KR20220140558A - (r)-2-아미노부탄산으로부터 s-베플루부타미드를 합성하는 방법 - Google Patents

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라빈드라 브이 다타르
젠화 마오
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케미노바 에이/에스
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Abstract

(R)-2-아미노부탄산을 알칼리 금속 아질산염 화합물 및 브롬화수소산으로 처리하여 제조된 (R)-2-브로모부탄산으로부터 화합물 S -1을 제조하는 방법이 개시된다:

Description

(R)-2-아미노부탄산으로부터 S-베플루부타미드를 합성하는 방법
본 발명은 베플루부타미드의 (S)-거울상이성질체의 제조 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,929,273호에는 제초제 화합물로서 하기 화학식 1의 N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드가 개시되어 있다. 이는 아미드 모이어티의 2-탄소에서 단일 비대칭 중심을 가지며, 따라서 키랄 분자일 수 있다.
Figure pct00001
라세미 형태의 이 화합물은 곡물에서 쌍떡잎 잡초의 발아 전 및 발아 후 방제를 위한 토양 제초제로서 일반명인 베플루부타미드(beflubutamid)로 상업적으로 판매되어 왔다. 이는 카로티노이드의 생합성에 관여하는 효소 피토엔-불포화효소를 저해한다. 카로티노이드의 감소는 엽록소의 광산화 및 감수성 잡초의 표백/백화를 유발한다.
또한, 미국 특허 제4,929,273호에는 (-)-광학 이성질체가 라세미 혼합물보다 더 제초적으로 활성인 것으로 개시되어 있다. 보다 활성인 거울상이성질체는 화합물 S -1로서 나타낸 (S)-배열을 갖는 것으로 확인되었다(문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6806-6811] 및 문헌[Environ. Sci. Technol. 2013, 47, 6812-6818]).
Figure pct00002
전술한 문헌에 개시된 방법에 의해 원하는 화합물 S -1을 제공할 수 있지만, 특히 상업적 규모로 물질을 제공하는 방법의 개발에 있어서 끊임없는 개선이 추구되고 있다. 따라서, 더 저렴하고, 보다 효율적이며, 좀 더 유연하고, 작동이 더 편리한 신규한 방법에 대한 필요성이 계속 요구되고 있다.
실시형태 A. 본 발명은 하기 화합물 S -1을
Figure pct00003
하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00004
,
상기 화합물 R -2는
하기 화합물 R -3을
Figure pct00005
알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하는 단계에 의해 제조된다.
실시형태 B. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을
Figure pct00006
하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00007
,
상기 화합물 R -2는
하기 화합물 R -3을
Figure pct00008
알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하는 단계에 의해 제조되고;
상기 방법은 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 C. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00009
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 R -3을
Figure pct00010
알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
Figure pct00011
; 및
상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
실시형태 D. 본 발명은 또한 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법을 제공하며
Figure pct00012
,
상기 방법은 다음을 포함한다:
하기 화합물 R -3을
Figure pct00013
알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
Figure pct00014
;
상기 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00015
;
상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7(즉, 벤질아민)로 처리하여
Figure pct00016
하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
Figure pct00017
; 및
상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5(즉, 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀)로 처리하는 단계
Figure pct00018
.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는", "포함되다", "포함되는", "갖는다", "갖는", "함유하다", "함유하는", "특징으로 하다" 또는 이들의 임의의 다른 변형어는 비배타적 포함을 망라하는 것이며, 명시적으로 표시된 임의의 제한이 적용된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법은 반드시 그러한 요소만으로 한정되는 것이 아니라, 그러한 조성물, 혼합물, 공정 또는 방법에 고유하거나 명시적으로 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다.
연결 어구 "~로 이루어진"은 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 청구범위의 경우, 상기에 의해 청구범위는 통상적으로 관련된 불순물을 제외하고 인용된 것 이외의 물질을 포함하지 않을 것이다. 어구 "~로 이루어진"은 전제부 바로 앞에 오는 것이 아니라 청구범위의 특징부에 있는 경우, 이는 특징부에 기술된 요소만을 한정하는 것이고, 다른 요소들이 전체적으로 청구범위에서 배제되는 것은 아니다.
연결 어구 "~로 본질적으로 이루어진"은 문자 그대로 논의된 것 이외에도, 물질, 단계, 특징, 성분, 또는 요소를 포함하는 조성물, 공정 또는 방법을 한정하는 데 사용되지만, 단, 이들 추가적인 물질, 단계, 특징, 성분 또는 요소는 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않아야 한다. 용어 "~로 본질적으로 이루어진"은 "포함하는"과 "이루어진" 사이의 중간 영역을 차지한다.
본 출원이 본 발명 또는 이의 일부를 "포함하는"과 같은 개방형 용어로 한정하는 경우, 본 명세서는 (달리 언급되지 않는 한) 용어 "본질적으로 이루어진" 또는 "이루어진"을 사용하여 그러한 발명을 또한 설명하는 것으로 해석됨을 쉽게 이해할 것이다.
더욱이, 명백히 반대로 기술되지 않는다면, "또는"은 포괄적인 '또는'을 지칭하며, 배타적인 '또는'을 지칭하는 것은 아니다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 다음 중 어느 하나에 의해 충족된다: A는 참(또는 존재) B는 거짓(또는 부존재), A는 거짓(또는 부존재) B는 참(또는 존재), 및 A와 B 모두 참(또는 존재).
또한, 본 발명의 요소 또는 성분에 선행하는 부정 관사는 요소 또는 성분의 경우의 수(즉, 출현)에 관해 제한적이지 않은 것으로 의도된다. 따라서, 부정 관사는 하나 또는 적어도 하나를 포함하는 것으로 이해해야 하며, 요소 또는 성분의 단수형 단어는 그 수가 단수형을 명백하게 의미하는 것이 아니라면 복수형을 또한 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "적합한"은 그렇게 기재된 개체 또는 상태가 지시된 상황 또는 환경에서 사용하기에 적절한 것을 가리킨다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "처리" 또는 "처리하는"은 화학물질 또는 화학 공정을 사용하여 다른 물질, 화학물질 또는 화합물의 기존 조건을 변경하는 것을 나타낸다. 용어 "전환하는"은 화합물과 같은 개체의 구조, 형태, 특징 또는 기능을 변하게 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 제1의 화학식 또는 구조의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 처리를 포함하는 화학 공정에 의해 제2의 화학식 또는 구조의 화합물로 전환된다.
상기 설명에서, 단독으로 사용되거나 "할로알칸"과 같은 화합물 단어에 사용되는 용어 "알킬" 또는 "알칸"은 직쇄 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 또는 상이한 부틸, 펜틸 또는 헥실 이성질체를 포함한다. "알콕시"는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시 및 상이한 부톡시, 펜톡시 및 헥실옥시 이성질체를 포함한다. "알칸올"은, 예를 들어 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 상이한 부탄올, 펜탄올 및 헥산올 이성질체를 포함한, 알칸 알코올을 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "알칼리 금속"은 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘, 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨을 포함하는 주기율표의 제1족 원소, 또는 예컨대 화합물을 정의하기 위해 음이온성 상대이온과 함께 사용되는 경우 이의 양이온을 지칭한다.
단독으로 또는 "할로게나제"와 같은 화합물 단어에서의 용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 용어 "염소화제"는 염소 원자를 화합물에 도입시키는 시약을 지칭한다.
치환기에서 탄소 원자의 총 개수는 접두사 "Ci-Cj"로 표시되고, 여기서 i 및 j는 1 내지 6의 수이다.
용어 "선택적으로"는 본원에서 사용되는 경우 선택적인 상태가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 반응이 선택적으로 용매의 존재하에 수행되는 경우, 용매는 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본 발명은, 예를 들어 화학식 S -1의 화합물의 거울상이성질체 또는 화학식 S -1의 화합물을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체에서, 라세미 혼합물에 비해 거울상이성질체-풍부한 화합물을 포함한다. 또한, 화학식 S -1의 화합물의 본질적으로 순수한 거울상이성질체 또는 화학식 S -1의 화합물을 제조하기 위한 본원에 기재된 방법의 임의의 중간체가 포함된다.
거울상이성질체-풍부일 경우, 하나의 거울상이성질체는 다른 것보다 더 많은 양으로 존재하고, 풍부한 정도는 거울상이성질체 과잉("ee")이라는 표현으로 정의될 수 있고, 이는 (F maj - F min)·100%로서 정의되며, 여기서 F maj는 혼합물에서 우세한 거울상이성질체의 몰 분율이고, F min은 혼합물에서 더 적은 거울상이성질체의 몰 분율이다(예를 들어, 20% ee는 거울상이성질체의 60:40 비에 상응한다).
본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 이성질체의 적어도 80% 거울상이성질체 과잉; 바람직하게는 적어도 90% 거울상이성질체 과잉; 보다 바람직하게는 적어도 94% 거울상이성질체 과잉, 적어도 96% 거울상이성질체 과잉, 또는 적어도 98% 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 비대칭 중심에서 우세한 배열에 따라 R- 또는 S-로서 지정된다. 보다 우세한 거울상이성질체의 본질적으로 거울상이성질체-순수한 실시형태(>99% ee)가 중요하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 80% 미만의 거울상이성질체 과잉을 갖는 화합물은 스칼레미(scalemic)로서 지정된다.
본원에 도시된 분자 도식은 일반적으로 입체화학을 도시하기 위한 표준 관례를 따른다. 입체배열을 표시하기 위해, 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 결합은 실선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 하기 나타낸 바와 같이 도면의 평면으로부터 보는 사람을 향해 나오는 원자에 부착되며, 여기서는 기 B가 도면의 평면 위로 올라온다. 구체적으로 표시되는 경우를 제외하고, 비대칭 중심에 부착된 수소 원자는 일반적으로 나타내지 않는다.
Figure pct00019
도면의 평면 아래를 향해 보는 사람으로부터 멀어지는 결합은 점선 쐐기로 나타내며, 쐐기의 넓은 끝 쪽은 보는 사람으로부터 더욱 멀어지는 원자에 부착된다. 즉, 기 B'는 도면의 평면 아래에 있다.
Figure pct00020
일정한 폭의 선은 실선 쐐기 또는 점선 쐐기로 나타낸 결합에 대해 반대 또는 중립 방향을 갖는 결합을 표시하며; 일정한 폭의 선은 또한 분자 또는 분자의 일부 내의 결합을 나타내며 어떠한 입체배열을 특정하도록 의도되지 않는다. 특히 본원에서 사용되는 바와 같이, 비대칭 중심에 부착된 일정한 폭의 선은 또한 그 중심에서의 R- 및 S-배열의 양이 동일한 상태를 나타내며; 예를 들어, 단일 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미이다. 라세미 혼합물이 본원에서 임의의 특정한 화합물에 대해 의도되는 경우, 이는 접두사 " rac -"로 표시될 것이다.
Figure pct00021
라세미 혼합물 또는 "rac"
본 발명의 실시형태는 다음을 포함한다.
실시형태 A1. 실시형태 A에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00022
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
Figure pct00023
하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00024
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00025
.
실시형태 A2. 실시형태 A1에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00026
; 및
상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 A3. 실시형태 A2에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 A4. 실시형태 A1 내지 A3 중 어느 하나에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 A5. 실시형태 A에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00027
;
상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00028
하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
Figure pct00029
; 및
상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
Figure pct00030
.
실시형태 A6. 실시형태 A5에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 B1. 실시형태 B에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00031
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
Figure pct00032
하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00033
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00034
.
실시형태 B2. 실시형태 B1에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00035
; 및
상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 B3. 실시형태 B2에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 B4. 실시형태 B1 내지 B3 중 어느 하나에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 B5. 실시형태 B에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화학식 R -8의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00036
;
상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00037
하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
Figure pct00038
; 및
상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
Figure pct00039
.
실시형태 B6. 실시형태 B5에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 C1. 실시형태 C에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00040
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
Figure pct00041
하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
Figure pct00042
[식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
Figure pct00043
.
실시형태 C2. 실시형태 C1에 있어서, 화합물 R -2를 처리하여 화합물 R -4를 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00044
; 및
상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
실시형태 C3. 실시형태 C2에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 C4. 실시형태 C1 내지 C3 중 어느 하나에 있어서, R1은 CH3인, 방법.
실시형태 C5. 실시형태 C에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
Figure pct00045
;
상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
Figure pct00046
하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
Figure pct00047
; 및
상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
Figure pct00048
.
실시형태 C6. 실시형태 C5에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
실시형태 D1. 실시형태 D에 있어서, 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
상기 실시형태 A1 내지 A6, B1 내지 B6, C1 내지 C6 및 D1뿐만 아니라 본원에 기재된 임의의 다른 실시형태를 포함한 본 발명의 실시형태는 임의의 방식으로 조합될 수 있고, 상기 실시형태들에서 변수의 설명은 화학식 S -1의 화합물뿐만 아니라 화학식 S -1의 화합물을 제조하는 데 유용한, 출발 화합물 및 화학식 2 내지 11의 중간 화합물에도 적용된다.
하기 반응식에서, 하기 화학식 R -4 및 S -6의 화합물에서의 R1의 정의는 달리 지시되지 않는 한 발명의 내용 및 실시형태의 설명에서 상기 정의된 바와 같다.
본원에 기재된 방법은 화학식 S -1의 화합물의 효율적이고 강력한 합성을 제공한다.
높은 거울상이성질체 순도의 산을 수득하는 것은 촉매적 비대칭 합성, 크로마토그래픽 분할, 추출 분할, 막 분할, 효소 분할 및 부분입체이성질체 염 분할을 포함한 몇몇 방식으로 달성될 수 있다. 광학적으로 활성인 1-(1-나프틸)에틸아민을 사용한 2-할로산의 분할이 개시되어 있다(JPS61227549). R-2-할로부탄산은 또한 라세미 2-할로부탄산을, S-할로 거울상이성질체와 선별적으로 반응하는 2-할로산 데할로게나제 또는 할로알칸 데할로게나제로 처리하여, 높은 거울상이성질체 순도로 R-2-할로부탄산을 생성함으로써 수득될 수 있다(JPH04325096; JPH02238895).
대안적으로, 원하는 산은 다른 화합물로부터 작용기 상호 전환에 의해 높은 거울상이성질체 순도로 수득될 수 있다. 이러한 경우, (R)-2-브로모부탄산의 제조는 브롬화수소산의 존재하에서 (R)-2-아미노부탄산의 디아조화에 의해 용이하게 달성될 수 있다(미국 특허 제9,145,425호; JP2011093869; 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 732]; 문헌[J. Med. Chem. 2009, 52, 4443]; 문헌[Helv. Chim. Acta 1983, 66, 1028]; 및 문헌[J. Org. Chem. 2006, 71, 3332]). 반응식 1에 요약한 바와 같이, 화학식 S -1의 화합물은 화학식 R -2의 화합물로부터 제조될 수 있고, 화학식 R -2의 화합물은 브롬화수소산의 존재하에 화학식 R -3의 화합물을 디아조화하여 수득된다. 화학식 R -2의 화합물의 화학식 S -1의 화합물로의 전환은 본원에서 후속적으로 기재되는 임의의 몇몇 반응 시퀀스에 의해 달성될 수 있다.
디아조화는 알칼리 금속 아질산염, 예컨대 아질산나트륨 또는 아질산칼륨을 사용하여 달성될 수 있다. 아질산나트륨이 바람직하다. 반응은 수성 혼합물에서, 선택적으로 톨루엔과 같은 유기 용매의 존재하에, 보통 약 -10 내지 10℃에서 실행될 수 있다. 대안적으로, 브롬화수소산은, 예컨대 황산과 브롬화나트륨 또는 브롬화칼륨의 조합에 의해 동일계에서 생성될 수 있다.
대안적으로, 화학식 R -3의 화합물의 처리는 약산성 용매 시스템에서 알킬 아질산염, 예컨대 메틸 아질산염, 아밀 아질산염 또는 tert-부틸 아질산염을 사용하는 Knoevenagel 조건하에 수행될 수 있다. 비스(트리플루오로메탄)-설폰이미드(CF3SO2)2NH, (TFSI-H)와 빙초산의 혼합물이 약산성제로서 사용될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00049
특히, 키랄 중심에서의 배열이 유지된다. 임의의 이론에 구속되지 않으면서, 배열의 유지는 분자내 이웃 도움 또는 인접기 관여가 반응식 2에 나타낸 바와 같은 반응에서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 초기에 형성된 디아조늄 종 I -10에서 카복실레이트 기는 SN2 공격에 의해 이질소를 변위시켜 α-락톤 I -11을 제공할 수 있다. 고리 변형 동안, α-락톤 I -11은 제2 SN2 단계에서 친핵성 브로마이드 이온에 의해 용이하게 개환되어 생성물 화합물 R -2를 형성한다.
반응식 2
Figure pct00050
반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 R -2는 산-촉매화된 에스테르화에 의해 C1-C6 알칸올로 처리하거나, 제올라이트와 같은 물-흡수제에 의해 탈수시키거나, C1-C6 알칸올의 존재하에 아세틸 클로라이드와 같은 산 클로라이드에 의해 처리하여 화학식 R -4의 화합물로 전환될 수 있다(문헌[Clinica Chimica Acta 1981, 111, 91-98]). 메틸 또는 에틸 에스테르가 바람직하고, 메틸 에스테르가 보다 바람직하다. 대안적으로, 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 화합물 R -8을 제조한 후 C1-C6 알칸올로 처리하여 화학식 R -4의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 염소화제는 POCl3, SOCl2, (COCl)2 또는 COCl2를 포함한다. 티오닐 클로라이드, SOCl2가 바람직한 염소화제이다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다.
반응식 3
Figure pct00051
화학식 R -4의 화합물은 또한 리파아제 효소를 사용하는 화합물 rac -4의 속도론적 분할에 의해 제조될 수 있다(CN105063120).
도 A
Figure pct00052
반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 R -4의 화합물을 염기의 존재하에 화합물 5로 처리하여 화학식 S -6의 화합물을 제공할 수 있다. (JP2011093869 참조). 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 디클로로에탄, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
화학식 S -6의 화합물을 화합물 7(즉, 벤질아민)로 처리하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 처리는 약 100 내지 125℃, 예컨대 약 110 내지 120℃에서 약 2 내지 5 몰 당량, 예컨대 약 3 당량의 화합물 7과 함께 화학식 S -6의 화합물을 가열하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 용매, 예컨대 톨루엔이 사용될 수 있다. 과량의 벤질아민의 제거 후 수득된 조질 물질을 이소프로판올과 물의 혼합물로부터 재결정화하여 화합물 S -1을 제공할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00053
대안적으로, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 반응식 3에서와 같이 제조된 화합물 R -8을 추가 염기의 존재하에 화학식 7의 화합물로 처리하여 화합물 R -9를 제조할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
화합물 R -9를 추가 염기의 존재하에 화합물 5로 처리하여 화합물 S -1을 제조할 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴, 디클로로에탄, 톨루엔, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디메틸 설폭시드 또는 N,N-디메틸포름아미드를 포함한다. 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴을 포함하고, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 반응에 적합한 추가 염기는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨; 또는 알칼리 금속 알콕시화물, 예컨대 나트륨 이소프로폭시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 및 수산화나트륨; 또는 알칼리 금속 탄산염 및 탄산수소염, 예컨대 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 또는 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 리튬 디이소프로필아미드; 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 포함한다. 바람직한 염기는 바람직하게는 수용액으로서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 포함한다.
반응식 5
Figure pct00054
화합물 R -9는 또한 할로알칸 데할로게나제를 사용하는 화학식 rac -9의 화합물의 속도론적 분할에 의해 제조될 수 있다(문헌[Adv. Synth. Catal. 2011, 353, 93-44]).
도 B
Figure pct00055
일부 실시형태에서, 화학식 R -2, R -4, R -8, R -9 및 S -6의 화합물 각각은 제조 후 다음 단계로 넘어가기 전에 단리될 수 있다. 대안적으로, 화학식 R -2의 화합물로부터 화학식 S -1의 화합물로의 단계들 중 둘 이상은 중간 화합물을 단리하지 않고 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 R -2의 화합물을 톨루엔에 의해 수성 상으로부터 추출하는 경우, 이를 단리 없이 염소화제로 처리하여 화학식 R -8의 화합물을 제조할 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 R -2의 화합물의 화학식 R -6 또는 R -9의 화합물로의 전환은 화학식 R -8의 화합물을 단리하지 않고 수행될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 R -8의 화합물은 화학식 R -9의 화합물을 단리하지 않고 화학식 S -1의 화합물로 전환될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 R -2의 화합물의 화학식 S -1의 화합물로의 전환은 화학식 R -8 및 R -9의 화합물을 단리하지 않고 달성될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 R -2의 화합물의 화학식 S -8의 화합물로의 전환은 화학식 R -8 및 R -4의 화합물을 단리하지 않고 달성될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 R -2의 화합물의 화학식 S -1의 화합물로의 전환은 화학식 R -8, R -4 및 S -8의 화합물을 단리하지 않고 달성될 수 있다.
화학식 1 내지 11의 화합물을 제조하기 위한 상기 기재된 일부 시약 및 반응 조건이 중간체에 존재하는 특정 작용과 양립할 수 없음을 인식한다. 이러한 경우, 보호/탈보호 시퀀스 또는 작용기 상호 전환을 합성에 도입하면 원하는 생성물을 수득하는 데 도움이 될 것이다. 보호기의 사용 및 선택은 화학 합성 분야의 숙련자에게 자명할 것이다(예를 들어, 문헌[Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991]을 참조한다). 당업자는 일부 경우에, 임의의 개별 반응식에 도시된 바와 같이 주어진 시약의 도입 후, 상세하게 기재되지 않은 추가의 일상적인 합성 단계를 수행하여 화학식 1 내지 11의 화합물의 합성을 완성할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1 내지 11의 화합물을 제조하기 위해 제시된 특정 시퀀스에 의해 시사되는 것과 상이한 순서로 상기 반응식에 예시된 단계들의 조합을 수행할 필요가 있을 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 또한 화학식 1 내지 11의 화합물 및 본원에 기재된 중간체를 다양한 친전자성, 친핵성, 라디칼, 유기금속성, 산화 및 환원 반응으로 처리하여 치환기를 추가하거나 기존 치환기를 변경할 수 있음을 인식할 것이다.
더 자세한 설명 없이도, 상기 설명을 사용하는 당업자는 본 발명을 충분히 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 해석되며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다. 하기 실시예에서의 단계는 전체 합성 변환에서 각각의 단계에 대한 절차를 예시하며, 각각의 단계에 대한 출발 물질은 반드시 그 절차가 다른 실시예 또는 단계에 기재된 특정한 제조 실시에 의해 제조된 것이 아닐 수도 있다. 백분율은 중량 기준이다. 약어 "h"는 "시간"을 나타낸다. 약어 "GCA"는 "가스 크로마토그래픽 분석"을 나타내고, 약어 "LCA"는 "액체 크로마토그래픽 분석"을 나타낸다.
합성 실시예 1
단계 1: (R) -2-브로모부탄산의 제조.
교반기, 적하 깔때기, 응축기 및 온도계 포켓이 장착된 1 리터 둥근 바닥 플라스크에 (R)-2-아미노부탄산(42.8 g, 0.40 mol) 및 브롬화수소산(40% 수성, 244.0 g, 1.20 mol)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 -10 내지 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 -10 내지 0℃로 유지하면서 아질산나트륨(26.3% 수성, 41.4 g, 0.60 mol)의 수용액을 3시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 톨루엔(3 x 240 g)으로 추출하였다. 수성 층을 25℃에서 34% HCl(124.0 g, 1.15 mol)로 산성화하였다. 톨루엔(660 g)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -10 내지 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 층을 -10 내지 0℃에서 톨루엔(4 x 230 g)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 40 내지 50℃에서 농축 건조시켜 91%의 순도(LCA) 및 82 내지 85%의 수율, ee 96 내지 97%를 갖는 표제 화합물(128 g)을 수득하였다.
단계 2: (R) -2-브로모부탄산 클로라이드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 적하 깔때기, 질소 주입구 및 스크러버가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크를 질소로 플러싱하고, 톨루엔(210 g) 용액 중의 R-2-브로모부탄산(210.73 g), 즉, 단계 1의 표제 화합물의 용액을 교반하면서 충전하였다. 용액을 약 48 내지 50℃로 가열하였다. 여기에 티오닐 클로라이드(126.3 g)를 48 내지 50℃에서 1.5 내지 2시간 동안 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 반응으로부터 발생한 이산화황 및 염산 가스를 수산화나트륨 수용액으로 스크러빙하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 덩어리를 60℃에서 가열한 후 감압하에 농축하였다. 톨루엔 용액(439 g) 중 (R)-2-브로모부탄산 클로라이드를 수득하였다. GCA에 의한 순도는 99.3%였고, ee는 95.1%였고, 수율은 (R)-2-브로모부탄산으로부터 99%였다.
단계 3: (R) -2-브로모-N-벤질부탄아미드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 적하 깔때기 및 질소 주입구가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(744 g) 중 (R)-2-브로모부티르산 클로라이드(443.5 g)의 용액을 교반하면서 충전하였다. 용액을 -2 내지 3℃로 냉각시켰다. 이 용액에 벤질아민(118.5 g)을 -2 내지 3℃에서 1 내지 1.5시간 동안 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 이어서, 수산화나트륨 수용액(440 g)을 -2 내지 3℃에서 1시간 동안 적가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응 덩어리를 -2 내지 3℃에서 교반한 후 상 분리를 위해 준비하였다. 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 유기 상을 합하고, 물로 세척하였다. 합한 유기 상을 증발 건조시켜 표제 화합물(256 g)을 제공하였다. GCA에 의한 순도는 98.74%였고, ee는 94%였고, 수율은 98.7%였다.
단계 4: (2S) -N-벤질-2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸페녹시)-부탄산 아미드의 제조.
교반기, 응축기, 온도계 포켓, 진공 출구 및 공비 혼합물 물 제거 장비가 장착된 3 리터 둥근 바닥 플라스크에 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페놀(253.5 g), 수산화나트륨(100 g) 및 톨루엔(500 g)을 교반하면서 충전하였다. 반응 혼합물을 55 내지 60℃로 가열하고, 물을 감압하에 공비 증류에 의해 제거하였다. 이어서, 톨루엔(500 g) 중 (R)-2-브로모-N-벤질 부탄아미드(257 g), 즉, 단계 3으로부터의 표제 화합물의 용액을 50 내지 55℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 덩어리를 반응이 완료될 때까지 85 내지 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 묽은 NaOH 용액으로 세척하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 용액으로 세척하였다. 염수-세척된 유기 상을 건조될 때까지 감압하에 톨루엔 회수를 위해 처리하였다. 생성된 조질 생성물을 이소프로필과 물의 혼합물에서 정제하였다. 표제 화합물을 99.6%의 순도, 98.9%의 ee 및 88.5%의 수율을 갖는 고체(317.51 g)로서 수득하였다.

Claims (24)

  1. 하기 화합물 S -1을
    Figure pct00056

    하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법으로서
    Figure pct00057
    ,
    하기 화합물 R -3을
    Figure pct00058

    알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하는 단계에 의해 상기 화합물 R -2를 제조하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00059

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
    Figure pct00060

    하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00061

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00062
    .
  3. 제2항에 있어서,
    화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00063
    ; 및
    상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  5. 제2항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00064
    ;
    상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00065

    하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
    Figure pct00066
    ; 및
    상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
    Figure pct00067
    .
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  8. 하기 화합물 S -1을
    Figure pct00068

    하기 화합물 R -2로부터 제조하는 방법으로서
    Figure pct00069
    ,
    하기 화합물 R -3을
    Figure pct00070

    알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하는 단계에 의해 상기 화합물 R -2를 제조하고;
    상기 방법은 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00071

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
    Figure pct00072

    하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00073

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00074
    .
  10. 제9항에 있어서,
    화합물 R -2를 처리하여 화합물 R -4를 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00075
    ; 및
    상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  12. 제9항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  13. 제8항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00076
    ;
    상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00077

    하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
    Figure pct00078
    ; 및
    상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
    Figure pct00079
    .
  14. 제13항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  15. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00080
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 R -3을
    Figure pct00081

    알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
    Figure pct00082
    ; 및
    상기 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는 단계.
  16. 제15항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 C1-C6 알칸올로 처리하여 하기 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00083

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다];
    상기 화학식 R -4의 화합물을 하기 화합물 5로 처리하여
    Figure pct00084

    하기 화학식 S -6의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00085

    [식 중, R1은 C1-C6 알킬이다]; 및
    상기 화학식 S -6의 화합물을 하기 화합물 7로 처리하는 단계
    Figure pct00086
    .
  17. 제16항에 있어서,
    화합물 R -2를 처리하여 화학식 R -4의 화합물을 제조하는 단계는 다음을 포함하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00087
    ; 및
    상기 화합물 R -8을 C1-C6 알칸올 또는 이의 염으로 처리하는 단계.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    R1은 CH3인, 방법.
  20. 제15항에 있어서,
    다음을 포함하는 방법에 의해 화합물 R -2를 화합물 S -1로 전환하는, 방법:
    화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00088
    ;
    상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00089

    하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
    Figure pct00090
    ; 및
    상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
    Figure pct00091
    .
  21. 제20항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  22. 하기 화합물 S -1을 제조하는 방법으로서
    Figure pct00092
    ,
    다음을 포함하는, 방법:
    하기 화합물 R -3을
    Figure pct00093

    알칼리 금속 아질산염 및 브롬화수소산으로 처리하여 하기 화합물 R -2를 제조하는 단계
    Figure pct00094
    ; 및
    상기 화합물 R -2를 염소화제로 처리하여 하기 화합물 R -8을 제조하는 단계
    Figure pct00095
    ;
    상기 화합물 R -8을 하기 화합물 7로 처리하여
    Figure pct00096

    하기 화합물 R -9를 제조하는 단계
    Figure pct00097
    ; 및
    상기 화합물 R -9를 하기 화합물 5로 처리하는 단계
    Figure pct00098
    .
  23. 제22항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 염소화제는 티오닐 클로라이드인, 방법.
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