KR20220137065A - 세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제 - Google Patents

세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제 Download PDF

Info

Publication number
KR20220137065A
KR20220137065A KR1020227030344A KR20227030344A KR20220137065A KR 20220137065 A KR20220137065 A KR 20220137065A KR 1020227030344 A KR1020227030344 A KR 1020227030344A KR 20227030344 A KR20227030344 A KR 20227030344A KR 20220137065 A KR20220137065 A KR 20220137065A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chewable tablet
weight
cyclodextrin
layer
polyol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
KR1020227030344A
Other languages
English (en)
Inventor
조엘 에이치. 월드먼
Original Assignee
존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드 filed Critical 존슨 앤드 존슨 컨수머 인코포레이티드
Publication of KR20220137065A publication Critical patent/KR20220137065A/ko
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동일한 단일층 츄어블 정제를 경구로 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 3일자로 출원된 미국 가출원 제62/969,357호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동일한 단일층 츄어블 정제를 경구로 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
세티리진은 2-[2-[4-[(4-클로르페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 일반명이며, 전형적으로 다이하이드로클로라이드 염으로서 제공된다. 세티리진은 2세 이상의 환자에서 계절성 알레르기의 치료를 위해 현재 처방되는 경구 활성 및 선택적 H1-수용체 길항제이다. 현재 시판 제품(지르텍(Zyrtec)™)에는 10 mg 강도의 백색, 필름-코팅된, 속방형 경구 정제, 10 mg의 코팅되지 않은 구강 붕해 정제(ODT) 및 소아 사용을 위한 1 mg/ml의 농도로 세티리진 염산염을 함유하는 단맛의 시럽을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 유럽 특허 제058,146호, 제294,993호 및 제357,369호 그리고 국제특허 공개 WO1992/002212호는 정제 및 캡슐 형태의 세티리진의 제어 또는 연속 방출을 위한 세티리진 제형을 기술한다. 기침 시럽 형태의 경구 제제가 국제특허 공개 WO1994/008551호에 개시되어 있다.
통상적인 정제 또는 캡슐을 삼키는 데 어려움이 있는 환자, 예컨대 아동을 위해, 츄어블 정제가 제약 산업에서 널리 사용된다. 또한, 츄어블 정제는 엎지르는 것 및 얼룩지는 것과 같이 액체에 의해 발생할 수 있는 사고를 방지한다.
폴리올이 다양한 목적을 위해 약제학적 활성제를 함유하는 정제에 사용된다. 빠르게 용해하는 츄어블 정제에서, 폴리올은 벌크 충전제, 감미제 및 맛 차폐제(taste masking agent)로서 자주 사용된다. 그러나, 약제학적 활성제 세티리진은 쓴 맛이 날 뿐만 아니라 폴리올과의 에스테르화에 의한 분해에 고도로 민감하다. 국제특허 공개 WO03/059328호는 매우 건조한 환경을 생성함으로써, 및/또는 정제에서 세티리진과 폴리올을 물리적으로 분리함으로써 세티리진의 에스테르화를 제어할 수 있음을 개시한다. 미국 특허 출원 제2005/0038039호는 10 초과의 세티리진에 대한 폴리올의 몰비로 저분자량(950 미만의 분자량)의 폴리올을 세티리진과 함께 사용하는 경우, 바람직하지 않은 반응 생성물을 초래함을 또한 개시한다. 따라서, 폴리올 및 약물은 이중층 정제의 별도의 층에서 취해졌다.
놀랍게도, 본 출원인은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올이 단일층 츄어블 정제로 제형화될 수 있음을 발견하였다. 생성된 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월, 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월, 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 및 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월, 및 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 화학적으로 및 물리적으로 안정하게 유지된다. 이 공정은 통상적인 장비, 구매가능한 부형제, 및 상대적으로 간단한 공정 단계를 사용하기 때문에, 다양한 용량의 세티리진(예를 들어, 2.5 mg, 5 mg 또는 10 mg)에 적합한 츄어블 정제를 제조하는 경제적인 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제를 제공한다. 본 발명은 세티리진 및/또는 이의 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제를 경구 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키는 방법을 또한 제공한다.
일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올이다. 선택적으로, 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만이다. 일부 실시 형태에서, 적어도 하나의 폴리올은 만니톨이다.
일부 실시 형태에서, 단일층 츄어블 정제는 전분을 추가로 포함한다. 선택적으로, 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성된다. 선택적으로, 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 70 내지 90 중량%이고 전분은 약 10 내지 30 중량%이다.
일부 실시 형태에서, 단일층 츄어블 정제는 사이클로덱스트린을 추가로 포함한다. 선택적으로, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 선택적으로, 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다. 선택적으로, 사이클로덱스트린은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 또는 12 중량% 내지 20 중량%이다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제에서 세티리진 및 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5이다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월까지 안정하게 유지된다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지된다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 30℃ 및 65% RH 그리고 25℃ 및 60% RH의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지된다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 25℃ 및 60% RH의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 또는 4 내지 10 kp이다. 일부 실시 형태에서, 세티리진은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 4 중량%, 또는 1.5 중량% 내지 3.5 중량%이다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 선택적으로, 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제(flavor and aroma agent), 산화방지제, 텍스처 향상제(texture enhancer), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 선택적으로, 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 선택적으로, 이당류는 락토스 일수화물이다. 선택적으로, 락토스 일수화물은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 25 중량% 또는 10 내지 20 중량%이다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 제2 활성 성분을 추가로 포함한다. 선택적으로, 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없다. 선택적으로, 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동일한 단일층 츄어블 정제를 경구로 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키는 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물 및 방법을 추가로 예시하기 위하여 제공된다. 본 발명은 기재된 실시예에 한정되지 않음이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고 문헌은 참고로 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 모든 백분율은 달리 명시되지 않으면 중량 기준이다.
일 태양에서, 본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제(조성물 1)를 제공한다.
1.1 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올인, 조성물 1.
1.2 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만, 500 미만, 또는 400 미만인, 조성물 1 또는 조성물 1.1.
1.3 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 1 내지 조성물 1.2 중 임의의 조성물.
1.4 적어도 하나의 폴리올은 만니톨인, 조성물 1 내지 조성물 1.3 중 임의의 조성물.
1.5 전분을 추가로 포함하는, 조성물 1 내지 조성물 1.4 중 임의의 조성물.
1.6 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성되는, 조성물 1 내지 조성물 1.5 중 임의의 조성물.
1.7 적어도 하나의 폴리올과 전분은 습식 과립화, 건식 과립화, 분무 건조 또는 압출에 의해 동시-가공되는, 조성물 1.6.
1.8 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 70 중량% 내지 90 중량%이고 전분은 약 10 중량% 내지 30 중량%인, 조성물 1.7.
1.9 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 80 중량%이고 전분은 약 20 중량%인, 조성물 1.8.
1.10 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는, 조성물 1 내지 조성물 1.9 중 임의의 조성물.
1.11. 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 1 내지 조성물 1.10 중 임의의 조성물.
1.12 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린인, 조성물 1.10 또는 조성물 1.11.
1.13 사이클로덱스트린은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 7 중량% 내지 27 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 20 중량%, 13 중량% 내지 19 중량%, 또는 14 중량% 내지 18 중량%인, 조성물 1.10 내지 조성물 1.12 중 임의의 조성물.
1.14 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월 및/또는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지되는, 조성물 1 내지 조성물 1.13 중 임의의 조성물.
1.15 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지되는, 조성물 1 내지 조성물 1.14 중 임의의 조성물.
1.16 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지되는, 조성물 1 내지 조성물 1.15 중 임의의 조성물.
1.17 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 4 내지 10, 5 내지 9, 또는 6 내지 8 kp인, 조성물 1 내지 조성물 1.16 중 임의의 조성물.
1.18 세티리진은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%, 1 중량% 내지 4 중량%, 또는 1.5 중량% 내지 3.5 중량%인, 조성물 1 내지 조성물 1.17 중 임의의 조성물.
1.19 츄어블 정제에서 세티리진 및 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5인, 조성물 1 내지 조성물 1.18 중 임의의 조성물.
1.20 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 조성물 1 내지 조성물 1.19 중 임의의 조성물.
1.21 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제, 산화방지제, 텍스처 향상제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 조성물 1.20.
1.22 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 조성물 1.21.
1.23 이당류는 락토스 일수화물인, 조성물 1.22.
1.24 락토스 일수화물은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5% 내지 25%, 6% 내지 24%, 7% 내지 23%, 8% 내지 22%, 9% 내지 21%, 또는 10% 내지 20%인, 조성물 1.23.
1.25 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 조성물 1 내지 조성물 1.24 중 임의의 조성물.
1.26 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 1.25.
1.27 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없는, 조성물 1 내지 조성물 1.26 중 임의의 조성물.
1.28 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 조성물 1.27.
1.29 츄어블 정제에는 초붕해제가 실질적으로 없는, 조성물 1 내지 조성물 1.28 중 임의의 조성물.
1.30 초붕해제는 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨(XL-CMC), 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물 1.29.
1.31 츄어블 정제 내의 세티리진은 약 1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 1 내지 13 mg, 1 내지 10 mg, 2 내지 10 mg, 2.5 내지 10 mg, 3 내지 9.5 mg, 3.5 내지 9 mg, 4 내지 8.5 mg, 4.5 내지 8 mg, 5 내지 7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg인, 조성물 1 내지 조성물 1.30 중 임의의 조성물.
1.32 수크랄로스를 추가로 포함하는, 조성물 1 내지 조성물 1.31 중 임의의 조성물.
1.33 수크랄로스는 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.2 중량% 내지 1 중량%, 0.3 중량% 내지 0.9 중량%, 0.3 중량% 내지 0.8 중량%, 또는 0.35 중량% 내지 0.7 중량%인, 조성물 1.32.
다른 태양에서, 본 발명은 세티리진 및/또는 이의 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제를 경구 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키기 위한 방법(방법 1)을 제공한다.
1.1 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올인, 방법 1.
1.2 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만, 500 미만, 또는 400 미만인, 방법 1 또는 방법 1.1.
1.3 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1 내지 방법 1.2 중 임의의 방법.
1.4 적어도 하나의 폴리올은 만니톨인, 방법 1 내지 방법 1.3 중 임의의 방법.
1.5 츄어블 정제는 전분을 추가로 포함하는, 방법 1 내지 방법 1.4 중 임의의 방법.
1.6 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성되는, 방법 1 내지 방법 1.5 중 임의의 방법.
1.7 적어도 하나의 폴리올과 전분은 습식 과립화, 건식 과립화, 분무 건조 또는 압출에 의해 동시-가공되는, 방법 1.6.
1.8 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 70 중량% 내지 90 중량%이고 전분은 약 10 중량% 내지 30 중량%인, 방법 1.7.
1.9 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 80 중량%이고 전분은 약 20 중량%인, 방법 1.8.
1.10 츄어블 정제는 사이클로덱스트린을 포함하는, 방법 1 내지 방법 1.9 중 임의의 방법.
1.11 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1 내지 방법 1.10 중 임의의 방법.
1.12 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린인, 방법 1.10 또는 방법 1.11.
1.13 사이클로덱스트린은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 7 중량% 내지 27 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 20 중량%, 13 중량% 내지 19 중량%, 또는 14 중량% 내지 18 중량%인, 방법 1.10 내지 방법 1.12 중 임의의 방법.
1.14 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월 및/또는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지되는, 방법 1 내지 방법 1.13 중 임의의 방법.
1.15 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지되는, 방법 1 내지 방법 1.14 중 임의의 방법.
1.16 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지되는, 방법 1 내지 방법 1.15 중 임의의 방법.
1.17 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 4 내지 10, 5 내지 9, 또는 6 내지 8 kp인, 방법 1 내지 방법 1.16 중 임의의 방법.
1.18 세티리진은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%, 1 중량% 내지 4 중량%, 또는 1.5 중량% 내지 3.5 중량%인, 방법 1 내지 방법 1.17 중 임의의 방법.
1.19 츄어블 정제에서 세티리진 및 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5인, 방법 1 내지 방법 1.18 중 임의의 방법.
1.20 츄어블 정제는 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법 1 내지 방법 1.19 중 임의의 방법.
1.21 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제, 산화방지제, 텍스처 향상제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 1.20.
1.22 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 1.21.
1.23 이당류는 락토스 일수화물인, 방법 1.22.
1.24 락토스 일수화물은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5% 내지 25%, 6% 내지 24%, 7% 내지 23%, 8% 내지 22%, 9% 내지 21%, 또는 10% 내지 20%인, 방법 1.23.
1.25 츄어블 정제는 제2 활성 성분을 포함하는, 방법 1 내지 방법 1.24 중 임의의 방법.
1.26 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1.25.
1.27 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없는, 방법 1 내지 방법 1.26 중 임의의 방법.
1.28 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 1.27.
1.29 츄어블 정제에는 초붕해제가 실질적으로 없는, 방법 1 내지 방법 1.28 중 임의의 방법.
1.30 초붕해제는 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨(XL-CMC), 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1.29.
1.31 츄어블 정제 내의 세티리진은 약 1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 1 내지 13 mg, 1 내지 10 mg, 2 내지 10 mg, 2.5 내지 10 mg, 3 내지 9.5 mg, 3.5 내지 9 mg, 4 내지 8.5 mg, 4.5 내지 8 mg, 5 내지 7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg인, 방법 1 내지 방법 1.30 중 임의의 방법.
1.32 츄어블 정제는 수크랄로스를 포함하는, 방법 1 내지 방법 1.31 중 임의의 방법.
1.33 수크로스는 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.2 중량% 내지 1 중량%, 0.3 중량% 내지 0.9 중량%, 0.3 중량% 내지 0.8 중량%, 또는 0.35 중량% 내지 0.7 중량%인, 방법 1.32.
다른 태양에서, 본 발명은 방법 1, 또는 방법 1.1 내지 방법 1.33 중 임의의 방법에 따라 사용하기 위한 의약품의 제조에서 본 발명의 조성물, 예를 들어 방법 1.1 내지 방법 1.33의 실시 형태 중 임의의 실시 형태에 기재된 조성물의 용도를 제공한다.
다른 태양에서, 본 발명은 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 제공하는 단계; 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 건식 블렌딩하여 혼합물을 형성하는 단계; 및 혼합물을 압축하는 단계에 의해, 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제를 제공하는 방법(방법 2)을 제공한다.
2.1 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올인, 방법 2.
2.2 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만, 500 미만, 또는 400 미만인, 방법 2 또는 방법 2.1.
2.3 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 2 내지 방법 2.2 중 임의의 방법.
2.4 적어도 하나의 폴리올은 만니톨인, 방법 2 내지 방법 2.3 중 임의의 방법.
2.5 츄어블 정제는 전분을 추가로 포함하는, 방법 2 내지 방법 2.4 중 임의의 방법.
2.6 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성되는, 방법 2 내지 방법 2.5 중 임의의 방법.
2.7 적어도 하나의 폴리올과 전분은 습식 과립화, 건식 과립화, 분무 건조 또는 압출에 의해 동시-가공되는, 방법 2.6.
2.8 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 70 중량% 내지 90 중량%이고 전분은 약 10 중량% 내지 30 중량%인, 방법 2.7.
2.9 혼합물의 총 중량에 대해, 적어도 하나의 폴리올은 약 80 중량%이고 전분은 약 20 중량%인, 방법 2.8.
2.10 츄어블 정제는 사이클로덱스트린을 포함하는, 방법 2 내지 방법 2.9 중 임의의 방법.
2.11 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 2 내지 방법 2.10 중 임의의 방법.
2.12 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린인, 방법 2.10 또는 방법 2.11.
2.13 사이클로덱스트린은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 7 중량% 내지 27 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 12 중량% 내지 20 중량%, 13 중량% 내지 19 중량%, 또는 14 중량% 내지 18 중량%인, 방법 2.10 내지 방법 2.12 중 임의의 방법.
2.14 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월 및/또는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지되는, 방법 2 내지 방법 2.13 중 임의의 방법.
2.15 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH) 그리고 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지되는, 방법 2 내지 방법 2.14 중 임의의 방법.
2.16 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지되는, 방법 2 내지 방법 2.15 중 임의의 방법.
2.17 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 4 내지 10, 5 내지 9, 또는 6 내지 8 kp인, 방법 2 내지 방법 2.16 중 임의의 방법.
2.18 세티리진은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%인, 방법 2 내지 방법 2.17 중 임의의 방법.
2.19 츄어블 정제에서 세티리진 및 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5인, 방법 2 내지 방법 2.18 중 임의의 방법.
2.20 츄어블 정제는 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법 2 내지 방법 2.19 중 임의의 방법.
2.21 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제, 산화방지제, 텍스처 향상제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 2.20.
2.22 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 2.21.
2.23 이당류는 락토스 일수화물인, 방법 2.22.
2.24 락토스 일수화물은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5% 내지 25%, 6% 내지 24%, 7% 내지 23%, 8% 내지 22%, 9% 내지 21%, 또는 10% 내지 20%인, 방법 2.23.
2.25 츄어블 정제는 제2 활성 성분을 포함하는, 방법 2 내지 방법 2.24 중 임의의 방법.
2.26 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 2.25.
2.27 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없는, 방법 2 내지 방법 2.26 중 임의의 방법.
2.28 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법 2.27.
2.29 츄어블 정제에는 초붕해제가 실질적으로 없는, 방법 2 내지 방법 2.28 중 임의의 방법.
2.30 초붕해제는 가교결합된 크로스카르멜로스 나트륨(XL-CMC), 크로스포비돈 및 소듐 전분 글리콜레이트(SSG)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 2.29.
2.31 츄어블 정제 내의 세티리진은 약 1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 1 내지 13 mg, 1 내지 10 mg, 2 내지 10 mg, 2.5 내지 10 mg, 3 내지 9.5 mg, 3.5 내지 9 mg, 4 내지 8.5 mg, 4.5 내지 8 mg, 5 내지 7.5 mg, 2.5 mg, 5 mg, 또는 10 mg인, 방법 2 내지 방법 2.30 중 임의의 방법.
2.32 츄어블 정제는 수크랄로스를 포함하는, 방법 2 내지 방법 2.31 중 임의의 방법.
2.33 수크로스는 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.2 중량% 내지 1 중량%, 0.3 중량% 내지 0.9 중량%, 0.3 중량% 내지 0.8 중량%, 또는 0.35 중량% 내지 0.7 중량%인, 방법 2.32.
세티리진은 화합물 [2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산이며, 이는 이의 이성질체(예를 들어, 레보세티리진으로 알려진 2-[2-[4-[(R)-(4-클로로페닐)-페닐-메틸]피페라진-1-일]에톡시]아세트산) 및 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 세티리진 다이하이드로클로라이드 및 레보세티리진 다이하이드로클로라이드)을 포함한다.
폴리올은 2개 이상의 하이드록실 기를 포함하는 화합물이다. 폴리올의 예는 당 알코올, 예컨대 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 및 아이소말트를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 폴리올은 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 40 중량% 내지 70 중량%, 42 중량% 내지 68 중량%, 44 중량% 내지 56 중량%, 48 중량% 내지 54 중량%이다. 일부 실시 형태에서, 폴리올은 만니톨이다. 일부 실시 형태에서, 만니톨과 전분은 혼합물, 예를 들어 펄리톨 플래시(Pearlitol Flash)로 동시-가공된다. 펄리톨(등록상표) 플래시는 로케트 코포레이션(Roquette Corporation)으로부터 구매가능하다.
본 발명에 사용하기에 적합한 사이클로덱스트린에는 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린 또는 이의 하이드록시알킬화 유도체, 예컨대 헵타키스 (2,6-다이-o-메틸)-β-사이클로덱스트린(DIMEB), 무작위로 메틸화된 β-사이클로덱스트린(RAMEB), 및 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린(HPβCD)이 포함된다. 바람직한 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이다(미국 인디애나주 해먼드 소재의 세레스타 유에스에이, 인크.(Cerestar USA, Inc.)로부터 또는 미국 아이오와주 케오컥 소재의 로케트 아메리카, 인크.(Roquette America, Inc.)로부터 상표명 클렙토스(Kleptose)™로 입수가능함).
적합한 부형제에는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제, 산화방지제, 텍스처 향상제, 또는 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 충전제에는 수용성 압축성 탄수화물, 예컨대 당(예를 들어, 덱스트로스, 수크로스, 말토스, 및 락토스), 전분(예를 들어, 옥수수 전분), 당-알코올(예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 에리트리톨, 및 자일리톨), 전분 가수분해물(예를 들어, 덱스트린, 말토덱스트린), 및 수불용성 소성 변형 재료(예를 들어, 미정질 셀룰로오스 또는 다른 셀룰로오스 유도체), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
만니톨은 츄어블 정제에서와 같이 맛이 한 요소인 경우에 정제에서 바람직한 충전제이다. 이것은 백색 무취 결정질 분말, 또는 본질적으로 불활성이고 비흡습성인 자유-유동 과립이다. 이것은 음의 용해열, 단맛 및 "입안 느낌"(mouth feel)으로 인해 츄어블 정제 제형의 제조에서 희석제로서 일반적으로 사용된다. 츄어블 정제 제형에서 적합한 베이스로서 만니톨의 인기는 또한 이의 비흡습성 특성에 기인한다. 만니톨은 또한 감미제의 역할을 하며, 수크로스의 약 70%의 단맛을 낸다고 한다.
(예컨대 액체 약물 조성물을 흡착하기에) 적합한 흡착제에는 수불용성 흡착제, 예를 들어 다이칼슘 포스페이트, 트라이칼슘 포스페이트, (예를 들어, 상표명 프로솔브(PROSOLV)(미국 뉴욕주 패터슨 소재의 펜웨스트 파마슈티칼스(PenWest Pharmaceuticals))로 판매되는 것과 같은) 규화 미정질 셀룰로오스, (예를 들어, 상표명 뉴실린(NEUSILIN)™(미국 뉴저지주 로빈스빌 소재의 후지 케미칼 인더스트리즈(유에스에이) 인크.(Fuji Chemical Industries (USA) Inc.))으로 판매되는 것과 같은) 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 점토, 실리카, 벤토나이트, 제올라이트, 마그네슘 실리케이트, 하이드로탈사이트, 비검(veegum), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 결합제에는 폴리비닐 피롤리돈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 같은 건조 결합제; 하이드로콜로이드, 예컨대, 아카시아, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 카르복시메틸셀룰로오스, 타라, 아라비아 검, 트래거캔스, 펙틴, 잔탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 웰란, 람산, 주글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스, 수크로스, 및 전분을 포함하는, 수용성 중합체와 같은 습윤 결합제; 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 붕해제에는 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 미정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 윤활제에는 장쇄 지방산 및 그의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 활석, 글리세라이드 왁스, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 활택제에는 콜로이드성 이산화규소가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
식품 또는 약제학적 제품에서 사용하기에 적합한 착색제가 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 전형적인 착색제에는, 예를 들어 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 더욱 구체적으로, 적합한 착색제에는 페이턴트 블루(patent blue) V, 애시드 브릴리언트 그린(acid brilliant green) BS, 레드 2G, 아조루빈(azorubine), 폰소우(ponceau) 4R, 아마란스(amaranth), D&C 레드 33, D&C 레드 22, D&C 레드 26, D&C 레드 28, D&C 옐로우 10, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 레드 3, FD&C 레드 40, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 브릴리언트 블랙 BN, 카본 블랙, 산화철 블랙, 산화철 레드, 산화철 옐로우, 이산화티타늄, 리보플라빈, 카로틴, 안토시아닌, 강황(turmeric), 코치닐(cochineal) 추출물, 클로로필린(clorophyllin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 카라멜, 베타닌(betanin), 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 감미제에는 합성 또는 천연 당 및 고강도 감미제, 예컨대 수크랄로스, 사카린, 소듐 사카린, 아스파탐, 아세설팜 K 또는 아세설팜, 포타슘 아세설팜, 타우마틴, 글리시리진, 다이하이드로칼콘, 알리탐, 미라쿨린, 모넬린, 및 스테브사이드가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 세티리진과 폴리올을 함유하는 예비-복합화된 과립에 고강도 감미제가 첨가된다. 일 실시 형태에서, 정제 매트릭스에 고강도 감미제가 첨가된다.
적합한 초붕해제에는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 및 가교결합된 포비돈(크로스포비돈)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 정제에는 초붕해제가 실질적으로 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "초붕해제가 실질적으로 없다"는 것은 츄어블 정제의 총 중량에 대한 츄어블 정제 내의 초붕해제의 중량%가 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 바람직하게는 2% 이하, 바람직하게는 1% 이하, 바람직하게는 0.5% 이하, 및 더 바람직하게는 0.25% 이하인 것으로 정의된다.
적합한 향미 및 아로마 제제에는 알코올, 에스테르, 알데하이드 및 락톤의 혼합물을 함유하는 쵸핑된(chopped) 꽃, 잎, 껍질 또는 펄프화된 전체 열매(pulped whole fruit)의 증류물, 용매 추출물, 또는 냉압착물을 포함하는 정유; 정유의 희석 용액, 또는 열매(예를 들어, 딸기, 라즈베리(raspberry) 및 블랙 커런트(black currant))의 천연 향미와 일치하도록 블렌딩된 합성 화학물질들의 혼합물을 포함하는 에센스; 양조주 및 증류주, 예를 들어 꼬냑, 위스키, 럼, 진, 셰리, 포트, 및 와인의 인공 착향제 및 천연 착향제; 담배, 커피, 차, 코코아, 및 민트; 세척하고, 문질러 닦은 열매, 예를 들어 레몬, 오렌지, 및 라임으로부터 압출된 즙을 포함하는 열매 즙; 민트; 생강; 시나몬; 카코에(cacoe)/코코아; 바닐라; 감초(liquorice); 멘톨; 유칼립투스; 아니시드(aniseed), 견과류(예를 들어, 땅콩, 코코넛, 헤이즐넛, 밤, 호두, 및 콜라너트(colanut)); 아몬드; 건포도; 및 분말, 가루, 또는 담배 식물 부분(예를 들어, 치료적 니코틴의 수준에 크게 기여하지 않는 양의 니코티아나(Nicotiana) 속)을 포함하는 식물성 재료 부분, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 산화방지제에는 토코페롤, 아스코르브산, 소듐 파이로설파이트, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸화 하이드록시아니솔, 에데트산, 및 에데테이트 염, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 보존제의 예에는 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산, 및 이들의 혼합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
적합한 제2 활성 성분에는 다른 약제, 미네랄, 비타민, 기타 건강기능식품(nutraceuticals), 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 약제에는 진통제, 항염증제, 항관절염, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항구토제, 항팽만제, 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관 제제, 중추 신경계 제제, 중추 신경계 자극제, 충혈 완화제, 이뇨제, 거담제, 위장 제제, 편두통 제제, 멀미약, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 제제, 폴리다이메틸실록산, 호흡기 제제, 수면 보조제, 요로 제제 및 이들의 혼합물이 포함된다.
일 실시 형태에서, 제2 활성제는 비사코딜, 파모티딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프리드, 다이페녹실레이트, 로페라미드, 락타제, 메살라민, 비스무트, 제산제, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 제2 활성제는 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 다이클로펜산, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, cox-2 억제제, 예컨대 로페콕시브 및 셀레콕시브, 코데인, 옥시코돈, 하이드로코돈, 트라마돌, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 활성제는 슈도에페드린, 페닐레페린, 메토카르바몰, 독실라민, 구아이페네신, 제산제, 시메티콘, 사이클로벤자프린, 클로록사존, 글루코사민, 콘드로이틴, 페닐프로판올아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 다이펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 세티리진, 이들의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
제2 활성 성분(들)은 치료적으로 유효한 양으로 투여 형태에 존재하는데, 이 양은 경구 투여 시에 요구되는 치료적 반응을 유발하는 양이며 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 이러한 양을 결정하는 데 있어서, 투여되는 특정 활성 성분, 활성 성분의 생체이용률 특성, 용량 요법, 및 환자의 연령 및 체중을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 요인이 고려되어야 한다는 것이 당업계에 잘 알려져 있다.
적합한 투여 형태는 경구 투여, 협측 투여 등을 위한 것을 포함하는 약제학적 약물 전달 시스템일 수 있다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 투여 형태는 고체인 것으로 간주되지만; 이는 액체 또는 반고체 성분을 함유할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 투여 형태는 인간의 위장관으로 약제학적 활성 성분을 전달하기 위한 경구 투여 시스템이다. 또 다른 실시 형태에서, 투여 형태는 약제학적 불활성 성분을 함유하는 경구 투여 "위약" 시스템이고, 투여 형태는, 예를 들어, 특정 약제학적 활성 성분의 안전성 및 효능을 시험하기 위한 임상 연구에서 대조군 목적으로 사용될 수 있는 것과 같은 특정 약제학적 활성 투여 형태와 동일한 외관을 갖도록 설계된다. 일 실시 형태에서, 투여 형태는 동일한 고체, 반고체 또는 액체 형태 내에 모든 활성 성분을 함유한다. 다른 실시 형태에서, 투여 형태는 하나 이상의 고체, 반고체 또는 액체 형태의 활성 성분을 함유한다. 일 실시 형태에서, 투여 형태는 경구 붕해 정제이다. 일 실시 형태에서, 투여 형태는 정제를 삼키는 데 어려움이 이들에게 유익한 츄어블 정제이다. 일 실시 형태에서, 투여 형태는 안정성에 있어서 변색 방지의 이점을 갖는다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 1, 3, 및 6개월간 안정하게 유지된다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24개월간 안정하게 유지된다. 일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 및 36개월간 안정하게 유지된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 1, 3 및 6개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 30분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 30분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 및 36개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 30분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 1, 3 및 6개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 20분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 2, 3, 6, 12, 18 및 24개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 20분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
일부 실시 형태에서, 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 1, 3, 6, 12, 18, 24, 30 및 36개월간 안정하게 유지되며, 예를 들어, 50 RPM으로 용해 시 20분 이내에, 활성 성분의 75% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 80% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 85% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 90% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 95% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 96% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 97% 이상이 방출되거나, 활성 성분의 98% 이상이 방출되거나, 또는 활성 성분의 99% 이상이 방출된다.
정제의 제조 방법
츄어블 정제의 제조는 기본적으로 통상적인 정제에 대한 설계/패턴을 따른다. 습식 과립화 방법이 자주 사용된다. 그러나, 사용되는 부형제의 속성에 따라 직접 압축 및 건식 과립화 또는 슬러깅(slugging)/예비-압축과 같은 다른 방법이 사용될 수 있다.
습식 과립화 방법은, 물, 아이소프로판올 또는 에탄올(또는 이들의 혼합물)과 같은 적합한 무독성 과립화 유체를 사용하여 미세 분말 입자를 과립으로 지칭되는 더 크고 강하며 상대적으로 영구적인 구조로 응집하거나 함께 합치는 크기 확대 공정이다. 과립화 유체는 단독으로 사용될 수 있거나 활성 성분, 결합제 또는 과립화제를 함유하는 용매로서 사용될 수 있다. 과립화 유체의 선택은 과립화될 재료의 특성에 따라 크게 달라진다. 과립화제의 응집 특성과 함께 분말 혼합은 과립의 형성을 가능하게 한다. 최종 제품의 특징 및 성능은 분말 입자들이 서로 상호작용하여 응집체(과립)를 형성하는 정도에 크게 좌우된다.
직접 압축(또는 직접 압착(compaction))은 과립화 공정을 사용하지 않고도 어떠한 정제가 분말형 활성 약물 물질 및 적합한 부형제로부터 견고한 콤팩트(compact)로 직접 압축되는지에 의해 공정을 정의하는 데 사용된다.
정제의 용도
알레르기는 신체의 면역계가 물질을 유해한 것으로 보고 과민반응할 때 발생한다. 결과적인 증상은 알레르기 반응이다. 알레르기 반응의 증상 중 일부에는 가렵고 눈물 젖은 눈(watery eyes); 가려운 코; 재채기; 콧물; 발진; 두드러기; 위경련; 구토; 설사; 팽만(bloating), 부종(swelling); 발적; 통증; 혀 부종; 기침; 인후 폐쇄(throat closing); 및 쌕쌕거림(wheezing)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 알레르기 반응을 유발하는 물질은 알레르겐이다. 알레르겐은 알레르기 반응을 유발하는 다수의 방법으로 신체에 들어갈 수 있다. 비강 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 비만 세포 안정제, 충혈 완화제, 코르티코스테로이드 크림 또는 연고, 경구 코르티코스테로이드 및 에피네프린을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 알레르기 증상을 완화시키기 위한 다수의 안전한 전문 의약품 및 일반 의약품이 존재한다.
실시예
실시예 1: 단일층 츄어블 정제 제형
제형 A, 제형 B, 및 제형 C:
파트 A: 블렌딩: 블렌드(들)를 하기와 같이 제조하였다:
1. 표 1의 블렌드 제형에 따라 최대 800 ㎏의 배치(batch)를 제조하였다.
2. 세티리진, 락토스 일수화물, 및 일부분의 펄리톨 플래시를 충분히 균일해질 때까지 예비블렌딩하였다. 펄리톨 플래시는 로케트 코포레이션으로부터 구매가능하다.
3. 윤활제 및 적은 부분의 펄리톨 플래시를 제외한 나머지 재료를 첨가하고 추가 기간 동안 블렌딩하였다.
4. 윤활제 및 나머지 펄리톨 플래시를 첨가하고 추가 5분 동안 블렌딩하였다.
파트 B: 압축: 표 1의 블렌드를 원형 도구를 사용하여 정제로 압축하였다. 제형 A는 2.5 mg의 세티리진을 함유하고; 제형 B는 5 mg의 세티리진을 함유하고; 제형 C는 10 mg의 세티리진을 함유한다.
[표 1]
Figure pct00001
실시예 2: 만니톨 및 전분 블렌드가 없는 단일층 츄어블 정제 제형
파트 A: 비교 목적으로 5 mg의 세티리진을 함유하는 제형 D 및 10 mg의 세티리진을 함유하는 E를 제조하였다.
파트 B: 파트 A로부터의 블렌드를 사용하여 정제를 제조하였다. 5 mg 세티리진 정제를 대략 7.0 kp의 경도 및 대략 4.8 mm의 두께로 압축하였다. 10 mg의 세티리진 정제를 대략 7.5 kp의 경도 및 대략 5.6 mm의 두께로 압축하였다.
[표 2]
Figure pct00002
실시예 3: 용해 안정성
하기 제형을 40oC 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 용해 및 용해 안정성에 대해 평가하였다.
50 RPM으로 USP 장치 2(패들)를 사용하여 900 mL의 물 중에서 샘플을 시험하였다. 샘플을 각각의 시점에서 뽑아내고 230 nm로 설정된 UV 검출기가 장착된 HPLC를 사용하여 분석하였다. 4.6 mm X 25 cm 컬럼을 1 mL/min의 유량 및 50 μL의 주입 부피, 그리고 50:50 아세토니트릴 및 물의 이동상 및 3.5의 조정된 pH로 사용하였다. 표 3은 만니톨 및 전분 블렌드의 존재 하에서의 제형 A 내지 제형 C가 40oC 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월까지 안정하게 유지됨을 나타낸다. 제형 A 내지 제형 C는 만니톨 및 전분 블렌드가 없이 만니톨만 있는 제형 D 및 제형 E보다 더 안정하다. 표 4 및 표 5는 또한 만니톨 및 전분 블렌드의 존재 하에서의 제형 A 내지 제형 C가 50 RPM으로 30분 용해 시 각각 25oC/60%RH 및 30oC/65%RH의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지됨을 나타낸다. 표 6은 만니톨 및 전분 블렌드의 존재 하에서의 제형 A 내지 제형 C가 50 RPM으로 20분 용해 시 40oC 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월까지 안정하게 유지됨을 나타낸다. 표 7 및 표 8는 만니톨 및 전분 블렌드의 존재 하에서의 제형 A 내지 제형 C가 50 RPM으로 20분 용해 시 각각 25oC/60%RH 및 30oC/65%RH의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지됨을 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00003
[표 4]
Figure pct00004
[표 5]
Figure pct00005
[표 6]
Figure pct00006
[표 7]
Figure pct00007
[표 8]
Figure pct00008
실시예 4: 세티리진(활성 성분) 안정성
제형 A 내지 제형 E의 샘플에 대해 활성 성분의 안정성을 평가하였다. 230 nm로 설정된 UV 검출기가 장착된 HPLC(또는 UPLC)를 사용하여 샘플을 분석하였다. 4.6 mm X 25 cm 컬럼을 1 mL/min의 유량 및 50 μL의 주입 부피, 그리고 50:50 아세토니트릴 및 물의 이동상, 및 100%의 세티리진 참조 표준물에 대해 3.5의 조정된 pH로 사용하였다. 제형 A 내지 제형 C는 40oC 및 75% RH의 가속된 안정성 조건 하에서 제형 D 및 제형 E보다 더 느리게 분해되었다.
[표 9]
Figure pct00009
실시예 5: 다양한 치료 하에서의 약동학 데이터 및 생물학적 동등성(Bioequivalence) 데이터
이것은 무작위, 단일 용량, 4-치료 교차 생물학적 동등성 및 식효(food effect) 연구였다. 이 연구를 2개의 파트로 수행하였다. 연구의 파트 1은 18 내지 55세의 건강한 대상체 40명을 연속 기간에 걸친 치료 A, 치료 B, 치료 D 및 치료 E의 4개의 시퀀스(sequence)로 무작위화하는 무작위 4-방향 교차 연구 설계를 가졌다. 각 성별의 약 40% 이상이 연구 집단에서 대표적인 것이어야 한다. 연구의 파트 2는 모든 대상체가 제5 기간에 치료 C를 투여 받은 것의 잠재적 식효를 평가하였다.
연구에 사용된 다양한 요법은 다음을 포함한다:
1. 치료 A를 위한 요법: 츄어블 정제(예를 들어, 제형 C)로서 10 mg 세티리진의 단일 용량을, 10시간 하룻밤 금식 후에 경구 투여한 후에 240 mL의 주위 물(ambient water)을 투여하였다. 대상체는 정제를 삼키기 전에 완전히 씹도록 지시받았다.
2. 치료 B를 위한 요법: 츄어블 정제(예를 들어, 제형 C)로서 10 mg 세티리진의 단일 용량을, 10시간 하룻밤 물 없는 금식 후에 경구 투여하였다. 대상체는 정제를 삼키기 전에 완전히 씹도록 지시받았다.
3. 치료 C를 위한 요법: 츄어블 정제(예를 들어, 제형 C)로서 10 mg 세티리진의 단일 용량을, 10시간 하룻밤 금식 후에 그리고 표준 고지방 아침식사 시작 후 30분에 경구 투여한 후에 240 mL의 주위 물을 투여하였다. 대상체는 정제를 삼키기 전에 완전히 씹도록 지시받았다.
4. 치료 D를 위한 요법: IR 정제(지르텍(등록상표))로서 현재 시판되는 US 10 mg 세티리진의 단일 용량을, 10시간 하룻밤 금식 후에 경구 투여한 후에 240 mL의 주위 물을 투여하였다.
5. 치료 E를 위한 요법: 현재 시판되는 EU/오스트레일리아 10 mg 세티리진 필름 코팅 정제(리액틴(Reactine)(등록상표))의 단일 용량을 10시간 하룻밤 금식 후에 경구 투여한 후에 240 mL의 주위 물을 투여하였다.
치료 기간: 세티리진의 단일 10 mg 경구 용량을 각 연구 기간에 금식 조건(치료 A, 치료 B, 치료 D 및 치료 E) 또는 급식 조건(치료 C) 하에 투여하였다. 약물 투여를 7일의 워시-아웃(wash-out)에 의해 분리하였다. 각 연구 기간에, PK 측정을 위한 16개의 혈액 샘플을 투여 전과 약물 투여 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 28 및 32시간에 채취하였다. 검증된 분석 방법을 사용하여 혈장을 수확하고 세티리진에 대해 정량화하였다.
파트 1: 세티리진의 통계학적 추론은 생물학적 동등성 접근법에 기초하였다. 예를 들어, ln-변환된 파라미터 Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞에 대한 시험 제품과 참조 제품 사이의 차이의 지수로부터 계산된, 상응하는 90% 신뢰 구간을 갖는 기하 최소 제곱 평균(LS평균)의 비는 모두 각각 치료 A 대 치료 D, 치료 A 대 치료 E, 치료 B 대 치료 D, 치료 B 대 치료 E 및 치료 D 대 치료 E를 비교하면 80.00 내지 125.00%의 생물학적 동등성 범위 이내에 있어야 하였다.
파트 2: 세티리진 생체 이용률에 대한 식효의 통계적 추론은 다음 표준을 사용하였다: ln-변환된 파라미터 Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞에 대한 시험 제품과 참조 제품 사이의 차이의 지수로부터 계산된, 상응하는 90% 신뢰 구간을 갖는 LS평균의 비는 치료 C 대 치료 A를 비교하면 80.00 내지 125.00%의 생물학적 동등성 범위 이내에 있어야 하였다.
약동학적 파라미터의 수학적 모델 및 통계적 방법: 대수-선형(log-linear) 단말 위상 가정과 함께 비-구획 접근법을 사용하여 주요 흡수 및 배치 파라미터를 계산하였다. 사다리꼴 규칙을 사용하여 곡선 아래 면적을 추정하였다. 말단 위상 추정은 결정 계수를 최대화하는 것에 기초하였다. Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞의 통계적 분석은 ln-변환된 약동학적 파라미터의 파라미터 ANOVA 모델에 기초하였고; 기하 평균의 비의 양측 90% 신뢰 구간은 각각의 경우에 적합 모델을 기반으로 하며 지수화를 통해 계산되었다.
40명의 건강한 남성 및 여성 대상체에서의 단일 센터, 무작위화, 단일 용량, 실험실-맹검, 4-방향, 교차 비교 생체이용률 및 식효 연구. 세티리진의 흡수 속도 및 정도를 평가하고, 시험 제형 및 참조 제형의 단일 용량(1 x 10 mg)에 따라 비교하였다. 세티리진의 생체이용률은 금식 조건 하에서 모든 시험 및 참조 비교에 걸쳐 동등하였다. 세티리진 Cmax에 대해 식효가 관찰되었다. 그러나, AUC0-T 또는 AUC0-∞에 대해서는 유의한 식효가 관찰되지 않았다 40명의 대상체로부터의 평가가능한 데이터로부터의 결과가 표 7에 제시되어 있다.
[표 7]
Figure pct00010
제시된 결과는 금식 조건 하에서 시험 제형과 참조 제형 사이의 생물학적 동등성을 평가하는 데 사용되는 기준이 모두 충족되었음을 보여준다. Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞에 대한 기하 LS평균 및 상응하는 90% 신뢰 구간의 시험 대 참조 추정 비는 모두 80.00 내지 125.00%의 생물학적 동등성 허용 범위 내에 있었다.
세티리진 츄어블 정제(치료 A)(물 먹는 금식) 대 지르텍(등록상표) IR 정제 US 참조(치료 D)(물 먹는 금식): Cmax 및 AUC 분포는 각각 Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞에 대해 102.12%(98.02 내지 106.40%), 100.67%(98.23% 내지 103.17%) 및 100.79%(98.26 내지 103.38%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 치료 A와 치료 D 사이에서 유사하였다. 따라서, 세티리진 츄어블 정제(치료제 A)(물 먹음)는 금식 조건 하에서 지르텍(등록상표) 정제 US 참조(치료 D)와 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다.
세티리진 츄어블 정제(치료 A)(물 먹는 금식) 대 리액틴(등록상표) IR 정제 오스트레일리아 참조(치료 E)(물 먹는 금식): Cmax 및 AUC 분포는 각각 Cmax 및 AUC0-T에 대해 99.72%(95.55 내지 104.07%) 및 100.06%(97.19% 내지 103.01%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 치료 A와 치료 E 사이에서 유사하였다. 따라서, 세티리진 츄어블 정제(치료제 A)(물 먹음)는 금식 조건 하에서 리액틴(등록상표) 정제 EU 및 오스트레일리아 참조(치료 D)와 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다.
세티리진 츄어블 정제(치료 B)(물 없는 금식) 대 지르텍(등록상표) IR 정제 US 참조(치료 D)(물 먹는 금식): Cmax 및 AUC 분포는 각각 Cmax, AUC0-T 및 AUC0-∞에 대해 100.59%(96.58 내지 104.77%), 101.96%(99.51% 내지 104.47%) 및 102.02%(99.48 내지 104.63%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 치료 B와 치료 D 사이에서 유사하였다. 따라서, 세티리진 츄어블 정제(치료제 B)(물 없음)는 금식 조건 하에서 지르텍(등록상표) 정제 US 참조(치료 D)와 생물학적으로 동등하였다.
세티리진 츄어블 정제(치료 B)(물 없는 금식) 대 리액틴(등록상표) IR 정제 오스트레일리아 참조(치료 E)(물 먹는 금식): Cmax 및 AUC 분포는 각각 Cmax 및 AUC0-T에 대해 98.10%(94.31% 내지 102.05%) 및 101.33%(98.82% 내지 103.90%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 치료 B와 치료 E 사이에서 유사하였다. 따라서, 세티리진 츄어블 정제(치료제 B)(물 없음)는 금식 조건 하에서 리액틴(등록상표) 정제 EU 및 오스트레일리아 참조(치료 E)와 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다.
지르텍(등록상표) IR 정제 US 참조(치료 D)(물 먹는 금식) 대 리액틴(등록상표) IR 정제 오스트레일리아 참조(치료 E)(물 먹는 금식): Cmax 및 AUC 분포는 각각 Cmax 및 AUC0-T에 대해 97.52%(93.25% 내지101.99%) 및 99.38%(96.94% 내지 101.88%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 치료 B와 치료 E 사이에서 유사하였다. 따라서, 지르텍(등록상표) IR 정제 US 참조(치료 D)는 금식 조건 하에서 리액틴(등록상표) 정제 오스트레일리아 참조(치료 E)와 생물학적으로 동등한 것으로 판단되었다.
세티리진 츄어블 정제(치료 C)(물 먹는 금식) 대 세티리진 츄어블 정제(치료 A)(물 먹는 금식): Cmax 값은 55.95%(53.63 내지 58.38%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로, 치료 A와 비교하여 치료 C 후에 평균적으로 더 낮았다. 이러한 차이는 각각 AUC0-T 및 AUC0-∞에 대해 90.25%(87.79% 내지 92.78%) 및 91.27%(88.60% 내지 94.02%)의 추정된 기하 평균 비 및 90% CI로 AUC 값에 대해 상당히 덜 두드러졌다. 따라서, 물을 먹으면서 고지방 아침식사 후 세티리진 츄어블 정제를 투여하였을 때, 세티리진 Cmax에 대해서는 식효가 관찰되었지만 AUC0-T 및 AUC0-∞에 대해서는 생물학적 동등성 기준이 충족되었다.

Claims (58)

  1. 세티리진, 이의 광학 이성질체 또는 약제학적 활성 염, 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올인, 단일층 츄어블 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만인, 단일층 츄어블 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일층 츄어블 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 만니톨인, 단일층 츄어블 정제.
  6. 제1항에 있어서, 전분을 추가로 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성되는, 단일층 츄어블 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 혼합물의 총 중량에 대해, 상기 적어도 하나의 폴리올은 약 70 중량% 내지 90 중량%이고 상기 전분은 약 10 중량% 내지 30 중량%인, 단일층 츄어블 정제.
  9. 제1항에 있어서, 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일층 츄어블 정제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린인, 단일층 츄어블 정제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 또는 12 중량% 내지 20 중량%인, 단일층 츄어블 정제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월, 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월, 및/또는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지되는, 단일층 츄어블 정제.
  14. 제1항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지되는, 단일층 츄어블 정제.
  15. 제1항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지되는, 단일층 츄어블 정제.
  16. 제1항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 또는 4 내지 10 kp인, 단일층 츄어블 정제.
  17. 제1항에 있어서, 세티리진은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%인, 단일층 츄어블 정제.
  18. 제9항에 있어서, 상기 츄어블 정제에서 세티리진 및 상기 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5인, 단일층 츄어블 정제.
  19. 제1항에 있어서, 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제(flavor and aroma agent), 산화방지제, 텍스처 향상제(texture enhancer), 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  22. 제21항에 있어서, 상기 이당류는 락토스 일수화물인, 단일층 츄어블 정제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 락토스 일수화물은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 25 중량% 또는 10 중량% 내지 20 중량%인, 단일층 츄어블 정제.
  24. 제1항에 있어서, 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단일층 츄어블 정제.
  26. 제1항에 있어서, 상기 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없는, 단일층 츄어블 정제.
  27. 제26항에 있어서, 상기 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  28. 제1항에 있어서, 수크랄로스를 추가로 포함하는, 단일층 츄어블 정제.
  29. 제28항에 있어서, 상기 수크랄로스는 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.2 중량% 내지 1 중량%, 0.3 중량% 내지 0.9 중량%, 0.3 중량% 내지 0.8 중량%, 또는 0.35 중량% 내지 0.7 중량%인, 단일층 츄어블 정제.
  30. 세티리진 및/또는 이의 약제학적 활성 염 및 적어도 하나의 폴리올을 포함하는 단일층 츄어블 정제를 경구 투여함으로써 알레르기의 징후 또는 증상을 완화시키는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 당 알코올인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 분자량이 1000 미만인, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 상기 당 알코올은 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 말티톨, 아이소말트 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올은 만니톨인, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 전분을 추가로 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리올과 전분은 혼합물로 예비형성되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 혼합물의 총 중량에 대해, 상기 적어도 하나의 폴리올은 약 70 중량% 내지 90 중량%이고 상기 전분은 약 10 중량% 내지 30 중량%인, 방법.
  38. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 사이클로덱스트린을 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린인, 방법.
  41. 제38항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 25 중량%, 또는 12 중량% 내지 20 중량%인, 방법.
  42. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 40℃ 및 75% 상대 습도(RH)의 가속 조건 하에서 최대 6개월, 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월, 및/또는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 12개월까지 안정하게 유지되는, 방법.
  43. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 30℃ 및 65% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 24개월까지 안정하게 유지되는, 방법.
  44. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 25℃ 및 60% 상대 습도(RH)의 조건 하에서 최대 36개월까지 안정하게 유지되는, 방법.
  45. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 경도가 약 2 내지 12, 3 내지 11, 또는 4 내지 10 kp인, 방법.
  46. 제30항에 있어서, 세티리진은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 20 중량%, 0.5 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 1 중량% 내지 8 중량%, 1 중량% 내지 6 중량%, 1 중량% 내지 5 중량%인, 방법.
  47. 제38항에 있어서, 상기 츄어블 정제에서 세티리진 및 상기 사이클로덱스트린의 중량비는 약 1:1 내지 1:10, 1:2 내지 1:9, 또는 1:2.5 내지 1:8.5인, 방법.
  48. 제30항에 있어서, 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제는 충전제, 흡착제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 초붕해제, 향미 및 아로마 제제, 산화방지제, 텍스처 향상제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 충전제는 단당류, 이당류, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 이당류는 락토스 일수화물인, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 락토스 일수화물은 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 5 중량% 내지 25 중량% 또는 10 중량% 내지 20 중량%인, 방법.
  53. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 제2 활성 성분을 추가로 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 제2 활성 성분은 페닐에프린, 로라타딘, 펙소페나딘, 다이펜하이드라민, 덱스트로메토르판, 클로르페니라민, 클로페디아놀, 구아이페네신 및 슈도에페드린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  55. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제에는 착색제가 실질적으로 없는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 착색제는 아조 염료, 퀴노프탈론 염료, 트라이페닐메탄 염료, 잔텐 염료, 인디고이드 염료, 산화철, 수산화철, 이산화티타늄, 천연 염료, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 방법.
  57. 제30항에 있어서, 상기 츄어블 정제는 수크랄로스를 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 수크랄로스는 상기 츄어블 정제의 총 중량에 대해 약 0.1 중량% 내지 5 중량%, 0.1 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 2 중량%, 0.2 중량% 내지 1.5 중량%, 0.2 중량% 내지 1 중량%, 0.3 중량% 내지 0.9 중량%, 0.3 중량% 내지 0.8 중량%, 또는 0.35 중량% 내지 0.7 중량%인, 방법.
KR1020227030344A 2020-02-03 2021-01-25 세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제 Pending KR20220137065A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062969357P 2020-02-03 2020-02-03
US62/969,357 2020-02-03
PCT/IB2021/050550 WO2021156698A1 (en) 2020-02-03 2021-01-25 A single layer chewable tablet comprising cetirizine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220137065A true KR20220137065A (ko) 2022-10-11

Family

ID=74347466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227030344A Pending KR20220137065A (ko) 2020-02-03 2021-01-25 세티리진을 포함하는 단일층 츄어블 정제

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20210236430A1 (ko)
EP (1) EP4099977A1 (ko)
JP (1) JP7703137B2 (ko)
KR (1) KR20220137065A (ko)
CN (1) CN115209874A (ko)
AU (1) AU2021217209A1 (ko)
BR (1) BR112022015391A2 (ko)
CA (1) CA3169982A1 (ko)
MX (1) MX2022009557A (ko)
WO (1) WO2021156698A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120437087A (zh) 2024-02-01 2025-08-08 科赴品牌有限责任公司 一种口腔溶解膜制剂、其用途及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4792448A (en) 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
IL91398A (en) 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer Pharmaceutical delivery device comprising active substance surrounded by asymmetric membrane
DE69107461T2 (de) 1990-08-07 1995-06-22 Pfizer Verwendung von interfacial polymerisierten membranen in abgabevorrichtungen.
JPH08502288A (ja) 1992-10-09 1996-03-12 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 感昌症状を治療するための医薬組成物及び用法
BE1011251A3 (fr) * 1997-07-03 1999-06-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques administrables par voie orale, comprenant une substance active et une cyclodextrine.
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
SI1404304T1 (sl) * 2001-06-28 2009-10-31 Ucb Farchim Sa Z I Planchy Tableta, obsegajoča cetirizin in psevdoefedrin
EP1467715B1 (en) 2002-01-15 2010-11-03 Ucb Farchim S.A. Formulations for oral administration of active compounds
WO2006011051A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Pfizer Products Inc. Taste masking formulation comprising the drug in a dissolution-retarded form and/or cyclodextrin in a dissolution-enhanced form
JP2007269716A (ja) * 2006-03-31 2007-10-18 Sato Pharmaceutical Co Ltd 塩酸セチリジン含有粒子
CN102143737A (zh) * 2008-09-05 2011-08-03 麦克内尔-Ppc股份有限公司 制备西替利嗪片剂的方法
WO2011110939A2 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Rubicon Research Private Limited Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
CN102860986A (zh) * 2012-09-28 2013-01-09 天津市聚星康华医药科技有限公司 一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法
CN111632023A (zh) * 2014-03-27 2020-09-08 Ucb法奇姆股份有限公司 包含左西替利嗪的药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021217209A1 (en) 2022-09-29
BR112022015391A2 (pt) 2022-10-11
EP4099977A1 (en) 2022-12-14
JP2023517346A (ja) 2023-04-25
US20210236430A1 (en) 2021-08-05
CA3169982A1 (en) 2021-08-12
JP7703137B2 (ja) 2025-07-07
MX2022009557A (es) 2022-11-14
US20250275923A1 (en) 2025-09-04
WO2021156698A1 (en) 2021-08-12
CN115209874A (zh) 2022-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8840924B2 (en) Compositions and methods of making rapidly dissolving ionically masked formulations
RU2648760C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая оксигидроксид железа, способ ее получения и применение
EP1467715B1 (en) Formulations for oral administration of active compounds
KR20110126699A (ko) 6-플루오로-3-히드록시-2-피라진카르복사미드 함유 정제 및 조립분말
WO2011110939A2 (en) Pharmaceutical compositions of substituted benzhydrylpiperazines
KR20150001720A (ko) 1－(3－(2－(1－벤조티오펜－5－일)에톡시)프로필)아제티딘－3－올 또는 그 염을 함유하는 고형 의약 조성물
WO2013155054A1 (en) Compositions and methods for treating cough
US20250275923A1 (en) Single layer chewable tablet comprising cetirizine
EP2642980B1 (en) Pediatric formulation
US20190209551A1 (en) Oral dosage forms for oxygen-containing active agents and oxyl-containing polymer
US20110060008A1 (en) Pharmaceutical composition containing acetylcholine esterase inhibitor and method for the preparation thereof
EP3968955B1 (en) Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor
RU2850274C1 (ru) Однослойная жевательная таблетка, содержащая цетиризин
US20070086974A1 (en) Cetirizine compositions
EP2243473B1 (en) Tablets comprising a taste masking agent
EP3095466B1 (en) Pharmaceutical formulations with improved solubility and stability
WO2024023786A1 (en) Orally disintegrating palatable formulations of drotaverine and method of preparation thereof
Karemore et al. FORMULATION AND EVALUATION OF MOUTH DISSOLVING TABLETS OF AN ANTIDIABETIC DRUG

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

R18 Changes to party contact information recorded

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-3-3-R10-R18-OTH-X000 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R18-oth-X000

D21 Rejection of application intended

Free format text: ST27 STATUS EVENT CODE: A-1-2-D10-D21-EXM-PE0902 (AS PROVIDED BY THE NATIONAL OFFICE)

PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902