KR20220119367A

KR20220119367A - 파네소이드 x 수용체(fxr)-매개 전사 반응의 유도 또는 증대 방법

Info

Publication number: KR20220119367A
Application number: KR1020227017124A
Authority: KR
Inventors: 영치 쳉; 윙 람
Original assignee: 예일 유니버시티
Priority date: 2019-11-20
Filing date: 2020-11-19
Publication date: 2022-08-29
Also published as: US20220409631A1; TW202128200A; EP4061377A4; EP4061377A1; WO2021102124A1; CN114786678A; JP2023502251A

Abstract

본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯(장지버섯)으로부터 수득된 적어도 하나의 선택적인 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제를 포함하는 추출물을 투여함으로써 상기 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질환 또는 장애는 간 질환, 비만, 당뇨병, 설사, 복통, 고혈압, 가려운 피부, 간암, 간염, 담즙성 담관염, 비알콜성 지방간염, 원발 경화성 담관염, 염증 및 섬유증을 포함한다.

Description

파네소이드 X 수용체(FXR)-매개 전사 반응의 유도 또는 증대 방법

관련 출원에 대한 상호참조

본원은 2019년 11월 20일자로 출원된, "파네소이드 X 수용체(Farnesoid X receptor; FXR)-매개 전사 반응의 유도 또는 증대 방법"이란 표제하의 미국 가 특허출원 제 62/937,964 호의 우선권의 이득을 주장하며, 상기 출원은 내용 전체가 본원에 참고로 인용된다.

파네소이드 X 수용체(FXR)는 핵 수용체의 패밀리에 속한다. FXR은 이의 내인성 리간드가 담즙산, 예를 들어 케노데옥시콜산(CDCA) 및 콜산이므로 핵 담즙산 수용체로서 분류된다. FXR은 간, 장, 신장 및 부신(adrenal gland)에서 고도로 발현된다. FXR은 이의 불활성 형태에서, 레티노이드 X 수용체(RXR)와 이종이량체를 형성하고, DNA(공통 서열 AGGTCANTGACCT(서열번호 1)를 갖는다)에 결합하며, 보조-억제인자와 복합체를 형성한다. 보조-활성제는 FXR이 이의 리간드에 결합하는 경우 보조-억제인자를 대체하고 FXR-RXR 이량체의 활성을 촉진하여, 담즙산 합성 및 수송, 지질 대사, 및 글루코스 항상성과 관련된 유전자를 직접적으로 또는 간접적으로 작동시킨다.

FXR의 작용제(agonist)는 간 질환(liver disease), 비만(obesity) 및 당뇨병(diabetes)의 치료에 치료학적 가치를 갖는 것으로 간주된다. 따라서 당해 분야에서는 FXR 작용제로서 작용할 수 있는 분자의 개발을 필요로 한다. 본 발명은 이러한 필요성을 충족시킨다.

본원은 화학식 I, 화학식 I-A, 화학식 II, 화학식 II-A의 화합물 또는 이들의 혼합물에 의해서 질환 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 화합물들은 다양한 질환 및 장애, 예를 들어 간 질환(liver disease), 비만, 당뇨병, 설사(diarrhea), 복통(abdominal pain), 고혈압(hypertension), 가려운 피부(itchy skin), 간암(liver cancer), 간염(hepatitis), 담즙성 담관염(biliary cholangitis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 염증(inflammation) 및 섬유증(fibrosis)의 치료 또는 개선에 유용할 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에 대한 하기의 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 판독시 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시하기 위해서, 예시적인 구현예를 도면에 나타낸다. 그러나, 본 발명이 도면에 나타낸 구현예의 정확한 배열 및 방편으로 제한되지 않음은 물론이다.
도 1A 내지 1D는 CDCA(도 1A)의 부재 및 CDCA의 존재(도 1B) 하에서의 FXR-매개 전사 반응 또는 GW3965(도 1C)의 부재 및 GW3965의 존재(도 1D) 하에서의 LXR 매개 전사 반응에 대한 화합물 I 및 II의 영향을 도시한다.
도 2A 내지 2D는 HepG2 세포의 FXR 하류 표적 유전자 - CYP7A1(도 2A), PPARa(도 2B), BACS(도 2C), 및 KLF11(도 2D)의 발현에 대한 CDCA, 화합물 I 및 화합물 II의 영향을 도시한다.
도 3은 장지버섯(Antrodia camphorate)의 자실체 추출물의 정제로부터 수득된 트리터페노이드(triterpenoid)의 구조를 도시한다.
도 4는 장지버섯의 자실체 추출물의 정제로부터 수득된 트리터페노이드의 분자식(MF), 분자량(MW) 및 명칭을 나타내는 표이다.

야생 우장지버섯(Antrodia cinnamomea)(또는 장지버섯)은 오직 대만의 향나무(Cinnamomum kanehirae)에서만 자라는 독특한 버섯이다. 트리터페노이드 I 내지 XII가 장지버섯의 자실체로부터 단리되었다. 상기 트리터페노이드는 HepG2 FXR-루시페라제 리포터 세포를 사용하여 FXR 활성의 유도에 대한 이의 효능이 검사되었다. 12개의 트리터페노이드 중에서, 화합물 I 및 II가 FXR 활성을 유도/증대시키는 것으로 밝혀졌다.

(I),

(II),

(III),

(IV),

(V)

(VI),

(VII),

(VIII),

(IX),

(X),

(XI),

(XII).

정의

본원에 사용되는 바와 같이, 하기의 각각의 용어는 본 섹션의 의미와 연관된 의미를 갖는다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본원에 사용된 명명법 및 동물 약학, 조제학, 분리 과학 및 유기 화학의 실험 과정은 당해 분야에 주지되고 통상적으로 사용되는 것이다. 몇몇 작업을 수행하기 위한 단계들의 순서 또는 순서는 현재의 교시가 계속 실행가능한 한 중요하지 않음은 물론이다. 또한 2개 이상의 단계 또는 작업을 동시에 수행하거나 수행하지 않을 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "하나"란 관사는 상기 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나 초과(즉 적어도 하나)를 지칭한다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약"이란 용어는 당업자에 의해 이해되며 상기 용어가 사용되는 문맥상 어느 정도 변화한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "약"이란 용어는 양, 시간적 지속기간 등과 같은 측정가능한 값을 언급할 때 명시된 값의 ±20% 또는 ±10%, 보다 바람직하게는 ±5%, 훨씬 더 바람직하게는 ±1%, 및 훨씬 더 바람직하게는 ±0.1%의 변화를 포함하고자 한다(이와 같은 변화는 개시된 방법을 수행하기에 적합하므로).

본원에 사용되는 바와 같은 "알킬"이란 용어는 1 내지 40개의 탄소원자, 1 내지 약 20개의 탄소원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지된 알킬기 및 사이클로알킬기를 지칭한다. 직쇄 알킬기의 예는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 것, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸기를 포함한다. 분지된 알킬기의 예는 비제한적으로 이소프로필, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필기를 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, "알킬"이란 용어는 n-알킬, 이소알킬, 및 안테이소알킬기뿐만 아니라 알킬의 다른 분지된 쇄 형태를 포함한다. 전형적인 치환된 알킬기는 본원에 나열된 기 중 어느 하나, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐기로 1회 이상 치환될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "아릴"이란 용어는 고리 중에 헤테로원자를 함유하지 않는 환상 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 따라서 아릴기는 비제한적으로 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸기를 포함한다. 일부 구현예에서, 아릴기는 상기 기의 고리 부분 중에 약 6 내지 약 14개의 탄소를 함유한다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 전형적인 치환된 아릴기는 일-치환되거나 또는 1회 초과하여 치환될 수 있다, 예를 들어 비제한적으로 페닐 고리의 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-번 위치 중 임의의 하나 이상에서 치환된 페닐기, 또는 2- 내지 8-번 위치 중 임의의 하나 이상에서 치환된 나프틸기일 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "암"이란 용어는 이상 세포의 빠르고 통제되지 않는 증식을 특징으로 하는 질환으로서 정의된다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예는 비제한적으로 골암, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "조성물" 또는 "약학 조성물"이란 용어는 본 발명내에서 유용한 적어도 하나의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 환자 또는 대상체(subject)에 대한 상기 화합물의 투여를 용이하게 한다. 다수의 화합물 투여 기법, 예를 들어 비제한적으로 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 코, 폐 및 국소 투여가 당해 분야에 존재한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "질환"은 동물이 항상성을 유지할 수 없고 질환이 개선되지 않는다면 동물의 건강이 계속해서 나빠지는 상기 동물의 건강 상태이다.

본원에 사용되는 바와 같은 "장애"는 동물이 항상성을 유지할 수 있지만 동물의 건강 상태가 장애가 없는 경우보다 덜 유리한 상기 동물의 건강 상태이다. 장애는 치료되지 않고 방치된다고 해서 동물의 건강 상태가 반드시 더 나빠지는 것은 아니다.

본원에 사용되는 바와 같은 "억제하다"란 어구는 분자, 반응, 상호작용, 유전자, mRNA, 및/또는 단백질의 발현, 안정성, 기능 또는 활성을 측정가능한 양까지 감소시키거나 전적으로 방지함을 의미한다. 억제제는 예를 들어 결합하여, 자극을 부분적으로 또는 전적으로 차단하거나, 단백질, 유전자 및 mRNA 안정성, 발현, 기능 및 활성을 감소, 예방, 이들의 활성화의 지연, 불활성화, 탈감작화, 또는 하향조절하는 화합물, 예를 들어 길항물질이다.

"환자", "대상체" 또는 "개인"이란 용어는 본원에서 호환가능하게 사용되며, 시험관내에서든 또는 원위치(in situ)에서든 본원에 기재된 방법을 잘 받아들일 수 있는 임의의 동물 또는 이의 세포를 지칭한다. 비제한적인 구현예에서, 환자, 대상체 또는 개인은 인간이다. 다른 구현예에서, 환자는 비-인간 동물, 예를 들어 비제한적으로 가축 및 반려동물, 예를 들어 양, 소, 돼지, 개, 고양이 및 쥣과 포유동물이다. 더욱 다른 구현예에서, 환자는 조류 동물 또는 새이다. 바람직하게, 환자, 개인 또는 대상체는 인간이다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 화합물의 생물학적 활성 또는 성질을 없애지 않으면서 비교적 무독성인 물질, 예를 들어 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭한다, 즉 상기 물질을, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 또는 상기 물질이 함유하는 조성물의 성분 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체"란 용어는 본 발명내에서 유용한 화합물을, 상기 화합물이 이의 목적하는 기능을 수행할 수 있도록 환자내에서 또는 환자에게 운반하거나 수송함에 관련된 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 안정제, 분산제, 현탁제, 희석제, 부형제, 증점제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 전형적으로, 이와 같은 구성물은 신체의 하나의 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반되거나 수송된다. 각각의 담체는 본 발명내에서 유용한 화합물을 포함하여 제형의 다른 성분과 양립성이고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되어야 한다". 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 슈크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 표면 활성제; 알긴산; 무-발열원수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충액; 및 약학 제형에 사용되는 다른 무독성 양립성 물질을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기산, 유기산, 이의 용매화물, 수화물 또는 포접화합물을 포함하여, 약제학적으로 허용되는 무독성산으로부터 제조된, 투여된 화합물의 염을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방"이란 용어는 작용제 또는 화합물의 투여개시 시에 질환 또는 상태와 연관된 증상을 나타내지 않은 대상체에서 상기와 같은 증상의 개시를 피하거나 지연시킴을 의미한다.

"치료학적" 치료는 병리학의 징후를 감소시키거나 제거할 목적으로 상기 징후를 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다.

본원에 사용되는 바와 같이, "치료 유효량"이란 용어는 본원에 기재되거나 본원에서 고려되는 질환 또는 상태를, 이의 증상의 완화를 포함하여, 예방하거나 치료하기에(이의 개시를 지연하거나 예방하기에, 이의 진행을 예방하기에, 억제, 감소 또는 역전시키기에) 충분하거나 유효한 양을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 본원에서 고려되는 상태, 본원에서 고려되는 상태의 증상 또는 본원에서 고려되는 상태의 발생 가능성을 치유하거나, 치료하거나, 완화시키거나, 경감시키거나, 변경시키거나, 교정하거나, 개선시키거나, 향상시키거나 또는 영향을 미칠 목적으로, 치료제, 즉 본 발명의 화합물(단독 또는 또 다른 약제와 함께)을 환자에게 적용 또는 투여하거나, 치료제를 본원에서 고려되는 상태, 본원에서 고려되는 상태의 증상 또는 본원에서 고려되는 상태의 발생 가능성이 있는 환자의 단리된 조직 또는 세포주에(예를 들어 진단 또는 생체외 적용을 위해) 적용 또는 투여하는 것으로서 정의된다. 이와 같은 치료는 약물유전체학 분야에서 획득된 지식을 기반으로, 구체적으로 조정되거나 수정될 수 있다.

범위: 본 개시내용 전체를 통해서, 본 발명의 다양한 태양을 범위 포맷으로 나타낼 수 있다. 상기 범위 포맷의 기재는 단지 편리함과 간략성을 위한 것이며 본 발명의 범위에 대한 경직된 제한으로서 해석되어서는 안 됨은 물론이다. 상응하게, 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위뿐만 아니라 상기 범위내의 개별적인 수치를 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 기재는 구체적으로 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 하위-범위뿐만 아니라 상기 범위내의 개별적이고 부분적인 수, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 이를 상기 범위의 폭에 관계없이 적용한다.

하기의 약어가 본원에서 사용된다: FXR = 파네소이드 X 수용체; RXR = 레티노이드 X 수용체; LXR = 간 X 수용체; CDCA = 케노데옥시콜산; CYP7A1 = 콜레스테롤 7 알파-하이드록실라제; PPARa = 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 알파; BACS = 담즙산-CoA 신시타제.

CDCA는 하기의 구조를 갖는다:

방법

몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯(장지버섯)으로부터 수득된 적어도 하나의 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제를 포함하는 추출물을 투여함을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 투여는 상기 대상체에서 FXR-매개 전사 반응을 향상시킨다. 몇몇 다른 구현예에서, 투여는 상기 대상체에서 FXR-매개 전사 반응을 유도한다.

몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 장, 간, 신장 및/또는 부신과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯으로부터 수득된 적어도 하나의 FXR 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머(tautomer) 또는 전구약물(prodrug)을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 본원의 어딘가에 기재된 바와 같다.

몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯으로부터 수득된 적어도 하나의 FXR 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 조성물은 우장지버섯(장지버섯)으로부터 수득된 적어도 하나의 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제를 포함하는 추출물을 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 적어도 하나의 FXR 작용제는 트리터페노이드 화합물이다.

몇몇 구현예에서, 상기 트리터페노이드 화합물은 하기 화합물 I 또는 II, 또는 이의 염, 용매화물, 이성질체, 토오토머 또는 전구약물을 포함한다:

화학식 I

화학식 II

일부 구현예에서, 화합물 I 및 화합물 II의 조합을 투여할 수 있다. 조성물 중 화합물 I 및 화합물 II의 상대적인 양은 10:1의 화합물 I:화합물 II 내지 1:10의 화합물 I:화합물 II의 범위일 수 있다.

몇몇 구현예에서, 상기 적어도 하나의 질환 또는 장애는 장, 간, 신장 및 부신 중에서 선택된 하나와 관련된다. 몇몇 구현예에서, 상기 적어도 하나의 질환 또는 장애는 간 질환, 비만, 당뇨병, 설사, 복통, 고혈압, 가려운 피부, 간암, 간염, 담즙성 담관염, 비알콜성 지방간염, 원발성 경화성 담관염, 염증 및 섬유증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물 또는 추출물의 투여는 케노데옥시콜산(CDCA) 부재하의 FXR 활성의 약 60% 내지 약 85%를 유도한다. 몇몇 구현예에서, 투여는 케노데옥시콜산(CDCA) 부재하의 FXR 활성의 약 60, 61 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 내지 약 85%를 유도한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물 또는 추출물의 투여는 FXR 활성을 CDCA 존재하에서 약 15% 내지 약 30%까지 자극한다. 몇몇 구현예에서, 투여는 FXR 활성을 CDCA 존재하에서 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 내지 약 30%까지 자극한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물 또는 추출물의 투여는 임의의 다른 호르몬 수용체 신호전달 경로(signaling pathway)에 영향을 미치지 않는다. 몇몇 구현예에서, 투여는 간 X 수용체(LXR) 매개 전사 반응에 영향을 미치지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, "영향을 미치지 않는다"란 용어는 본원에 기재된 조성물 또는 추출물 중 어느 하나의 투여가 호르몬 수용체 매개 전사 반응을 0.1, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10% 초과까지 증가시키거나 감소시키지 않음을 의미한다. 상기 조성물 또는 추출물은 일부 구현예에서 호르몬 수용체 매개 전사 반응을 약 0.1 내지 약 5% 초과, 또는 약 0.1 내지 약 2% 초과까지 증가시키거나 감소시키지 않는다.

몇몇 구현예에서, FXR 작용제를 약 10 μ 내지 약 85 μM의 농도로 투여한다. 몇몇 구현예에서, FXR 작용제를 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 약 85 μM의 농도로 투여한다.

몇몇 구현예에서, 투여 경로는 정맥내, 피하, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여 중에서 선택된 것이다.

몇몇 구현예에서, 대상체는 포유동물이다. 몇몇 구현예에서, 대상체는 인간이다.

조성물

몇몇 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물 I 및 II, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물 중에서 선택된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

화학식 I

화학식 II

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.0001% 내지 약 0.001% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.0001, 0.0002, 0.0003, 0.0004, 0.0005, 0.0006, 0.0007, 0.0008, 0.0009 또는 약 0.001% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 독립적으로 약 0.0001, 0.0002, 0.0003, 0.0004, 0.0005, 0.0006, 0.0007, 0.0008, 0.0009 또는 약 0.001% w/w의 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 화합물 VI, 화합물 VII, 화합물 VIII, 화합물 IX, 화합물 X, 화합물 XI 또는 화합물 XII를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.001% 내지 약 0.01% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009 또는 약 0.01% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 독립적으로 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009 또는 약 0.01% w/w의 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 화합물 VI, 화합물 VII, 화합물 VIII, 화합물 IX, 화합물 X, 화합물 XI 또는 화합물 XII를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.01% 내지 0.1% w/w를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09 또는 약 0.1% w/w를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.1% 내지 1% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 약 1% w/w를 포함한다. 몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 독립적으로 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 또는 약 1% w/w의 화합물 III, 화합물 IV, 화합물 V, 화합물 VI, 화합물 VII, 화합물 VIII, 화합물 IX, 화합물 X, 화합물 XI 또는 화합물 XII를 포함한다.

몇몇 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 산재(interspersing)된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 기질(matrix)에 의해 코팅된 상기 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 코어를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 코어는 불활성 코어이며 상기 적어도 하나의 FXR 작용제는 상기 코어상의 코팅제이다.

일부 구현예에서, 화합물 I 또는 화합물 II의 전구약물은 각각 하기 화학식 I-A 또는 II-A의 화합물을 포함한다:

[화학식 I-A]

[화학식 II-A]

화학식 I-A 및 II-A의 화합물에서, 각각의 R¹, R², 및 R³은, 대상체에게 생체내에서 화학식 I-A 또는 II-A의 화합물의 투여시 대사적으로 또는 화학적으로 절단되는 임의의 적합한 기일 수 있다. 몇몇 구현예에서, R¹, R², 및 R³ 중 하나 이상은 수소이다. 다른 구현예에서, R¹, R², 및 R³ 중 적어도 하나는 수소가 아니다.

R¹ 및 R²의 비제한적인 예는 C(=O)-C_1-6 알킬, C(=O)-OC_1-6 알킬, C(=O)-아릴, C(=O)-O-아릴, P(=O)(OH)₂, 또는 천연 아미노산의 에스테르를 포함한다. R³의 비제한적인 예는 C_1-6 알킬, 아릴, 또는 천연 아미노산의 에스테르이다.

다양한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물은 조성물 중의 유일한 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 작용제이다. 다양한 구현예에서, 화학식 II 또는 화학식 II-A의 화합물은 조성물 중의 유일한 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 작용제이다. 다양한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 I-A의 화합물 및 화학식 II 또는 화학식 II-A의 화합물은 조성물 중의 유일한 약제학적으로 또는 치료학적으로 활성인 작용제이다.

투여/투여량/제형

투여 섭생은 유효량을 구성하는 것에 영향을 미칠 수 있다. 치료학적 제형을 질환 또는 장애의 발병에 앞서 또는 그 후에 대상체에게 투여할 수 있다. 더욱이, 다수의 분할 투여량뿐만 아니라, 엇갈린 투여량을 매일 또는 순차적으로 투여하거나, 또는 상기 용량을 연속적으로 주입하거나, 또는 일시 주사할 수 있다. 더욱이, 치료학적 제형의 투여량을 치료 또는 예방의 긴급상황이 지시하는대로 비례적으로 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

본 발명의 조성물의 환자, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에의 투여를 공지된 과정을 사용하여, 질환 또는 장애의 치료 또는 개선, 또는 예방에 유효한 투여량 및 시간으로 수행할 수 있다. 치료학적 효과를 성취하는데 필요한 치료학적 화합물의 유효량은 환자의 질환 또는 장애의 상태; 환자의 연령, 성별 및 체중; 및 질환 또는 장애를 치료, 개선 또는 예방하는 치료학적 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 변할 수 있다. 투여량 섭생을 조절하여 최적의 치료 반응을 제공할 수 있다. 예를 들어, 수회의 분할 용량을 매일 투여하거나 또는 상기 용량을 치료의 긴급상황이 지시하는대로 비례적으로 감소시킬 수 있다. 본 발명의 치료학적 화합물에 대한 유효 용량 범위의 비제한적인 예는 약 1 내지 5,000 ㎎/㎏ 체중/일이다. 당업자는 관련 인자를 연구하여 과도한 실험 없이 치료학적 화합물의 유효량에 관한 결정을 할 수 있을 것이다.

본 발명의 약학 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여량 수준을 변화시켜, 환자에게 독성이지 않게, 특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 목적하는 치료학적 반응을 성취하기에 유효한 활성 성분의 양을 획득할 수 있다.

특히, 선택되는 투여량 수준은 다양한 인자, 예를 들어 사용되는 특정 화합물의 활성, 투여 시간, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 상기 화합물과 함께 사용되는 다른 약물, 화합물 또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 조건, 일반적인 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 주지된 유사한 인자에 따라 변한다.

당해 분야의 통상적인 기술을 가진 의사, 예를 들어 내과의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과의사 또는 수의사는, 목적하는 치료학적 효과를 성취하고 목적하는 효과가 성취될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키기 위해서 필요한 수준보다 낮은 수준으로 약학 조성물 중에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 출발할 수 있을 것이다.

특정한 구현예에서, 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 단위 투여형으로 화합물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용되는 바와 같은 단위 투여형은 치료하려는 환자에 대해 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제 비히클과 함께 목적하는 치료학적 효과를 생성시키는 것으로 계산된 미리결정된 양의 치료학적 화합물을 함유한다. 본 발명의 단위 투여형은 (a) 치료학적 화합물의 독특한 특징 및 성취하고자 하는 특정한 치료학적 효과, 및 (b) 환자의 심부전 치료를 위한 상기와 같은 치료학적 화합물을 배합/제형화하는 기술 분야에 내재된 한계에 의해 지시되고 이에 직접적으로 의존한다.

몇몇 구현예에서, 본 발명의 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 사용하여 제형화한다. 몇몇 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

상기 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.

몇몇 구현예에서, 본 발명의 조성물을 환자에게 하루에 1 내지 5회 이상의 범위의 투여량으로 투여한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물을 환자에게, 비제한적으로 매일, 2일마다, 3일마다 1회 내지 1주일에 1회, 및 2주마다 1회를 포함하는 투여량 범위로 투여한다. 본 발명의 다양한 병용 조성물의 투여 빈도가 다수의 인자, 예를 들어 비제한적으로 연령, 치료되는 질환 또는 장애, 성별, 전체적인 건강, 및 다른 인자에 따라 개인마다 다름은 당업자에게 쉽게 명백하다. 따라서, 본 발명을 임의의 특정 투여 섭생으로 제한되는 것으로 해석해서는 안 되며, 임의의 환자에게 투여될 정확한 투여량 및 조성물은 환자에 대한 다른 모든 인자를 고려하여 주치의에 의해 결정된다.

투여를 위한 본 발명의 화합물은 약 1 ㎍ 내지 약 10,000 ㎎, 약 20 ㎍ 내지 약 9,500 ㎎, 약 40 ㎍ 내지 약 9,000 ㎎, 약 75 ㎍ 내지 약 8,500 ㎎, 약 150 ㎍ 내지 약 7,500 ㎎, 약 200 ㎍ 내지 약 7,000 ㎎, 약 350 ㎍ 내지 약 6,000 ㎎, 약 500 ㎍ 내지 약 5,000 ㎎, 약 750 ㎍ 내지 약 4,000 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 3,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎, 약 20 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 약 25 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 약 40 ㎎ 내지 약 900 ㎎, 약 50 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 약 60 ㎎ 내지 약 750 ㎎, 약 70 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 80 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 및 이들 사이의 모든 전체 또는 부분적인 증분의 범위일 수 있다.

몇몇 구현예에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 제2 약제와 함께 유지하는 용기; 및 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 감소시키기 위해 상기 화합물을 사용하기 위한 설명서를 갖는 패키징된 약학 조성물에 관한 것이다.

제형을 통상적인 부형제, 즉 경구, 비경구, 코, 정맥내, 피하, 장, 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 적합한 투여 방식에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과의 혼합물로 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 멸균시키고 경우에 따라 보조제, 예를 들어 윤활제, 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 완충제에 영향을 미치는 염, 착색제, 풍미제 및/또는 방향 물질 등과 혼합할 수 있다. 이들을 또한 경우에 따라 다른 활성제, 예를 들어 다른 진통제와 조합할 수도 있다.

본 발명의 조성물 중 어느 하나의 투여 경로는 경구, 코, 직장, 질내, 비경구, 협측, 설하 또는 국소를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물을 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구, 예를 들어 경피, 경점막(예를 들어 설하, 혀, (경)협측, (경)요도, 질(예를 들어 질-경유 및 질주변), (경)코 및 (경)직장), 방광내, 폐내, 십이지장내, 위내, 척수강내, 피하, 근육내, 피내, 동맥내, 정맥내, 기관지내, 흡입 및 국소 투여에 의한 투여를 위해 제형화할 수 있다.

적합한 조성물 및 투여형은 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 젤캡, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 시럽, 과립, 비드, 경피 패치, 젤, 분말, 펠릿, 마그마, 로젠지, 크림, 페이스트, 고약, 로션, 디스크, 좌약, 비강 또는 경구 투여용 액체 스프레이, 흡입용 건조 분말 또는 에어로졸 제형, 방광내 투여용 조성물 및 제형 등을 포함한다. 본 발명에 유용할 수 있는 제형 및 조성물은 본원에 기재된 특정 제형 및 조성물로 제한되지 않음을 이해해야 한다.

경구 투여

경구 투여를 위해서, 정제, 당의정, 액체, 점적제, 좌약, 또는 캡슐, 캐플릿 및 젤캡이 특히 적합하다. 경구용으로 사용되는 조성물을 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있으며 이와 같은 조성물은 정제 제조에 적합한 불활성, 무독성 약학 부형제로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 이와 같은 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예를 들어 락토스; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수전분; 결합제, 예를 들어 전분; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 우아함을 위해 또는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위해 공지된 기술로 코팅될 수 있다. 경구용 제형을 또한 경질 젤라틴 캡슐로서 제공할 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 희석제와 혼합된다.

경구 투여를 위해서, 본원에 기재된 화합물(들)은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어 붕해제(예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어 옥수수전분, 락토스, 미정질 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태로 있을 수 있다. 경우에 따라, 정제를 적합한 방법 및 코팅 물질, 예를 들어 Colorcon(West Point, Pa)으로부터 입수할 수 있는 OPADRY^TM 필름 코팅 시스템(예를 들어, OPADRY^TM OY 유형, OYC 유형, 유기 장용 OY-P 유형, 수성 장용 OY-A 유형, OY-PM 유형 및 OPADRY^TM 화이트, 32K18400)을 사용하여 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액제 제제는 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 상기 액체 제제를 약제학적으로 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁제(예를 들어 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어 아몬드 오일, 오일 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들어 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 조성물은 경구 또는 협측 투여에 적합한 제형으로 제조, 패키징되거나 상기 제형 중에 고체로 있을 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 정제를 예를 들어, 활성 성분을 임의로 하나 이상의 추가적인 성분과 함께 압착시키거나 성형시킴으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적합한 장치에서, 결합제, 윤활제, 부형제, 표면 활성제 및 분산제 중 하나 이상과 임의로 혼합된 활성 성분을 자유 유동 형태, 예를 들어 분말 또는 과립 제제로 압착시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 장치에서 활성 성분, 약제학적으로 허용되는 담체, 및 혼합물을 적시기에 적어도 충분한 액체의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용되는 부형제는 비제한적으로 불활성 희석제, 과립화 및 붕해제, 분산제, 표면 활성제, 붕해제, 결합제, 및 윤활제를 포함한다.

적합한 분산제는 비제한적으로 감자 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 폴록사머 407, 또는 폴록사머 188을 포함한다. 하나 이상의 분산제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 분산제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

표면-활성제(계면활성제)는 양이온성, 음이온성, 또는 비이온성 계면활성제 또는 이들의 조합을 포함한다. 적합한 계면활성제는 비제한적으로 베헨트리모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 카르베토펜데시늄 브로마이드, 세트알코늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸피리딘 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 라우릴 메틸 글루세트-10 하이드록시프로필 디모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드, 톤조늄 브로마이드, 스테아르알코늄 클로라이드, 옥테니딘 디하이드로클로라이드, 올라플루르, N-올레일-1,3-프로판디아민, 2-아크릴아미도-2-메틸프로판 설폰산, 알킬벤젠 설포네이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 암모늄 퍼플루오로노나노에이트, 도큐세이트, 이나트륨 코코암포디아세테이트, 마그네슘 라우레트 설페이트, 퍼플루오로부탄설폰산, 퍼플르오로노난산, 퍼플루오로옥탄설폰산, 퍼플루오로옥탄산, 칼륨 라우릴 설페이트, 나트륨 알킬 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우레트 설페이트, 나트륨 라우로일 사르코시네이트, 나트륨 미레트 설페이트, 나트륨 노나노일옥시벤젠설포네이트, 나트륨 파레트 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 설포숙시네이트 에스테르, 세토마크로골 1000, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 코카미드 디에탄올아민, 코카미드 모노에탄올아민, 데실 글루코시드, 데실 폴리글루코스, 글리세롤 모노스테아레이트, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 CA-630, 이소세테트-20, 라우릴 글루코시드, 옥틸페녹시폴리에톡시에탄올 P-40, 노녹시놀-9, 노녹시놀, 노닐 페녹시폴리에톡실에탄올(NP-40), 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, N-옥틸 베타-D-티오글루코피라노시드, 옥틸 글루코시드, 올레일 알콜, PEG-10 해바라기 글리세라이드, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 폴리도카놀, 폴록사머, 폴록사머 407, 폴리에톡실화된 탈로우 아민, 폴리글리세롤 폴리리시놀리에이트, 폴리솔베이트, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 80, 솔비탄, 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 스테아릴 알콜, 설팍틴, 트리톤 X-100, 및 트윈 80을 포함한다. 하나 이상의 계면활성제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 계면활성제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

적합한 희석제는 비제한적으로 칼슘 카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 나트륨 카보네이트, 락토스, 미정질 셀룰로스, 칼슘 포스페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 및 나트륨 포스페이트, Cellactose® 80(75% -α-락토스 모노하이드레이트 및 25% 셀룰로스 분말), 만니톨, 예비-젤라틴화된 전분, 전분, 슈크로스, 염화 나트륨, 활석, 무수 락토스, 및 과립화된 락토스를 포함한다. 하나 이상의 희석제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 희석제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

적합한 과립화 및 붕해제는 비제한적으로 슈크로스, 코포비돈, 옥수수 전분, 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 예비젤라틴화된 전분, 포비돈, 나트륨 카복시 메틸 셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 시트르산, 크로스카멜로스 나트륨, 셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 콜로이드성 이산화 규소, 크로스포비돈 및 알긴산을 포함한다. 하나 이상의 과립화 또는 붕해제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 과립화 또는 붕해제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

적합한 결합제는 비제한적으로 젤라틴, 아카시아, 예비-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 무수 락토스, 락토스 모노하이드레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 포비돈, 폴리아크릴아미드, 슈크로스, 덱스트로스, 말토스, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 하나 이상의 결합제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 결합제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

적합한 윤활제는 비제한적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 수소화된 피마자 오일, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 무기 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 407, 폴록사머 188, 나트륨 라우레트 설페이트, 나트륨 벤조에이트, 스테아르산, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 실리카 및 활석을 포함한다. 하나 이상의 윤활제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 약 0.01% w/w 내지 약 90% w/w의 양으로 개별적으로 존재할 수 있다. 하나 이상의 윤활제는 각각 조성물 중에, 투여형의 중량에 대해 적어도 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% w/w, 이보다 많거나 이보다 적은 양으로 개별적으로 존재할 수 있다.

정제를 코팅하지 않거나 또는 공지된 방법을 사용하여 코팅하여 대상체의 위장관에서 지연된 붕해를 성취하고, 이에 의해 활성 성분의 지속적인 방출 및 흡수를 제공할 수 있다. 예로서, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 추가로 예로서, 정제를 미국특허 제 4,256,108; 4,160,452; 및 4,265,874 호에 기재된 방법을 사용하여 코팅하여 삼투압 조절된 방출 정제를 형성시킬 수 있다. 정제는 약제학적으로 우아하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제, 보존제, 또는 이들의 일부 조합을 추가로 포함할 수 있다.

정제를 또한, 코팅이 일정 pH, 예를 들어 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.5에서 용해되기 시작하여, 본원에 기재된 바와 같이 화합물을 방출하도록 장용 코팅할 수 있다. 상기 코팅은 예를 들어, 산성 또는 알칼리성 기를 갖는 EUDRAGIT® L, S, FS 및/또는 E 중합체를 함유하여, 장 중의 임의의 목적하는 섹션(들)을 포함한 특정 위치에 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 방출되게 할 수 있다. 상기 코팅은 또한 예를 들어 양이온 또는 중성 기를 갖는 EUDRAGIT® RL 및/또는 RS 중합체를 함유하여, pH-독립적인 팽창에 의해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 시간 조절된 방출을 허용할 수 있다.

비경구 투여

비경구 투여를 위해서, 본 발명의 화합물을 주사 또는 주입, 예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 주입을 위해, 또는 일시 용량의 투여 및/또는 연속 주입을 위해 제형화할 수 있다. 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 다른 제형 보조제를 임의로 함유하는, 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액을 사용할 수 있다.

추가적인 투여 형태

본 발명의 추가적인 투여형은 미국특허 제 6,340,475; 6,488,962; 6,451,808; 5,972,389; 5,582,837; 및 5,007,790 호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다. 본 발명의 추가적인 투여형은 또한 미국 특허출원 제 20030147952; 20030104062; 20030104053; 20030044466; 20030039688; 및 20020051820 호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다. 본 발명의 추가적인 투여형은 또한 PCT 출원 제 WO 03/35041; WO 03/35040; WO 03/35029; WO 03/35177; WO 03/35039; WO 02/96404; WO 02/32416; WO 01/97783; WO 01/56544; WO 01/32217; WO 98/55107; WO 98/11879; WO 97/47285; WO 93/18755; 및 WO 90/11757 호에 기재된 바와 같은 투여형을 포함한다.

조절된 방출 제형 및 약물 전달 시스템

몇몇 구현예에서, 본 발명의 제형은 비제한적으로 단기간, 빠른-상쇄뿐만 아니라, 조절된, 예를 들어 서방성, 지연된 방출 및 박동성 방출 제형일 수 있다.

서방성이란 용어는 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점차적인 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성시키는 약물 제형을 지칭하는 이의 통상적인 의미로 사용된다. 상기 기간은 한 달 이상이 될 수 있으며 일시주사 형태로 투여된 동일한 양의 제제보다 더 긴 방출이어야 한다.

서방성의 경우, 화합물을, 상기 화합물에 서방성 성질을 제공하는 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 제형화할 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물을 예를 들어 주사에 의해 미세입자의 형태로, 또는 이식에 의해 웨이퍼 또는 디스크의 형태로 투여할 수 있다.

본 발명의 몇몇 구현예에서, 본 발명의 화합물을 서방성 제형을 사용하여 환자에게 단독으로 또는 또 다른 약제와 함께 투여한다.

지연된 방출이란 용어는 본원에서, 약물 투여에 이어서 약간의 지연 후에 상기 약물의 초기 방출을 제공하고, 반드시는 아니지만, 약 10분 내지 약 12시간의 지연을 포함할 수 있는 약물 제형을 지칭하는 이의 통상적인 의미로 사용된다.

박동성 방출이란 용어는 본원에서, 약물 투여 후에 상기 약물의 펄스화된 혈장 프로파일을 생성시키는 방식으로 상기 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 이의 통상적인 의미로 사용된다.

즉시 방출이란 용어는 약물 투여 직후에 상기 약물의 방출을 제공하는 약물 제형을 지칭하는 이의 통상적인 의미로 사용된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 단기간은 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 이들의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적인 증분을 포함하여 이 시간 이하의 임의의 기간을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 빠른-상쇄는 약물 투여 후 약 8시간, 약 7시간, 약 6시간, 약 5시간, 약 4시간, 약 3시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 40분, 약 20분, 또는 약 10분 및 이들의 임의의 또는 모든 전체 또는 부분적인 증분을 포함하여 이 시간 이하의 임의의 기간을 지칭한다.

투여

본 발명의 화합물의 치료 유효량 또는 용량은 환자의 연령, 성별 및 체중, 환자의 현재 의학적 상태 및 치료 중인 환자의 심부전의 진행에 따라 변한다. 숙련가는 이러한 인자 및 다른 인자에 따라 적합한 투여량을 결정할 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 용량은 하루에 약 0.01 ㎎ 내지 약 5,000 ㎎, 예를 들어 하루에 약 0.1 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 예를 들어 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 예를 들어 약 5 ㎎ 내지 약 250 ㎎의 범위일 수 있다. 상기 용량을 단일 투여량 또는 수회 투여량으로, 예를 들어 하루에 1 내지 4회 이상으로 투여할 수 있다. 수회 투여량이 사용되는 경우, 각 투여량의 양은 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어 하루에 1 ㎎의 용량을 2개의 0.5 ㎎ 용량으로서, 용량간에 약 12시간 간격으로 투여할 수 있다.

하루에 투여되는 화합물의 양을 비제한적인 예로, 매일, 격일로, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 또는 5일마다 투여할 수 있는 것으로 이해한다. 예를 들어, 격일 투여의 경우, 월요일에 하루에 5 ㎎을 시작하고 수요일에 하루에 첫 번째 후속 5 ㎎을 투여하고 금요일에 하루에 두 번째 후속 5 ㎎을 투여하는 식으로 계속할 수 있다.

환자의 상태가 개선되는 경우에, 의사의 판단에 따라 본 발명의 억제제의 투여를 임의로 연속적으로 제공하고; 대안적으로, 상기 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 일정 기간 동안 중단한다(즉 "약물 휴일"). 상기 약물 휴일의 길이는 임의로 2일 내지 1년, 예를 들어 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일, 또는 365일로 다양하다. 약물 휴일 동안 용량 감소는 10%-100%, 예를 들어 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함한다.

일단 환자 상태의 개선이 발생하였으면, 필요에 따라 유지 용량을 투여한다. 후속적으로, 상기 투여량 또는 투여 빈도, 또는 이 둘 모두를 바이러스 부하의 함수로서, 상기 개선된 질환이 유지되는 수준으로 감소시킨다. 몇몇 구현예에서, 환자는 증상 및/또는 감염의 임의의 재발시 장기간 간헐적 치료를 필요로 한다.

본 발명의 방법에 사용하기 위한 화합물을 단위 투여형으로 제형화할 수 있다. "단위 투여형"이란 용어는 치료 중인 환자에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 이때 각각의 단위는 임의로 적합한 약학 담체와 함께 목적하는 치료학적 효과를 생성시키는 것으로 계산된 미리결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 상기 단위 투여형은 단일 1일 용량 또는 수회 1일 용량 중 하나(예를 들어 하루에 약 1 내지 4회 이상)를 위한 것일 수 있다. 수회 1일 용량이 사용되는 경우, 상기 단위 투여형은 각각의 용량에 대해서 동일하거나 상이할 수 있다.

이와 같은 치료학적 섭생의 독성 및 치료학적 효능을 LD₅₀(모집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED₅₀(모집단의 50%에서 치료학적으로 유효한 용량)의 측정을 포함하여, 세포 배양물 또는 실험 동물에서 임의로 측정한다. 독성 효과와 치료학적 효과간의 용량비가 치료 지수이며, 이를 LD₅₀과 ED₅₀간의 비로서 나타낸다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 획득된 데이터를 임의로 인간 사용을 위한 투여량 범위의 공식화에 사용한다. 이와 같은 화합물의 투여량은 바람직하게는 최소 독성과 함께 EC₅₀을 포함하는 일련의 순환 농도 내에 있다. 상기 투여량은 임의로, 사용된 투여형 및 사용된 투여 경로에 따라 상기 범위내에서 변한다.

본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허출원, 및 간행물의 개시내용은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. 본 발명을 특정한 구현예를 참조하여 개시하였지만, 본 발명의 다른 구현예 및 변화가 본 발명의 진의 및 범위로부터 이탈됨 없이 당해 분야의 다른 숙련가에 의해 고안될 수 있음은 명백하다. 첨부된 청구범위는 모든 이와 같은 구현예 및 균등한 범위를 포함하는 것으로 해석하고자 한다.

당업자는 일상적인 실험을 사용하여 본원에 기재된 특정 절차, 실시태양, 청구범위 및 실시예에 대한 수많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되며 여기에 첨부된 청구범위에 의해 포함된다. 예를 들어, 당업계에 인정된 대안과 함께 일상적인 실험만 사용하는, 비제한적으로 반응 시간, 반응 크기/부피, 실험 시약, 예를 들어 용매, 촉매, 압력, 분위기 조건, 예를 들어 질소 분위기, 및 환원제/산화제를 포함한 반응 조건들의 변화가 본원의 범위내에 있음은 물론이다.

본원에서 값 및 범위가 제공되는 경우, 이들 값 및 범위에 포함되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 더욱이, 이러한 범위 내에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값 범위의 상한 또는 하한도 본원에서 고려된다.

하기 실시예는 본 발명의 태양을 추가로 예시한다. 그러나, 이들 실시예는 본원에 제시된 바와 같은 본 발명의 교시 또는 개시내용을 결코 제한하지 않는다.

실험 실시예

본 발명을 하기의 실험 실시예를 참조하여 상세히 추가로 기재한다. 이들 실시예는 달리 명시되지 않는 한 단지 예시를 목적으로 제공되며, 제한을 의도하지 않는다. 따라서, 본 발명을 결코 하기의 실시예로 제한되는 것으로서 해석해서는 안 되며, 오히려, 본원에 제공된 교시의 결과로서 자명해지는 모든 변화를 포함하는 것으로 해석해야 한다.

추가로 기재하지 않지만, 당업자는 선행의 설명 및 하기의 예시적인 실시예를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조 및 사용하고 청구된 방법을 실시할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서 하기의 실행 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 구체적으로 지적하며, 개시내용의 나머지를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로서 해석하지 않는다.

물질 및 방법:

FXR 루시페라제 리포터 세포 - FXR 루시페라제 리포터 세포 - HepG2 암세포를 스크리닝 연구에 사용하였다. HepG2 세포를 FXR 리포터 DNA(여기서 3개의 반복된 반응 요소(TTCCCAGGGTCATTGTCCTCTGATG)(서열번호 2)가 -PGL4.2 루시페라제 리포터 플라스미드에 삽입되었다) 또는 LXR 리포터 DNA(여기서 3개의 반복된 반응 요소(GGCAAGAGGTAACTGTCGGTCAAATCCT)(서열번호 3)가 PGL4.2 루시페라제 리포터 플라스미드에 삽입되었다)로 안정하게 형질감염시켰다. 리포터 세포를 10% FBS가 있는 RPMI-1640 배지에서 퓨로마이신(1 ug/㎖)에 의해 선택하였다.

루시페라제 분석 - 리포터 세포를 FXR 리포터 세포의 경우 케노데옥시콜산(CDCA) 또는 LXR 리포터 세포의 경우 GW3965의 존재 또는 부재하에서 37℃-CO₂ 배양기에서 24h 동안 0, 10, 20, 40 및 80 μM의 화합물로 처리하였다. 세포를 루시페라제 용해 완충제를 사용하여 용해시키고 그 후에 루시페린이 있는 루시페라제 완충제를 가하여 발광을 생성시켰다. 발광 미세플레이트 판독기를 사용하여 발광을 기록하였다.

실시간 정량분석-PCR(RT-qPCR) - FXR 표적 유전자에 대한 실시간 정량분석 PCR(RT-qPCR): RNA를 Roche High Pure RNA 단리 키트를 사용하여 NZZ 화합물 처리된 세포로부터 추출하였다. 이어서 cDNA를 RT-qPCR에 대한 Bio-rad iScript Advanced cDNA 합성 키트를 사용하여 RNA 샘플로부터 생성시켰다. qPCR을 CFX PCR 기계(Bio-Rad)에서 표 1에 나타낸 바와 같은 프라이머 및 iTaq^TM Universal SYBR^® Green Supermix를 사용하여 수행하였다. 상대적인 mRNA 발현을, 정제된 PCR 산물에 의해 생성된 표준 곡선을 사용하여, 내부 대조용, β-액틴에 대한 한계 주기의 변화에 기반하여 계산하였다.

[표 1]

FXR 표적 유전자에 대한 qRT-PCR 프라이머

실시예 1: 콜레스테롤 7 알파-하이드록실라제(CYP7A1)의 억제

트리터페노이드에 의한 콜레스테롤 7 알파-하이드록실라제(CYP7A1)의 억제에 대해서, 약 35 μM 내지 45 μM의 농도의 화합물 I에 의한 CYP7A1의 억제가 화합물 II 또는 CDCA에 의한 CYP7A1의 억제보다 약 40% 더 강한 것으로 관찰되었다.

실시예 2: 퍼옥시좀 증식인자-활성화된 수용체 알파(PPARa) mRNA 발현

약 75 μM 내지 85 μM의 농도의 화합물 I은 화합물 II에 의해 유도된 경우보다 약 2배 더 큰 PPARa mRNA 발현을 유도함이 관찰되었다.

실시예 3: 담즙산-CoA 신시타제(BACS) mRNA 발현

화합물 I 또는 화합물 II에 의해 유도된 BACS mRNA 발현은 CDCA 유도된 BACS 발현보다 약 2배 더 낮은 것으로 관찰되었다.

실시예 4: KLF11 mRNA 발현

약 75 μM 내지 85 μM의 농도의 화합물 I 또는 화합물 II는 트리터페노이드 및/또는 CDCA 부재하의 경우보다 약 3 내지 약 5배 더 높은 KLF11 mRNA 발현을 유도하는 것으로 관찰되었다.

실시예 5: 호르몬 신호전달 경로에 대한 트리터페노이드의 영향

표 2는 상이한 호르몬 수용체 신호전달 경로에 대한 12개의 순수한 화합물의 선택성을 나타낸다.

[표 2]

표에서: ↑ = EC₅₀ 값에 따른 자극. ↓ = IC₅₀ 값에 따른 억제.

12개의 정제된 화합물 중에서, 화합물 I 및 II는 FXR 매개 전사 반응(FXR mediated transcriptional response)을 유도하는 작용제로서 작용한다. 화합물 I 및 II는 다른 호르몬 수용체 신호전달 경로에 대해 영향을 미치지 않았다.

화합물 IV는 IC₅₀ 약 80 μM로 E2 촉발된 ERα 매개 전사 반응을 억제할 수 있었다.

화합물 VII는 ERβ(IC₅₀ = 40 μM), VDR(IC₅₀ = 20 μM) 및 AR(IC₅₀ = 40 μM)에 대한 E2, VD3, DHT 작용을 억제할 수 있었다.

화합물 VIII는 VDR(IC₅₀ = 25 μM) 및 AR(IC₅₀ = 25 μM)에 대한 VD3, DHT 작용을 억제할 수 있었다. 화합물 X 및 XII는 2상 작용 모델(EC₅₀ = 1.5 μM)에서 VDR 활성을 자극할 수 있었다.

열거된 구현예

하기의 예시적인 구현예를 제공하며, 이의 넘버링을 중요성 수준을 지정하는 것으로서 해석해서는 안 된다:

구현예 1은 치료가 필요한 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은

상기 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯(장지버섯)으로부터 수득된 적어도 하나의 선택적인 파네소이드 X 수용체(FXR) 작용제를 포함하는 추출물을 투여하고,

상기 대상체에서 FXR 매개 전사 반응을 증대 또는 유도함

을 포함한다.

구현예 2는 적어도 하나의 FXR 작용제가 트리터페노이드 화합물인, 구현예 1의 방법을 제공한다.

구현예 3은 트리터페노이드 화합물이 하기 화합물 I 또는 II, 및 이의 염, 용매화물, 이성질체, 토오토머 또는 전구약물인, 구현예 1-2 중 어느 하나의 방법을 제공한다:

화학식 I

화학식 II

구현예 4는 적어도 하나의 질환 또는 장애가 장, 간, 신장 및 부신 중에서 선택된 것과 관련된, 구현예 1-3 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 5는 적어도 하나의 질환 또는 장애가 간 질환, 비만, 당뇨병, 설사, 복통, 고혈압, 가려운 피부, 간암, 간염, 담즙성 담관염, 비알콜성 지방간염, 원발 경화성 담관염, 염증 및 섬유증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 구현예 1-4 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 6은 투여가 케노데옥시콜산(CDCA) 부재하의 FXR 활성의 약 60% 내지 약 85%를 유도하는, 구현예 1-5 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 7은 투여가 CDCA의 존재하에서 FXR 활성을 약 15% 내지 약 30%까지 자극하는, 구현예 1-6 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 8은 투여가 임의의 다른 호르몬 수용체 신호전달 경로에 대해 영향을 미치지 않는, 구현예 1-7 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 9는 투여가 간 X 수용체(LXR) 매개 전사 반응에 영향을 미치지 않는, 구현예 1-8 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 10은 농도가 약 35 μM 내지 85 μM인, 구현예 1-9 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 11은 대상체가 포유동물인, 구현예 1-10 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 12는 대상체가 인간인, 구현예 1-11 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 13은 치료가 필요한 대상체에서 장, 간, 신장 또는 부신 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의, 하기 화합물 I 및 II, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 조성물을 투여함을 포함한다:

화학식 I

화학식 II

구현예 14는 투여가 정맥내, 피하, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 것인, 구현예 1-13 중 어느 하나의 방법을 제공한다.

구현예 15는 하기 화합물 I 및 II, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 FXR 작용제; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기서 상기 조성물은 화합물 I도 아니고 화합물 II도 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.0001% 내지 약 1% w/w를 포함한다:

화학식 I

화학식 II

화합물 16은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 산재된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 기질에 의해 코팅된 상기 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 코어를 포함하는, 구현예 15의 약학 조성물을 제공한다.

구현예 17은 치료가 필요한 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 대상체에게 치료 유효량의 구현예 15-16의 조성물을 투여함을 포함한다.

구현예 18은 질환 또는 장애가 간 질환, 비만, 당뇨병, 설사, 복통, 고혈압, 가려운 피부, 간암, 간염, 담즙성 담관염, 비알콜성 지방간염, 원발 경화성 담관염, 염증 및 섬유증으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 구현예 17의 방법을 제공한다.

다른 구현예

본원에서 변수의 임의의 정의에 있어서 요소들의 목록의 인용은, 임의의 단일 요소 또는 나열된 요소들의 조합(또는 하위조합)으로서의 그 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 구현예의 인용은, 그 구현예를 임의의 단일 구현예로서 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 부분과의 조합으로서 포함한다.

SEQUENCE LISTING <110> Yale University Cheng, YungChi Lam, Wing <120> Methods of Inducing or Enhancing Farnesoid X Receptor (FXR)-Mediated Transcriptional Response <130> 047162-7263WO1(01249) <150> U.S. Provisional Patent No. 62/937,964 <151> 2019-11-20 <160> 13 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FXR-RXR Consensus <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> n = any nucleotide <400> 1 aggtcantga cct 13 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> FXR Response Element <400> 2 ttcccagggt cattgtcctc tgatg 25 <210> 3 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> LXR Response Element <400> 3 ggcaagaggt aactgtcggt caaatcct 28 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP7A1-F1 <400> 4 ttgctacttc tgcgaaggca tttg 24 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> CYP7A1-R1 <400> 5 aggagactgg aggtctcatg atac 24 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BACS-F2 <400> 6 ctcggggaca ccttccgatg gaag 24 <210> 7 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> BACS-R2 <400> 7 caccttaccc tcacaacctg gcac 24 <210> 8 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KLF11-F1 <400> 8 tctttatcga ctctgtgcat aac 23 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> KLF11-R1 <400> 9 ctcagagctc tggccactac g 21 <210> 10 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PPARA-F1 <400> 10 gtgtgaaggc tgcaagggct tc 22 <210> 11 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PPARA-R1 <400> 11 tcgtccaaaa cgaatcgcgt tg 22 <210> 12 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Actin-F <400> 12 gccacggctg cttccagctc c 21 <210> 13 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Actin-R <400> 13 ttgtgctggg tgccagggca gtga 24

Claims

치료가 필요한 대상체(subject)에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
상기 대상체에게 치료 유효량의, 우장지버섯(Antrodia cinnamomea)(장지버섯(Antrodia camphorate))으로부터 수득된 적어도 하나의 선택적인 파네소이드 X 수용체(Farnesoid X receptor; FXR) 작용제(agonist)를 포함하는 추출물을 투여하고,
상기 대상체에서 FXR 매개 전사 반응(FXR mediated transcriptional response)을 증대 또는 유도함
을 포함하는 방법.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 FXR 작용제가 트리터페노이드(triterpenoid) 화합물인, 방법.
제2항에 있어서,
트리터페노이드 화합물이 하기 화합물 I 또는 II, 또는 이의 염, 용매화물, 이성질체, 토오토머(tautomer) 또는 전구약물(prodrug)인, 방법:
화합물 I

화합물 II

.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 질환 또는 장애가 장, 간, 신장 및 부신(adrenal gland) 중에서 선택된 것과 관련되는, 방법.
제1항에 있어서,
적어도 하나의 질환 또는 장애가 간 질환, 비만, 당뇨병, 설사, 복통, 고혈압, 가려운 피부, 간암, 간염, 담즙성 담관염(biliary cholangitis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 염증 및 섬유증(fibrosis) 중에서 선택되는, 방법.
제1항에 있어서,
투여가 케노데옥시콜산(CDCA)의 부재하에서 FXR 활성의 약 60% 내지 약 85%를 유도하는, 방법.
제1항에 있어서,
투여가 CDCA의 존재하에서 FXR 활성을 약 15% 내지 약 30%까지 자극하는, 방법.
제1항에 있어서,
투여가 대상체에서 임의의 다른 호르몬 수용체 신호전달 경로(signaling pathway)에 대해 영향을 미치지 않거나 미미한(insignificant) 영향을 미치는, 방법.
제1항에 있어서,
투여가 간 X 수용체(LXR) 매개 전사 반응에 영향을 미치지 않거나 미미한 영향을 미치는, 방법.
제1항에 있어서,
트리터페노이드의 농도가 약 10 μM 내지 85 μM인, 방법.
제1항에 있어서,
대상체가 포유동물인, 방법.
제11항에 있어서,
대상체가 인간인, 방법.
치료가 필요한 대상체에서 장, 간, 신장 또는 부신 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료 유효량의, 하기 화합물 I, II, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 조성물을 투여함을 포함하는 방법:
화학식 I

화학식 II

.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
투여가 정맥내, 피하, 경구, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐 및 국소 투여로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 경로에 의한 것인, 방법.
하기 화합물 I, II, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 토오토머 또는 전구약물로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 적어도 하나의 FXR 작용제; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물로서, I 또는 II가 아닌, 우장지버섯으로부터의 적어도 하나의 트리터페노이드 화합물 약 0.0001% 내지 약 1% w/w를 포함하는 약학 조성물:
화학식 I

화학식 II

.
제15항에 있어서,
적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제가 산재(interspersing)된 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 기질(matrix)에 의해 코팅된 상기 적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는 코어를 포함하는, 약학 조성물.
치료가 필요한 대상체에서 적어도 하나의 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료 유효량의 제15항의 조성물을 투여함을 포함하는 방법.
제17항에 있어서,
질환 또는 장애가 간 질환(liver disease), 비만(obesity), 당뇨병(diabetes), 설사(diarrhea), 복통(abdominal pain), 고혈압(hypertension), 가려운 피부(itchy skin), 간암(liver cancer), 간염(hepatitis), 담즙성 담관염(biliary cholangitis), 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis), 원발 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis), 염증(inflammation) 및 섬유증(fibrosis) 중에서 선택되는, 방법.