KR20220104802A - 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 고용량의 마시텐탄(INN), 즉 프로필설팜산 [5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 약제의 제조를 위한 고용량의 마시텐탄의 용도뿐만 아니라 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 투여 요법에 관한 것일 뿐만 아니라, 마시텐탄과 하나 이상의 포스포다이에스테라제 5형(PDE5) 억제제, 프로스타사이클린 유사체, 프로스타사이클린 수용체 효능제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제의 병용물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은, 고용량의 마시텐탄을 포함하는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 동일한 목적을 위한 고용량 아프로시텐탄의 용도에 관한 것이다.

Description

폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물
본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화(Fontan-palliated) 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 고용량의 마시텐탄(INN), 즉 프로필설팜산 [5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태(morphological form)에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 고용량의 마시텐탄의 용도뿐만 아니라 고용량의 마시텐탄을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 투여 요법(dosage regimen)뿐만 아니라 마시텐탄과 하나 이상의 포스포다이에스테라제 5형(PDE5) 억제제, 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 프로스타사이클린 수용체 효능제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제의 병용물에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은, 고용량의 마시텐탄을 포함하는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 동일한 목적을 위한 고용량의 아프로시텐탄의 용도에 관한 것이다.
폰탄 절차는 단심실성 심장 또는 기타 관련 선천성 심장 질환이 있는 환자, 통상적으로 어린이에게 사용되는 고식적 수술 절차이다. 이는 형태학적 우심실을 통과하지 않고 하대정맥(IVC)과 상대정맥(SVC)에서 폐동맥으로 정맥혈을 우회시키는 것을 포함하며; 즉, 전신 및 폐 순환이 기능적 단심실과 일렬로 배치된다. 절차는 프란시스 폰탄(Francis Fontan) 및 유진 바우데트(Eugene Baudet)에 의해 1968년에 최초로 수행되었다. 수술 기법의 현대적인 변형은 생존을 유의하게 개선시켰다. 그러나, 결과적인 폰탄 생리학은 높은 이환율과 관련이 있다(문헌[Van der Ven et al, F1000 Research (2018), 7(F1000 Faculty Rev),935]). 여전히 시간 경과에 따른 폰탄 순환의 마모 및 실패의 점진적 위험이 있으며, 이는 시간 경과에 따라 이들 환자의 임상 악화를 초래한다(문헌[Beghetti et al, Heart (2010), 96, 911-916]).
결과가 개선되고 수행되는 절차의 수가 증가함에 따라, 생존 환자의 수가 증가하였으며 추가로 상당히 증가할 것으로 예상된다. 수술 당시에는 생명을 구했지만, 폰탄 절차는 생리학적 조건과 매우 다른 폐순환을 가져오며 시간이 지남에 따라 점진적 마모 위험이 있다(문헌[Hosein et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. (2007), 31, 344-352]). 영향을 받을 가능성이 있는 환자의 수는 알려져 있지 않지만, 폰탄 순환은 많은 환자에서 실패하여, 심각하고 잠재적으로 생명을 위협하는 후유증을 유발할 수 있다(문헌[Gewillig, Heart 2005), 91, 839-846]). 전반적으로, 폰탄 환자는 장기 생존이 감소하고 기능 상태가 점진적으로 악화되고 돌연사의 위험이 증가하며, 이는 절차가 치료적이라기보다는 고식적인 것으로 간주됨을 의미한다(문헌[Fontan et al., Circulation (1990), 81, 1520-1536]).
폰탄 생리학의 영향 외에도, 노화 과정 자체는 폐동맥압(PAP) 증가(문헌[Kovacs et al., Eur. Respir . J. (2009), 34, 888-894]) 및 심실 이완기 기능장애와 같은 폐 혈관 병태생리에 잠재적으로 중요한 영향을 미친다. 따라서, 폰탄 생리학의 보존과 실패 예방이 매우 중요하지만, 효과적인 것으로 입증된 치료법은 없다. 폰탄 순환이 실패한 경우, 현재 제한된 수술적 또는 의학적 옵션이 있으며 관리를 지원하기 위한 증거 기반 지침은 부족하다.
폰탄 절차가 대략 30년 전에 개발되었기 때문에, 최초 환자들은 이제 겨우 30세 및 40세에 이르고 있으며, 폰탄 생리학을 갖는 더 나이 든 환자의 데이터가 점점 더 이용 가능하게 될 것이다. 실패한 폰탄의 근본적인 병태생리학은 아마도 다인성일 것이지만, 주요 근본 원인은 폐 혈관계의 변경 및 손상일 가능성이 있다.
많은 폰탄 후(post-Fontan) 합병증은 증가된 정맥압 및 울혈, 및 만성적인 낮은 혈류량/심박출량의 결과로 발생한다. 폐동맥을 통해 혈류를 유도하는 심실 힘의 부족을 고려하면, 낮은 저항(폐 혈관 저항[PVR])과 높은 커패시턴스 시스템이 잘 기능하는 폰탄 회로에 필수적이다. 수술 후 기간에서, 기술적으로 성공적인 수술에도 불구하고 PVR의 작은 증가라도 감소된 심박출량과 관련된 전신 정맥 고혈압을 초래할 수 있다(문헌[Kirklin et al., Eur. J. Cardiothorac. Surg. (1990), 4, 2-7]). 실제로, 정상 생리학에서 쉽게 용인되는 수준으로의 임의의 시간에서의 PVR의 약간의 증가는 폰탄 순환의 점진적 실패를 가져올 수 있다. 중요하게는, 높은 PVR은 사망률의 강한 예측인자이다(문헌[Griffiths et al., Ann. Thorac. Surg. (2009), 88, 558-563]).
프로스타사이클린은 수술기주위(perioperative) 폰탄 환자에서 거의 사용되지 않았고; 베라프로스트(beraprost)는 경증 폐고혈압이 있는 수술 전 폰탄 후보에서 평균 폐동맥압(PAP)과 PVR을 감소시키며(문헌[Takahashi et al., Pediatr . Int . (2003), 45, 671-675]), 에포프로스테놀(epoprostenol)은 수술 후 초기 단계에서 흡입 산화질소(NO) 중단 후 반동(rebound) 효과를 예방하는 것으로 나타났다(문헌[Miyaji et al., J. Thorac . Cardiovasc . Surg. (2003), 125, 437-439]). 경구 투여가 가능해진 경우, 실데나필은 안전한 것으로 인식되어 수술 후 기간에 종종 사용되며, 빠른 개시 및 양호한 효과를 갖는다. 그러나, 이들 약물(베라프로스트, 에포프로스테놀, 또는 실데나필) 중 어느 것도 이러한 용도로 승인되지 않았으며, 이 적응증에 대한 효능 또는 안전성을 확인하는 공개된 데이터가 없다.
보센탄(bosentan)은 폐동맥 고혈압(PAH) 환자에서 운동 능력, 기능 등급, 건강 관련 삶의 질 및 혈역학적 파라미터(PVR 및 PAP를 포함함)를 개선하는 것으로 나타났다(문헌[Gabbay et al., Vase. Health Risk Manag. (2007), 3, 887-900]; 문헌[Valerio and Coghlan, Vase. Health Risk Manag. (2009), 5, 607-619]). 보센탄을 사용한 장기간 치료는 폰탄 후 플라스틱 기관지염 환자의 증상 및 대동맥 산소 포화도, 기능 등급, 최대 및 최대하 운동 능력, 보그(Borg) 호흡곤란 지수, 평균 PAP, 폐 혈류 및 PVR을 개선했다(문헌[Apostolopoulou et al., J. Heart Lung Transplant. (2005), 24, 1174-1176; and Hebert et al., "The effect of Bosentan on exercise capacity in Fontan patients; rationale and design for the TEMPO study," BMC Cardiovasc. Disord. 2013; 13: 36]). 장기간 보센탄 치료가 간에 미치는 영향은 폰탄 환자, 특히 간 합병증이 있는 환자를 치료하는 경우의 잠재적인 우려사항이다. 그러나, 보센탄은 이러한 용도로 승인되지 않았다.
폰탄 생리학에서의 폐 혈관 순환의 중요한 역할과 연령에 따른 PAP의 입증된 증가를 고려하면, 폰탄 시스템이 악화되거나 실패한 환자를 위한 효과적이고 안전한 의학적 예방 또는 치료의 개발에 대한 주요 요구가 존재한다.
본 발명의 목적은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애에 대한 약물 및/또는 치료 요법을 제공하는 데에 있다. 특히, 본 발명의 목적은 신체에 의한 산소섭취/소비(피크 VO2)를 개선하는 데에 있다. 본 발명의 추가 목적은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험을 감소시키는 데에 있다. 본 발명의 추가 목적은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애에 대한 조합 약물 및/또는 치료를 제공하는 데에 있다.
도 1은 인간에게 투여된 마시텐탄 용량의 함수로서 헤모글로빈(HGB)의 변화를 나타내는 용량-반응 곡선이다.
본 발명자들은, 임상적으로 관련된 헤모글로빈 감소, 혈압 감소 및/또는 부종 또는 체액 저류 증가의 잠재적인 발생에도 불구하고, 고용량의 마시텐탄을 사용하여 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능 장애를 치료하는 것이 가능하고 안전하며 효과적임을 인식하였다. 특히, 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 진행을 감소시키거나, 심지어 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 상태를 개선하는 것이 가능하다.
본 발명에서, 마시텐탄은 프로필설팜산 [5-(4-브로모-페닐)-6-[2-(5-브로모-피리미딘-2-일옥시)-에톡시]-피리미딘-4-일]-아미드, 즉, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00001
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물 또는 모폴로지 형태로서 정의된다.
마시텐탄은 2가지 엔도텔린(ET) 수용체 아류형, ETA 및 ETB의 길항제로 작용하는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)이다(문헌[Kholdani et al, Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Vase. Health Risk Manag. (2014), 10, 665-673]).
현재, 마시텐탄은 일일 1회 10 mg 경구 용량으로 투여된다. 인간에서 그의 반감기는 약 16시간이고, 투여 3일차에 정상 상태에 도달한다(문헌[Bruderer et al., Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica (2012), 42(9), 901-910]). 이는 혈장 내로 천천히 흡수된다(문헌[Sidharta et al., Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur. J. Clin. Pharmacol, (2011), 67, 977-984]). 마시텐탄은 활성 대사산물 ACT-132577, 즉, 아프로시텐탄으로 탈알킬화되는데, 이는 제1 용량을 투여한지 약 30시간 후에 그의 피크 혈장 농도에 도달하며, 반감기가 대략 48시간이다. ACT-132577은 그의 모 화합물보다 ET 수용체에 대해 더 낮은 친화도를 갖지만(문헌[Iglarz et al., Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. J. Pharmacol . Exp . Ther. (2008), 327(3), 736-745]), 이는 마시텐탄보다 더 높은 혈장 농도를 유지한다. 두 화합물 모두 신체로부터 소변 또는 대변을 통해 배설될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 몇몇 태양이 설명될 것이다.
(a) 본 발명의 일 태양은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 20 mg 내지 하루당 300 mg이다. 투여량은 또한 하루당 20 mg 초과 내지 하루당 300 mg일 수 있다. 투여량은 하루당 25 mg 내지 하루당 300 mg일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 하루당 20 mg 이상 내지 하루당 250 mg이다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 25 mg 내지 200 mg이다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
현재, 마시텐탄은 일일 1회 10 mg 경구 용량으로 투여된다. 그러나, 본 발명의 경우, 질병 상태를 개선하고, 질병 악화의 발생을 예방하고, 장기 생존을 개선하고/하거나 입원율을 감소시키기 위해 고용량의 마시텐탄을 투여하는 것이 제안된다. 유리하게는, 예를 들어 보센탄과 비교한 경우, 간 기능에 대한 부작용이 적거나 없고 간독성이 없거나 미미하다.
추가의 이점은 헤모글로빈의 추가의 임상적으로 관련된 감소, 혈압의 추가의 임상적으로 관련된 감소, 및/또는 부종/체액 저류의 추가의 임상적으로 관련된 증가가 없다.
(b) 본 발명의 다른 태양은 태양 (a)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 치료는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 감소를 의미한다.
기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험 감소는 심폐 운동 검사(CPET)로 평가될 수 있다.
운동 중 호흡곤란과 피로로 나타나는 운동 불내성은 심부전(HF)의 주요 증상이다(문헌[R. Malhotra et al., Cardiopulmonary Exercise Testing in Heart Failure, JACC: HEART FAILURE VOL. 4, NO. 8, pp. 607-616, 2016], 이는 참조에 의해 본 명세서에 완전히 포함된 것으로 간주됨).
심폐 운동 검사(CPET)는 피크 산소 섭취량(VO2)의 측정을 통해 최대 운동 능력을 정확하게 정의한다. 심폐 운동 검사(CPET)는 O2 섭취량(VO2), 이산화탄소 배출량(VCO2), 및 환기량(VE)의 3가지 변수에 관한 호흡당(breath-by-breath) 가스 교환 측정값을 제공한다.
최대 증상-제한 CPET 동안 측정된 VO2는 기능적 능력을 평가하는 가장 객관적인 방법이며, 다음 요소들로 이루어진다(문헌[Balady GJ et al., Clinician's Guide to cardiopulmonary exercise testing in adults: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2010; 122: 191-225], 이는 참조에 의해 본 명세서에 완전히 포함된 것으로 간주됨):
피크 VO2 = HRMAX X SVMAX X (CaO2-CvO2)MAX
여기서 SV는 뇌졸중 부피이고, (CaO2 - CvO2)는 말초 조직의 순 산소 추출량이며 헤모글로빈 농도에 좌우된다.
VO 2 값은 ml/㎏/분으로 표시된다.
또한, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 개선은 가속도계 측정법(예를 들어, 액티그라피(actigraphy))으로 측정된 바와 같은 일일 활동; 또는 6분 도보 테스트 거리; 또는 삶의 질 설문지에 의해 나타날 수 있다.
(c) 본 발명의 다른 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg이다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 투여량은 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량은 하루당 75 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(d) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 25 내지 50 mg이다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg, 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 25 내지 45 mg, 또는 하루당 25 내지 40 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 30 내지 50 mg, 또는 30 내지 40 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 36 내지 39 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(e) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 내지 200 mg이다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 125 내지 175 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 150 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 110 내지 175 mg, 또는 하루당 110 내지 160 mg, 또는 하루당 110 내지 150 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 125 내지 160 mg, 또는 140 내지 175 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 145 내지 155 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(f) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 60 내지 90 mg이다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 2회 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 2회 75 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 2회 60 내지 85 mg, 또는 하루당 2회 60 내지 80 mg, 또는 하루당 2회 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 2회 65 내지 90 mg, 또는 하루당 2회 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 2회 72 내지 78 mg이다.
(g) 본 발명의 추가의 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 25 내지 50 mg이고, 바람직하게는 하루당 2회 30 내지 45 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 35 내지 40 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 2회 37.5 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 2회 25 내지 45 mg, 또는 하루당 2회 25 내지 40 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 2회 30 내지 50 mg, 또는 하루당 2회 30 내지 40 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 2회 36 내지 39 mg이다.
(h) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량된다. 여기서, "이어서 하루당 25 내지 50 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 30 내지 45 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg인 것을 의미한다. 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 25 내지 45 mg, 또는 하루당 25 내지 40 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 30 내지 50 mg, 또는 30 내지 40 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 36 내지 39 mg이다. 더 높은 용량이 용인되지 않는 경우에, 더 높은 용량으로의 임의의 증량 후에 더 낮은 용량으로 되돌아갈 수 있음이 이해되어야 한다.
더욱이, 어구 "선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg이다. 더 높은 용량이 용인되지 않는 경우에, 더 높은 용량으로의 임의의 증량 후에 더 낮은 용량으로 되돌아갈 수 있음이 이해되어야 한다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
현재로서는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 임상 시험에서 조사된 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg이다. 이 투여량을 투여받는 환자는 하루당 37.5 mg, 선택적으로 이어서 하루당 75 mg으로의 즉각적인 용량 증량을 받을 수 있다.
본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg, 선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 150 mg으로 증량된다.
어구 "선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 125 내지 175 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 150 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 110 내지 175 mg, 또는 하루당 110 내지 160 mg, 또는 하루당 110 내지 150 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 125 내지 160 mg, 또는 140 내지 175 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 145 내지 155 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(i) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다.
어구 "선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg임을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg이다. 더 높은 용량이 용인되지 않는 경우에, 더 높은 용량으로의 임의의 증량 후에 더 낮은 용량으로 되돌아갈 수 있음이 이해되어야 한다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로, 선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 150 mg으로 증량된다.
어구 "선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 125 내지 175 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 150 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 110 내지 175 mg, 또는 하루당 110 내지 160 mg, 또는 하루당 110 내지 150 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 125 내지 160 mg, 또는 140 내지 175 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 145 내지 155 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
현재로서는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg이다. 이 투여량을 투여받는 환자는 하루당 75 mg 또는 하루당 150 mg으로의 즉각적인 용량 증량을 받을 수 있다.
(j) 본 발명의 추가 태양은 태양 (h)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 1회 37.5 mg으로; 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 더 높은 용량이 용인되지 않는 경우에, 더 높은 용량으로의 임의의 증량 후에 더 낮은 용량으로 되돌아갈 수 있음이 이해되어야 한다.
이때, 용어 "15 내지 45일"은 바람직하게는 20 내지 40일, 더욱 바람직하게는 21 내지 35일, 가장 바람직하게는 28 내지 30일, 즉, 약 1개월을 의미한다.
더욱이, 어구 "이어서 하루당 25 내지 50 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 30 내지 45 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg임을 의미한다. 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 25 내지 45 mg, 또는 하루당 25 내지 40 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 30 내지 50 mg, 또는 30 내지 40 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 36 내지 39 mg이다.
더욱이, 어구 "이어서 하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg, 또는 하루당 2회 36 내지 39 mg이다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
본 발명의 추가 태양은 태양 (h)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 1회 37.5 mg으로; 선택적으로 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로; 선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 150 mg으로 증량된다.
어구 "선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 125 내지 175 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 150 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 110 내지 175 mg, 또는 하루당 110 내지 160 mg, 또는 하루당 110 내지 150 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 125 내지 160 mg, 또는 140 내지 175 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 145 내지 155 mg이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(k) 본 발명의 추가 태양은 태양 (i)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다.
이때, 용어 "15 내지 45일"은 바람직하게는 20 내지 40일, 더욱 바람직하게는 21 내지 35일, 가장 바람직하게는 28 내지 30일, 즉, 약 1개월을 의미한다.
어구 "이어서 하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg, 또는 하루당 2회 36 내지 39 mg이다.
본 발명의 추가 태양은 태양 (i)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로; 선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 150 mg으로 증량된다. 어구 "선택적으로 이어서 하루당 110 내지 200 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 125 내지 175 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 150 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 110 내지 175 mg, 또는 하루당 110 내지 160 mg, 또는 하루당 110 내지 150 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 125 내지 160 mg, 또는 140 내지 175 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 145 내지 155 mg이다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(l) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 내지 태양 (d) 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로; 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량되며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다. 이는 환자가 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받았거나 치료되고 있음을 의미한다. 더 높은 용량이 용인되지 않는 경우에, 더 높은 용량으로의 임의의 증량 후에 더 낮은 용량으로 되돌아갈 수 있음이 이해되어야 한다.
이때, 용어 "15 내지 45일"은 바람직하게는 20 내지 40일, 더욱 바람직하게는 21 내지 35일, 가장 바람직하게는 28 내지 30일, 즉, 약 1개월을 의미한다.
더욱이, 어구 "이어서 하루당 25 내지 50 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 30 내지 45 mg이고, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg이고, 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg임을 의미한다. 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 25 내지 45 mg, 또는 하루당 25 내지 40 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 30 내지 50 mg, 또는 30 내지 40 mg의 용량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 36 내지 39 mg이다.
더욱이, 어구 "이어서 하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg, 또는 하루당 2회 36 내지 39 mg이다.
선택적으로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 mg에서 200 mg으로 추가로 상승될 수 있음이 이해되어야 한다. 그럼으로써, 투여량은 태양 (i), 태양 (j) 또는 태양 (k)에서와 같이 증량된다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(m) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 내지 태양 (c) 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg이며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다.
어구 "하루당 60 내지 90 mg"은 바람직하게는 투여량이 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량이 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량이 하루당 75 mg인 것을 의미한다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 72 내지 78 mg, 또는 하루당 2회 36 내지 39 mg이다.
선택적으로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 mg에서 200 mg으로 추가로 상승될 수 있음이 이해되어야 한다. 그럼으로써, 투여량은 태양 (i), 태양 (j) 또는 태양 (k)에서와 같이 증량된다.
더욱 바람직한 태양에 따르면, 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
(n) 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 내지 태양 (m) 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 PDE5 억제제 및/또는 프로스타사이클린 유사체, 및/또는 프로스타사이클린 수용체 효능제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제와 병용된다.
사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 분해 효소 포스포다이에스테라제 5형의 억제는 이 효소를 발현하는 부위에서 NO/cGMP 경로를 통한 혈관확장을 가져온다. 폐 혈관계는 상당한 양의 포스포다이에스테라제 5형을 함유하기 때문에, 포스포다이에스테라제 5형 억제제(PDE5is)의 잠재적인 임상적 이익이 PAH에서 조사되어 왔다. 또한, PDE5is는 항증식 효과를 발휘한다(ESC/ERS Guidelines; 문헌[European Heart Journal (2016), 37, 67-119]).
프로스타사이클린은 주로 내피 세포에 의해 생성되고 모든 혈관상(vascular bed)의 강력한 혈관확장을 유도한다. 이 화합물은 혈소판 응집의 가장 강력한 내인성 억제제이며, 또한 세포보호 활성 및 항증식 활성 둘 모두를 갖는 것으로 보인다. 프로스타사이클린 대사 경로의 조절이상이 폐동맥에서의 프로스타사이클린 신타제 발현의 감소 및 프로스타사이클린 소변 대사물의 감소에 의해 평가되는 바와 같이 PAH를 갖는 환자에서 나타났다. PAH를 갖는 환자에서 프로스타사이클린의 임상적 사용은 상이한 약동학적 특성을 보유하지만 정성적으로 유사한 약력학적 효과를 공유하는 안정한 유사체들의 합성에 의해 확대되어 왔다(ESC/ERS Guidelines; 문헌[European Heart Journal(2016), 37, 67-119]).
마시텐탄 및 그의 활성 대사산물인 ACT-132577에 대해서 지금까지 약물-약물 상호작용이 관찰되지 않았다.
예를 들어, 하루당 10 mg(일일 1회)의 마시텐탄은 1 mg 로수바스타틴(rosuvastatin)의 약동학에 대해 어떠한 영향도 나타내지 않았으며, 이는 BCRP 수송체가 억제되지 않았음을 시사한다. BCRP는 내장, 간관막, 및 신장에 위치한 배출 펌프이며, 간 및 신장의 세포내 약물 농도에 노출된다.
마시텐탄 및 ACT-132577은 각각 1.1 내지 1.2 μM 및 7.2 내지 8.7 μM의 EC50 값으로 인간 PXR을 활성화시켰다. 인간 간세포에서, 두 화합물 모두 CYP3A4 mRNA 및 효소 활성의 농도-의존성 증가를 유도하였다.
PAH 환자에서 하루당 75 mg 용량의 마시텐탄 및 ACT-132577의 예측 피크 혈장 농도는 PK 하위연구에 기초하여 그리고 용량 선형성을 가정하여 각각 약 5 μM 및 14 μM일 것으로 예상된다. 높은 정도의 단백질 결합을 고려할 때, 유리 혈장 농도는 각각 마시텐탄 및 ACT-132577에 대해 0.02 μM 내지 0.07 μM의 범위일 것으로 예상된다. 이러한 결합되지 않은 마시텐탄 및 ACT-132577 농도는 간 또는 신장에서 BCRP의 임의의 억제 또는 간에서 CYP3A4 효소의 유도를 초래할 가능성이 없다.
따라서, 마시텐탄의 투여량은 태양 (n)에서 하루당 60 내지 90 mg일 수 있다. 바람직하게는, 투여량은 하루당 65 내지 85 mg이고, 더욱 바람직하게는 투여량은 하루당 70 내지 80 mg이고, 가장 바람직하게는 투여량은 하루당 75 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 투여량은 또한 하루당 60 내지 85 mg, 60 내지 80 mg, 또는 60 내지 75 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 65 내지 90 mg, 또는 65 내지 75 mg의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 투여량 범위는 하루당 72 내지 78 mg이다.
추가로, 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로, 선택적으로 이어서 하루당 100 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 150 mg으로 증량될 수 있다.
(o) 본 발명의 추가 태양은 태양 (n)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 및 유데나필로부터 선택되고; 프로스타사이클린 유사체는 에포프로스테놀, 트레프로스티닐(treprostinil), 일로프로스트(iloprost), 및 베라프로스트로부터 선택되고; 프로스타사이클린 수용체 효능제는 셀렉시팍(selexipag) 및 랄리네팍(ralinepag)으로부터 선택되고; 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제는 리오시구앗(riociguat) 및 베리시구앗(vericiguat)으로부터 선택된다. 이때, 마시텐탄은 태양 (a) 내지 태양 (I) 및 태양 (n) 중 어느 하나에 따른 투여량 또는 투여 요법을 갖는다.
(p) 본 발명의 추가 태양은 태양 (n) 또는 태양 (o)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 타달라필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍과 병용된다. 대안적으로, 마시텐탄은 유데나필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍과 병용된다. 바람직하게는, 마시텐탄은 타달라필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다. 대안적으로, 마시텐탄은 유데나필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다.
이때, 마시텐탄은 태양 (a) 내지 태양 (k) 및 태양 (n) 중 어느 하나에 따른 투여량 또는 투여 요법을 갖는다.
(q) 본 발명의 추가 태양은 태양 (p)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 타달라필은 적용가능한 경우 하루당 20 내지 40 mg, 바람직하게는 하루당 40 mg의 용량을 갖고, 유데나필은 적용가능한 경우 하루당 5 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 100 내지 200 mg, 바람직하게는 150 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 175 mg, 바람직하게는 하루당 2회 87.5 mg, 바람직하게는 하루당 4회 43.5 mg, 바람직하게는 하루당 3회 58 mg의 용량을 갖고, 셀렉시팍은 적용가능한 경우 하루당 2회 0.2 내지 1.6 mg의 용량을 가지며, 랄리네팍은 적용가능한 경우 하루당 0.05 내지 1.45 mg의 용량을 가진다.
이때, 마시텐탄은 태양 (a) 내지 태양 (k) 및 태양 (n) 중 어느 하나에 따른 투여량 또는 투여 요법을 갖는다.
(r) 본 발명의 추가 태양은, 마시텐탄 및 적어도 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 마시텐탄을 20 mg 내지 300 mg, 예를 들어, 20 mg 초과 내지 300 mg, 예를 들어 20 mg 초과 내지 250 mg, 예를 들어 25 mg 내지 200 mg, 바람직하게는 37.5 mg, 75 mg 또는 150 mg, 더욱 바람직하게는 37.5 mg 또는 75 mg, 가장 바람직하게는 75 mg의 양으로 함유하는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
마시텐탄은 태양 (a) 내지 태양 (e)의 일일 투여량 중 어느 하나에 따른 투여량을 가질 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
(s) 본 발명의 추가의 태양은 다음을 포함하는 태양 (r)에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%의 총량의 마시텐탄,
ii) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 85 중량%의 총량의, 락토스 일수화물과 미정질 셀룰로스로 이루어진 충전제,
iii) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 총량의, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 폴리비닐피롤리돈의 조합으로 이루어진 붕해제,
iv) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 1 중량%의 총량의, 폴리소르베이트로 이루어진 계면활성제, 및
v) 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5 중량%의 총량의, 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 윤활제.
(t) 본 발명의 추가의 태양은, 캡슐 또는 정제 형태(특히, 정제, 특히 75 mg의 마시텐탄을 함유하는 정제 형태)인, 태양 (r) 또는 태양 (s)에 따른 약제학적 조성물에 관한 것이다.
하기에서, 본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄의 형식으로 설명된다:
(a') 본 발명의 일 태양은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 20 mg 내지 하루당 300 mg이다. 태양 (a)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(b') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 치료는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 감소를 의미한다. 태양 (b)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(c') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 75 mg이다. 태양 (c)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(d') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg이다. 태양 (d)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(e') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 125 내지 175 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 150 mg이다. 태양 (e)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(f') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 2회 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 75 mg이다. 태양 (f)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(g') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 2회 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 37.5 mg이다. 태양 (g)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(h') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 또는 태양 (b')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량된다. 태양 (h)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(i') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (i)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(j') 본 발명의 다른 태양은 태양 (h')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 1회 37.5 mg으로; 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (j)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(k') 본 발명의 다른 태양은 태양 (i')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (k)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(l') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 내지 태양 (d') 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로부터 시작하여; 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량되며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다. 태양 (l)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(m') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 내지 태양 (c') 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg이며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다. 태양 (m)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(n') 본 발명의 다른 태양은 태양 (a') 내지 태양 (m') 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 PDE5 억제제 및/또는 프로스타사이클린 유사체, 및/또는 프로스타사이클린 수용체 효능제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제와 병용된다. 태양 (n)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(o') 본 발명의 다른 태양은 태양 (n')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 및 유데나필로부터 선택되고; 프로스타사이클린 유사체는 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 및 베라프로스트로부터 선택되고; 상기 프로스타사이클린 수용체 효능제는 셀렉시팍 및 랄리네팍으로부터 선택되고; 상기 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제는 리오시구앗 및 베리시구앗으로부터 선택된다. 태양 (o)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(p') 본 발명의 다른 태양은 태양 (n') 또는 태양 (o')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 타달라필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍, 바람직하게는 타달라필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다. 대안적으로, 마시텐탄은 유데나필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍, 바람직하게는 유데나필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다. 태양 (p)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(q') 본 발명의 다른 태양은 태양 (p')에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 마시텐탄에 관한 것으로, 여기서 타달라필은 적용가능한 경우 하루당 20 내지 40 mg, 바람직하게는 하루당 40 mg의 용량을 갖고, 유데나필은 적용가능한 경우 하루당 5 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 100 내지 200 mg, 바람직하게는 150 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 175 mg, 바람직하게는 하루당 2회 87.5 mg, 바람직하게는 하루당 4회 43.5 mg, 바람직하게는 하루당 3회 58 mg의 용량을 갖고, 셀렉시팍은 적용가능한 경우 하루당 2회 0.2 내지 1.6 mg의 용량을 가지며, 랄리네팍은 적용가능한 경우 하루당 0.05 내지 1.45 mg의 용량을 가진다. 태양 (q)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
태양 (a) 내지 태양 (q)의 설명 및 세부사항은 또한 태양 (a') 내지 태양 (q')에 적용됨이 이해되어야 한다.
더욱이, 모든 개시된 태양 (a) 내지 태양 (q)는 치료 방법의 형태로 또한 개시되는 것으로 간주되어야 함이 이해되어야 한다:
하기에서, 본 발명은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법의 형식으로 설명된다:
(a") 본 발명의 일 태양은 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 마시텐탄을 상기 환자에게 하루당 20 mg 내지 하루당 300 mg의 투여량으로 투여하는 단계를 포함한다. 태양 (a)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(b") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 치료는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 감소를 의미한다. 태양 (b)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(c") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 태양 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 75 mg이다. 태양 (c)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(d") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 태양 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg이다. 태양 (d)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(e") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 태양 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 125 내지 175 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 150 mg이다. 태양 (e)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(f") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 태양 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 2회 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 75 mg이다. 태양 (f)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(g") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 태양 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 2회 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 37.5 mg이다. 태양 (g)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(h") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량된다. 태양 (h)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(i") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 또는 (b")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (i)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(j") 본 발명의 다른 태양은 태양 (h")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 1회 37.5 mg으로; 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (j)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(k") 본 발명의 다른 태양은 태양 (i")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량된다. 태양 (k)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(l") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 내지 태양 (d") 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로부터 시작하여; 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량되며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다. 태양 (l)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(m") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 내지 태양 (c") 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg이며; 단, 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자이다. 태양 (m)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(n") 본 발명의 다른 태양은 태양 (a") 내지 태양 (m") 중 어느 하나에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 PDE5 억제제 및/또는 프로스타사이클린 유사체, 및/또는 프로스타사이클린 수용체 효능제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제와 병용된다. 태양 (n)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(o") 본 발명의 다른 태양은 태양 (n")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 및 유데나필로부터 선택되고; 프로스타사이클린 유사체는 에포프로스테놀, 트레프로스티닐, 일로프로스트, 및 베라프로스트로부터 선택되고; 프로스타사이클린 수용체 효능제는 셀렉시팍 및 랄리네팍으로부터 선택되고; 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제는 리오시구앗 및 베리시구앗으로부터 선택된다. 태양 (o)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(p") 본 발명의 다른 태양은 태양 (n") 또는 (o")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄은 타달라필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍, 바람직하게는 타달라필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다. 대안적으로, 마시텐탄은 유데나필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍, 바람직하게는 유데나필 및/또는 셀렉시팍과 병용된다. 태양 (p)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
(q") 본 발명의 다른 태양은 태양 (p")에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 타달라필은 적용가능한 경우 하루당 20 내지 40 mg, 바람직하게는 하루당 40 mg의 용량을 갖고, 유데나필은 적용가능한 경우 하루당 5 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 100 내지 200 mg, 바람직하게는 150 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 175 mg, 바람직하게는 하루당 2회 87.5 mg, 바람직하게는 하루당 4회 43.5 mg, 바람직하게는 하루당 3회 58 mg의 용량을 갖고, 셀렉시팍은 적용가능한 경우 하루당 2회 0.2 내지 1.6 mg의 용량을 가지며, 랄리네팍은 적용가능한 경우 하루당 0.05 내지 1.45 mg의 용량을 가진다. 태양 (q)의 개시 내용이 유사하게 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
태양 (a) 내지 태양 (q)의 설명 및 세부사항은 또한 태양 (a") 내지 태양 (q")에 적용됨이 이해되어야 한다.
본 발명의 추가의 태양에 따르면, 상기 언급된 태양들 각각에서, 즉, 태양 (a) 내지 태양 (r) 및 태양 (t), 태양 (a') 내지 태양 (q')뿐만 아니라 태양 (a") 내지 태양 (q") 각각에서, 마시텐탄은 코드명 ACT-132577 및 국제 일반 명칭(International Non-proprietary Name) 아프로시텐탄으로 알려진 이의 활성 대사물로 대체될 수 있으며, 이는 하기 화학식을 가지며:
Figure pct00002
이에 의해 임의의 중량의 마시텐탄이 5배 중량의 아프로시텐탄으로 대체될 것이다.
예를 들어, 전술한 본 발명의 태양 (c)를 취하면, 본 발명의 추가 태양은 태양 (a) 또는 태양 (b)에 따른 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄에 관한 것으로, 여기서 마시텐탄의 중량은 5배 중량의 아프로시텐탄으로 대체될 것이며, 여기서 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 300 내지 450 mg이다. 바람직하게는, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 325 내지 425 mg이고, 더욱 바람직하게는 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 350 내지 400 mg이고, 가장 바람직하게는 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 375 mg이다. 상기에 개시된 각각의 하한은 각각의 상한과 조합될 수 있으며, 즉, 아프로시텐탄의 투여량은 또한 하루당 300 내지 425 mg, 300 내지 400 mg, 또는 300 내지 375 mg일 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 하루당 325 내지 450 mg, 또는 325 내지 375 mg의 아프로시텐탄의 투여량이 또한 개시된다. 추가의 바람직한 범위는 하루당 360 내지 390 mg의 아프로시텐탄이다. 더욱 바람직한 태양에 따르면, 아프로시텐탄의 이들 투여량은 일일 1회 적용된다.
인용된 참조 문헌의 관련 부분은 각각 본 명세서에 참고로 포함된다고 명시될 수 있다.
더욱이, 하기 약어가 본 명세서 전체에 걸쳐 사용된다.
약어
AE 유해 사례
ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제
AST 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제
BCRP 유방암 저항성 단백질(breast cancer resistance protein)
BMI 체질량 지수
bpm 분당 맥박수
CI 심장 지수
CYP 시토크롬 P450
ECG 심전도
eGFR 추정 사구체 여과율
EOS 연구 종료
EOT 치료 종료
ERA 엔도텔린 수용체 길항제
ET 엔도텔린
HR 심박수
IB 연구자 자료집(Investigator's Brochure)
IVC 하대 정맥
MDRD 신장 질환에서의 식이 조절
PAH 폐동맥 고혈압
PAP 폐동맥압
PD 약력학
PDE5 사이클릭 구아노신 3′,5′-모노포스페이트(cGMP) 포스포다이에스테라제 5형
PDE5is PDE5 억제제
PH 폐고혈압
PK 약동학
PVR 폐 혈관 저항
qd 일일 1회
QTcB Bazett 공식에 따라 보정된 QT 간격
QTcF Fridericia 공식에 따라 보정된 QT 간격
RBC 적혈구
SVC 상대 정맥
tid 일일 3회
WBC 백혈구
실험 부분
하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1: 헤모글로빈 농도의 감소에 대한 마시텐탄의 효과
건강한 지원자에서의 3가지 I상 임상 연구로부터 헤모글로빈 측정치를 풀링하였다(pooled):
Figure pct00003
연구 AC-055-102: 남성 대상체에서의 마시텐탄의 PK, PD, 안전성 및 내약성 조사(연구 프로토콜은 하기 간행물에 기재되어 있음: 문헌[Sidharta et al., Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of macitentan, an endothelin receptor antagonist, in an ascending multiple-dose study in healthy subjects. J. Clin. Pharmacol. (2013), 53(11), 1131-1138]);
Figure pct00004
연구 AC-055-116: 일본 남성 대상체에서의 마시텐탄의 PK, PD, 안전성 및 내약성 조사(연구 프로토콜은 하기 간행물에 기재되어 있음: 문헌[Yokoyama et al., Tolerability, Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Macitentan, a New Endothelin Receptor Antagonist, in Healthy Japanese Male Subjects. Rinsho yakuri /Japanese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (2016), 47, 143-150])
Figure pct00005
연구 AC-055-117: 대한민국 남성 대상체에서의 마시텐탄의 PK, PD, 안전성 및 내약성 조사(연구 프로토콜은 하기 간행물에 기재되어 있음: 문헌[Ahn et al., Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of macitentan, a new endothelin receptor antagonist, after multiple dosing in healthy Korean subjects, Am. J. Cardiovasc. Drugs (2014), 14(5), 377-385])
마시텐탄 치료 11일차 아침에 그리고 -1일차 기준선에서 측정한 헤모글로빈 농도를 분석에 사용하였다. 기준선과 비교한 헤모글로빈 농도의 변화를, 플라세보를 포함하여, 마시텐탄의 상이한 용량 수준에 대해 회귀시켰다.
기준선을 갖는 Emax 곡선을 피팅하고, 비선형 회귀에 의해 하기의 파라미터를 추정하였다:
Figure pct00006
E0: 마시텐탄이 없는 경우의 헤모글로빈의 변화
Figure pct00007
Emax: 이론적으로 마시텐탄에 의해 유도될 수 있는 헤모글로빈의 최대 변화
Figure pct00008
ED50: 헤모글로빈의 50% 감소를 가져오는 용량
하기 식을 사용하였다:
헤모글로빈의 변화 = E0 + ((마시텐탄 용량 x Emax) / (마시텐탄 용량 + ED50))
얻어진 용량-반응 곡선이 도 1에 도시되어 있다.
이러한 분석에 기초하면, 헤모글로빈 감소에 대한 마시텐탄의 최대 효과는 약 1.23 g/dL일 것이고, 헤모글로빈 감소에 대한 마시텐탄의 효과는 이미 10 mg 용량에서 평탄역을 이룬다(도 1 참조). 따라서, 인간에서 10 mg 용량 초과의 마시텐탄에서 헤모글로빈의 임상적으로 관련된 감소는 예상되지 않는다.
실시예 2: 고용량의 마시텐탄의 투여
이는 건강한 남성 대상체에서의 단일-순서, 오픈-라벨, 단일-기관, 1상 연구이다. 연구는 마시텐탄의 75 mg qd 투여의 효과를 평가하였다. 연구는 첫 번째 마시텐탄 투여 전 21일의 스크리닝 단계에 이은 오픈-라벨 치료 단계를 포함한다. 무작위배정은 사용되지 않았고 대상체는 동일한 치료를 받았다.
A. 대상체 집단
29명의 대상체가 등록하였다. 11명의 대상체는 마시텐탄 치료의 상향 적정(up-titration)을 포함하지 않는 초기 프로토콜 하에 등록하였고; 18명의 대상체는 마시텐탄 치료의 상향 적정을 포함하는 보정된 프로토콜 하에 등록하였다.
B. 연구 치료
B.1. 마시텐탄의 상향 적정이 없는 연구 치료
75 mg qd 마시텐탄의 투여를 1일차에 시작하였다. 마시텐탄을 매일 아침 8:00 내지 11:00 사이에 240 ml의 비탄산수(noncarbonated water)와 함께 투여하였다. 따라서, 1개의 75-mg 마시텐탄 필름-코팅 정제를 식후 조건 하에서 다회 qd 경구 용량으로 투여하였다.
대상체는 표준화된 식사를 제공받았고, 투약일에는 마시텐탄을 다음 시점에 식후 상태로 투여받았다:
Figure pct00009
다음날 마시텐탄 투여 전 10시간 이내의 저녁 식사.
Figure pct00010
마시텐탄 투여 전 30분 이내의 아침 식사(1일차 내지 9일차 및 11일차 내지 12일차).
Figure pct00011
마시텐탄 투여 후 대략 4시간째의 점심 식사.
Figure pct00012
마시텐탄 투여 후 대략 7시간째의 간식.
Figure pct00013
마시텐탄 투여 후 대략 10시간째의 저녁 식사.
대상체는 15일 동안 마시텐탄 75 mg을 투여받도록 계획되었다. 그러나, 연구는 8일차 아침에, 즉, 대상체가 마시텐탄 75 mg의 7회 용량을 투여받았을 때 중단되었다.
B.2. 마시텐탄의 상향 적정을 포함하는 연구 치료
마시텐탄을 아침 8:00 내지 11:00 사이에 240 mL의 비탄산수와 함께 상향 적정 요법으로 투여하였다. 1개의 마시텐탄 필름-코팅 정제(10 mg, 37.5 mg 또는 75 mg)를 1일차 내지 9일차 및 11일차 내지 12일차에는 식후 조건 하에 그리고 10일차 및 13일차에는 공복 조건 하에 다회 qd 경구 용량으로 투여하였다. 상향 적정 요법은 10 mg 마시텐탄의 2 qd 용량 및 37.5 mg 마시텐탄의 3 qd 용량, 이어서 75 mg 마시텐탄의 8 qd 용량으로 이루어진다. -4일차, -3일차, 10일차 및 13일차(즉, 공복 조건 하에서 투약이 일어난 날)에는, 마시텐탄 투여 1시간 전부터 투여 후 1시간째까지 마시텐탄 투여 시에 섭취한 물 이외의 어떠한 수분 섭취(fluid intake)도 허용되지 않았다.
대상체는 표준화된 식사를 제공받았고, 투약일에는 마시텐탄을 다음 시점에 식후 상태로 투여받았다:
Figure pct00014
다음날 마시텐탄 투여 전 10시간 이내의 저녁 식사.
Figure pct00015
마시텐탄 투여 전 30분 이내의 아침 식사(1일차 내지 9일차 및 11일차 내지 12일차).
Figure pct00016
마시텐탄 투여 후 대략 4시간째의 점심 식사.
Figure pct00017
마시텐탄 투여 후 대략 7시간째의 간식.
Figure pct00018
마시텐탄 투여 후 대략 10시간째의 저녁 식사.
C. 안전성 측정
표 1A, 표 1Ba 및 표 1Bb에는 안전성 측정의 빈도 및 시기가 요약되어 있다.
[표 1A]
Figure pct00019
[표 1Ba]
Figure pct00020
[표 1Bb]
Figure pct00021
하기 시험을 수행하였다(표 2):
[표 2]
Figure pct00022
D. 안전성 분석
치료 단계 동안 개시된 모든 보고된 AE를 분석에 포함시켰다. 심혈관 변수에 미치는 영향을 평가하였고, 하기 변수를 수집하였다: PR(ms), QRS(ms), QT(ms), QTcB(ms), QTcF(ms), 심박수 (bpm), 및 RR. 활력 징후에 대한 정상 범위는 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00023
수축기 혈압: 100 내지 140 mmHg
Figure pct00024
이완기 혈압: 60 내지 90 mmHg
Figure pct00025
맥박수: 45 내지 90 bpm
Figure pct00026
호흡률: 분당 8 내지 20회
Figure pct00027
체온: 35.0℃ 내지 37.5℃
AE는 마시텐탄의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않은 의학적 사건, 즉, 임의의 불리한 및 의도하지 않은 징후(비정상적인 결과를 포함함), 증상, 또는 질환이다. 치료-응급 AE는 새롭게 개시되거나 기준선 조건으로부터 중증도가 악화되는 임의의 사건이다. 다음을 이용하여 모든 AE를 평가한다:
Figure pct00028
관련됨: 마시텐탄 투여와 AE 사이에 합리적인 인과 관계가 존재함.
Figure pct00029
관련되지 않음: 마시텐탄 투여와 AE 사이에 합리적인 인과 관계가 존재하지 않음.
AE 중증도 등급의 평가는 다음의 일반적인 카테고리 디스크립터(categorical descriptor)를 사용하여 이루어졌다.
Figure pct00030
경증: 쉽게 참아내어서, 최소한의 불편함을 야기하고 일상 활동을 방해하지 않는, 증상의 인식.
Figure pct00031
중등도: 정상적인 활동을 방해할 만큼 충분한 불편함이 존재함.
Figure pct00032
중증: 상당한 기능 장애 또는 무능력을 유발하는 극심한 고통. 정상적인 일상 활동을 방해함.
E. 결과
이어서, 상향 적정이 있거나 없는 첫 번째 코호트의 대상체에 대한 AE를 분석하였다. 표 4를 참조한다.
[표 4]
Figure pct00033
AE는 2일차부터 보고되었고, 주로 경증이었다. 마시텐탄 중단 4일 후 대부분의 AE가 해소되었다. 활력 징후, ECG 및 실험실 파라미터의 경우, 임상적으로 유의한 변화는 보고되지 않았다. 또한, 예상된 범위 내에서 헤모글로빈 감소가 관찰되었다(2 g/dL 초과의 감소 없음).
요약하면, 데이터는 상향 적정 요법의 도입이 75 mg 마시텐탄의 내약성을 개선시켰음을 보여준다. 모든 대상체는 상향 적정 요법 코호트에서 마시텐탄을 사용한 치료를 완료하였다.

Claims (28)

  1. 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화(Fontan-palliated) 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄으로서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 20 mg 내지 하루당 300 mg인, 마시텐탄.
  2. 제1항에 있어서, 상기 치료는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 감소를 의미하는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 20 mg 내지 하루당 250 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 75 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 37.5 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 110 내지 200 mg, 바람직하게는 하루당 125 내지 175 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 140 내지 160 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 150 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 2회 65 내지 85 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 70 내지 80 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 75 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 2회 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 2회 30 내지 45 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 2회 35 내지 40 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 2회 37.5 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 10 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  11. 제9항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 1회 37.5 mg으로; 그리고 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  12. 제10항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 1회 10 mg으로부터 시작하여; 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 1회 75 mg 또는 하루당 2회 37.5 mg으로 증량되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은, 바람직하게는 15 내지 45일 동안, 하루당 25 내지 50 mg, 바람직하게는 하루당 37.5 mg으로부터 시작하여; 선택적으로 이어서 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg으로 증량되며; 단, 상기 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄의 투여량은 하루당 60 내지 90 mg, 바람직하게는 하루당 75 mg이며; 단, 상기 환자는 바람직하게는 보센탄 및 암브리센탄으로부터 선택되는 엔도텔린 수용체 길항제로 이미 치료 받은 환자인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 마시텐탄은 PDE5 억제제 및/또는 프로스타사이클린(prostacyclin) 유사체, 및/또는 프로스타사이클린 수용체 효능제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제와 병용되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  16. 제15항에 있어서, 상기 PDE5 억제제는 실데나필, 타달라필, 바데나필, 및 유데나필로부터 선택되고; 프로스타사이클린 유사체는 에포프로스테놀(epoprostenol), 트레프로스티닐(treprostinil), 일로프로스트(iloprost), 및 베라프로스트(beraprost)로부터 선택되고; 프로스타사이클린 수용체 효능제는 셀렉시팍(selexipag) 및 랄리네팍(ralinepag)으로부터 선택되고; 가용성 구아닐레이트 사이클라제 자극제는 리오시구앗(riociguat) 및 베리시구앗(vericiguat)으로부터 선택되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 마시텐탄은 타달라필 및/또는 셀렉시팍 또는 랄리네팍, 바람직하게는 타달라필 및/또는 셀렉시팍과 병용되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  18. 제17항에 있어서, 타달라필은 적용가능한 경우 하루당 20 내지 40 mg, 바람직하게는 하루당 40 mg의 용량을 갖고, 셀렉시팍은 적용가능한 경우 하루당 2회 0.2 내지 1.6 mg의 용량을 가지며, 랄리네팍은 적용가능한 경우 하루당 0.05 내지 1.45 mg의 용량을 갖는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 마시텐탄.
  19. 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 마시텐탄 및 적어도 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 마시텐탄을 20 mg 내지 300 mg의 양으로 함유하는, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 마시텐탄을 20 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 37.5 mg, 75 mg 또는 150 mg, 더욱 바람직하게는 37.5 mg 또는 75 mg, 가장 바람직하게는 75 mg의 양으로 함유하는, 약제학적 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    i) 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%의 총량의 마시텐탄,
    ii) 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 85 중량%의 총량의, 락토스 일수화물과 미정질 셀룰로스로 이루어진 충전제,
    iii) 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 1 내지 10 중량%의 총량의, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 폴리비닐피롤리돈의 조합으로 이루어진 붕해제,
    iv) 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 1 중량%의 총량의, 폴리소르베이트로 이루어진 계면활성제, 및
    v) 상기 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5 중량%의 총량의, 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 윤활제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 또는 정제 형태인, 약제학적 조성물.
  23. 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄으로서, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 100 mg 내지 하루당 1500 mg인, 아프로시텐탄.
  24. 제23항에 있어서, 상기 치료는 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 이환율 및/또는 사망률 위험의 감소를 의미하는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 100 mg 내지 하루당 1250 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 300 mg 내지 450 mg, 바람직하게는 하루당 325 내지 425 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 350 내지 400 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 375 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 125 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 하루당 150 내지 225 mg, 더욱 바람직하게는 하루당 175 내지 200 mg, 그리고 가장 바람직하게는 하루당 187.5 mg인, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 아프로시텐탄의 투여량은 하루당 50 mg으로부터 시작하여, 이어서 하루당 125 내지 250 mg, 바람직하게는 하루당 187.5 mg으로, 그리고 선택적으로 이어서 하루당 300 내지 450 mg, 바람직하게는 하루당 375 mg으로 증량되는, 기능적 단심실 심장 질환 환자, 특히 폰탄-완화 환자의 폐 혈관 질환 및/또는 심장 기능장애의 치료에 사용하기 위한 아프로시텐탄.
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