KR20210077706A

KR20210077706A - 고도로 실릴화된 IgG 조성물에 의한 치료

Info

Publication number: KR20210077706A
Application number: KR1020217013913A
Authority: KR
Inventors: 산티아고 아로요; 윌리암 데니
Original assignee: 모멘타 파머슈티컬스 인코포레이티드
Priority date: 2018-10-11
Filing date: 2019-10-11
Publication date: 2021-06-25
Also published as: US20210353752A1; WO2020077298A1; KR20250160224A; EP4567428A2; US20250195643A1; MA53875A; AU2019357842A1; EP3863673A4; CA3115821A1; IL282136A; EP3863673A1; JP2025186266A; CN113438953A; EP4567428A3; BR112021006852A2; JP2022502466A; WO2020077298A9

Abstract

고도로 시알화된 IgG 제제를 포함하는 조성물 및 그러한 제제를 사용하여 환자를 치료하기 위한 방법이 기재된다. 본 출원은 IVIG에 대한 유효 용량의 약 1% 내지 10%인 고도로 시알화된 IgG(hsIgG) 제제의 용량이 IVIG로 치료되는 장애를 치료하는 데 효과적일 수 있다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다.

Description

고도로 실릴화된 IgG 조성물에 의한 치료

우선권 주장

본 출원은 2018년 10월 11일자로 출원된 미국 가출원 제62/744,536호 및 2019년 7월 29일자로 출원된 미국 가출원 제62/879,930호의 이익을 주장한다. 전술한 것들의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.

정맥내 면역글로불린(IVIg 또는 IVIG; CAS 번호: 9007-83-4)은 인간 면역글로불린 G(IgG)로 주로 구성되는 구매가능한 치료제 제품(예를 들어, Bivigam®, Carimune®, Cuvitru®, Flebogamma®, Gammagard®, GamaSTAN®, Gammaked®, Gammaplex®, Gamunex-C®, Hizentra®, Hyqvia®, Octagam® 및 Privigen®)이다. IVIG는 수천 명의 건강한 공여자의 풀링된 혈장으로부터 제조되며, 이에 따라 IgG 레퍼토리의 다양성이 개별 공여자의 것을 초과하는 것을 보장한다. 정맥내 면역글로불린은 매우 다양한 만성 자가면역 및 전신 염증성 질환을 치료하는 데 사용된다. 자가면역 적응증은 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 가와사키병, 길랑-바레 증후군 및 다른 자가면역 신경병증, 중증 근무력증, 피부근염 및 몇 가지 희귀성 질병을 포함한다. IVIg의 정확한 작용 기전은 충분히 해명되어 있지 않다. 다양한 연구는 선천 및 적응 면역 시스템의 구성요소들을 조절하는 일련의 상호 비배타적인 기전들을 문서로 기록해 왔다(4, 6). 예를 들어, IVIG는 수지상 세포, 자연 살해 세포, 조절성 T 세포, B 세포, 및 단핵구/대식세포 시스템에 대한 그의 작용을 통해, 그리고 가용성 인자, 예컨대 염증성 사이토카인, 케모카인, 및 병원성 자가항체에 대한 그의 억제 또는 중화를 통해 항염증 반응을 매개하는 것으로 밝혀져 있다.

본 출원은 IVIG에 대한 유효 용량의 약 1% 내지 10%인 고도로 시알화된 IgG(hsIgG) 제제의 용량이 IVIG로 치료되는 장애를 치료하는 데 효과적일 수 있다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 고도로 시알화된 IgG 제제는 IVIG로부터 제조될 수 있다. 따라서, IVIG와 유사하게, 그것은 IgG 하위부류의 이종 혼합물 및 인간 혈청에 존재할 것으로 예상되는 광범위한 항체를 포함한다. hsIgG가 IVIG로부터 제조될 때, 많은 공여자 수는 Ig 레퍼토리에서의 다양성을 보장한다.

고도로 시알화된 IgG(hsIgG) 제제는 IgG 항체 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%가 알파 1,3 분지 및 알파 1,6 분지 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖는(즉, 시알화된) IgG 제제이다. 달리 말하면, 분지형 글리칸의 적어도 60%는 각각의 분지 상에 시알산을 가지며, 이러한 시알산은 NeuAc이고, α 2,6 결합에 의해 Gal에 연결된다. IgG 항체는 Fc 도메인의 위치 N297에 글리코실화 부위를 가지며, 고도로 시알화된 IgG 제제에서는, IgG 항체의 Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%가 알파 1,3 분지 및 알파 1,6 분지 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖는다. IgG 항체는 Fab 영역 상에도 분지형 글리칸을 가질 수 있으며, 이들 분지형 글리칸의 적어도 50%는 알파 1,3 분지 및 알파 1,6 분지 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖는다.

hsIgG 제제는, IVIG로부터 제조될 때, 고도로 시알화된 IVIG 또는 과시알화(hyper sialylated) IVG 제제(hsIVIG)로도 지칭될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 hsIgG 제제는 IgG를 포함하며, 상기 IgG 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%(70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95%)는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다. 일부 실시 형태에서, IgG 상의 Fc 글리칸의 적어도 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다. 일부 실시 형태에서, IgG 상의 Fab 분지형 글리칸의 적어도 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 또는 85%는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다. 일부 경우에, IgG 상의 분지형 글리칸의 적어도 80%는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다. 일부 실시 형태에서, IgG 상의 Fc 글리칸의 적어도 85%는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다. 일부 실시 형태에서, IgG 상의 Fab 분지형 글리칸의 적어도 60%는 α 1,3 분지 및 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는다.

일부 실시 형태에서, hsIgG 제제 내의 단백질의 적어도 90%, 92%, 93%, 94% 또는 95% w/w는 IgG이다.

일부 실시 형태에서, 본 발명은 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 hsIgG 제제를 포함하는 조성물을 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG의 유효 용량은 400 mg/㎏, 500 mg/㎏, 600 mg/㎏, 1000 mg/㎏, 또는 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, 또는 1000 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 매일, 매주, 주 2회, 격주, 매월, 월 2회, 격월, 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 매 6일마다, 매 7일마다, 매 14일마다 1회, 매 21일마다 1회, 매 28일마다 1회, 28일 주기에서 연속 2일 동안 일일 1회, 또는 FAD-승인된 IVIG 용량과 동일한 투여 빈도로 투여된다. 일부 경우에, hsIgG 제제는 IVIG에 대해 효과적이거나 승인된 투여 빈도보다 덜 자주 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 다회 용량으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 항체 결핍을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 원발성 항체 결핍을 앓고 있다. 일부 실시 형태에서, 장애는 자가항체의 존재와 연관된다.

일부 실시 형태에서, 장애는 신경학적 장애이다. 일부 실시 형태에서, 신경학적 장애는 피부근염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 중증 근무력증 및 강직 인간 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 장애는 면역 혈구감소증, 파보바이러스 B19 연관 적혈구 무형성증, 골수종 및 만성 림프성 백혈병 및 골수 이식 후에 속발되는 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 장애는 혈관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 점막 유사천포창 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피부과학에서 그것은 가와사키 증후군, 피부근염, 독성 표피 괴사용해 및 수포성 질병을 치료하는 데 가장 일반적으로 사용된다.

일부 실시 형태에서, 장애는 IVIG에 의한 치료에 대해 FDA-승인된 것이다. 일부 실시 형태에서, 용량은 장애에 대해 FDA-승인된 IVIG 용량의 1% 내지 10%(예를 들어, 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 3%, 2% 또는 1%)이다. 일부 실시 형태에서, IVIG의 FDA-승인된 용량은 200 mg/㎏, 400 mg/㎏, 500 mg/㎏, 600 mg/㎏, 1000 mg/㎏, 또는 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, 또는 1000 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 매일, 매주, 주 2회, 격주, 매월, 월 2회, 격월, 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 매 6일마다, 매 7일마다, 매 14일마다 1회, 매 21일마다 1회, 매 28일마다 1회, 28일 주기에서 연속 2일 동안 일일 1회, 또는 FAD-승인된 IVIG 용량과 동일한 투여 빈도로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 정맥내, 피하, 또는 근육내 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 다회 용량으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, 장애는

심근염

급성 운동 축삭 신경병증

동통성 지방증

항사구체 기저막 신장염 굿파스처 증후군

항인지질 증후군(APS, APLS)

항합성효소 증후군 근염, ILD

운동실조성 신경병증(급성 및 만성)

자가면역 장병증(AIE)

자가면역 호중구감소증

자가면역 망막병증

자가면역 갑상선염

자가면역 두드러기

포진성 피부염

후천성 수포성 표피박리증

본태성 혼합성 한랭글로불린혈증

다발성 혈관염을 동반하는 육아종증(GPA)

혼합성 결합 조직 질병(MCTD)

신경근육긴장

시신경염

부신생물성 소뇌 변성

항-N-메틸-D-아스파르테이트(항-NMDA) 수용체 뇌염

자가면역 용혈성 빈혈

자가면역 혈소판감소성 자반증

만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증

피부근염

임신성 유사천포창

그레이브스병

길랑-바레 증후군

IgG4-관련 질병

람버트-이튼 근무력 증후군

루푸스 신장염

근염

다초점성 운동 신경병증

중증 근무력증

시신경척수염

심상성 천포창

다발성 근염 및

전신 홍반성 루푸스(SLE)

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 장애는

급성 파종성 뇌척수염(ADEM)

자가면역 혈관부종(II형 후천성 혈관부종)

자가면역 간염(I형 및 II형)

자가면역 뇌하수체염 림프구성 뇌하수체염

자가면역 내이 질병(AIED)

에반스 증후군

그레이브스 안병증

하시모토 뇌병증

IgA 혈관염(IgAV)

잠복성 자가면역 간염

선형 IgA 질병(LAD)

루푸스 혈관염

막성 사구체신염

현미경적 다발성 혈관염(MPA)

무렌 궤양

반상경피증(morphea)

안구간대경련-근간대경련 증후군

오드 갑상선염

재발성 류마티즘

신경아세포종을 동반하는 부신생물성 안구간대경련-근간대경련-운동실조

스트렙토콕쿠스와 연관된 소아과 자가면역 신경정신의학적 장애(PANDAS)

심낭막절개술후 증후군

원발성 답즙성 간경변(PBC)

라스무센 뇌염

류마티스성 혈관염

슈니츨러 증후군

시덴함 무도병

미분화 결합 조직 질병(UCTD), 및

밀러 피셔 증후군

으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 조성물은 hsIgG 제제를 포함하며, 상기 hsIgG 제제는 Fab 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%가 α 1,3 아암(arm) 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖고; Fc 도메인 상의 분지형 글리칸의 적어도 60%가 α 1,3 아암 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖는다.

CIDP를 갖는 대상체에서 CIDP를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

ITP를 갖는 대상체에서 ITP를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

wAIHA를 갖는 대상체에서 wAIHA를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

길랑-바레 증후군을 갖는 대상체에서 길랑-바레 증후군을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10%의 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

PID(원발성 체액성 면역결핍 질병)를 갖는 대상체에서 PID를 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 800 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

가와사키병을 갖는 대상체에서 가와사키병을 치료하는 방법이 본 명세서에 개시되며, 상기 방법은 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 용량으로 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 IVIG에 대한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여된다.

일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물을 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%, 1 내지 9%, 1 내지 8%, 1 내지 7%, 1 내지 6%, 1 내지 5%, 1 내지 4%, 1 내지 3%, 1 내지 2%, 2 내지 10%, 2 내지 9%, 2 내지 8%, 2 내지 7%, 2 내지 6%, 2 내지 5%, 2 내지 4%, 2 내지 3%, 3 내지 10%, 3 내지 9%, 3 내지 8%, 3 내지 7%, 3 내지 6%, 3 내지 5%, 3 내지 4%, 1 내지 2%, 2% 또는 1%인 용량으로 투여하는 것은 IVIG의 유효 용량을 포함하는 조성물을 투여하는 것과 유사한 효능을 갖는다.

일부 실시 형태에서, IVIG에 대한 유효 용량에 기인되는 적어도 하나의 부작용이 hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 투여함으로써 경감된다. 일부 실시 형태에서, IVIG의 유효 용량과 비교하여 hsIgG 제제를 포함하는 조성물의 투여는 하기 부작용 중 하나 이상의 중증도 또는 시간에 있어서의 감소를 가져온다: 종창, 통증, 사지의 변색, 숨참(shortness of breath), 빠른 맥박/빈맥, 사지 또는 신체의 한쪽에서의 무감각 또는 허약, 갈색 또는 적색 소변, 눈 또는 피부의 황변, 100℉를 넘는 열, 현기증, 근육 경련, 구역, 구토, 근육통, 및 저혈압.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "글리칸"은 당으로서, 이는 당 잔기 - 예컨대 적어도 3개의 당 - 의 단량체 또는 중합체일 수 있고, 선형 또는 분지형일 수 있다. "글리칸"은 천연 당 잔기(예를 들어, 글루코스, N-아세틸글루코사민, N-아세틸 뉴라민산, 갈락토스, 만노스, 푸코스, 헥소스, 아라비노스, 리보스, 자일로스 등) 및/또는 변형된 당(예를 들어, 2'-플루오로리보스, 2'-데옥시리보스, 포스포만노스, 6'-설포 N-아세틸글루코사민 등)을 포함할 수 있다. 용어 "글리칸"은 당 잔기의 동종중합체 및 이종중합체를 포함한다. 용어 "글리칸"은 또한 (예를 들어, 당단백질, 당지질, 프로테오글리칸 등의) 당접합체의 글리칸 성분을 포함한다. 이 용어는 또한 유리 글리칸을 포함하는데, 이에는 당접합체로부터 절단되었거나 달리 방출된 글리칸이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 2개의 "Fc 폴리펩티드"의 이량체를 지칭하며, 각각의 "Fc 폴리펩티드"는 제1 불변 영역 면역글로불린 도메인을 제외한 항체의 불변 영역을 포함한다. 일부 실시 형태에서, "Fc 영역"은 하나 이상의 이황화물 결합, 화학적 링커, 또는 펩티드 링커에 의해 연결된 2개의 Fc 폴리펩티드를 포함한다. "Fc 폴리펩티드"는 IgA, IgD, 및 IgG의 마지막 2개의 불변 영역 면역글로불린 도메인, 및 IgE 및 IgM의 마지막 3개의 불변 영역 면역글로불린 도메인을 지칭하며, 또한 이들 도메인에 대해 N-말단에 있는 가요성 힌지의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. IgG의 경우, "Fc 폴리펩티드"는 면역글로불린 도메인 C감마2(Cγ2) 및 C감마3(Cγ3), 그리고 C감마1(Cγ1)과 Cγ2 사이의 힌지의 하부 부분을 포함한다. Fc 폴리펩티드의 경계는 변동될 수 있지만, 인간 IgG 중쇄 Fc 폴리펩티드는 T223 또는 C226 또는 P230에서 출발하여 그의 카르복실-말단에 이르기까지의 잔기들을 포함하는 것으로 통상 정의되며, 여기서 넘버링은 문헌[Kabat et al. (1991, NIH Publication 91-3242, National Technical Information Services, Springfield, VA)]에서와 같이 EU 인덱스에 따른다. IgA의 경우, Fc 폴리펩티드는 면역글로불린 도메인 C알파2(Cα2) 및 C알파3(Cα3), 그리고 C알파1(Cα1)과 Cα2 사이의 힌지의 하부 부분을 포함한다. Fc 영역은 IVIG와 같은 천연 공급원으로부터 생성되거나, 재조합되거나, 합성될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "Fc 영역의 N-글리코실화 부위"는 글리칸이 N-연결 Fc 영역 내의 아미노산 잔기를 지칭한다.

임의의 주어진 파라미터에 대해, 일부 실시 형태에서, "%"는 제제의 글리칸의 총 몰수에 대한 특정 글리칸(글리칸 X)의 몰수를 지칭한다. 일부 경우에, %는 PNGase F-방출된 Fc 글리칸의 총 몰수에 대한 PNGase F-방출된 Fc 글리칸 X의 몰수를 결정함으로써 평가될 수 있다.

"정제된"(또는 "단리된")이란, 천연 환경에 존재하는 다른 성분들로부터 제거되거나 분리된 핵산 서열(예를 들어, 폴리뉴클레오티드) 또는 아미노산 서열(예를 들어, 폴리펩티드)을 지칭한다. 예를 들어, 단리된 폴리펩티드는 이것을 생성한 세포의 다른 성분들(예를 들어, 소포체 또는 세포질 단백질 및 RNA)로부터 분리된 것이다. 단리된 폴리뉴클레오티드는 다른 핵 성분(예를 들어, 히스톤)으로부터 그리고/또는 상류 또는 하류 핵산 서열로부터 분리된 것이다. 단리된 핵산 서열 또는 아미노산 서열은 지시된 핵산 서열 또는 아미노산 서열의 천연 환경에 존재하는 다른 성분들이 적어도 60% 없거나, 적어도 75% 없거나, 적어도 90% 없거나, 적어도 95% 없을 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "ST6 시알릴트랜스퍼라제"는 α 2,6 결합을 통해 글리칸의 말단 갈락토스로의 시알산의 전달에 관여하는 단백질의 적어도 하나의 특징적인 서열을 포함하고/포함하거나 상기 단백질과 적어도 100%, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%의 동일성을 나타내는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드(예를 들어, ST6 Gal-I)를 지칭한다. 매우 다양한 ST6 시알릴트랜스퍼라제 서열이 당업계에 알려져 있으며, 예컨대 본 명세서에 기재된 것들이며; 일부 실시 형태에서, ST6 시알릴트랜스퍼라제는 본 명세서에 기재된 ST6 시알릴트랜스퍼라제들(이들 각각은 "참조" ST6 시알릴트랜스퍼라제로 간주될 수 있음) 중 하나의 적어도 하나의 특징적인 서열을 공유하고/하거나 상기 ST6 시알릴트랜스퍼라제들 중 하나와 지정된 정도의 전체 서열 동일성을 나타낸다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 ST6 시알릴트랜스퍼라제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 참조 ST6 시알릴트랜스퍼라제와 적어도 하나의 생물학적 활성을 공유한다. 일부 그러한 실시 형태에서, 공유된 생물학적 활성은 글리칸으로의 시알산의 전달에 관한 것이다. hsIgG를 제조하기에 적합한 ST6 시알릴트랜스퍼라제는 인간 ST6Gal이며, 이는 CHO 세포에서 발현될 수 있다.

N-연결 글리코실화

N-연결 올리고당 사슬은 소포체의 내강 내의 단백질에 부가된다(문헌[Molecular Biology of the Cell, Garland Publishing, Inc. (Alberts et al., 1994)] 참조). 구체적으로는, 초기 올리고당(전형적으로 14-당)이 Asn-X-Ser/Thr의 표적 컨센서스 서열 내에 함유된 아스파라긴 잔기의 측쇄 상의 아미노 기에 부가되며, 여기서 X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산일 수 있다. 이러한 초기 올리고당의 구조는 대부분의 진핵생물에 공통적이며, 3개의 글루코스, 9개의 만노스, 및 2개의 N-아세틸글루코사민 잔기를 함유한다. 이러한 초기 올리고당 사슬은 소포체 내의 특정 글리코시다제 효소에 의해 트리밍되어, 2개의 N-아세틸글루코사민 및 3개의 만노스 잔기로 구성된 짧은 분지형 코어 올리고당을 생성할 수 있다(도 1에 도시되어 있으며, 아스파라긴 잔기에 연결되어 있음). 도 1에 도시된 바와 같이, 분지들 중 하나는 당업계에서 "α 1,3 아암"으로 지칭되고, 제2 분지는 "α 1,6 아암"으로 지칭된다.

N-글리칸은 "고 만노스형(high mannose type)", "하이브리드형(hybrid type)", 및 "복합형(complex type)"으로 불리는 3개의 구별되는 그룹으로 세분될 수 있으며, 아울러 공통 오당 코어(Man(알파 1,6)-(Man(알파 1,3))-Man(베타 1,4)-GlcpNAc(베타 1,4)-GlcpNAc(베타 1,N)-Asn)가 3개의 그룹 모두에서 존재한다.

소포체에서의 초기 처리 후, 당단백질은 골지(Golgi)로 수송되고 여기서 추가의 처리가 일어날 수 있다. 글리칸이 코어 오당 구조로 완전히 트리밍되기 전에 골지에 전달되는 경우, 이는 "고-만노스 글리칸"을 발생시킨다.

추가적으로 또는 대안적으로, N-아세틸글루코사민의 하나 이상의 단당 단위가 코어 만노스 하위단위에 부가되어 "복합 글리칸"을 형성할 수 있다. 갈락토스가 N-아세틸글루코사민 하위단위에 부가될 수 있고, 시알산 하위단위가 갈락토스 하위단위에 부가될 수 있으며, 그 결과 시알산, 갈락토스 또는 N-아세틸글루코사민 잔기 중 어느 하나로 종결되는 사슬이 생성될 수 있다. 추가적으로, 푸코스 잔기가 코어 올리고당의 N-아세틸글루코사민 잔기에 부가될 수 있다. 이들 각각의 부가는 당업계에 알려진 특정 글리코실 트랜스퍼라제에 의해 촉매된다.

시알산은 헤테로사이클릭 고리 구조를 갖는 9-탄소 단당의 패밀리이다. 이들은 상기 고리에 부착된 카르복실산 기를 통해 음전하를 가질 뿐만 아니라, N-아세틸 및 N-글리콜릴 기를 포함한 다른 화학적 장식(chemical decoration)을 통해 음전하를 가진다. 포유류 발현 시스템에서 생성되는 당단백질에서 발견되는 2가지 주요 유형의 시알릴 잔기는 N-아세틸-뉴라민산(NeuAc) 및 N-글리콜릴뉴라민산(NeuGc)이다. 이들은 통상 N-연결 글리칸 및 O-연결 글리칸 둘 모두의 비환원성 말단에서 갈락토스(Gal) 잔기에 부착된 말단 구조로서 존재한다. 이들 시알릴 기에 대한 글리코사이드 결합 구성은 α 2,3 또는 α 2,6 중 어느 하나일 수 있다.

"하이브리드 글리칸"은 고-만노스 글리칸 및 복합 글리칸 둘 모두의 특성을 포함한다. 예를 들어, 하이브리드 글리칸의 하나의 분지는 주로 또는 오로지 만노스 잔기만을 포함할 수 있는 반면, 다른 분지는 N-아세틸글루코사민, 시알산, 및/또는 갈락토스 당을 포함할 수 있다.

IVIG의 유효 용량의 소정 %를 언급하는 경우, 지정된 %는 ± 5 mg/㎏의 범위를 지칭한다. 따라서, 1,000 mg/㎏ 용량의 10%는 1000 mg/㎏ ± 5%이고 1,000 mg/㎏ 용량의 5%는 50 mg/㎏ ± 5%이다.

항체는 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역 내의 보존된 N-연결 글리코실화 부위에서 글리코실화된다. 예를 들어, IgG 항체의 각각의 중쇄는 CH2 도메인의 Asn297에서 단일 N-연결 글리코실화 부위를 갖는다(문헌[Jefferis, Nature Reviews 8:226-234 (2009)] 참조). IgA 항체는 CH2 및 CH3 도메인 내에 N-연결 글리코실화 부위를 가지며, IgE 항체는 CH3 도메인 내에 N-연결 글리코실화 부위를 가지며, IgM 항체는 CH1, CH2, CH3, 및 CH4 도메인 내에 N-연결 글리코실화 부위를 갖는다(문헌[Arnold et al., J. Biol. Chem. 280:29080-29087 (2005)]; 문헌[Mattu et al., J. Biol. Chem. 273:2260-2272 (1998)]; 문헌[Nettleton et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 107:328-329 (1995)] 참조).

각각의 항체 동종형(isotype)은 불변 영역 내에 별개의 다양한 N-연결 탄수화물 구조를 갖는다. 예를 들어, IgG는 Fc 영역의 각각의 Fc 폴리펩티드 내의 CH2 도메인의 Asn297에서 단일 N-연결 바이안테나리 탄수화물을 가지며, 상기 CH2 도메인은 또한 C1q 및 FcγR에 대한 결합 부위를 함유한다(문헌[Jefferis et al., Immunol. Rev. 163:59-76 (1998)]; 및 문헌[Wright et al., Trends Biotech 15:26-32 (1997)]). 인간 IgG의 경우, 코어 올리고당은 상이한 개수의 외부 잔기를 갖는 GlcNAc2Man3GlcNAc로 통상 이루어진다. 한쪽 또는 양쪽 말단 GlcNAc에서의 갈락토스 및/또는 갈락토스-시알산의 부착을 통해 또는 제3 GlcNAc 아암(GlcNAc를 양분함)의 부착, 및/또는 푸코스의 부착을 통해 개별 IgG 사이의 변동이 일어날 수 있다.

달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에서 사용하기 위한 방법 및 재료가 본 명세서에 기재되어 있으며; 당업계에 알려진 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 단지 예시적인 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 등록물, 및 다른 참고 문헌은 전체적으로 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯한 본 명세서가 우선할 것이다.

본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 그리고 청구범위로부터 명백할 것이다.

도 1은 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합에 의해 α 1,3 아암 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에서 시알화된 분지형 글리칸의 한 예의 개략도이다.
도 2는 hsIgG의 제조 방법의 개략도이다. 시작 기질은 IVIG 또는 이의 분획일 수 있다.
도 3은 ST6Gal1에 의한 분지형 글리칸의 시알화의 개략도이다.
도 4는 CMP-NANA 및 ST6Gal1의 존재 하에서의 IVIg Fc 당형(glycoform) 비율의 시간 경과를 나타낸 그래프이다. 갈락토실화 IVIg를 37℃에서 20 mM CMP-NANA 및 0.3 U/mg ST6Gal1과 함께 인큐베이션하였다. 분취물을 상이한 시점에서 제거하고, IVIg 당형들의 상대 비율을 당펩티드 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다.
도 5a 및 도 5b는 뮤린 ITP 모델에서의 IVIG 용량-반응의 분석의 결과를 나타낸다(ns, 유의하지 않음. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001)
도 6은 ITP의 뮤린 모델에서 0.1 g/㎏의 hsIgG의 치료적 투여를 0.1 및 1 g/㎏의 IVIg와 비교한 연구의 결과를 나타낸다.
도 7은 ITP를 갖는 인간 환자에서의 hsIgG와 IVIG의 비교 결과를 나타낸다.

본 발명은 hsIgG 제제를 사용한 치료 방법에 관한 것이다. hsIgG 제제는 (예를 들어, IVIG로부터 제조된) IgG 항체들의 혼합물을 포함하는 제제이며, 여기서는 분지형 글리칸의 적어도 60%가 다이시알화되며, 즉 (예를 들어, NeuAc-α2,6-Gal 말단 결합에 의해) α 1,3 아암 상에, 그리고 (예를 들어, NeuAc-α2,6-Gal 말단 결합에 의해) α 1,6 아암 상에 시알산을 갖는다.

본 명세서에 개시된 hsIgG 제제는 IVIG로 치료되는 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다. 중요한 점은, hsIgG 제제는 IVIG보다 훨씬 더 강력하여, 훨씬 더 낮은 용량 및/또는 덜 빈번한 치료로 효과적인 치료를 가능하게 한다는 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 나타낸 바와 같이, hsIgG 제제는 IVIG보다 10 내지 100배 더 강력하여, 유효한 또는 승인된 IVIG 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 치료를 가능하게 할 수 있다.

IVIG를 이용하는 현재의 치료는 뚜렷한 제한을 갖는데, 이러한 제한에는 변동이 심한 효능, 임상 위험, 고비용, 및 유한 공급이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 현재의 최대 투여 계획(dosing regimen)에서는, 많은 경우에 단지 부분적인 그리고 불량하게 지속되는 반응만이 달성된다. 게다가, 높은 부피의 IVIg 치료(IVIG는 일반적으로 1,000 내지 2,000 mg/㎏으로 투여됨)와 연관된 긴 주입 시간(4 내지 6시간)은 주입 센터에서 상당한 자원 소비를 가져오며, 편의성 및 삶의 질과 같은 환자-보고 결과에 부정적인 영향을 준다.

hsIgG 제제는 IVIG보다 훨씬 더 강력하기 때문에, 더 짧은 주입 시간, 훨씬 더 낮은 단백질 투여량, 그리고 일부 경우에는 덜 빈번한 투여를 제공할 수 있다. 이러한 이유로, hsIgG 제제는 IVIG에 의한 치료와 대비하여 크게 개선된 환자 경험 및 더 높은 삶의 질을 제공할 수 있다. 일부 경우에, IVIG의 정맥내 투여로 치료되어야 하는 질환은, 예를 들어 피하 펌프에 의해 hsIgG의 피하 투여(주사 또는 주입)로 치료되어, 가정에서 환자에 의한 투여를 가능하게 할 수 있다. 게다가, 유효 용량의 hsIgG는 유효 용량의 IVIG에 필요로 하게 될 것보다 훨씬 더 낮은 양의 IVIG로부터 제조될 수 있다. 이는, IVIG가 제한된 공급으로 고가이기 때문에 중요한 이점이다.

시알화의 수준은 개별 Fc 영역에 대해 측정되거나(예를 들어, Fc 영역 내의 분지형 글리칸의 α 1,3 아암, α 1,6 아암, 또는 둘 모두 상에 시알산을 갖는 분지형 글리칸의 수), 또는 당단백질의 제제의 전체 조성물에 대해 측정될 수 있다(예를 들어, 당단백질의 제제 내의 Fc 영역 내의 분지형 글리칸의 α 1,3 아암, α 1,6 아암, 또는 둘 모두 상에 시알산을 갖는 분지형 글리칸의 수 또는 백분율).

IgG 제제를 시알화하는 방법

문헌[Washburn et al. (Proc Natl Acad Sci 112(11): E1297-306)]에 기재된 바와 같이, ST6 GalI 시알릴트랜스퍼라제는 질서정연한 방식으로 α 2,6 결합을 통해 시알산 공여체(예를 들어, 시티딘 5'-모노포스포-N-아세틸 뉴라민산)로부터의 글리칸의 말단 갈락토스 잔기로의 시알산의 전달을 촉매한다. ST6 시알릴트랜스퍼라제는 시알산을 분지형 글리칸의 α 1,3 아암으로 전달하고, 이후에 제2 시알산을 α 1,6 아암으로 전달할 수 있고(다이시알화된 분지형 글리칸을 산출함), 이후에 추가로 α 1,3 아암로부터 시알산을 제거할 수 있다(α 1,6 아암 상에 시알산을 갖는 분지형 글리칸을 산출함). 따라서, ST6 시알릴트랜스퍼라제의 활성(예를 들어, 속도론적 특성(kinetics))을 제어 및/또는 조절함으로써, 특정 시알화 패턴을 갖는 당단백질이 생성될 수 있다.

hsIgG를 생성하기 위한 방법은, 예를 들어 문헌[Washburn et al.]에 그리고 미국 특허 출원 공개 제2016/0108450호에 기재되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. ST6Gal-1 시알릴트랜스퍼라제의 결실 돌연변이(문헌[Engel et al., BMC Proceedings 7(Suppl 6):P110, 2013])가 또한 hsIgG를 제조하는 데 유용할 수 있다.

상이한 시알화 방법이 문헌[Huang et al. (문헌[J Am Chem Soc 134(29):12308-12318, 2012)]에 기재되어 있는데, 이는 Fab 시알화를 의미있게 증가시키지 못한다. Fab 시알화의 결여에도 불구하고, 이 방법에 의해 시알화된 IVIG가 유용할 수 있다.

hsIgG 제제는 다음과 같이 구매가능한 IVIG로부터 제조될 수 있다. 벌크 IVIG, 10% 용액(0.1 g/mL)을 풀링하고, 3-(N-모르폴리노) 프로판설폰산(MOPS) pH 7.4 완충액으로 희석시킨다. 30 kDa 접선 유동 여과(TFF)막(폴리에테르설폰으로 구성된 막)을 사용하여 MOPS pH 7.4 완충액의 5 투석부피(diavolume, DV)로 용액을 투석여과(DF)한다. 이어서, 완충액 교환된 IVIG 용액을 농축시킨 후, 0.2 μm 심층 여과를 수행하여 150 mg/mL 이상의 최종 IVIG 농도를 얻는다. MOPS pH 7.4 완충액 중에 용해된 2개의 당 뉴클레오티드를 사용하여 2개의 효소적 반응 단계에서 시알화가 달성된다. 먼저, MOPS pH 7.4 완충액 중에서의 베타-1,4 갈락토실트랜스퍼라제 효소(B4GalT), 우리딘 다이포스페이트 갈락토스(UDP-Gal) 및 염화망간과의 반응에 의해 갈락토실화가 일어난다. 반응 용액을 MOPS 완충액의 첨가에 의해 대략 135 mg/mL로 조정하고 대략 48시간 동안 대략 37℃로 유지한다. 갈락토실화 후에, 물질을 인간 α 2,6-시알릴트랜스퍼라제 효소(ST6-Gal1) 및 시티딘 5'모노포스포-N-아세틸 뉴라민산(CMP-NANA)을 첨가하여 대략 72시간 동안 추가로 인큐베이션하고, MOPS pH 7.4 완충액을 사용하여 대략 120 mg/mL로 조정한다. CMP-NANA는 대략 12시간 간격으로 반응 과정에 걸쳐 일부씩 장입된다.

글리칸 평가

당단백질의 글리칸은 당업계에 알려진 임의의 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 글리칸 조성물의 시알화(예를 들어, α 1,3 아암 및/또는 α 1,6 아암 상에 시알산을 갖는 분지형 글리칸의 수준)는, 예를 들어 문헌[Barb, Biochemistry 48:9705-9707 (2009)]; 문헌[Anumula, J. Immunol. Methods 382:167-176 (2012)]; 문헌[Gilar et al., Analytical Biochem. 417:80-88 (2011)]; 문헌[Wuhrer et al., J. Chromatogr. B. 849:115-128 (2007)]에 기재된 방법을 사용하여 특성화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 글리칸의 시알화의 평가에 더하여, 표 1에 기재된 하나 이상의 파라미터가 평가된다.

일부 경우에, 본 명세서에 기재된 바와 같은 글리칸 구조 및 조성물은, 예를 들어, 하나 이상의 효소적 방법, 크로마토그래피 방법, 질량 분석(MS) 방법, 크로마토그래피 방법과 이에 후속되는 MS 방법, 전기영동 방법, 전기영동 방법과 이에 후속되는 MS, 핵자기 공명(NMR) 방법, 및 이들의 조합에 의해 분석된다. 예시적인 효소적 방법은 하나 이상의 글리칸(들)(예를 들어, 하나 이상의 노출된 글리칸(들))을 방출하기에 충분한 시간 동안 그리고 조건 하에서 당단백질 제제를 하나 이상의 효소와 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 하나 이상의 효소는 PNGase F를 포함한다. 예시적인 크로마토그래피 방법에는 펄스형 전류측정 검출을 사용하는 강한 음이온 교환 크로마토그래피(Strong Anion Exchange chromatography using Pulsed Amperometric Detection, SAX-PAD), 액체 크로마토그래피(LC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 초고성능 액체 크로마토그래피(UPLC), 박층 크로마토그래피(TLC), 아미드 컬럼 크로마토그래피, 및 이들의 조합이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 질량 분석(MS)은 탠덤 MS, LC-MS, LC-MS/MS, 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 질량 분석(MALDI-MS), 푸리에 변환 질량 분석(FTMS), 질량 분석에 의한 이온 이동도 분리(IMS-MS), 전자 전달 해리(ETD-MS), 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 전기영동 방법은 모세관 전기영동(CE), CE-MS, 겔 전기영동, 아가로스 겔 전기영동, 아크릴아미드 겔 전기영동, SDS-폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)과 이에 후속되는, 특정 글리칸 구조를 인식하는 항체를 사용하는 웨스턴 블롯팅(Western blotting), 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 예시적인 핵자기 공명(NMR)은 1차원 NMR(1D-NMR), 2차원 NMR(2D-NMR), 상관 분광법 자기-각 회전 NMR(COSY-NMR), 총 상관 분광법 NMR(TOCSY-NMR), 이종핵 단일-양자 간섭 NMR(HSQC-NMR), 이종핵 다중 양자 간섭(HMQC-NMR), 회전 핵 오버하우저 효과 분광법 NMR(ROESY-NMR), 핵 오버하우저 효과 분광법(NOESY-NMR), 및 이들의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

일부 경우에, 본 명세서에 기재된 기법은 글리칸 또는 당단백질의 검출, 분석, 및/또는 단리를 위한 하나 이상의 다른 기술과 조합될 수 있다. 예를 들어, 소정의 경우에, 글리칸은 하나 이상의 이용가능한 방법을 사용하여 본 명세서에 따라 분석된다(몇 가지 예를 들면, 문헌[Anal. Biochem., 350(1):1, 2006]; 문헌[Klein et al., Anal. Biochem., 179:162, 1989]; 및/또는 문헌[Townsend, R.R. Carbohydrate Analysis" High Performance Liquid Chromatography and Capillary Electrophoresis., Ed. Z. El Rassi, pp 181-209, 1995]; WO2008/128216호; WO2008/128220호; WO2008/128218호; WO2008/130926호; WO2008/128225호; WO2008/130924호; WO2008/128221호; WO2008/128228호; WO2008/128227호; WO2008/128230호; WO2008/128219호; WO2008/128222호; WO2010/071817호; WO2010/071824호; WO2010/085251호; WO2011/069056호; 및 WO2011/127322호를 참조하며, 이들 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함됨). 예를 들어, 일부 경우에, 글리칸은 크로마토그래피 방법, 전기영동 방법, 핵자기 공명 방법, 및 이들의 조합 중 하나 이상을 사용하여 특성화된다. 일부 경우에, 예를 들어 당단백질 제제 내의 하나 이상의 표적 단백질 특이적 파라미터를 평가하기 위한 방법이 하기 방법들 중 하나 이상에 의해 수행될 수 있다.

일부 경우에, 예를 들어 당단백질 제제 내의 하나 이상의 표적 단백질 특이적 파라미터를 평가하기 위한 방법이 하기 방법들 중 하나 이상에 의해 수행될 수 있다.

[표 1]

상기 언급된 문헌은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함되거나, 대안적으로, 그들이 본 명세서에 기재된 파라미터를 결정하기 위한 방법들 중 하나 이상에 관련되는 한에 있어서 본 명세서에 참고로 포함된다.

약제학적 조성물 및 투여

hsIgG는 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. hsIgG 제제의 정맥내 투여를 위한 약제학적 조성물은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 hsIgG 제제를 약제학적으로 허용되는 비히클 또는 매질, 예컨대 멸균수 및 생리 식염수, 식물성 오일, 유화제, 현탁화제, 계면활성제, 안정제, 향미부여 부형제, 희석제, 비히클, 보존제, 결합제와 적합하게 배합한 후, 일반적으로 허용되는 약제학적 실무에서 필요로 하는 단위 용량 형태로 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 약제학적 제제 내에 포함되는 활성 성분의 양은 지정된 범위 내의 적합한 용량이 제공되도록 하는 양이다.

주사용 멸균 조성물은 비히클로서 주사용 증류수를 사용하여 통상적인 약제학적 실무에 따라 제형화될 수 있다. 예를 들어, 글루코스 및 다른 보충물, 예컨대 D-소르비톨, D-만노스, D-만니톨, 및 염화나트륨을 함유하는 등장성 용액 또는 생리 식염수가, 선택적으로 적합한 가용화제, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올 및 폴리알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 비이온성 계면활성제, 예컨대 Polysorbate 80™, HCO-50 등과 조합하여, 주사용 수용액으로서 사용될 수 있다.

유성 액체의 비제한적인 예에는 참깨유 및 대두유가 포함되며, 이것은 가용화제로서의 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알코올과 조합될 수 있다. 포함될 수 있는 다른 물품은 완충액, 예컨대 인산염 완충액, 또는 아세트산나트륨 완충액, 진정제(soothing agent), 예컨대 프로카인 하이드로클로라이드, 안정제, 예컨대 벤질 알코올 또는 페놀, 및 산화방지제이다. 제형화된 주사액은 적합한 앰풀로 패키징될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 용량은 장애에 대한 FDA(또는 다른 국가 또는 국제 규제 기관)-승인된 IVIG 용량 또는 유효 IVIG 용량의 1% 내지 10%이다. 일부 실시 형태에서, IVIG의 FDA(또는 다른 국가 또는 국제 규제 기관)-승인된 용량 또는 유효 용량은 200 mg/㎏, 400 mg/㎏, 500 mg/㎏, 600 mg/㎏, 1000 mg/㎏, 또는 2000 mg/㎏이다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 약 4, 5, 6, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 975, 또는 1000 mg/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, hsIgG 제제를 포함하는 조성물은 매일, 매주, 주 2회, 격주, 매월, 월 2회, 격월, 매 3일마다, 매 4일마다, 매 5일마다, 매 6일마다, 매 7일마다, 매 14일마다 1회, 매 21일마다 1회, 매 28일마다 1회, 28일 주기에서 연속 2일 동안 일일 1회, 또는 FAD-승인된 IVIG 용량과 동일한 투여 빈도로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 단회 용량으로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 다회 용량으로 투여된다. 투여 용량 및 투여 방법은 환자의 체중, 연령, 상태 등에 따라 달라지며, 당업자에 의해 필요에 따라 적합하게 선택될 수 있다.

문헌[Washburn et al.]에 기재된 바와 같이, ST6Gal1에 의한 시알화의 분석은 CMP-NANA 당 뉴클레오티드로부터 Fc 글리칸으로의 시알산의 전달을 촉매할 수 있을 뿐만 아니라, 시알화 생성물로부터의 시알산의 제거를 촉진시킬 수 있음을 밝혀주었다.

반응들은 도 3에 개략적으로 나타나 있다.

문헌[Washburn et al.]에 보고한 바와 같이, 소정의 반응 조건 하에서 바이안테나리 글리칸의 α 1,3 분지의 시알화(이는 A1F-1,3을 형성함)는 신속하고 30분까지는 본질적으로 완료된 반면, 이중으로 시알화된 종(A2F)은 약 10배 더 느린 속도로 형성되었고 24시간까지는 축적을 정지하였다. 24시간 후에, α 1,6 분지 상에 시알산을 갖는 모노시알화된 종(A1F-1,6)이 형성되기 시작하여 꾸준히 계속 축적되어, 64시간까지는 글리코실화 종의 약 35%에 도달하였다. 동시에, A2F는 20시간째에 71%에서 64시간째에 44%로 꾸준한 하강을 나타내었는데, 이는 A1F-1,6 당형이 다이시알화 A2F의 더 많이 노출된 α 1,3 분지 상의 시알산 잔기의 제거로부터 발생되었음을 시사한다. 추가의 인큐베이션은 A1F-1,6 당형에서의 1,6-시알산의 절단으로 이어졌으며, 이는 비-시알화되었지만 완전 갈락토실화되고 푸코실화된 종 G2F의 생성을 가져왔다. 반응의 시작 시점에서 미량으로 존재하던 G2F는 40시간째에 측정가능한 양으로 나타났으며, 계속 증가하여, A2F 및 A1F-1,6의 수준이 하강함에 따라 64시간까지는 15%에 도달하였다.

문헌[Washburn et al.]은 이들 관찰이 A1F-1,3, A1F-1,6, 및 G2F 당형은 최소화하면서 A2F 종의 수율을 최대화하도록 파라미터를 최적화하는 데 중요하였음을 추가로 보고하였다.

G2F

A1F-1,3

A2F

A1F-1,6

G2F 당형 분포의 과도 상태에 영향을 주는 파라미터들의 매트릭스를 평가함으로써, 그들은 이 반응(A2F

A1F-1,6

G2F)의 탈시알화 성분이 이 반응에서의 CMP-NANA의 자발적 분해에 의해 촉진되었다는 것을 알아내었다. 문헌[Wasburn et al.]은 시알화 반응에서의 CMP-NANA의 보충이 A2F 수율을 최대화하는 것을 돕는다고 결론내렸으며, 신선한 CMP-NANA의 주기적인 투여가 실질적인 A1F-1,6 또는 G2F 종의 형성 없이 24시간 후에 A2F 글리칸 수준을 최대화하였음을 알아내었다.

IVIG의 갈락토실화 및 시알화

시알릴트랜스퍼라제 ST6에 의한 IVIG의 시알화를 분석하였다. IVIG를 먼저 갈락토실화하고, 이어서 시알화하였다. 이들 반응은 순차적으로 수행하였다. 갈락토실화 반응과 시알화 반응 사이에는 어떠한 정제도 없었다. 당형들의 상대 풍부도를 시알화 반응 후에 분석하였다.

A. 갈락토실화

지시된 농도로 하기 성분들을 함유하는 반응을 설정하였다:

반응물을 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.

B. 시알화

갈락토실화 반응의 분취물에 CMP-NANA, MOPS 완충액 및 ST6Gal1을 첨가하였다. 이 반응에서의 성분들의 최종 농도가 지시된 바와 같도록 최종 부피를 조정하였다.

반응물을 37℃에서 인큐베이션하였다. 분취물을 다양한 시간에 추출하여, 추후의 분석을 위하여 -20℃에서 냉동시켰다.

C. 결과

도 4는 CMP-NANA 및 ST6Gal1의 존재 하에서 본질적으로 전술된 바와 같이 수행된 실알화 반응의 과정에 걸쳐 IVIG Fc 도메인 당형 비율의 시간 경과를 나타낸다. 간략하게 말하면, 갈락토실화 IVIG를 37℃에서 20 mM CMP-NANA 및 0.3 U/mg ST6Gal1과 함께 인큐베이션하였다. 분취물을 상이한 시점에서 제거하고, IVIG 당형들의 상대 비율을 당펩티드 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 경쟁 부가(정반응) 단계 및 제거(역반응) 단계로 인해 반응 과정 동안 G2F로부터 A1F(1,3)로 그리고 A1F(1,6)로 시간 경과에 따라 우세한 당형이 변하였다.

hsIgG 제제의 분석

구매가능한 IVIG로부터 제조된 hsIgG 제제를, 시알화 반응 동안 CMP-NANA를 주기적으로 첨가하면서 본질적으로 전술된 바와 같이 제조하였다. 출발 IVIG 물질 및 생성된 hsIgG 제제를 시알화 전과 후에 광범위하게 분석하였다. Fc 도메인 시알화에 관해서는, hsIgG 제제를 실질적으로 테트라시알화하였다(즉, 각각의 Fc 사슬 상의 분지형 글리칸을 양쪽 분지 상에서 시알화하였다). 글리코실화의 더 상세한 분석을 동종형- 및 부위-특이적 방식으로 수행하여 상이한 Fc 동종형 및 Fab 글리코실화를 구별하였다. Fc 글리코실화는 출발 IVIG 물질에서의 우세하게 비-시알화된 종(예를 들어, G0F 및 G1F)으로부터 hsIgG 제제 내의 각각의 IgG 동종형에서의 90% 초과의 다이시알화된 종(예를 들어, A2F, A2, 및 A2F + BGlcNAc)으로 변화시켰다. Fab 글리칸의 분석은, IVIG 출발 물질이 Fab에서 모노시알화 글리칸(약 35%) 및 다이시알화 글리칸(약 35%)의 상당한 분포를 함유하였지만, 이러한 분포는 hsIgG 제제에서는 더 높은 수준의 다이시알화 글리칸(약 75%)으로 이동하였음을 추가로 밝혀주었다.

hsIgG는 ITP의 뮤린 모델에서 혈소판 파괴를 방지하는 데 있어서 IVIG보다 약 10배 더 강력하다

문헌[Washburn et al.]은 뮤린 항-CD41 항체-유도 혈소판감소증 모델에서 hsIgG 제제를 IVIG와 대비하였다. 간략하게 말하면, 293T 세포의 일시적 형질감염을 수행한 후, 제조업자에 의해 제시된 바와 같이 단백질 G 비드(GE Healthcare)를 사용하여 무혈청 세포 배양 상층액으로부터 재조합 항체를 정제하여 6A6-IgG2a 항체를 생성하였다. IVIG 제제를 실험을 위해 글리신 완충액(식염수) 중에 희석시켰다. 0.1 ㎍/g의 6A6-IgG2a 항-혈소판형 항체의 매일 주사에 의해 만성 ITP를 유도하였다. 마우스를 실험의 종료 시점(일수 3)까지 혈소판감소증 상태가 되게 하였다. 혈액학적 시스템(hematology system)(Advia 120; Bayer HealthCare)에서 PBS 중 1:4 희석물의 매일 항체 주사 전 및 주사 후 4시간째에 혈소판 카운트를 결정하였다. 항체 주사 전 혈소판 카운트를 100%로 설정하였다. ITP 모델에서의 IVIG에 대한 용량-반응 프로파일(도 5).

항-혈소판 항체에 의한 최대 혈소판 고갈 후에, 마우스를 0.1 내지 1 g/㎏의 IVIG로 처리하고, 혈소판 수준을 IVIg 처리 당일(일수 1) 및 처리 후 후속 2일(실험의 일수 2 및 일수 3)에 혈소판 수준을 측정하였다.

이 범위 내에서 이 모델에서 명백한 용량-반응이 관찰되었다(도 5). IVIg의 완전한 활성은 0.1 g/㎏에서 상실되었다. ITP 모델에서 hsIgG 제제와 IVIG를 비교하면, 명백하게 개선된 효능이 관찰되었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, 0.1 g/㎏의 hsIgG에 의한 치료적 처리는 일수 2 및 일수 3에서 1 g/㎏의 IVIg에 의해 달성된 것과 유사한 수준으로 혈소판 수준을 복귀시켰다.

인간 환자에서의 연구

hsIgG 제제(분지형 글리칸의 적어도 80%가 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합에 의해 α 1,3 아암 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에서 시알화되었음)를 ITP를 갖는 인간 환자에서의 IVIG와 대비하였다. 한 연구에서는, 3.5개월 기간에 걸쳐 정상적인 건강한 지원자에게 단회 상승 용량을 제공하였다. 이 이중-맹검, 플라세보 대조 연구에서는, 환자에게 다음 순서로 매 14일마다 단회 용량의 hsIgG를 제공하였다: 3 mg/㎏, 10 mg/㎏, 30 mg/㎏, 60 mg/㎏, 120 mg/㎏, 및 250 mg/㎏. 종점 측정은 안전성 및 내약성이었다.

별도의 연구에서는, 4개월 기간에 걸쳐 ITP 환자에게 단회 상승 용량을 제공하였다. ITP 환자에게는 다음의 고정된 순서로 단회 용량의 hsIVIG를 제공하였다: 60 mg/㎏, 120 mg/㎏, 250 mg/㎏, 500 mg/㎏, 및 1000 mg/㎏. hsIgG 용량을 투여하고, 28일 후에, 1000 mg/㎏의 IVIG를 동일한 환자에게 투여하였다. 혈소판 수준을 본 연구 전체에 걸쳐 측정하였다. 종점 측정은 안전성 및 내약성이었다.

무작위 배정된 연구에서는, ITP 환자를 hsIgG 또는 IVIG 중 어느 하나로 시작하고, 연구 도중(mid-study)에 교체하였다. 하나의 하위섹션에서는, 5명의 환자는 고 hsIVIG 용량으로 시작하고, 다른 5명의 환자는 1,000 mg/㎏의 IVIG로 시작하였다. 2개월간의 연구 도중에, 고 hsIVIG 용량으로 시작된 환자에게는 본 연구의 나머지 기간 동안 1,000 mg/㎏의 IVIG를 제공하였으며, 1,000 mg/㎏의 IVIG로 시작된 환자에게는 본 연구의 나머지 기간 동안 고 hsIgG 용량을 제공하였다. 혈소판 반응을 전체에 걸쳐 측정하였다. 다른 하위섹션에서는, 5명의 환자는 저 hsIgG 용량으로 시작하고, 다른 5명의 환자는 1,000 mg/㎏의 IVIG로 시작하였다. 2개월간의 연구 도중에, 저 hsIgG 용량으로 시작된 환자에게는 본 연구의 나머지 기간 동안 1,000 mg/㎏의 IVIG를 제공하였으며, 1,000 mg/㎏의 IVIG로 시작된 환자에게는 본 연구의 나머지 기간 동안 저 hsIG 용량을 제공하였다. 혈소판 반응을 전체에 걸쳐 측정하였다. hsIVIG의 효력을 결정하였다.

hsIgG 제제는 인간 ITP 환자에서 IVIG보다 더 강력하다

hsIgG 제제를 ITP를 갖는 인간 환자에서 IVIG와 대비하였다. 이 hsIgG 제제에서는, 분지형 글리칸의 적어도 80%가 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합에 의해 α 1,3 아암 및 α 1,6 아암 둘 모두 상에서 시알화되었다. 환자에게 43 mg/㎏의 hsIVIG를 투여하였다. 도 7에 나타낸 바와 같이, 이 환자는, 43 mg/㎏의 hsIgG 제제를 투여하였을 때, 1000 mg/㎏의 IVIG 용량에서와 유사한 망상적혈구 카운트를 가졌다. 따라서, hsIgG 제제는 이 환자에서 혈소판 파괴를 방지함에 있어서 IVIG보다 약 25배 더 강력하였다.

기타 실시 형태

본 발명이 이의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 전술한 설명은 예시하고자 하는 것이고, 첨부된 청구범위의 범주에 의해 규정되는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아님이 이해되어야 한다. 다른 태양, 이점, 및 변형이 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims

장애를 치료하기 위한 방법으로서,
상기 방법은 hsIgG 제제를 상기 장애를 치료하기 위한 IVIG의 유효 용량의 1% 내지 10%인 용량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 5 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 염증성 장애인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 대상체는 항체 결핍을 앓고 있는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 대상체는 원발성 항체 결핍을 앓고 있는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 자가항체의 존재와 연관되어 있는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 hsIVIG의 용량은 상기 IVIG의 유효 용량만큼 효과적인, 방법.
제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG의 유효 용량과 동일한 빈도로 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 신경학적 장애인, 방법.
제9항에 있어서, 상기 신경학적 장애는 피부근염, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP), 다초점성 운동 신경병증(MMN), 중증 근무력증 및 강직 인간 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 면역 혈구감소증, 파보바이러스 B19 연관 적혈구 무형성증, 골수종 및 만성 림프성 백혈병 및 골수 이식 후에 속발되는 저감마글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 혈관염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 점막 유사천포창 및 포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 피부과학에서 그것은 가와사키 증후군, 피부근염, 독성 표피 괴사용해 및 수포성 질병을 치료하는 데 가장 일반적으로 사용되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는 IVIG에 의한 치료에 대해 FDA-승인되거나 IVIG가 상기 장애의 치료에 적응되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 장애에 대해 FDA-승인된 IVIG 용량의 1% 내지 10%인, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는
심근염
급성 운동 축삭 신경병증
동통성 지방증
항사구체 기저막 신장염
굿파스처 증후군
항인지질 증후군(APS, APLS)
항합성효소 증후군
근염, ILD
운동실조성 신경병증(급성 및 만성)
자가면역 장병증(AIE)
자가면역 호중구감소증
자가면역 망막병증
자가면역 갑상선염
자가면역 두드러기
포진성 피부염
후천성 수포성 표피박리증
본태성 혼합성 한랭글로불린혈증
다발성 혈관염을 동반하는 육아종증(GPA)
혼합성 결합 조직 질병(MCTD)
신경근육긴장
시신경염
부신생물성 소뇌 변성
항-N-메틸-D-아스파르테이트(항-NMDA) 수용체 뇌염
자가면역 용혈성 빈혈
자가면역 혈소판감소성 자반증
만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증
피부근염
임신성 유사천포창
그레이브스병
길랑-바레 증후군
IgG4-관련 질병
람버트-이튼 근무력 증후군
루푸스 신장염
근염
다초점성 운동 신경병증
중증 근무력증
시신경척수염
심상성 천포창
다발성 근염 및
전신 홍반성 루푸스(SLE)
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 장애는
급성 파종성 뇌척수염(ADEM)
자가면역 혈관부종(II형 후천성 혈관부종)
자가면역 간염(I형 및 II형)
자가면역 뇌하수체염
림프구성 뇌하수체염
자가면역 내이 질병(AIED)
에반스 증후군
그레이브스 안병증
하시모토 뇌병증
IgA 혈관염(IgAV)
잠복성 자가면역 간염
선형 IgA 질병(LAD)
루푸스 혈관염
막성 사구체신염
현미경적 다발성 혈관염(MPA)
무렌 궤양
반상경피증(morphea)
안구간대경련-근간대경련 증후군
오드 갑상선염
재발성 류마티즘
신경아세포종을 동반하는 부신생물성 안구간대경련-근간대경련-운동실조
스트렙토콕쿠스와 연관된 소아과 자가면역 신경정신의학적 장애(PANDAS)
심낭막절개술후 증후군
원발성 답즙성 간경변(PBC)
라스무센 뇌염
류마티스성 혈관염
슈니츨러 증후군
시덴함 무도병
미분화 결합 조직 질병(UCTD), 및
밀러 피셔 증후군
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 hsIgG 제제 내의 상기 IgG 상의 상기 글리칸의 60%는 상기 α 1,3 분지 및 상기 α 1,6 분지 둘 모두 상에 시알산을 갖는, 방법.
제17항에 있어서, 상기 Fab 도메인 상의 상기 분지형 글리칸의 적어도 60%는 상기 α 1,3 아암(arm) 및 상기 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖고; 상기 Fc 도메인 상의 상기 분지형 글리칸의 적어도 60%는 상기 α 1,3 아암 및 상기 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖는, 방법.
CIDP를 갖는 대상체에서 CIDP를 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여되는, 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1%의 용량으로 투여되는, 방법.
제19항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
ITP를 갖는 대상체에서 ITP를 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
제24항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
제24항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
wAIHA를 갖는 대상체에서 wAIHA를 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 1000 mg/㎏인, 방법.
제29항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 100 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
길랑-바레 증후군을 갖는 대상체에서 길랑-바레 증후군을 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
제34항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10%의 용량으로 투여되는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
제34항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
PID(원발성 체액성 면역결핍 질병)를 갖는 대상체에서 PID를 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 200 내지 800 mg/㎏인, 방법.
제39항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
제39항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 또는 80 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
가와사키병을 갖는 대상체에서 가와사키병을 치료하는 방법으로서,
hsIgG 제제를 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 이하인 유효 용량으로 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량은 1000 내지 2000 mg/㎏인, 방법.
제44항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 10% 미만의 용량으로 투여되는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 상기 IVIG에 대한 유효 용량의 1% 내지 5%의 용량으로 투여되는, 방법.
제44항에 있어서, 상기 hsIgG 제제는 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 mg/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 hsIgG 제제의 용량은 상기 IVIG에 대한 유효 용량과 유사한 효능을 갖는, 방법.
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 IVIG에 대한 유효 용량에 기인되는 적어도 하나의 부작용이 상기 hsIgG 제제를 투여함으로써 경감되는, 방법.
110, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 mg의 hsIgG 제제를 포함하는 멸균 조성물을 포함하는 용기를 포함하는 제조 물품.
제51항에 있어서, 상기 hsIgG 제제 내의 상기 IgG의 Fab 도메인 상의 상기 분지형 글리칸의 적어도 60%는 상기 α 1,3 아암 및 상기 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 연결되는 시알산을 갖고; 상기 hsIgG 제제 내의 상기 IgG의 Fab 도메인 상의 상기 분지형 글리칸의 적어도 60%는 상기 α 1,3 아암 및 상기 α 1,6 아암 둘 모두 상에 NeuAc-α 2,6-Gal 말단 결합을 통해 시알산을 갖는, 제조 물품.
제51항에 있어서, 상기 용기는 바이알, 병 또는 백(bag)인, 제조 물품.