KR20220143077A

KR20220143077A - 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물과 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물의 초음파 에어로졸화

Info

Publication number: KR20220143077A
Application number: KR1020227031905A
Authority: KR
Inventors: 이마드 라호드; 모하메드 알샤이바 샬르 가남 알마즈루이; 제프리 마초벡
Original assignee: 샤힌 이노베이션즈 홀딩 리미티드
Priority date: 2020-04-06
Filing date: 2021-04-01
Publication date: 2022-10-24
Also published as: IL294544A; ZA202211407B; KR20230104632A; KR20220138406A; JOP20220165A1; US20210307376A1; JP2023502156A; AU2022221534A1; KR102535652B1; JP2023502157A; GB202118196D0; MA65545B1; MA57567B1; CA3173508A1; AU2022221536B2; AU2021252179B2; AU2021398578B2; KR102790451B1; KR20230060539A; GB2603859A

Abstract

본 발명은 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물, 특히 초음파 에어로졸화를 위한 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물과 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물의 초음파 에어로졸화

본 발명은 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물의 초음파 에어로졸화에 관한 것이다.

전자 니코틴 전달 시스템("ENDS")은 가연성 연기 담배의 대체제를 제공한다. 이러한 장치의 인기가 높아지는 것은 니코틴 및 그와 관련된 사용자 만족감을 전달하는 능력에 일부 기인한다.

일부 사용자는 원하는 수준의 만족감을 얻기 위하여 장치로부터 흡입되는 조성물 내 니코틴 레벨이 상대적으로 높은 것을 선호한다. 바람직하게는, 조성물 내 높은 니코틴 레벨은 40 내지 60mg/ml, 선택적으로는 50 mg/ml 수준이다. ENDS가 생성한 흡입 증기 내 높은 레벨의 니코틴은 통상적으로 "타격감(throat hit)"라고 알려진 감각적 과민상태를 만들어 사용자가 불쾌하게 느낄 수 있다. 최근에는, “니코틴 염”의 개발로 인해 서비스 제공자들은 초기의 ENDS 시장에서 발견되는 최고 농도에 비해 2배 이상으로 ENDS 내 니코틴 레벨을 높일 수 있다.

ENDS 내 "니코틴 염"의 인기가 높아지는 것은 두 가지 필수적인 기능의 성능, 즉 첫 번째로 이러한 니코틴 염은 사용자가 느끼는 타격감을 줄이고, 두 번째로 혈류로의 니코틴 흡수율을 향상시킴으로써 니코틴의 약리학적 효과를 높이는 성능에 기인할 수 있다.

이전에는 시판되는 모든 ENDS가 액체를 함유하는 니코틴을 기화하는 가열식 코일 시스템에 의존하였다. 최근에는, 초음파 진동을 통해 흡입 가능한 에어로졸을 생성하는 새로운 클래스의 ENDS가 개발되었고 계속 진화하고 있다. 초음파 진동을 활용하는 한 장치가 Shaheen Innovations Holding Limited에 의해 개발되었고 PCT 출원 번호 PCT/IB2019/060810에 기술되어 있다(관련된 전체 개시가 본원에 참조로 통합된다).

이러한 초음파 진동을 활용하는 새로운 장치의 한 가지 편익은 액체를 함유하는 니코틴을 가열하지 않고도 증기와 유사한 에어로졸을 생성할 수 있다는 것이다. 초음파 진동을 활용하는 이러한 장치는 가열하지 않아 에어로졸화 중 니코틴 분자 및 염이 변성되는 것을 방지하므로 가열식 코일 ENDS에 비해 더 높은 비율의 니코틴을 전달할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

본 발명은 니코틴 및/또는 니코틴 염을 포함하는 조성물의 에어로졸화, 초음파 진동을 활용한 에어로졸화의 비제한적 양태와 관련된다.

본 발명은 청구항에 명시되어 있다. 특히, 다음 문장에 명시된 본 발명의 대표적인 기능은 분리되거나, 본 명세서의 텍스트에 개시된 하나 이상의 기능을 조합함으로써 결합될 수 있다.

1. 초음파 장치와 함께 사용하기 위한 e-리퀴드 조성물로서, 니코틴 염을 포함하는, e-리퀴드 조성물.

2. 제1항에 있어서,

상기 e-리퀴드 조성물은:

프로필렌 글리콜;

식물성 글리세린;

물; 및,

향미료 중 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개를 더 포함하는, e-리퀴드 조성물.

3. 제2항에 있어서, 상기 조성물 내 식물성 글리세린의 상대적 함량은: 55 내지 80%(w/w), 또는 60 내지 80%(w/w), 또는 65 내지 75%(w/w), 또는 70%(w/w)인, e-리퀴드 조성물.

4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 조성물 내 프로필렌 글리콜의 상대적 함량은: 5 내지 30%(w/w), 또는 10 내지 30%(w/w), 또는 15 내지 25%(w/w), 또는 20%(w/w)인, e-리퀴드 조성물.

5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 물의 상대적 함량은 5 내지 15%(w/w), 또는 7 내지 12%(w/w), 또는 10%(w/w)인, e-리퀴드 조성물.

6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 니코틴 및/또는 니코틴 염의 함량은 0.1 내지 80mg/ml, 또는 0.1 내지 50mg/ml, 또는 1 내지 25mg/ml, 또는 10 내지 20mg/ml, 또는 17mg/ml인, e-리퀴드 조성물.

7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (단위: %(w/w)):

프로필렌 글리콜 10 내지 20

식물성 글리세린 65 내지 75

물 5 내지 15

니코틴 1 내지 5

유기산 0.1 내지 5.0

향미료 잔여량(balance)

를 포함하거나 그로부터 구성되고;

상기 유기산은 벤조산, 레불린산, 말산, 타르타르산, 살리실산, 구연산 또는 젖산, 또는 이들 유기산 중 임의의 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개 또는 일곱 개의 조합을 포함하거나 그로부터 구성되는, e-리퀴드 조성물.

8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (단위: %(w/w)):

유기산 0.1 내지 5.0; 또는, 1.0 내지 4.0; 또는, 0.1 내지 2.0를 포함하는, e-리퀴드 조성물.

9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (단위: %(w/w)):

프로필렌 글리콜 11 내지 16

식물성 글리세린 69 내지 71

물 9 내지 11

니코틴 1 내지 3

레불린산 0.1 내지 4.0

향미료 잔여량

를 포함하거나 그로부터 구성되는, e-리퀴드 조성물.

10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 (단위 % (w/w)):

프로필렌 글리콜 14 내지 16을 포함하는, e-리퀴드 조성물.

11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (단위: %(w/w)):

레불린산 1.0 내지 4.0; 또는, 0.1 내지 1.0; 또는, 0.1 내지 0.5를 포함하는, e-리퀴드 조성물.

12. 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 (단위: %(w/w)):

프로필렌 글리콜 15.1

식물성 글리세린 70

물 10

니코틴 1.7

레불린산 0.2

향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 12.87

식물성 글리세린 70

물 10

니코틴 1.7

레불린산 2.43

향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 14.08

식물성 글리세린 70

물 10

니코틴 1.7

레불린산 1.22

향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 11.64

식물성 글리세린 70

물 10

니코틴 1.7

레불린산 3.66

향미료 3

을 포함하는, e-리퀴드 조성물.

13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 염은:

벤조산 니코틴, 젖산 니코틴, 말레산 니코틴, 디타르타르산 니코틴, 살리실산 니코틴, 구연산 니코틴 및 레불린산 니코틴, 또는 이들 니코틴 염 중 임의의 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개 또는 일곱 개의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, e-리퀴드 조성물.

14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 니코틴 염은 레불린산 니코틴인, e-리퀴드 조성물.

15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 니코틴 대 유기산 염(니코틴: 유기산 염)의 몰비가 1:1 이상; 또는, 1:2 이상; 또는, 1:1 내지 1:4; 또는, 1:1 내지 1:3인, e-리퀴드 조성물.

16. 사용자에게 니코틴을 제공하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 e-리퀴드 조성물의 용도로서, 상기 용도는:

제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 e-리퀴드 조성물을 제공하는 단계;

초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 배치하는 단계; 및,

상기 초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함하는, 용도.

17. 제16항에 있어서,

상기 용도는 에어로졸화된 조성물을 흡입하는 단계를 더 포함하는, 용도.

18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 초음파 장치는 초음파 미스트 흡입장치이고, 상기 초음파 미스트 흡입장치는,

분무되는 액체를 수용하도록 조절된 액체 챔버를 포함하는 액체 리저버 구조물,

상기 액체 챔버와 유체 연통하는 초음파 처리 챔버, 및

상기 액체 챔버와 상기 초음파 처리 챔버 사이에 배열되는 모세관 요소를 포함하는, 용도.

19. 제18항에 있어서, 상기 모세관 요소의 재료는 적어도 부분적으로 대나무 섬유인, 용도.

20. 제19항에 있어서, 상기 모세관 요소의 재료는 100% 대나무 섬유이고; 또는, 상기 모세관 요소의 재료는 적어도 75% 대나무 섬유 및, 바람직하게는, 25% 면인, 용도.

21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 모세관 요소는 0.27mm 내지 0.32mm 사이의 두께를 가지고, 바람직하게는, 38 g/m² 내지 48 g/m² 사이의 밀도를 가지는, 용도.

22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 요소는 평판 형상을 가지는, 용도.

23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모세관 요소는 중앙 부분과 주변 부분을 구비하는, 용도.

24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주변 부분은 상기 액체 챔버를 향해 아래로 연장되는 L형 단면을 가지는, 용도.

25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중앙 부분은 상기 초음파 처리 챔버를 향해 아래로 연장되는 U형 단면을 가지는, 용도.

26. 사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법으로서, 상기 방법은:

초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 배치하는 단계; 및,

상기 초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함하는, 사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법.

27. 제26항에 있어서, 상기 방법은:

상기 에어로졸화된 조성물을 흡입하는 단계를 더 포함하는, 사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법.

이하 본 개시의 실시예를 더 자세히 설명한다. 하지만 청구항의 실시예는 더 다양한 형태로 실시될 수 있으며 본원에 개시된 실시예로 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 본원에 명시된 예시는 비제한적 예시이며 다른 가능한 예시들 중 일부 예시일 뿐이다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 통상의 기술을 가진 자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 참조하는 모든 특허, 출원서, 개시된 출원서 및 기타 개시물은 달리 명시하지 않는 한 전체가 참조로 통합된다. 본원의 용어에 대하여 복수 개의 정의가 존재할 경우, 달리 명시하지 않는 한 이 섹션의 정의가 우선 적용된다.

"에어로졸"이란 공기 또는 다른 가스 내 고체 입자 또는 액체 비말의 현탁액을 지칭한다. ENDS에 의해 생성된 에어로졸에는 공기 내 니코틴 및 기타 성분을 함유하는 액체 비말이 포함되고, 사용자가 흡입하도록 사용된다.

“생활성(Bioactive)”이란 생물체에 효과를 발휘하는 화합물을 지칭한다.

"E-리퀴드"란 전자 담배, ENDS 또는 유사한 장치에 사용되는 가향 또는 비가향 액체를 지칭한다.

"ENDS"란 전자 니코틴 전달 시스템을 지칭한다. ENDS는 가연성 연기 담배의 대체제를 제공한다. 시판되는 일반적인 ENDS는 액체를 함유하는 니코틴을 기화하는 가열식 코일 시스템을 사용한다. 새로운 클래스의 ENDS는 초음파 진동을 통해 흡입 가능한 에어로졸을 생성한다.

"유리 염기 니코틴(Freebase nicotine)"이란 비양성자화된 니코틴 분자를 지칭한다.

"니코틴 염"이란 벤조산 니코틴, 젖산 니코틴, 말산 니코틴, 디타르타르산 니코틴, 살리실산 니코틴, 구연산 니코틴 및 레불린산 니코틴을 포함하되 이에 국한되지 않는 니코틴 염을 지칭한다.

"증발 가스(Off-gassed)"란 휘발성 화합물이 공기 중에 방출된 상태를 지칭한다.

"약산"(이를테면, "약유기산")이란 완전히 이온으로 해리되는 "강산"에 비해 수용액에서 부분적으로 이온으로 해리되는 산을 지칭한다.

"%(w/w)"란 “중량에 대한 중량”을 표시하는 성분의 함량, 즉 중량으로 측정된 조성물이나 혼합물 내의 특별한 물질의 비율을 지칭한다.

니코틴 전달

초음파 장치의 니코틴 전달의 효과와 6mg/ml 이상의 니코틴 레벨에서 발생하는 증가된 감각적 자극으로 인하여 초음파 장치에서는 니코틴 염을 사용하는 것이 바람직하다.

니코틴 염은 기본 분자인 유리 염기 니코틴과 약유기산(예를 들어, 벤조산, 레불린산, 말산, 타르타르산, 살리실산, 구연산 및 젖산을 포함하되 이에 국한되지 않음)을 결합하여 형성된다.

이를테면 수용액 내에서 니코틴과 약유기산이 결합되면 pH가 낮아지고 유리 염기(freebase) (또는 비양성자화(unprotonated)) 니코틴 분자가 일양성자화(monoprotonated) 및 이양성자화(diprotonated)와 같이 2개의 양성자화 형태 중 하나로 변한다(반응도 1).

반응도 1

반응도 1에서 Z ^- 는 해당하는 약유기산의 탈양성자화로 형성된 대응 음이온이다.

일양성자화 형태에서 니코틴 분자 내 두 개의 질소 원자 중 한 개는 산으로부터 형성된 양이온을 획득한다. 이양성자화 형태에서는 니코틴 분자의 양측 질소 원자가 양성자화된다. 이러한 pH 감소 및 니코틴의 양성자화는 사용자가 니코틴 염을 흡입할 때 느끼는 불쾌감을 감소시키는 것으로 간주된다.

니코틴 염에는 벤조산 니코틴, 젖산 니코틴, 말산 니코틴, 디타르타르산 니코틴, 살리실산 니코틴, 구연산 니코틴 및 레불린산 니코틴이 포함된다. 이러한 모든 염은 e-리퀴드 내에 일양성자화 형태로 존재하도록 생성된다. 타격감 감소 및 체내 니코틴 흡수에 대한 효과가 연구되었으며 이는 가열 코일 시스템 내의 염(salt)의 종류에 따라 달라진다. 본 발명가들은 초음파 장치 내에서 효과가 유사하게 변동하지만 놀랍게도 다른 정도로 발생한다는 것을 발견하였다.

e-리퀴드

일반적인 e-리퀴드는 니코틴(선택적으로는 니코틴 염의 형태로), 향미료, 프로필렌 글리콜 및 식물성 글리세린을 함유한다.

일반적인 e-리퀴드는 57 내지 69%(w/w) 식물성 글리세린 및 30 내지 42%(w/w) 프로필렌 글리콜을 함유한다. 물, 니코틴 및/또는 니코틴 염과 함께 향미료를 통해 균형을 잡게 된다. 선택적으로는, e-리퀴드 내 니코틴(선택적으로는 니코틴 염의 형태로) 함량은 0.1 내지 80mg/ml 또는 0.1 내지 50mg/ml이다.

본 발명에서 e-리퀴드는 식물성 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물을 함유한다. 니코틴 및/또는 니코틴 염과 함께 향미료를 통해 균형을 잡게 된다.

선택적으로는, 상기 e-리퀴드 내 식물성 글리세린의 상대적 함량은 55 내지 80%(w/w), 또는 60 내지 80%(w/w), 또는 65 내지 75%(w/w), 또는 적어도 70%(w/w)이다.

선택적으로는, 상기 e-리퀴드 내 프로필렌 글리콜의 상대적 함량은 5 내지 30 %(w/w), 또는 10 내지 30%(w/w), 또는 15 내지 25%(w/w), 또는 적어도 20%(w/w)이다. 선택적으로는, 향미료와 함께 상기 니코틴 및/니코틴 염은 프로필렌 글리콜의 상대적 총량 %(w/w)의 일부로 포함된다.

선택적으로는, 상기 e-리퀴드 내 물의 상대적 함량은 5 내지 15%(w/w), 또는 7 내지 12%(w/w), 또는 적어도 10%(w/w)이다.

선택적으로는, 상기 e-리퀴드 내 니코틴의 상대적 함량은 0.1 내지 80mg/ml, 0.1 내지 50mg/ml, 또는 1 내지 25mg/ml, 또는 10 내지 20mg/ml, 또는 적어도 17mg/ml이다.

일반적인 e-리퀴드 조성물에서, 식물성 글리세린 %(w/w)가 감소하면 프로필렌 글리콜 %(w/w)가 비례적으로 증가한다. 비제한적 일 실시예에서, 식물성 글리세린이 50%(w/w), 프로필렌 글리콜이 40%(w/w) 그리고 물이 10%(w/w) 존재할 때, e-리퀴드가 생성하는 증기의 함량이 감소한다. 식물성 글리세린은 혼합물 내 증기 "구름"의 지배적인 생성자이며 식물성 글리세린을 50%(w/w) 이상 유지하는 것이 바람직하다.

JUUL과 같은 가열식 코일 시스템은 저항성 코일선을 사용하여 e-리퀴드를 약 215°C까지 가열한다(Talih et al.). 이러한 온도(200°C 이상) 하에서, 니코틴 염은 소위 불균화 과정을 겪으며, 두 개의 일양성자화 니코틴 분자, 한 개의 이양성자화 니코틴 분자, 및 한 개의 비양성자화 니코틴 분자(유리 염기)(Seeman et al.)를 생성한다.

생활성을 지닌 것으로 간주되는 화합물의 경우, 생물체에 효과를 발휘해야 한다. 양성자화된 니코틴 형태는 세포막의 이중 지질층을 쉽게 통과할 수 없으므로 양성자화된 니코틴 형태는 혈류 속으로 이동한 다음, 뇌로 이동하여 뇌 속의 니코틴성 아세틸콜린 수용체와 결함함으로써 사람에게 생물학적 효과를 발휘하게 만드는 것이 어렵다. 결과적으로, 양성자화된 니코틴 형태는 생활성으로 간주되지 않는다. 양성자화된 니코틴 형태는 지질에 쉽게 용해되지 않으므로 양성자화된 니코틴 형태는 폐포를 쉽게 통과하여 혈류로 들어갈 수 없다. 이양성자화된 니코틴이 생성되면 혈류로 빠르게 전달되는 니코틴의 함량을 더 감소시킨다. 이와 반대로, 유리 염기는 생활성을 지닌 것으로 간주된다. 유리 염기 니코틴은 혈류로 쉽게 흡수될 수 있다.

양성자화된 니코틴이 폐 속으로 들어가면 폐포를 덮고 있는 점막층에 침착된다. 점막층의 pH는 약 7.4이다. 이 pH에서 양성자화된 니코틴은 서서히 탈양성자화된다. 통상적으로 양성자화된 니코틴 형태 중 18% 내지 22%가 유리 염기 니코틴을 형성하고 혈류로 쉽게 통과된다. 양성자화된 니코틴 중 나머지 78% 내지 82%는 일양성자화 형태로 남는다. 일양성자화된 형태도 혈류를 통과하지만 유기 염기 니코틴만큼 효율적이지 않다.

가열식 코일 시스템의 불균화 과정에 의해 생성된 니코틴은 폐를 통과한 다음 혈류로 이동하는 유사하게 과정을 거치게 된다. 유리 염기 니코틴은 양성자화된 니코틴에 비해 더 휘발성이 높아 유리 염기 형태의 니코틴은 에어로졸화된 비말에서 “가스로 분리되어” 구강 및 상기도의 후두부에 침착된다. 구강 및 상기도의 후두부에 침착된 유리 염기 니코틴으로 인해 유리 염기 니코틴의 혈류 흡수 속도는 폐포를 통한 흡수에 비해 두 배 느리다. 이와 반대로, 휘발성이 덜한 양성자화된 니코틴은 에어로졸화된 비말에 남을 수 있어 폐 깊숙이 흡수된다.

본 발명의 일 실시예에서 초음파 장치는 에어로졸화를 달성하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 초음파 장치의 일부 비제한적 실시예는 PCT 출원 번호 PCT/IB2019/060810에 제시되어 있다. 통상적인 초음파 장치는 분무화되는 액체를 수신하는 액체 챔버, 초음파 처리 챔버 및 액체 챔버와 초음파 처리 챔버 사이에 위치하는 모세관 요소를 구비하는 액체 리저버를 포함한다. 초음파 장치는 e-리퀴드를 가열하지 않고도 에어로졸화를 달성한다. 그 대신에, 초음파 장치는 음향 캐비테이션(cavitation) 및 표면 장력파를 모두 사용하여 e-리퀴드를 분무화한다.

음향 캐비데이션은 액체 내 작은 거품을 성장 및 응폭시킨다. 형성된 거품의 크기는 주파수 및 액체 자체의 다양한 요소에 의해 달라지므로 형성된 거품의 크기는 다양하다. 통상적으로, 거품 크기는 나노미터에서 마이크로미터 사이이다. 음향 캐비테이션 현상은 고주파(20kHz 내지 몇 MHz) 음파에서 생성된다. 음파는 액체 내에 매우 큰 고압 및 저압(수백 기압)의 파동을 생성하여 거품이 매우 빠르게 성장하고 붕괴된다. 통상적으로 거품은 마이크로초 동안 붕괴된다. 거품이 몇 차례의 음향 사이클을 거친 후 임계 크기에 도달하고 거품이 빠르게 응폭한다. 임계 크기 및 사이클 횟수는 일반적으로 시스템, 이를테면 사용되는 액체의 특성에 따라 달라진다. 응폭의 결과 열과 충격파가 빠르게 방출된다.

음향 캐비테이션은 나노 내지 마이크로 척도에서 발생하므로 모든 물리적 특성은 동일한 척도에서 발생한다. 음향 캐비테이션은 나노초 내지 마이크로초 동안 발생하고, 거리는 나노미터 내지 마이크로미터이다.

열 방출은 효과적인 단열 과정이다. 열은 10⁹K/s 자릿수(+/- 한 자릿수)의 속도로 차가운 주변 단열 액체로 소산된다.

충격파는 초음파 에어로졸화 과정에서 중요한 역할을 한다. 충격파는 액체 표면의 표면 장력파 형성을 돕는다. 표면 장력파는 매우 빠르게 전파된다. 표면 장력파가 전파되는 속도는 시스템, 이를테면 사용되는 액체에 따라 달라진다. 표면 장력파가 전파되는 속도로 인하여 수백만 개의 비말이 형성된다. 미세 비말은 액체의 표면 장력을 파괴하고 공기 중으로 방출되어 비말의 에어로졸화가 이뤄진다.

통상적으로 비말의 크기는 0.25 내지 0.5 미크론이다. 비말은 사용자가 호흡을 통해 흡입하는 에어로졸을 형성한다.

본 발명의 일부 실시예에서 무가열식 에어로졸화(즉, 초음파 에어로졸화)를 통해 e-리퀴드 내의 니코틴 염은 (가열식 코일 시스템에서 생기는) 불균화 과정을 겪지 않고 e-리퀴드 내에서 니코틴 염으로 유지된다. 상기 니코틴 염은 폐 깊숙이 흡입될 수 있다. 본 발명의 일부 실시예에서, 폐에 흡입되는 니코틴 염의 농도는 니코틴이 상기도에 덜 침착되므로 가열식 코일 시스템 사용 시 폐에 흡입되는 니코틴 염의 농도에 비해 상대적으로 높다.

폐로 침투된 후, 니코틴 염의 니코틴 성분은 불균화 과정을 통해 탈양성자화하고 일양성자화 니코틴 분자 두 개로부터 이양성자화 니코틴 분자 한 개, 비양성자화 분자(유리 염기) 한 개를 형성한다. 유리 염기 니코틴은 혈류로 쉽게 통과된다. 나머지 양성자화된 니코틴도 혈류를 통과하지만 유기 염기 니코틴만큼 효율적이지 않다.

혈류로 들어간 니코틴은 뇌까지 이동한다. 뇌 속에서 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAchRs)와 결합하여 수용체를 통한 나트륨 및 칼륨 이온의 흐름을 개선한다. 수용체를 통한 나트륨과 칼륨의 흐름은 이온과 관련된 뉴런을 자극한다. 뉴론을 자극하면 신경전달물질, 이를테면 도파민이 분비되어 니코틴 사용자들이 원하는 “버즈(buzz)” 효과가 유발된다.

초음파 장치 및 e-리퀴드 내의 니코틴 염을 사용함으로써 니코틴 염이 폐 내부에 깊이 흡입되고 유리 염기 니코틴이 폐 내에 형성되어 혈류로 쉽게 유입될 수 있다. 초음파 장치 및 니코틴 염을 함유하는 e-리퀴드를 결합하여 사용하면 사용자는 향상된 니코틴 효과를 느낄 수 있다(가열식 코일 시스템에 의해 기화된 e-리퀴드 내 니코틴 염의 동일 농도와 비교할 때). 다시 말해서, 초음파 장치와 니코틴 염(e-리퀴드 내의)을 결합하여 사용함으로써 시너지 효과가 발생한다.

반드시 이론을 차용하지 않고도, e-리퀴드 내 니코틴 염과 초음파 장치를 결합하여 사용하면, 사용자가 (가열식 코일 시스템에서는 느끼지는) 감각적 자극을 느끼지 않고도, 상대적으로 낮은 수준의 e-리퀴드 내 니코틴 염으로도 폐에 전달되는 니코틴 레벨이 높아지므로 적어도 시너지 효과가 발생한다. 그 다음에, 초음파 장치의 사용 덕분에 구강 및 상기도 후두부에 침착되지 않고 니코틴 염은 폐로 유입된 후 니코틴 염은 유리 염기 니코틴을 형성한다. 유기 염기 니코틴은 사용자의 혈류로 빠르게 쉽게 유입된다. 사용자의 혈류로 유입되는 니코틴 레벨이 빠르게 증가하면서 사용자는 타격감을 최소화하고 및/또는 완화하면서 향상된 니코틴 효과를 느낀다.

실시예

다음은 니코틴 염을 함유하는 e-리퀴드와 함께 초음파 에어로졸화 방법을 사용하는 편익을 논의하는 비제한적 실시예이다.

실시예 1: 니코틴 염으로 레불린산 니코틴의 사용

비제한적 실시예에서, e-리퀴드의 4가지 예시적 조성물은 니코틴, 프로필렌 글리콜, 식물성 글리세린, 물 및 향미료를 포함한다. e-리퀴드의 각 성분의 농도 %는 표 1, 표 2, 표 3 또는 표 4에 표시되어 있다.

표 1: e-리퀴드의 각 성분의 농도 %(e-리퀴드 1).

성분	% (w/w)
프로필렌 글리콜	15.1
식물성 글리세린	70
물	10
니코틴	1.7
레불린산	0.2
향미료	3

표 2: e-리퀴드의 각 성분의 농도 %(e-리퀴드 2). (대략적인 레불린산과 니코틴 비율 2:1 몰비)

성분	% (w/w)
프로필렌 글리콜	12.87
식물성 글리세린	70
물	10
니코틴	1.7
레불린산	2.43
향미료	3

표 3: e-리퀴드의 각 성분의 농도 %(e-리퀴드 3). (대략적인 레불린산과 니코틴 비율 1:1 몰비)

성분	% (w/w)
프로필렌 글리콜	14.08
식물성 글리세린	70
물	10
니코틴	1.7
레불린산	1.22
향미료	3

표 4: e-리퀴드의 각 성분의 농도 %(e-리퀴드 4). (대략적인 레불린산과 니코틴 비율 3:1 몰비)

성분	% (w/w)
프로필렌 글리콜	11.64
식물성 글리세린	70
물	10
니코틴	1.7
레불린산	3.66
향미료	3

비제한적 예시에서, 용액 내 니코틴은 전부 또는 일부가 니코틴 레불린산의 형태이다.

니코틴 레불린산염은 용액 내에서 니코틴과 레불린산이 결합하여 형성된다. 그 결과 니코틴 레불린산염이 형성되고 레불린산 음이온 및 니코틴 양이온을 포함한다.

표 1, 표 2, 표 3 및 표 4에 도시된 e-리퀴드의 니코틴 농도 %는 대략적으로 17mg/ml와 동일하다.

상기 e-리퀴드는 초음파 장치에 배치된다. 본 비제한적 실시예에서, 상기 초음파 장치는 PCT/IB2019/060810에 설명되어 있다. 그 이후에, 상기 e-리퀴드는 에어로졸화되고 사용자가 폐로 흡입한다. 사용자는 "타격감"을 최소한으로 가지거나 거의 없이 원하는 니코틴 "버즈" 효과를 경험한다.

니코틴이 혈류로 유입되려면 니코틴 염의 니코틴 성분이 탈양성자화되어야 한다. 니코틴/레불린산의 화학에서 논의된 바와 같이(BN: 511034204-511034215), 레불린산 니코틴은 니코틴 분자의 질소 피롤리딘만을 양성자화한다. 양성자화의 결과로 일양성자화 니코틴 분자가 형성된다. 일양성자화 니코틴의 일부는 탈양성자화되고 유리 염기 니코틴으로 혈류에 유입된다. 일양성자화 니코틴의 다른 부분은 일양성자화 니코틴으로 혈류에 유입된다. 일양성자화 니코틴은 유리 염기 니코틴만큼 효과적으로 혈류로 유입되지 않는다(Lippiello et al.).

표 2, 3 및 4의 다양한 조성물을 참조하면, 모든 3개의 실시예는 “타격감”이 낮아지는 편익을 제공한다. 따라서, 레불린산(또는 기타 유기산) 대비 니코틴 비율 1:1, 2:1 또는 3:1 몰비 중 하나를 포함하는 조성물은 바람직한 효과를 가진다.

니코틴 분자에는 두 개의 질소 원자가 있고 하나는 피리딘 링 내에 존재하고 다른 하나는 피롤리딘 링 내에 존재한다. 이러한 두 개의 질소 원자는 모두 유리 염기 형태에서 유리 전자쌍을 가진다. 이러한 질소 원자 두 개는 공여체 분자, 이를테면 레불린산(또는 기타 유기산)의 히드록실기로부터의 양성자를 수용한다. 피롤리딘 링 질소의 질소 원자는 레불린산(또는 기타 유기산)으로부터 양성자를 받는 첫 질소이고, 그 다음으로 피리딘 링 질소가 받는다. 니코틴 분자의 질소 원자 두 개를 양성자화하려면 두 개의 레불린산(또는 기타 유기산) 몰 당량이 필요한다.

표 2, 3 및 4에 표시된 다양한 레불린산 대비 니코틴 비율을 시험하여 다른 레벨의 동일한 산이 다른 효과를 발휘하는지 알아보았다. 사용자는 1:1 몰비의 조성물(즉, 표 3의 조성물)은 여전히 줄어든 타격감을 전달한다고 보고하였다. 하지만, 2:1 몰비(즉, 표 2의 조성물) 및 3:1 몰비(즉, 표 4의 조성물)는 타격감을 더 낮춘다. 이런 결과는 레불린산(또는 기타 유기산) 대비 니코틴 1:1 몰비(또는 그 이상의 비율)를 사용하면 바람직한 효과를 발휘함을 시사한다(즉, 레불린산을 1:1 비율 이상으로 사용함).

유리하게도, 레불린산 니코틴은 레불린산 음이온을 포함한다. 표 5에 예시된 것과 같이 레불린산 음이온은 옥탄올-물 분배계수(P) 0.69를 가지며 이는 레불린산(P = 0.00145)에 비해 500배 높은 수치이다.

표 5: 니코틴, 레불린산 니코틴 및 레불린산에 대한 옥탄올-물 분배계수 데이터.

용질	logP ¹	P	비극성 %	수용성 % ²
니코틴	0.45	2.82	74	26
레불린산 니코틴	-0.16	0.69	41	59
레불린산	-2.84	0.00145	0.15	99.85

¹P=[옥탄올 내 용질]:[수성 버퍼 내 용질]²인산염 버퍼, pH 7.4

액체 용해도 측정값으로 분배계수를 사용할 수 있다. 높은 지질 용해도를 가진 레불린산 음이온 덕분에 레불린산 음이온은 니코틴과 함께 혈류를 통과한다.

니코틴과 레불린산 음이온은 혈류로 유입된 후 니코틴 및 레불린산 음이온은 뇌로 이동한다.

레불린산 이온이 더 많이 존재하면 뇌 속의 수용체와 결합하는 니코틴의 함량이 증가한다(Lippiello et al.). 레불린산 음이온은 뇌 속의 수용체와 결합하는 니코틴 함량을 두 가지 방식으로 증가시킨다. 한 가지 방법은 니코틴 분자에 대한 수용체 사이트의 친화도를 증가시키는 것이고, 두 번째로, 수용체 사이트의 추가적 클래스에서 니코틴의 결합 협동성에 긍정적인 영향을 미친다.

따라서, 레불린산 음이온이 존재하면 니코틴이 뇌 내 수용체에 더 많이 결합하게 된다. Lippello et al.에서 논의된 바와 같이, 니코틴 결합 사이트의 비율은 레불린산 니코틴을 흡입할 때 다른 니코틴 염, 이를테면 살리실산 니코틴과 비교하여 20~50% 증가할 수 있다.

레불린산 니코틴을 함유하는 니코틴 염 e-리퀴드를 에어로졸화하기 위해 초음파 장치를 사용하면 (가열식 코일 장치에 비해) 상대적으로 낮은 e-리퀴드 내 니코틴 농도로도 사용자에게 향상된 니코틴 효과를 발휘한다.

레불린산 니코틴 사용과 함께 니코틴 염 e-리퀴드를 에어로졸하는 초음파 장치를 사용할 때 이 장치는 시판 중인 현재의 가열식 코일 ENDS에 비해 더 개선된 니코틴 경험을 전달한다.

레불린산 니코틴을 벤조산 니코틴, 말레산 니코틴, 디타르타르산 니코틴, 살리실산 니코틴, 구연산 니코틴 및 젖산 니코틴을 포함하되, 이에 국한되지 않으며 다른 니코틴 염으로 일부 또는 전체를 대체할 때 유사한 효과를 발휘한다.

본 명세서 및 청구항에서 사용되는 용어 "포함" 및 "포함하는" 및 그의 변형은 특정한 기능, 단계 또는 인티저를 포함함을 의미한다. 이러한 용어는 다른 기능, 단계 또는 구성 요소의 존재를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.

상기 설명, 또는 다음 청구항, 또는 첨부 도면에 개시되거나, 특정 형식으로 명시된 기능, 개시된 기능을 수행하기 위한 방법의 측면, 또는 개시된 결과를 얻기 위한 방법이나 프로세스는, 적절하게는, 별도로, 또는 그러한 기능의 조합으로, 다양한 형식에서 본 발명을 구현하기 위해 사용될 수 있다.

참고문헌

다음 문헌은 본원에서 참조로 전체 내용이 통합된다.

Lippiello, P. M., Fernandes, K. G., Reynolds, J. H., & Hayes, A. W. (1989, September 25). Enhancement of nicotine binding to nicotinic receptors by nicotine levulinate and levulinic acid. R. J. Reynolds. Bates No. 509336913-509336640. Retrieved from http://tobacco- documents.org/product_design/509336913-6940.html.

Talih S, Salman R, El-Hage R, et al. Characteristics and toxicant emissions of JUUL electronic cigarettes. Tob Control. 2019. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2018-054616

Seeman J., Fournier J., Paine III J., Waymack B. The Form of Nicotine in Tobacco. Thermal Transfer of Nicotine and Nicotine Acid Salts to Nicotine in the Gas Phase. Journal of Agricultural Food Chemistry. 1999.

RJ Reynolds Records. Chemistry of Nicotine/Levulinic Acid. 1992. BN: 511034204-511034215. https://www.industrydocuments.ucsf.edu/docs/hfdy0046에서 검색됨

Claims

초음파 장치와 함께 사용하기 위한 e-리퀴드 조성물로서,
니코틴 염을 포함하는 e-리퀴드 조성물.
제1항에 있어서,
상기 e-리퀴드 조성물은:
프로필렌 글리콜;
식물성 글리세린;
물; 및,
향미료
중 한 개, 두 개, 세 개 또는 네 개를 더 포함하는, e-리퀴드 조성물.
제2항에 있어서,
A. 상기 조성물 내 식물성 글리세린의 상대적 함량은: 55 내지 80%(w/w), 또는 60 내지 80%(w/w), 또는 65 내지 75%(w/w), 또는 70%(w/w); 및/또는,
B. 상기 조성물 내 프로필렌 글리콜의 상대적 함량은: 5 내지 30%(w/w), 또는 10 내지 30%(w/w), 또는 15 내지 25%(w/w), 또는 20%(w/w); 및/또는,
C. 상기 조성물 내 물의 상대적 함량은 5 내지 15%(w/w), 또는 7 내지 12%(w/w), 또는 10%(w/w); 및/또는,
D. 상기 조성물 내 니코틴 및/또는 니코틴 염의 함량은 0.1 내지 80mg/ml, 또는 0.1 내지 50mg/ml, 또는 1 내지 25mg/ml, 또는 10 내지 20mg/ml, 또는 17mg/ml인, e-리퀴드 조성물.
제2항 또는 제3항에 있어서,
상기 조성물은 (단위: %(w/w)):
프로필렌 글리콜 10 내지 20
식물성 글리세린 65 내지 75
물 5 내지 15
니코틴 1 내지 5
유기산 0.1 내지 5.0
향미료 잔여량(balance)
를 포함하거나 그로부터 구성되고;
상기 유기산은 벤조산, 레불린산, 말산, 타르타르산, 살리실산, 구연산 또는 젖산, 또는 이들 유기산 중 임의의 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개 또는 일곱 개의 조합을 포함하거나 그로부터 구성되는, e-리퀴드 조성물.
제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 (단위: %(w/w)):
유기산 0.1 내지 5.0; 또는, 1.0 내지 4.0; 또는, 0.1 내지 2.0를 포함하는, e-리퀴드 조성물.
제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 (단위: %(w/w)):
프로필렌 글리콜 11 내지 16
식물성 글리세린 69 내지 71
물 9 내지 11
니코틴 1 내지 3
레불린산 0.1 내지 4.0
향미료 잔여량
를 포함하거나 그로부터 구성되는, e-리퀴드 조성물.
제6항에 있어서,
상기 조성물은(단위 % (w/w)):
프로필렌 글리콜 14 내지 16을 포함하는, e-리퀴드 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 (단위: %(w/w)):
레불린산 1.0 내지 4.0; 또는, 0.1 내지 1.0; 또는, 0.1 내지 0.5를 포함하는, e-리퀴드 조성물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 (단위: %(w/w)):
프로필렌 글리콜 15.1
식물성 글리세린 70
물 10
니코틴 1.7
레불린산 0.2
향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 12.87
식물성 글리세린 70
물 10
니코틴 1.7
레불린산 2.43
향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 14.08
식물성 글리세린 70
물 10
니코틴 1.7
레불린산 1.22
향미료 3; 또는,

프로필렌 글리콜 11.64
식물성 글리세린 70
물 10
니코틴 1.7
레불린산 3.66
향미료 3
을 포함하는, e-리퀴드 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 니코틴 염은:
벤조산 니코틴(nicotine benzoate), 젖산 니코틴(nicotine lactate), 말레산 니코틴(nicotine maleate), 디타르타르산 니코틴(nicotine ditartrate), 살리실산 니코틴(nicotine salicylate), 구연산 니코틴(nicotine citrate) 및 레불린산 니코틴(nicotine levulinate), 또는 이들 니코틴 염 중 임의의 두 개, 세 개, 네 개, 다섯 개, 여섯 개 또는 일곱 개의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, e-리퀴드 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 니코틴 염은 레불린산 니코틴인, e-리퀴드 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서,
상기 니코틴 대 유기산 염(니코틴:유기산 염)의 몰비가 1:1 이상; 또는, 1:2 이상; 또는, 1:1 내지 1:4; 또는, 1:1 내지 1:3인, e-리퀴드 조성물.
사용자에게 니코틴을 제공하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 e-리퀴드 조성물의 용도로서, 상기 용도는:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 e-리퀴드 조성물을 제공하는 단계;
초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 배치하는 단계; 및,
상기 초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함하는, 용도.
제13항에 있어서,
상기 용도는 상기 에어로졸화된 조성물을 흡입하는 단계를 더 포함하는, 용도.
제13항 또는 제14항에 있어서,
상기 초음파 장치는 초음파 미스트 흡입장치이고, 상기 초음파 미스트 흡입장치는,
분무되는 액체를 수용하도록 조절된 액체 챔버를 포함하는 액체 리저버 구조물,
상기 액체 챔버와 유체 연통하는 초음파 처리 챔버, 및
상기 액체 챔버와 상기 초음파 처리 챔버 사이에 배열된 모세관 요소를 포함하는, 용도.
제15항에 있어서,
상기 모세관 요소의 재료는 적어도 부분적으로 대나무 섬유이고;
선택적으로,
상기 모세관 요소의 재료는 100% 대나무 섬유이고; 또는, 상기 모세관 요소의 재료는 적어도 75% 대나무 섬유 및, 바람직하게는, 25% 면이고; 및/또는,
상기 모세관 요소는 0.27mm 내지 0.32mm 사이의 두께를 가지고, 바람직하게는, 38 g/m² 내지 48 g/m² 사이의 밀도를 가지는, 용도.
제15항 또는 16항에 있어서,
상기 모세관 요소는 평판 형상을 가지는, 용도.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 모세관 요소는 중앙 부분과 주변 부분을 구비하고; 선택적으로,
상기 주변 부분은 상기 액체 챔버를 향해 아래로 연장되는 L형 단면을 가지고; 및/또는
상기 중앙 부분은 상기 초음파 처리 챔버를 향해 아래로 연장되는 U형 단면을 가지는, 용도.
사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법으로서, 상기 방법은:
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 e-리퀴드 조성물을 제공하는 단계;
초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 배치하는 단계; 및,
상기 초음파 장치 내 상기 e-리퀴드 조성물을 에어로졸화하는 단계를 포함하는, 사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 방법은:
상기 에어로졸화된 조성물을 흡입하는 단계를 더 포함하는, 사용자에게 니코틴 염을 전달하는 방법.