테트라부틸암모늄 플루오라이드, THF 중의 1 M 용액 (114 mL, 114 mmol)을 무수 톨루엔 (300 mL, 95 mmol) 중의 (R)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란의 용액 (1.1) (15.56 g, 95 mmol)에 첨가하고 혼합물을 24시간 동안 질소하 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 중에 증발시켜 미정제 오일을 제공하였다. 이 물질을 실리카 상에 흡착시킨 후 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (220 g 칼럼, 0-100% EtOAc/ 이소헥산)로 정제하여 연한 황색 오일로서 (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (1.2) (6.419 g, 31.4 mmol, 33% 수율)을 제공하였다. 생성물을 LCMS로 분석하였다 (Waters Acquity UPLC, C18, Waters X-Bridge UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 3분 방법, 5-95% MeCN/ 물) 0.978분, 91% 순도 @ 254 nm; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 5H); 4.59 (s, 2H); 4.58-4.49 (m, 1H); 4.43 (qd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H); 4.12-3.96 (m, 1H); 3.67-3.54 (m, 2H); 2.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
( R )-1-((1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일)옥시)-4-브로모벤젠 (1.3)
무수 THF (90 mL, 1098 mmol) 중의 (S)-1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-올 (1.2) (1.725 g, 9.36 mmol), 4-브로모페놀 (1.62 g, 9.36 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.44 g, 13.11 mmol)의 용액에 0℃에서 DIAD (2.55 mL, 13.11 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온되게 하고 4시간 동안 교반하였다. 할당된 시간 후, MeOH를 첨가하고 휘발물질을 진공 중에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (40 g 칼럼, 0-30% EtOAc/ 이소헥산)로 정제하여 투명한 무색 오일로서 (R)-1-((1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일)옥시)-4-브로모벤젠 (1.3) (998 mg, 2.80 mmol, 30% 수율)을 제공하였다. 생성물을 LCMS로 분석하였다 (Waters Acquity UPLC, C18, Waters X-Bridge UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 3분 방법, 5-95% MeCN/ 물): m/z 339.822 (M+H)+ (ES+) at 1.858분, 99% 순도 @ 254 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 7.37-7.25 (m, 5H); 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 4.89-4.67 (m, 2H); 4.61 (qd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); 3.73-3.62 (m, 2H).
( R )-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판-1-올 (1.4)
트리클로로보란, 디클로로메탄 중의 1 M 용액 (3.24 mL, 3.24 mmol)을 무수 디클로로메탄 (45 mL, 699 mmol) 중의 (R)-1-((1-(벤질옥시)-3-플루오로프로판-2-일)옥시)-4-브로모벤젠 (1.3) (998 mg, 2.94 mmol)의 교반된 용액에 질소 하의 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 수성 NaHCO3를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상을 분리하고 수성상을 EtOAc로 추가 추출하였다. 병합된 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 휘발물질을 진공 중에서 제거하여 연한 황색 오일을 제공하였다. 물질을 추가 정제 없이 진행시켰다.
(2 R )-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산 (1.5)
아염소산나트륨 (1.342 g, 14.84 mmol)을 1 M 인산나트륨 완충제 pH 6 (60 mL, 60.0 mmol)에 용해시키고 아세토니트릴 (60 mL) 중의 (R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판-1-올 (2.843 g, 7.42 mmol) (1.4)의 용액에 첨가한 후, 이어서 수성 차아염소산나트륨 용액 (0.087 mL, 0.074 mmol) 및 TEMPO (0.041 g, 0.260 mmol)를 첨가하였다. 결과 2-상 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가 수성 차아염소산나트륨 용액 (0.087 mL, 0.074 mmol) 및 TEMPO (0.041 g, 0.260 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 추가 수성 차아염소산나트륨 용액 (0.27 mL, 0.222 mmol) 및 TEMPO (0.123 g, 0.780 mmol)를 첨가하고 반응물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 메타아황산나트륨 용액 (40 mL)을 첨가하고 혼합물을 물로 희석하고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 aq. 수산화나트륨 용액 (1 M)으로 추출하였다. 수성상을 농축 염산의 첨가에 의해 pH 2로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 병합된 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 휘발물질을 진공 중에서 제거하였다. 물질을 실리카 상에 흡착시키고 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (80 g 칼럼, 0-50% EtOAc/ 이소헥산)로 정제하여 무색 고체로서 (R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산 (1.5) (1.307 g, 4.72 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. 생성물을 LCMS로 분석하였다 (Agilent Infinity, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 μm, 4.6×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 15분 방법, 5-95% MeCN/물): (M+H)+ (ES+); 260.900 (M-H)- (ES-), at 4.166분, 95% 순도 @ 254 nm. (주의: 생성물은 254 nm에서 불량한 흡수를 가짐). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.53 (s, 1H); 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 5.20 (ddd, J = 29.1, 3.9, 2.5 Hz, 1H); 4.97-4.71 (m, 2H).
아세토니트릴 (23 mL) 중의 (R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산 (1.5) (867 mg, 3.30 mmol)의 용액에 H2O (8 mL) 중의 중탄산나트륨 (277 mg, 3.30 mmol)을 첨가하고 반응물을 30분간 상온에서 교반하였다. 할당된 시간 후, 휘발물질을 진공 중에서 제거하고 과량의 물을 톨루엔과의 공-증발로 제거하여, 투명한 오일을 수득하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 제거하여 무색 고체를 수득하였다. 고체를 추가의 디클로로메탄으로 마쇄하고 (triturated) 건조기에서 밤새 건조시켜 소디움 (R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로-프로파노에이트 (1.6) (0.496 g, 1.65 mmol, 50%)를 제공하였다. 무색의 고체 생성물을 LCMS로 분석하였다 (Agilent Infinity, X-Select, Waters X-Select C18, 2.5 μm, 4.6×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 15분 방법, 5-95% MeCN/물): (ES+); 260.976 (M-Na)- (ES-), at 1.476분, 95% 순도 @ 254 nm. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H); 4.86-4.53 (m, 2H); 4.47 (ddd, J = 23.5, 7.5, 2.2 Hz, 1H).
실시예 2: 일반적인 방법 A로부터 개조된, (2 S )-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산
Figure pct00071
( S )-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸)부탄산 (2.2)
DIAD (2.343 mL, 12.05 mmol)를 무수 테트라히드로퓨란 (50.6 mL, 8.61 mmol) 중의 (R)-터트-부틸 2-히드록시-3-메틸부타노에이트 (2.1) (1.5 g, 8.61 mmol), 4-브로모-2-플루오로페놀 (1.037 mL, 9.47 mmol) 및 트리페닐포스핀 (3.16 g, 12.05 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 첨가하고 30분간 교반한 후 실온으로 가온되게 하였다. 16시간 후, 혼합물을 진공 중에서 시럽으로 증발시키고 이를 포름산 (33.0 mL, 861 mmol)에 재-용해시킨 후 1시간 동안 70℃로 가열하였다. MeOH (20 mL)를 첨가하고 결과 용액을 진공 중에서 증발시키고 잔사를 톨루엔 (2×30 mL)으로 공-증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고 0.5 M 수산화나트륨 용액 (100 mL)으로 추출하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출한 후 농축 염산의 적가에 의해 pH 2-3으로 산성화하였다. 결과의 탁한 용액을 에틸 아세테이트 (3×100 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 상 분리 깔대기를 통해 여과하였다. 잔사를 이소헥산 구배 용리에서 0-40% 에틸 아세테이트를 이용한 칼럼 크로마토그래피 (40g Grace 실리카 카트리지)로 정제하여 오일을 제공하고 이를 진공 중에 40℃에서 밤새 건조시켜 백색의 왁스질 고체로서 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산 (2.2) (1.6436 g, 5.53 mmol, 64.3% 수율)을 제공하였다.
생성물을 LCMS로 분석하였다 (Waters Acquity UPLC, X-Select, Waters X-Select UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 10분 방법, 5-95% MeCN/ 물): m/z 289-291 (M-H)- (ES-), at 4.352분, 97.6% 순도 @ 254 nm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.01 (dd, J = 6.5 Hz, 6H).
MeCN (27 mL) 중의 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산 (2.2) (0.8254 g, 2.77 mmol)에 H2O (9 mL) 중의 NaHCO3 (0.232 g, 2.77 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 수성 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체를 제공하고 이를 H2O (30 mL)에 용해시키고 DCM (3×30 mL)으로 세척하였다. 물을 감압하에 제거하고 잔사를 진공 중에 45℃에서 72시간 동안 건조시켜 백색 고체로서 소디움 (S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부타노에이트 (2.3) (0.866 g, 2.63 mmol, 95% 수율)를 제공하였다. 생성물을 LCMS로 분석하였다 (Waters Acquity UPLC, X-Select, Waters X-Select UPLC C18, 1.7 μm, 2.1×30 mm, 산성 (0.1% 포름산) 10분 방법, 5-95% MeCN/ 물): m/z 288.915, 290.966 (M-H)- (ES-), 89% 순도 @ 254 nm. 100% 순도 @ 210-400 nm. (Poor absorbance @254). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
약리학적 방법 및 도면의 설명
실시예 3: 래트 근육에서 ClC-1의 화합물 억제의 전기생리학적 측정
이 실험의 조사 목적은 화합물이 래트 골격근 섬유의 고유 조직에서 ClC-1 채널을 억제하는지 여부를 평가하는 것이었다. 명백한 ClC-1 친화도는 화합물의 ClC-1 완전 억제의 50%가 관찰된 화합물의 농도 (EC50)에 의해 보고되었다.
ClC-1 Cl- 이온 채널은 래트와 인간을 포함하는 대부분의 동물의 휴지 골격근 섬유에서 전체 막 전도도 (Gm)의 약 80%를 생성한다 (Bretag, A H. Muscle chloride channels. Physiological Reviews, 1987, 67, 618-724). 따라서 Gm에 기여하는 다른 이온 채널은 무시할만한 것으로 간주될 수 있고, 화합물에의 노출 전 및 후에 Gm 측정치를 비교함으로써 화합물이 래트 근육에서 ClC-1을 억제하는지 여부를 평가할 수 있다. ClC-1 억제는 이러한 기록에서 Gm의 감소에 의해 반영될 것이다.
실험적으로, Gm을 이 실시예에 기술되고 본원의 다른 곳에서 상세히 서술된 3개의 미세-전극 기법을 이용하여 전체 래트 단독 근육의 개별 섬유에서 측정하였다 (Riisager A. et al., Determination of cable parameters in skeletal muscle fibres during repetitive firing of action potentials. Journal of Physiology, 2014, 592, 4417-4429). 간략히는, 온전한 래트 단독 근육을 12-14주령의 Wistar 래트로부터 해부하고 122 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 2.8 mM KCl, 1.2 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 5.0 mM D-글루코스를 함유하는 표준 Krebs Ringer 용액으로 관류된 실험 챔버에 두었다. 실험 동안, 용액을 대략 30℃에서 유지시켰고 95% O2 및 5% CO2 (pH ~7.4)의 혼합물로 지속적으로 평형화시켰다. 실험 챔버를 Nikon 수직 현미경에 배치하고 개별 근섬유 및 3개의 전극을 시각화하는데 사용하였다 (2 M 구연산칼륨으로 충진된 유리 피펫). Gm 측정을 위해, 전극을 전극-간 거리가 0.35-0.5 mm (V1-V2, X1) 및 1.1-1.5 mm (V1-V3, X3)로 알려진 동일한 섬유 내로 삽입하였다 (도 1A). 찔린 근섬유의 막 전위를 모든 전극에 의해 기록하였다. 또한 전극 중 2개를 -30 nA의 50 ms 전류 펄스를 주입하는데 사용하였다. 전극의 위치가 주어지면, 3개의 상이한 전극-간 거리가 식별될 수 있고 (X1-X2, X1-X3, X2-X3) 전류 주입에 대한 막 전위 응답이 전류 주입 지점으로부터 3개의 거리에서 얻어질 수 있다. 각 거리에서의 정상 상태 전압 편향을 주입된 전류 (-30 nA)의 크기로 나누고 결과의 전달 저항을 전극-간 거리에 대해 플로팅하고 그로부터 선형 케이블 이론을 사용하여 Gm을 계산할 수 있는 단일-지수 함수 (mono-exponential function)에 데이터를 적합시켰다 (도 1B).
용량 반응 관계를 확립하기 위해, Gm을 화합물의 부재하에서 10개 근섬유에서 먼저 측정한 다음 4개의 증가하는 화합물 농도로 각 농도에서 5-10개 섬유에서 Gm을 측정하였다. 각 농도에서의 평균 Gm 값을 화합물 농도에 대해 플롯팅하고 데이터를 시그모이드 함수 (sigmoidal function)에 적합시켜 EC50 값을 수득하였다 (도 1C). 표 2는 각각 약 50개의 섬유로부터의 기록을 반영하는 실험의 수를 나타내는 n 값을 갖는 화합물의 범위에 대한 EC50 값을 보여준다.
[표 2] 본 발명의 화합물을 사용한 ClC-1 이온 채널의 억제
Figure pct00072
결론적으로, 이 실시예는 본 발명의 화합물이 3-10 μM의 범위에서 EC50 값을 가짐을 입증한다. 예를 들어, 화합물 A-27은 4.5 μM의 EC50 값을 갖는다. 비교해보면, 화합물 A-27의 (2R)-거울상체는 80 μM보다 더 높은 EC50 값을 가지며, 이는 키랄 중심이 ClC-1 채널의 활성에 유의미한 영향을 미침을 입증한다.
실시예 4: 시험관 내 모델에서 힘의 측정
본 발명은 ClC-1 이온 채널을 억제하고 근육 흥분성을 증가시켜 근육 활성화가 실패하는 임상적 상태에서 근육 기능을 향상시킨다. 이러한 상태는 골격근의 수축 기능의 상실, 약화 및 과도한 피로를 초래한다. 이 일련의 실험에서, 신경근 전달이 신경근 장애와 유사하게 손상되었을 때 단리된 래트 근육의 수축 기능을 회복시키는 이들의 능력에 대해 화합물을 시험하였다.
실험적으로, 4-5주령 래트의 단독 근육을 운동 신경이 부착된 상태로 단리하였다. 신경-근육 표본을 운동 신경의 전기적 자극을 가능케 하는 실험 장치에 장착하였다. 운동 신경의 자극은 근섬유의 활성화 및 기록된 후속 힘 생성을 초래하였다. 또한, 이 실험에서 신경-근육 표본을 표준 Krebs Ringer에 인큐베이션하였고 (실시예 5 참고) 용액을 30℃로 가열하고 지속적으로 95% O2 및 5% CO2의 혼합물 (pH ~7.4)로 평형화시켰다.
실험 장치에 신경-근육 표본을 장착한 후, 근육의 수축 기능을 제어 조건하에서 초기에 평가하였다 (도 2A). 이어서 아세틸콜린 수용체 길항제인, 투보쿠라린 (115 nM)의 준-최대 농도를 실험 욕조에 첨가하여 근섬유를 활성화시키는 운동 신경의 능력을 부분적으로 억제하였다. 실험 조건은 신경근 장애의 범위에서 실패한 신경근 전달을 모방한다. 투보쿠라린의 첨가 후 수축력은 이후 90분간 제어력의 10-50%로 감소하였다. 이어서 50 μM의 시험 화합물을 첨가하였고 투보쿠라린의 지속적인 존재에도 불구하고 수축력이 회복되었다. 힘을 회복하는 화합물의 능력을 정량화하기 위해, 회복된 초기 힘의 백분율을 40분의 화합물 노출 후 결정하였고 (도 2B) 포인트 증가가 표 3에 보고되어 있다.
[표 3] 본 발명의 화합물을 사용하여 회복된 초기 힘의 백분율 증가
Figure pct00073
결론적으로, 이 실시예에서 본 발명의 화합물이 근육 흥분성을 증가시고 그로써 임상적 상태에서 근육 기능을 향상시킬 수 있음이 입증되었다. 근육 수축력은 20-62% 포인트로 회복되었고, 이는 거의 완전한 힘의 회복을 의미하였다.
이 데이터는 또한 (2R)-거울상체가 거울상이성질체적으로 순수한 (2S)-거울상체에 비해 힘을 회복시킬 수 없음을 입증한다.
실시예 5: 자동화 패치-클램프를 사용하여 CHO 세포에서 발현된 ClC-1의 인간 아형에 대한 화합물의 스크리닝
이 실험의 조서 목적은 어떻게 화합물이 CHO 세포에서 발현된 인간 ClC-1 채널의 개방 확률 및 전류 진폭에 영향을 미치는지를 평가하는 것이었다. 화합물의 세포내 및 세포외 첨가 둘 다와 함께 전체 세포 패치의 고 처리량 테스트를 가능케 하는 자동화 패치 클램프 시스템을 사용하여 실험을 수행하였다.
자동화 전압 클램프 측정
자동화 전체 세포 패치 클램프 실험을 실온에서 Qpatch 16 시스템 (Sophion Bioscience, Ballerup, Denmark)으로 수행하였다. Qassay 소프트웨어 (ver. 5.6, Odense)에서 데이터 수집 및 분석을 수행하였다.
전체 세포 ClC-1 전류의 전압 프로토콜 및 분석
전체 세포 패치에서 ClC-1 전류를 유발하기 위해, 막 전위를 초기에 100 ms 동안 -30 mV의 보유 전위를 +60 mV로 단계화시킨 후 300 ms 동안 20 mV의 단계에서 +120 mV 내지 -140 mV 범위의 다양한 시험 전압 (스윕)으로 단계화시켰다. 꼬리 전류 (tail current)를 얻기 위해, 막 전위를 300 ms 동안 각 시험 전압 후에 -100 mV로 단계화시키고 스윕 사이에서 2 sec 동안 -30 mV로 이완시켰다 (도 3).
전체 세포 순간 및 정상 상태 전류 진폭에 대한 I/V 관계를 막 전위에 대한 300 ms 단계의 시작과 끝에서 평균 전류 밀도를 플롯팅하여 수득하였다 (도 4).
상대적인 전체 개방 확률 (P0)을 결정하기 위해, 순간 꼬리 전류를 가장 양의 전압 단계에 후에 수득된 최대 꼬리 전류로 정규화시키고 시험 전압에 대해 플롯팅하였다. 이어서 각각의 전체 세포 패치로부터 정규화된 꼬리 전류의 플롯을 Boltzman 함수에 적합시켜 절반의 활성화 전압 (V1/2, 도 5)의 결정을 가능케 하였다.
용액
자동화 패치 클램프 실험을 위해 세포외 용액은 다음을 함유하였다: 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 4 mM KCl, 145 mM NaCl, 10 mM 글루코스, NaOH (2 M)로 pH를 7.4로 조정함. 수크로스를 사용하여 삼투압을 ~320 mOsm로 조정하였다.
세포내 용액은 다음을 함유하였다: 80 mM CsF, 60 mM CsCl, 5/1 mM KOH/EGTA, 10 mM HEPES, 10 mM NaCl, NaOH (2 M)로 pH를 7.2로 조정함. 수크로스를 사용하여 삼투압을 ~320 mOsm로 조정하였다.
세포주 정보:
패치 클램프 실험에 사용된 세포는 인간 CIC-1 채널을 구성적으로 발현하는 중국 햄스터 난소 세포 (CHO)였다. 이 세포주를 생성하기 위해 사용된 cDNA에 의해 암호화되는 아미노산 서열은 GenBank 등재 번호 NM_000083.2에 대한 변역된 서열과 동일하였다. 세포는 냉동보존된 방식으로 Charles River사 (Catalogue CT6175, Cleveland OH, USA)에 의해 생산되었다. 해동 직후 세포에 대해 실험을 수행하였다 (각 실험에 사용된 3×106개 세포).
시험 프로토콜
ClC-1에 대한 화합물의 효과를 평가하기 위해, 세포막의 세포내 측면에 직접 적용될 때, 절반의 활성 전압 V1/2를 세포내 용액에 첨가된 화합물을 사용한 전체 세포 패치로부터 결정한 후 세포내 용액에 비히클만 첨가된 대조군 세포 패치로부터 결정된 V1/2와 비교하였다. 또한, 세포외 첨가된 화합물의 효과를 화합물을 함유하는 세포외 용액을 교환하기 전 및 후의 V1/2 및 정상 상태 전류 진폭을 결정함으로써 평가하였다.
ClC-1 채널의 절반의 활성화 전압의 차이인, △V1/2를 화합물로 세포내 처리된 세포 패치와 대조군 세포 패치 사이의 차이로 결정하였고 이를 하기 표 4에 보고하였다. △V1/2에서 양의 이동은 시험된 화합물에 의한 ClC-1 채널 억제를 반영한다. <0.05의 P-값이 유의미한 것으로 간주된다.
[표 4] 회복된 초기 힘의 백분율 증가
Figure pct00074
실시예 6: 인시츄 ( in situ ) 근육 수축 특성의 측정
화합물의 존재 및 부재하에서 등축성 (Isometric) 뒷다리 힘을 12주령 암컷 Lewis 래트에서 측정하였다.
래트를 이소플루란 (2-4%)으로 마취 하에 두고, 삽관한 후 마이크로 인공호흡기 (Microvent 1, Hallowell EMC, US)에 연결하였다. 좌골 신경을 자극하기 위해 2개의 자극 전극을 피부를 통해 삽입하였다. 발목 근처에 작은 절개를 만들어, 아킬레스건을 노출시켰고, 이를 면으로된 줄로 묶고, 위치를 조정할 수 있는 (Vernier 제어) 힘 변환기 (Fort250, World Precision Instruments)에 연결하였다. 그 후에 아킬레스건을 부착된 면으로된 줄로부터 원위에서 절단하였다. 래트를 가열된 패드 위에 놓아두고, 발목 배굴근 (dorsiflexors)의 수축으로부터 인공물의 이동을 방지하기 위해, 발판에 테이프로 발을 고정시켰다.
근육 수축 특성을 신경에 전류를 (최상의 전압 조건하에서) 인가하고 근육에 의해 생성된 힘을 기록함으로써 평가하였다. 2 Hz 자극에 의해 평가될 때, 최대 힘이 얻어질 때까지 근육을 신장시켰다. 등축성 힘을 매 30초마다 12 Hz (Twitch), 10 펄스로, 매 5분마다 1초간 80 Hz (Tetanic)로 측정하였다 (80 펄스). 이 자극 패턴을 실험 전반에 걸쳐 사용하였고, 80 Hz 자극이 12 Hz (10 펄스)로 대체되는 경우는 거의 없을 것으로 예상된다. 신경근 전달은 조절가능한 주입 속도에서 0.1 mg/kg의 농도로 시사트라쿠리움 (Cisatracurium, Nimbex, GlaxoSmithKline)의 일정한 주입에 의해 부분적으로 억제되었으며, 각 동물에 대해 개별적으로 조정되어 4번째 펄스의 12 Hz 자극에서 생성된 힘의 대략 50%의 억제 수준을 달성하였다. 신경근 억제의 수준이 안정되었을 때, 시험 물품을 선택된 농도에서 i.v.로 주입하였다. 적용된 자극 패턴으로부터 생성된 힘을 증가시키는 능력에 대해 시험 물품의 효과를 평가하였다. 효과는 그 자체로 힘을 증가시키는 능력 (강직, 80 Hz, 자극), 및 개별 경련 (twitch) 피크 (12 Hz 자극) 사이의 비율로 평가하였다. 시험 물품의 주입 후 적어도 1시간 동안 효과를 모니터링하였다. 또한, 시험 물품 주입시부터 힘에 대한 최대 효과 (경련 및 강직 둘 다)까지의 시간과, 가능하다면, 효과가 사라지는 시간 (기저선으로 회귀)을 기록하였다. 적절하다면, 자극 패턴을 지속하면서, 신경근 차단제의 주입을 중단하고, 제어 수준으로의 힘의 복귀를 모니터링하였다. 여전히 완전히 진정된 상태에서 동물을 경추 탈골에 의해 희생시켰다.
화합물 A-27을 40 mg/kg i.v.로 투여하였다. 강직성 힘의 평균 증가는 36.4%였고 경련 피크의 평균 증가는 12.2%였다 (3회 실험).
화합물 A-31을 20 mg/kg i.v.로 투여하였다. 강직성 힘의 평균 증가는 29.8%였고 경련 피크의 평균 증가는 7.3%였다 (3회 실험).
화합물 A-60을 20 mg/kg i.v.로 투여하였다. 강직성 힘의 평균 증가는 52.7%였고 경련 피크의 평균 증가는 18.5%였다 (3회 실험).
화합물 A-87을 42 mg/kg i.v.로 투여하였다. 강직성 힘의 평균 증가는 19.3%였고 경련 피크의 평균 증가는 5.8%였다 (2회 실험).
화합물 A-94를 21 mg/kg i.v.로 투여하였다. 강직성 힘의 평균 증가는 34.8%였고 경련 피크의 평균 증가는 11.5%였다 (2회 실험).
이는 본 발명의 화합물, 예컨대 화합물 A-27, A-31, A-60, A-87 및 A-94가 신경근 차단제에 의해 부분적으로 억제된 생체 내 근육에 힘을 회복시킬 수 있음을 입증한다.

Claims (15)

  1. 식 (IIa)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물:
    Figure pct00075

    식 (IIa)
    상기에서:
    - R1은 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R2는 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R3은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
    - R4는 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R5는 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R6은 수소 및 중수소로부터 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R7은 중수소 및 F로부터 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R8은 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로부터 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - n은 정수 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    다만:
    R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1 또는 2인 경우, R3은 메틸이 아니고;
    R1이 Cl이고, R2가 Cl이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 1인 경우, R3은 에틸이 아니고;
    R1이 Cl이고, R4가 H 또는 Me 또는 4-메톡시페닐 또는 4-니트로페닐이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아니고;
    R1이 Br이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸 또는 이소프로필이 아니고;
    R1이 Br이고, R4가 Me이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 이소프로필이 아니고;
    R1이 I이고, R4가 H이고, R5가 H이고, R6이 H이고, n이 0인 경우, R3은 메틸이 아님.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 식 (VII) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물인, 화합물:
    Figure pct00076

    식 (VII)
    상기에서:
    - R1이 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C4 사이클로알킬 및 -S-CH3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R2가 수소, 중수소, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, 및 C1 알킬로 임의로 치환된 -옥심으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R3이 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환될 수 있으며;
    - R4가 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬, 및 OH로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R8이 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R9가 중수소이고;
    - n이 정수 0, 1, 2, 3 또는 4임.
  3. 제1항 및 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R2가 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R4가 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R8이 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R9가 중수소이고;
    - n이 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1이 Br이고;
    - R2가 F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 메틸, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C2-3 알킬 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C3-4 사이클로알킬이고;
    - R4가 H이고;
    - R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    - R9가 중수소이고;
    - n이 0, 1, 2 또는 3인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, C3-5 사이클로알킬 및 C5 사이클로알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환되며;
    - R4가 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8이 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9가 중수소이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 Br이고;
    R2가 수소, 중수소, F, Cl 및 Br로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 치환된 C1-3 알킬이고;
    R4가 H이고;
    R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 -OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n이 0인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 중수소, F, Cl, Br, I로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R5로 임의로 치환된 C1-5 알킬 및 C3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    - R4가 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R5가 중수소, F, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC1-5 알킬, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 OC3-5 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R6이 중수소이고;
    R7이 중수소 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R8이 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9가 중수소이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C3-4 사이클로알킬 및 -S-CH3으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 중수소, F, Cl, Br 및 I로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R3이 플루오로메틸, 플루오로에틸 및 플루오로프로필로 구성된 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 하나 이상의 중수소로 임의로 치환될 수 있으며;
    - R4가 H, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C1-5 알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R7로 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 페닐, 및 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기 R8로 임의로 치환된 벤질로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소 및 중수소로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8이 중수소, 메톡시, 니트로, 시아노, Cl, Br, I 및 F로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R9가 중수소이고;
    n이 0, 1, 2 또는 3인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 다형체, 호변체, 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기로 구성된 군으로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물:
    (2R)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모(3,5-2H2)페녹시]프로판산;
    에틸 (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부트-3-에노에이트;
    (2R)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-[4-브로모(2,6-2H2)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)프로판산;
    (2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3-디플루오로프로판산;
    (2S)-2-{4-브로모-2-[(1E)-(메톡시이미노)메틸]페녹시}프로판산;
    (2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(2-플루오로-4-이오도페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(2-브로모-4-이오도페녹시)프로판산;
    에틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
    에틸 2-(4-브로모페녹시)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트;
    (2S)-2-(2-클로로-4-이오도페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
    2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로펜틸아세트산;
    (2R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2R)-2-(2-브로모-4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2R)-2-(4-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2R)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2R)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-히드록시프로판산;
    (2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(3-브로모-4-클로로페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)프로판산;
    (2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]프로판산;
    소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
    메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-5-메틸헥사노에이트;
    소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-4-메틸펜타노에이트;
    소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥산산;
    메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)헥사노에이트;
    (2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(3,4-디클로로페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)프로판산;
    (2S)-2-[4-(프로프-1-인-1-일)페녹시]프로판산;
    (2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로판산;
    소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
    소디움 (2S)-2-(2,4-디클로로페녹시)프로파노에이트;
    소디움 (2S)-2-(4-클로로페녹시)-3-메틸부타노에이트;
    소디움 (2S)-2-(4-에틸페녹시)프로파노에이트;
    소디움 (2S)-2-(4-시아노페녹시)프로파노에이트;
    소디움 (2S)-2-[4-(메틸설파닐)페녹시]프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-(4-에티닐페녹시)프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-(4-브로모페녹시)프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)부타노에이트;
    2,2,2-트리플루오로에틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
    프로판-2-일 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
    메틸 (2S)-2-(4-클로로페녹시)프로파노에이트;
    (2S)-2-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)부탄산;
    (2S)-2-(4-사이클로부틸페녹시)프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)부탄산;
    (2S,3E)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부트-3-엔산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)(2-2H)부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)펜트-4-이노산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜탄산;
    (2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜탄산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
    (2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)펜트-4-이노산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)펜트-4-이노산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)펜트-4-이노산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)펜탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-사이클로프로필프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(2,4-디브로모페녹시)-3-메톡시프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)부트-3-엔산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)(3,4-2H2)부탄산;
    (2R)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-3-플루오로프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-3-플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-플루오로부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2,3-디플루오로페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로(2-2H)프로판산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-4-플루오로부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-플루오로부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로부틸아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모페녹시)-4-플루오로부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)-3-메틸부탄산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-이오도페녹시)부탄산;
    (2S)-2-(4-클로로-2-플루오로페녹시)부탄산;
    (2S)-2-사이클로프로필-2-(2,4-디브로모페녹시)아세트산;
    (2S)-2-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2-사이클로프로필아세트산;
    (2R,3R)-2-(4-브로모페녹시)-3-플루오로부탄산; 및
    (2R,3R)-2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-3-플루오로부탄산.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 ClC-1 이온 채널의 억제제인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 신경근 장애의 치료, 개선 및/또는 예방에 사용, 및/또는 신경근 차단의 역전 및/또는 개선에 사용하기 위한 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 신경근 장애가 중증 근무력증 (myasthenia gravis) (예컨대, 자가면역 및 선천성 중증 근무력증), 람버트-이튼 증후군 (Lambert-Eaton Syndrome), 중대 질병 근병증 (critical illness myopathy), 근위축성 측삭 경화증 (ALS: amyotrophic lateral sclerosis), 척수성 근위축증 (SMA: spinal muscular atrophy), 중대 질병 근병증 (CIM), 역전 당뇨병성 다발신경병증 (reversal diabetic polyneuropathy), 갈랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 회색질척수염 (poliomyelitis), 소아마비-후 증후군 (post-polio syndrome), 만성 피로 증후군 (chronic fatigue syndrome), 중대 질병 다발신경병증 (critical illness polyneuropathy), 및 고칼륨 주기적 마비 (hyperkalemic periodic paralysis)로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 신경근 장애가 근위축성 측삭 경화증 (ALS)인, 화합물.
  14. 제11항에 있어서, 신경근 장애가 중증 근무력증인, 화합물.
  15. 제11항에 있어서, 신경근 장애가 신경근 차단제에 의해 유도된, 화합물.

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