KR20220061184A - 니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 이의 응용 - Google Patents

니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 이의 응용, 즉 (S)-N-(2-(피리딘-3-일- 메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세린 이소프로필 에스테르 말레에이트 및 이의 입체 이성질체 및 결정형, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 이의 용도를 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 이소프로필(S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 결정형, 이의 입체 이성질체, 이의 제조 방법, 상기 화합물 또는 이의 결정형를 함유하는 조성물, 및 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환과 같은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물 또는 이의 결정형의 용도에 관한 것이다.
Figure pct00023

Description

니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 이의 응용
본 발명은 의약 분야에 속한 것이고 니코티닐 알코올 에테르 유도체의 말레에이트, 이의 결정형, 및 용도, 즉 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일- 메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세린 말레에이트, 이의 제조 방법, 이의 결정형, 약학적 조성물, 및 용도를 개시한다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트, 이의 입체 이성질체, 이의 제조 방법, 이의 결정형, 상기 화합물 또는 이의 결정형를 포함하는 조성물, 및 암, 감염성 질환, 및 자가면역 질환 등과 같은 PD-1/PD-L1 신호전달 경로와 관련된 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
종양 면역에 대한 심층 연구를 통해 종양 미세 환경이 종양 세포를 면역계에 의해 인식되고 사멸되는 것으로부터 보호할 수 있음이 밝혀졌다. 종양 세포의 면역 탈출은 종양의 발생과 발달에 매우 중요한 역할을 한다. 2013년 사이언스(Science) 잡지는 종양 면역요법을 10가지 혁신 중 첫 번째로 나열하여 면역요법을 종양 요법 분야에서 다시 한 번 "초점"으로 만들었다. 면역 세포의 활성화 또는 억제는 양성 및 음성 신호에 의해 조절된다. 프로그램된 사멸 1(PD-1)/PD-1 리간드(PD-L1)는 종양 특이적 CD8+T 세포의 면역 활성을 억제하고 면역 탈출을 매개하는 음성적 면역조절 신호이다.
종양 세포가 면역계로부터 탈출하는 능력은 그 표면에서 생성된 PD-L1을 T 세포의 PD-1 단백질에 결합함으로써 실현된다. 체내 종양 미세환경은 침윤된 T 세포가 PD-1 분자를 고도로 발현하도록 유도하고, 종양 세포는 PD-1의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2를 고도로 발현시켜 종양 미세환경에서 PD-1 경로의 지속적인 활성화를 초래하며, T세포의 기능이 억제되고 종양을 발견할 수 없어 면역계에 종양을 공격하고 종양세포를 죽이는 명령을 보낼 수 없다. PD-1 항체는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 단백질이며 PD-1과 PD-L1 사이의 결합을 억제하고 경로를 차단하고 T 세포의 기능을 부분적으로 회복하며 이들 세포가 종양세포를 계속 사멸할 수 있도록 한다.
최근 일련의 놀라운 연구 결과에서 PD1/PD-L1 억제 항체가 다양한 종양에 대해 강력한 항종양 활성을 갖는 것이 확인되어 주목할 만하다. 2014년 9월 4일, 미국 머크의 키트루다(Keytruda)®(펨브롤리주맙)는 다른 약물이 효과가 없는 진행성 또는 절제 불가능한 흑색종 환자의 치료를 위해 FDA 승인을 받은 최초의 PD-1 단일클론 항체가 되었다. 현재 MSD는 다양한 혈액암, 폐암, 유방암, 방광암, 위암, 두경부암을 포함하여 30가지 이상의 다양한 암에서 키트루다의 잠재력을 시험하고 있다. 2014년 12월 22일, 거대 제약회사인 Bristol Myers Squib은 기대에 부응하여 미국식품의약국(FDA)의 조기 승인을 받는 데 앞장서 나아갔다. 그것의 항암 면역요법제 니볼루맙은 다른 약제에 반응하지 않는 절제불가능 또는 전이성 흑색종 환자 치료제로 상품명 옵디보(Opdivo)로 등재됐으며 MSD의 키트루다에 이어 미국에서 두 번째로 PD-1 억제제로 등재됐다. 2015년 3월 4일 FDA는 백금 기반 화학요법 중 또는 후에 질환이 진행되는 전이성 편평 비-소세포 폐암 치료에 니볼루맙을 승인했다. MSD가 발표한 고형암 치료에 대한 키트루다(펨브롤리주맙)의 Ib상 KEYNOTE-028 연구 데이터에 따르면, 키트루다 치료는 흉막 중피종(PM) 환자 25명에서 전체 반응률(ORR)의 28%를 달성했고, 48%의 환자는 안정적인 상태였으며 질환 통제율은 76%에 달했다. 현재 승인된 어떤 약물에도 반응하지 않은 진행성 호지킨 림프종(HL) 환자는 MSD의 키트루다와 BMS의 옵드비오로 치료한 후 완전 완화를 달성할 수 있다. 2015 AACR 연례 회의에서 존 홉킨스 키멜 암센터 종양학 부교수인 레이샤(Leisha) A. 에멘스(Emens) 박사는 항 PD-L1 효과가 있는 단일클론항체인 로슈의 MPDL3280A가 진행성 삼중-음성 유방암에서 지속적인 치료 효과를 보였다고 보고했다.
종양 면역 요법은 표적 요법 후 암 치료의 혁명으로 간주되지만 mAb 약물은 자체 결함이 있다: 프로테아제에 의해 분해되기 쉽기 때문에 체내에서 불안정하고 경구 복용할 수 없다; 면역 교차 반응을 일으키기 쉽다; 제품 품질 관리가 쉽지 않고 제조 기술 요구 사항이 높다; 대량 제조 및 정제가 어렵고 생산 비용이 높다; 사용이 불편하고 주사 또는 드립만 가능하다. 따라서 PD1/PD-L1 상호작용 소분자 억제제는 종양 면역요법을 위해 더 나은 선택이다.
국제 출원 PCT/CN2017/085418에서, 발명자들은 이소프로필 (S)-N-[2-(피리디닐-3-메톡시)-4-(2-브로모-3-(페닐)벤질옥시)-5-클로로벤질]세리네이트 염산염 및 암, 감염성 질환, 자가면역 질환 등과 같은 PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 의약 제조에서의 그것의 용도를 개시하였다. 이후의 연구에서, 발명자들은 상기 화합물의 말레에이트가 그 염산염에 비해 안정성과 효능이 더 강하다는 것을 발견했다. 본 발명의 실시예 1의 염산염은 비교예로서 국제특허출원 PCT/CN2017/085418의 제조방법을 충실히 따라 제조하였다.
본 발명이 해결한 기술적 과제는 PD-1/PD-L1의 상호작용을 억제하는 구조식 (I)을 갖는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트, 이의 입체이성질체, 및 이의 제조 방법, 이의 약제학적 조성물, 및 PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련이 있는 질환의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서의 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 다음과 같은 기술적 해결방안을 제공한다:
본 발명의 기술적 방안의 제1 양상은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질) 세리네이트 말레에이트, 및 이의 입체이성질체를 제공하는 것이다.
Figure pct00001
.
본 발명의 기술적 방안의 제2 양상은 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질을 제공하며, 여기서 분말 X선 회절 분석을 사용하고 Cu 표적 방사선(Target Radiation) 실험 조건을 적용할 때 회절 피크의 위치: 2-쎄타(theta) 값(°) 또는 d값(Å)과 회절피크의 상대 강도(%)가 다음과 같은 특성을 갖는다:
Figure pct00002
.
상술한 결정형 A 고체 물질은 적외선 스펙트럼으로 분석한 경우, 3059, 2984, 2841, 2761, 2519, 2170, 1988, 1968, 1807, 1741, 1716, 1623, 1602, 1580, 1505, 1481, 1460, 1446, 1425, 1401, 1389, 1368, 1309, 1262, 1242, 1205, 1171, 1111, 1095, 1069, 1040, 1004, 972, 953, 924, 884, 870, 864, 854, 824, 788, 761, 721, 703, 662cm-1±2cm-1에서의 흡수 피크가 결정형 A 고체 물질이 나타내는 적외선 스펙트럼의 특징적인 피크 위치이다.
상술한 결정형 A 고체 물질은 시차주사열량계로 분석했을 때, 분당 10℃의 가열속도를 갖는 DSC 스펙트럼에서 175℃±3℃에 흡열성 피크가 있다.
본 발명의 기술적 방안의 제2 양상은 또한 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 혼합 결정 고체 물질을 제공하며, 이는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질을 임의의 0이 아닌 비율로 포함하는 것이다.
본 발명의 기술적 방안의 제3 양상은 제1 양상의 화합물 및 제2 양상의 결정형 A 고체 물질의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00003
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 다음과 같다:
이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트를 용매 중에서 말레산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 바람직하게는 상기 용매가 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란 또는 아세톤인 단계;
수득된 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트를 아세톤 및 물의 혼합 용매에서 결정화하는 단계로서, 아세톤 대 물의 비율이 200:1 내지 1:1의 범위, 바람직하게는 50:1 내지 5:1의 범위, 보다 바람직하게는 25:1 내지 10:1의 범위인 단계.
본 발명의 기술적 방안의 제4 양상은 약학적 조성물을 제공하며, 상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서, 본 발명의 제1 양상에 따른 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 입체 이성질체 또는 제2 양상에 따른 결정형 A 고체 물질, 및 이의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 약제학적 조성물은 당해 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 인간 또는 동물 용도에 적합한 임의의 투여 형태는 본 발명의 화합물을 1종 이상의 약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 부형제 및/또는 아쥬반트와 조합함으로써 제조될 수 있다. 본 발명의 의약 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 통상 0.1 내지 95중량%이다.
본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 단위 투여 형태로 투여될 수 있으며, 투여 경로는 장관 또는 비경구, 예컨대 경구, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사, 비강, 구강 점막, 눈, 폐 및 호흡기, 피부, 질, 직장 등이다.
투여 제형은 액체 제형, 고체 제형 또는 반고체 제형일 수 있다. 액체 제형은 용액(순액 및 콜로이드 용액 포함), 에멀젼(o/w형, w/o형 및 이중 에멀젼 포함), 현탁액, 주사(물 주사, 분말 주사 및 주입 포함), 점안제, 비강 점적제, 로션, 팅크제 등일 수 있고; 고형 제형은 정제(일반 정제, 장용성 정제, 로젠지, 분산성 정제, 츄어블 정제, 발포성 정제, 구강내 붕괴성 정제 포함), 캡슐제(경질 캡슐제, 연질 캡슐제, 장용성 캡슐제 포함), 과립제, 분말제, 펠렛제, 점적 알약, 좌약, 필름, 패치, 가스(분말) 스프레이, 스프레이 등일 수 있고; 반고체 제형은 연고, 젤, 페이스트 등이 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적인 제제뿐만 아니라 지속 방출 제제, 제어 방출 제제, 표적 제제 및 다양한 미세입자 전달 시스템으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물을 정제로 제제화하기 위해서는 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 윤활제, 및 활택제 등을 포함하여 해당 업계에 공지된 각종 부형제를 널리 사용할 수 있다. 희석제는 전분, 덱스트린, 자당, 포도당, 유당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 미정질 셀룰로오스, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 등일 수 있고; 습윤제는 물, 에탄올, 또는 이소프로판올 등일 수 있으며; 결합제는 물엿, 덱스트린, 시럽, 꿀, 포도당 용액, 미정질 셀룰로오스, 아라비아 고무, 젤라틴 시럽, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아크릴 수지, 카보머, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있고; 붕해제는 건조 전분, 미정질 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 전분 나트륨, 탄산수소나트륨 및 시트르산, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도데실술포네이트 나트륨 등일 수 있고; 윤활제 및 활택제는 활석, 실리카, 스테아레이트, 타르타르산, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 글리콜 등일 수 있다.
정제는 또한 당의정, 필름코팅정, 장용코팅정, 또는 이중층정 및 다층정과 같은 코팅정으로 제제화될 수 있다.
투여단위를 캡슐화하기 위해서는 활성성분인 본 발명의 화합물을 희석제 및 활택제와 혼합하여 그 혼합물을 경질캡슐 또는 연질캡슐에 직접 투입할 수 있다. 본 발명의 화합물을 유효성분으로 희석제, 결합제 및 붕해제와 함께 과립 또는 펠렛으로 제제화하고 경질캡슐 또는 연질캡슐에 넣을 수도 있다. 본 발명의 화합물의 정제를 제조하기 위한 다양한 희석제, 결합제, 습윤제, 붕해제 또는 활택제가 또한 본 발명의 화합물의 캡슐 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 주사제로 제제화하기 위하여 용매로 물, 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 적당량의 가용화제, 공용매, pH 조절제 , 및 현장에서 일반적으로 사용되는 삼투압 조절제를 첨가할 수 있다. 가용화제 또는 공용매는 폴록사머, 레시틴, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등일 수 있고; pH 조절제는 인산염, 아세트산염, 염산, 수산화나트륨 등일 수 있고; 삼투압 조절제는 염화나트륨, 만니톨, 포도당, 인산염, 아세트산염 등일 수 있다. 동결건조 분말 주사제의 제조를 위해 만니톨, 포도당 등을 또한 프로판트로 첨가할 수 있다.
또한, 필요에 따라 착색제, 방부제, 향료, 향미제 또는 기타 첨가제를 약학적 제제에 첨가할 수도 있다.
본 발명의 의약 또는 약학 조성물은 의약 목적을 달성하고 치료 효과를 높이기 위해 임의의 공지된 투여 방법에 의해 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 용량은 예방 또는 치료할 질환의 성질 및 중증도, 환자 또는 동물의 개별 상태, 투여 경로 및 투여 형태 등에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 1일 투여량은 0.001 내지 150 mg/kg 체중 범위, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 체중 범위이다. 상기 투여량은 의사의 임상 경험 및 다른 치료 수단의 사용을 포함하는 투여 요법에 따라 1회 투여 단위 또는 분할 투여 단위로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 또는 대증제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 상승 작용을 하는 경우에는 실제 상황에 따라 투여량을 조절해야 한다.
본 발명의 기술적 방안의 제5 양상은 PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 입체 이성질체 또는 제2 양상에 따른 결정형 A 고체 물질의 용도를 제공한다.
PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련된 질환은 암, 감염성 질환, 및 자가면역 질환으로부터 선택된다. 상기 암은 피부암, 폐암, 비뇨기과 종양, 혈액 종양, 유방암, 신경교종, 소화기계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 두경부암으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 감염성 질환은 세균 감염 및 바이러스 감염으로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 자가면역 질환은 기관 특이적 자가면역 질환 및 전신 자가면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 기관 특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염, 갑상선기능항진증, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 만성 위축성 위염을 동반한 악성 빈혈, 폐출혈 신장염 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 다발성 경화증, 및 급성 특발성 다발신경염을 포함하고, 상기 전신 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신 혈관염, 경피증, 천포창, 피부근염, 혼합 결합 조직 질환, 자가면역 용혈성 빈혈을 포함한다.
이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질) 세리네이트 염산염과 비교하여 본 발명의 화합물 이소프로필 (S)-N- (2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트는 안정한 결정형, 광 조사에 대한 양호안 안정성, 높은 습도 및 높은 온도 환경을 가지며, 마우스의 피하 이식 종양 모델 또는 인간 면역계에 의해 재구성된 NSG 종양 보유 마우스 모델에서 다양한 유형의 종양에 대한 높은 종양 억제율을 갖는다.
도 1. 실시예 1의 화합물의 시차 주사 열량계/열중량 분석 스펙트럼.
도 2. 실시예 2의 화합물의 시차 주사 열량 측정/열중량 분석 스펙트럼.
도 3. 실시예 2의 화합물의 분말 X선 회절 패턴.
이하, 구체적인 실시예와 조합하여 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
시험 장비: Bruker AVANCE III 500 고해상도 초전도 핵 자기 공명 분광계는 핵 자기 공명 분광법에 사용된다. QSTAR Elite LC/MS/MS 시스템은 질량 분석에 사용된다. FLASH1112 미량 원소 분석기 및 MX-5millionth Balance 기기는 원소 분석에 사용된다. Shimadzu UV-2700 UV-Vis 분광광도계는 UV 분석에 사용했다. American PE Model 343 편광계는 고유 회전(specific rotation)에 사용된다. D8-Advance X선 회절계는 분말 X선 회절 분석에 사용된다. Swiss Mettler TGA/DSC3+ 열 분석기는 시차 주사 열량계/열중량 분석(DSC/TG)에 사용된다.
1. 염의 제조:
실시예 1: 이소프로필 (S)-N-[2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-(페닐)벤질옥시)-5-클로로벤질]세리네이트 염산염(실시예는 비교예이고 여기서의 화합물은 공지된 화합물이고, 이의 제조 방법은 국제출원 PCT/CN2017/085418의 실시예 6과 정확히 동일함)
Figure pct00004
598 mg의 (S)-N-[2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-(페닐)벤질옥시)-5-클로로벤질]세린 및 60 ml의 무수 이소프로판올을 100ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 6ml의 염화 술폭시드 및 2방울의 DMF를 얼음 수조에서 교반 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료될 때까지 가열하고 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 이소프로필 (S)-N-[2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-(페닐)벤질옥시)-5-클로로벤질]세리네이트 염산염을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.62 (s, 1H, -HCl), 9.40 (s, 1H, -HCl), 9.10 (s, 1H, -ArH), 8.86 (d, 1H, -ArH), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H, -ArH), 8.01 - 7.91 (m, 1H, -ArH), 7.73 - 7.64 (m, 2H, -ArH), 7.57 - 7.46 (m, 3H, -ArH), 7.46 - 7.37 (m, 4H, -ArH), 7.16 (s, 1H, -ArH), 5.47 (s, 2H, -CH2-), 5.36 (s, 2H, -CH2-), 4.92 (m1H, -CH-), 4.30 - 4.15 (m, 2H, -CH2-), 4.05 (s, 1H, -CH-), 3.97 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H, -CH2-), 3.84 (dd, J = 12.0, 3.8 Hz, 1H, -CH2-), 1.20 (d, J = 6.4Hz, 3H, -CH3), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H, -CH3). MS (FAB): 640 (M).
실시예 2: 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 (IMMH-010)
실온에서, 이소프로필 (S)-N-[2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-(페닐)벤질옥시)-5-클로로벤질]세리네이트(2.6g) 및 이소프로판올(9ml)를 50ml 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 40℃로 가열하고, 0.5시간 동안 교반하고, 말레산(0.594g)-이소프로판올(4ml) 용액을 적가하였다. 온도를 35~45℃로 조절하여 고체가 석출된 후, 혼합물을 이 온도에서 0.5시간 동안 교반한 후 실온으로 자연 냉각하고 밤새 교반하였다. 다음날, 혼합물을 흡인여과하고 필터 케이크를 이소프로판올 0.5ml, 아세톤 0.5ml로 차례로 세척하여 담황색 고체를 얻었는데, 이는 이소프로필(S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 조생성물이었다. 실온에서 50ml 반응 플라스크에 조 생성물과 아세톤(26ml)을 넣고 가열 환류하고 정제수 1.4ml를 적가하였다. 완전히 용해된 후, 혼합물을 열여과하였다. 여과 후, 필터 케이크를 50ml 반응 플라스크에 옮기고, 실온으로 자연 냉각시키고 밤새 교반하여 결정화시켰다. 다음날, 혼합물을 5~15℃로 냉각하고, 2시간 동안 교반하고, 흡인 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤 0.5ml로 세척하고 45℃에서 항량(constant weight)이 될 때까지 강제 공기 건조하여 백색 고체의 순수한 생성물(0.73g)을 얻었다.
2. 실시예 2의 화합물의 구조적 확인:
1) 원소 분석:
(1) 시험 기기: 미량 원소 분석기 FLASH1112 및 millionth balance MX-5.
(2) 시험 방법: 탄소, 수소 및 질소를 병렬로 2회 측정하였다.
(3) 측정 결과:
실시예 2의 화합물의 원소 분석 데이터 표
Figure pct00005
2) 고분해능 질량분석법:
(1) 시험 기기: QSTAR Elite LC/MS/MS 시스템
(2) 시험 조건: ESI 소스
(3) 측정 데이터:
실시예 2의 화합물의 고분해능 질량분석 데이터
Figure pct00006
3) UV 흡수 스펙트럼:
(1) 시험 기기: Shimadzu UV-2700 UV-Vis 분광 광도계
(2) 시험 방법: 시료를 특정 농도의 용액으로 제조하고, 동일한 배치의 용매를 바탕 대조군(blank control)으로 사용하고, 1cm 흡수셀을 사용하여 190 ~ 400nm 범위에서의 흡수값을 측정하였다.
용제: 물-메탄올(1:1), 염산-메탄올(1:1) 0.1mol/L, 수산화나트륨-메탄올(1:1) 0.1mol/L
시험 용액 농도: 20μl/ml。
(3) 측정 데이터:
실시예 2의 화합물의 UV 데이터 표
Figure pct00007
4) 적외선 흡수 스펙트럼:
(1) 시험기기: British PE(Spectrum 400) 적외선 분광기
(2) 시험 조건: 감쇠 전반사(ATR) 적외선 분광법, 분말 직접 주입
실시예 2의 화합물의 IR 데이터 표
Figure pct00008
5) 핵자기공명 수소 스펙트럼 및 탄소 스펙트럼:
(1) 시험기기: Bruker AVANCE III 500 고해상도 초전도 핵자기공명 분광기
(2) 시험조건: 용매는 DMSO-d6이었고 내부표준은 TMS이었음
실시예 2의 화합물의 1H-NMR 데이터
Figure pct00009
실시예 2의 화합물의 13C-NMR 데이터
Figure pct00010
6) 고유 회전(Specific rotation):
(1) 시험 기기: American PE Model 343 편광계.
(2) 시험방법: 본 발명의 생성물을 정밀히 달아 DMSO에 녹이고 정량 희석하여 1ml당 약 50mg을 함유하는 용액을 얻고 고유 회전을 측정하였다.
(3) 시험온도 : 20℃
(4) 결과
DMSO를 용매로 하고 측정 농도를 50mg/ml로 했을 때 실시예 2의 화합물의 고유 회전은 +5.5°였다. [α]20 589=+5.5° (C=5, DMSO)
3. 실시예 2의 화합물의 결정형 분석
1) 분말 X선 회절 분석:
(1) 시험 기기: D8-Advance X-ray 회절계
(2) 시험 조건: 작동 전압: 40kV, 작동 전류: 40mA, Cu 타겟. 스캔 속도: 0.02도/단계, 체류 시간: 0.1초/단계.
(3) 시험 결과(도 3 참조):
실시예 2의 화합물의 분말 X선 회절 데이터 표
Figure pct00011
Figure pct00012
(4) 분석: 분말 X-선 회절 분석은 실시예 2의 화합물이 결정성 물질임을 나타내었다.
2) 시차 주사 열량계/열중량 분석(DSC/TG):
(1) 시험 기기: Swiss Mettler TGA/DSC3+ 열 분석기
(2) 매개변수 설정: 개시 온도: 35℃; 종결 온도: 250℃; 승온 속도: 10℃/분.
(3) 측정 데이터: DSC: 피크 온도: 174.68℃(흡열).
TGA: 중량 감소는 약 170℃에서 시작되었고, 중량 감소는 175℃에서 명백하였다.
(4) 분석: DSC는 174.68℃에서 흡열 피크가 있음을 보여주었으며, 이는 실시예 2의 화합물의 용융에서 흡수된 열에 기인한 것임에 틀림없다. TGA는 열중량 곡선이 160℃ 이전에 기본적으로 변하지 않았으며, 중량 손실도 없었음을 보여주었는데, 이는 실시예 2의 화합물이 결정화 용매를 포함하지 않음을 나타낸다. 온도가 DSC 흡열 피크(약 175℃)의 정상까지 상승했을 때, 중량 감소가 명백하였고, 이는 샘플의 용융 분해에 기인한 중량 감소였다. DSC 흡열 피크는 실시예 2의 화합물의 분해점이었다.
4. 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물의 안정성 비교
1) 실시예 1의 화합물의 안정성
(1) 물리적 및 화학적 성질
외관: 황백색 분말
녹는점: 119.36℃(DSC법)(도 1 참조)
순도: 99.5% (HPLC 정규화 방법)
log P=2.4
(2) 영향 인자 검정
Figure pct00013
실시예 1의 화합물은 60℃의 고온에서 5일 동안 방치한 후에도 외관, 녹는점 및 불순물 함량에 뚜렷한 변화가 없어 고온 조건에서 안정한 것으로 나타났다. RH92.5%의 고습도에서 5일 동안 방치한 후, 화합물은 심각한 흡습성, 무색 점성 액체의 외관을 나타내었고 관련 물질의 변화는 없었다. 이 화합물은 조광 조건하에서 외관상 투명한 벌크를 보였고, 불순물 함량이 4.0%까지 증가하여 조광 조건하에서 불안정한 것으로 나타났다.
2) 실시예 2의 화합물의 안정성
(1) 물리적 및 화학적 성질
외관: 백색 고체
녹는점: 174.68℃(DSC법)(도 2 참조)
순도: 98.7%(HPLC 정규화 방법)
log P=3.2
(2) 영향 인자 검정
Figure pct00014
실시예 2의 화합물은 조광, 고온 및 고습 조건 하에서 안정하였다.
5. 생체내(in vivo) 마우스 흑색종 B16F10에 대한 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 항종양 효과 비교
실험 목적:
마우스 흑색종 B16F10에 대한 PD-L1 억제제로서 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 생체내 항종양 효과를 마우스의 피하 이식된 종양 모델에서 평가하였다.
실험 방안:
동물 군분류: 실험동물을 용매대조군, 시클로포스파미드 80mg/kg군(CTX), 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물 각각 5mg/kg군 및 10mg/kg군으로 나누었다.
실험 단계: 계대 배양된 B16F10 종양주를 균질화기로 분쇄하고 멸균 생리 식염수로 2회 세척하고 계수하고 종양 세포 현탁액의 세포 농도를 생리 식염수로 9 x 106/ml로 조정하였다. 0.2ml의 세포 현탁액을 C57BL/6J 마우스의 오른쪽 겨드랑이에 접종하고 일자를 0일로 기록하였다. 접종 다음 날, 동물을 무작위로 군으로 나누어 체중을 측정하고 투여하였다. 용매 대조군의 마우스에는 0.5% CMC를 매일 경구 투여하였다. 시클로포스파미드는 복강내 투여로 투여하였다. 시험할 화합물은 하루에 한 번 경구 투여하였다. 동물의 무게를 측정하고 처리하는 동안 살처분하였다. 종양 조직을 벗겨내고 무게를 재고 사진을 찍었다. 마지막으로 종양 억제율을 계산하여 항종양 효과의 강도를 평가하였다.
계산 및 통계적 방법: 종양 증식 억제율 TGI(%): TGI= (1-T/C) ×100. (T: 처리군의 종양 중량; C: 음성 대조군의 종양 중량).
통계적 방법: 데이터 통계 분석은 Graphpad를 이용하였고, 일원 ANOVA 검정을 이용하였으며, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001이었다.
실험 결과:
투여 후, 동물을 살처분하고 종양의 무게를 측정하였다. 마우스 흑색종 B16F10에 대한 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 항종양 효과를 하기 표에 나타내었다.
마우스 B16F10에 대한 실시예 2의 화합물의 생체내 항종양 효과
Figure pct00015
참고: 용매 대조군과 비교, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001, 일원 ANOVA
NA: 해당 없음
마우스 B16F10에 대한 실시예 1의 화합물의 생체내 항종양 효과
Figure pct00016
참고: 용매 대조군과 비교, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001, 일원 ANOVA
NA: 해당 없음
6. 생체내(in vivo) 마우스 결장암 MC38에 대한 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물의 항종양 효과 비교
실험 목적:
마우스 결장암 MC38에 대한 PD-L1 억제제로서 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 생체내 항종양 효과를 마우스의 피하 이식된 종양 모델에서 평가하였다.
실험 방안:
동물 군분류:
실험동물을 용매대조군, 시클로포스파미드 80mg/kg군(CTX), 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물 각각 5mg/kg군 및 10mg/kg군으로 나누었다.
실험 단계: 계대 배양된 MC38 종양주를 균질화기로 분쇄하고 멸균 생리 식염수로 2회 세척하고 계수하고 종양 세포 현탁액의 세포 농도를 생리 식염수로 9 x 106/ml로 조정하고 0.2ml의 세포 현탁액을 C57BL/6J 마우스의 오른쪽 겨드랑이에 접종하고 일자를 0일로 기록하였다. 접종 다음 날, 동물을 무작위로 군으로 나누어 체중을 측정하고 투여하였다. 용매 대조군의 마우스에는 0.5% CMC를 매일 경구 투여하였다. 시클로포스파미드는 복강내 투여로 투여하였다. 시험할 화합물은 하루에 한 번 경구 투여하였다. 동물의 무게를 측정하고 처리하는 동안 살처분하였다. 종양 조직을 벗겨내고 무게를 재고 사진을 찍었다. 마지막으로 종양 억제율을 계산하여 항종양 효과의 강도를 평가하였다.
계산 및 통계적 방법: 종양 증식 억제율 TGI(%): TGI= (1-T/C) ×100. (T: 처리군의 종양 중량; C: 음성 대조군의 종양 중량).
통계적 방법: 데이터 통계 분석은 Graphpad를 이용하였고, 일원 ANOVA 검정을 이용하였으며, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001이었다.
실험 결과:
투여 후, 동물을 살처분하고 종양의 무게를 측정하였다. 마우스 결장암 MC38에 대한 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 항종양 효과를 하기 표에 나타내었다.
마우스 결장암 MC38에 대한 실시예 2의 화합물의 생체내 항종양 효과
Figure pct00017
참고: 용매 대조군과 비교, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001, 일원 ANOVA
NA: 해당 없음
마우스 결장암 MC38에 대한 실시예 1의 화합물의 항종양 효과
Figure pct00018
참고: 용매 대조군과 비교, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001, 일원 ANOVA
NA: 해당 없음
7. 인간 폐암 NCI-H460 모델에 대한 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물의 항종양 효과 비교
실험 목적:
PD-L1 억제제로서 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 생체내 항종양 효과를 인간 면역계에 의해 재구성된 NSG 종양 보유 마우스에서 인간 폐암의 NCI-H460 모델에 대해 평가하였다.
실험 방안:
동물 군분류: 실험동물을 용매대조군, 시클로포스파미드 80mg/kg군(CTX), 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물 각각 5mg/kg군 및 10mg/kg군으로 나누었다.
실험 단계: 신선한 인간 백혈구를 단리하여 PBMC를 얻은 다음 꼬리 정맥을 통해 NSG 마우스에 접종하고 각 마우스에 1x107을 접종하였다. 3일째에 NCI-H460 종양세포를 마우스의 겨드랑이에 접종하고 각 마우스에 1×106씩 접종하였다. 종양이 100 ~ 300mm3로 성장한 후 마우스를 군으로 투여하였다. 용매 대조군의 마우스에는 0.5% CMC를 매일 경구 투여하였다. 시클로포스파미드는 복강내 투여로 투여하였다. 시험할 화합물을 하루에 한 번 경구 투여하였다. 동물의 무게를 측정하고 처리하는 동안 살처분하였다. 종양 조직을 벗겨내고 무게를 재고 사진을 찍었다. 마지막으로 종양 억제율을 계산하여 항종양 효과의 강도를 평가하였다.
계산 및 통계 방법: 종양 증식 억제율 TGI(%): TGI = (1-T/C) × 100. (T: 처리군의 종양 중량; C: 음성 대조군의 종양 중량).
통계적 방법: 데이터 통계 분석은 Graphpad를 이용하였고, 일원 ANOVA 검정을 이용하였으며, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001이었다.
실험 결과:
투여 후, 동물을 살처분하고 종양의 무게를 측정하였다. 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물이 NCI-H460에 미치는 항종양 효과를 하기 표에 나타내었다.
NCI-H460에 대한 실시예 1의 화합물 및 실시예 2의 화합물의 항종양 효과
Figure pct00019
참고: 용매 대조군과 비교, * P<0.05, * * P<0.01, * * * P<0.001, 일원 ANOVA
NA: 해당 없음
요약하자면, 실험 결과는 다음을 보여주었다:
마우스 흑색종 고도전이성 균주 B16F10의 피하 이식 종양 모델에서, 5mg/kg 및 10mg/kg의 1일 경구 투여량에서 실시예 2의 화합물의 종양 억제율은 각각 40% 및 55%인 반면, 종양 억제율은 동일한 용량에서 실시예 1의 화합물의 종양 억제율은 각각 11% 및 13%였다.
마우스 결장암 MC38의 피하 이식 종양 모델에서 5mg/kg 및 10mg/kg의 1일 경구 투여량에서 실시예 2의 화합물의 종양 억제율은 각각 75% 및 57%인 반면, 동일한 용량에서 실시예 1의 화합물의 종양 억제율은 각각 18% 및 27%였다.
인간 면역계가 재건된 NSG 종양-보유 마우스(NCI-H460)에서 15mg/kg의 1일 경구 투여량에서 실시예 2의 화합물의 종양 억제율이 실시예 1의 화합물의 종양 억제율보다 우수하였다(종양 억제율 : 30.6% 대 24.7%).
Figure pct00020

Claims (10)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 이소프로필(S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 입체 이성질체.
    Figure pct00021
    .
  2. 이소프로필(S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질로서, 분말 X선 회절분석을 이용하고 Cu 표적 방사선 실험조건을 적용할 때 회절피크의 위치: 2-쎄타(theta) 값(°) 또는 d값(Å)과 회절피크의 상대 강도(%)가 하기 특성을 갖는 것인 결정형 A 고체 물질:
    Figure pct00022
    .
  3. 청구항 2에 있어서, 적외선 스펙트럼으로 분석 시 3059, 2984, 2841, 2761, 2519, 2170, 1988, 1968, 1807, 146, 146, 1716, 146, 1716, 1623, 1602, 14808에서 흡수 피크 1425, 1401, 1389, 1368, 1309, 1262, 1242, 1205, 1171, 1111, 1095, 1069, 7, 6, 1040, 1004, 972, 953, 8042 703 및 662 cm-1±2cm-1에서의 흡수 피크가 결정형 A 고체 물질이 나타내는 적외선 스펙트럼의 특징적인 피크 위치인 것을 특징으로 하는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질.
  4. 청구항 2에 있어서, 시차주사열량계로 분석 시, 분당 10℃의 가열속도를 갖는 DSC 스펙트럼에서 175℃±3℃에 흡열성 피크가 있는 것을 특징으로 하는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질.
  5. 청구항 2에 따른 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 결정형 A 고체 물질을 임의의 0이 아닌 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트의 혼합 결정 고체 물질.
  6. 청구항 1에 따른 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 또는 청구항 2에 따른 결정형 A 고체 물질의 제조방법으로서,
    이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트를 용매 중에서 말레산과 반응시켜 염을 형성하는 단계로서, 바람직하게는 상기 용매가 이소프로필 알코올, 테트라히드로푸란 또는 아세톤인 단계;
    수득된 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트를 아세톤 및 물의 혼합 용매에서 결정화하는 단계로서, 아세톤 대 물의 비율이 200:1 내지 1:1의 범위, 바람직하게는 50:1 내지 5:1의 범위, 보다 바람직하게는 25:1 내지 10:1의 범위인 단계를 따르는 것인 방법.
  7. 활성 성분으로서, 청구항 1에 따른 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 입체 이성질체 또는 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 따른 결정형 A 고체 물질 또는 청구항 5에 따른 혼합 결정 고체 물질, 및 이의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서, 청구항 1에 따른 이소프로필 (S)-N-(2-(피리딘-3-일-메톡시)-4-(2-브로모-3-페닐벤질옥시)-5-클로로벤질)세리네이트 말레에이트 및 이의 입체 이성질체 또는 청구항 2 내지 4 중 어느 한 항에 따른 결정형 A 고체 물질 또는 청구항 5에 따른 혼합 결정 고체 물질의 용도.
  9. 청구항 8에 있어서, PD-1/PD-L1 신호 경로와 관련된 질환이 암, 감염성 질환 및 자가면역 질환으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 청구항 9에 있어서, 상기 암은 피부암, 폐암, 비뇨기과 종양, 혈액 종양, 유방암, 신경교종, 소화기계 종양, 생식계 종양, 림프종, 신경계 종양, 뇌종양, 두경부암으로부터 선택되고; 상기 감염성 질환은 세균 감염 및 바이러스 감염으로부터 선택되고; 상기 자가면역 질환은 기관 특이적 자가면역 질환 및 전신 자가면역 질환으로부터 선택되고, 여기서 상기 기관 특이적 자가면역 질환은 만성 림프구성 갑상선염, 갑상선기능항진증, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 중증 근무력증, 궤양성 대장염, 만성 위축성 위염을 동반한 악성 빈혈, 폐출혈 신장염 증후군, 원발성 담즙성 간경변증, 다발성 경화증, 및 급성 특발성 다발신경염을 포함하고, 상기 전신 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 전신 혈관염, 경피증, 천포창, 피부근염, 혼합 결합 조직 질환 및 자가면역 용혈성 빈혈을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
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