KR20220146532A - 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCAs) 및 이의 사용 방법 - Google Patents

선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCAs) 및 이의 사용 방법 Download PDF

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라메시 나라야난
타마라이 포누사미
두에인 디. 밀러
야리 허
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유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션
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Abstract

본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제, 합성 중간체 및 부산물, 및 관련 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 및 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태 예컨대 전-악성종양 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 전립선의 과증식, 전립선암, 진행성 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현하는 다른 암, 안드로겐성 탈모증 또는 다른 안드로겐과다 진피 질환, 케네디병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 복부 대동맥류(AAA), 및 자궁 유섬유종의 치료에서의 그의 용도, 및 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및 AR의 병원성 폴리글루타민(polyQ) 다형성을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(AR-FL)의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCAs) 및 이의 사용 방법
정부 이권 진술
이 발명은 미국 국립 암 연구소에서 수여한 R01 CA229164에 따라 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 가지고 있다.
발명의 분야
본 발명은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물, 합성 중간체 및 부산물, 및 관련 화합물, 및 이를 포함하는 조성물, 및 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태 예컨대 전-악성종양 및 양성 전립선 비대증을 포함하는 전립선의 과증식, 전립선암, 진행성 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 삼중 음성 유방암, 안드로겐 수용체를 발현하는 다른 암, 안드로겐성 탈모증 또는 다른 안드로겐과다 진피 질환, 케네디병, 근위축 측삭 경화증(ALS), 복부 대동맥류(AAA), 및 자궁 유섬유종을 치료하기 위한 그의 용도, 및 병원성 또는 내성 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV), 및 AR의 병원성 폴리글루타민(polyQ) 다형성을 포함하는 안드로겐 수용체-전장(AR-FL)의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
전립선암(PCa)은 미국 남성들 사이에서 가장 흔히 진단되는 피부외 암 중 하나이며 미국에서 매년 200,000명 이상의 신규 사례와 30,000명 이상의 사망으로 암 사망의 두 번째로 흔한 원인이다. PCa 치료제 시장은 전 세계적으로 연간 15 내지 20%의 속도로 성장하고 있다.
안드로겐 박탈 요법(ADT)은 진행성 PCa 치료의 표준이다. 진행성 전립선암이 있는 환자는 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제, LHRH 길항제 또는 양측 고환절제술을 통해 ADT를 받는다. ADT에 대한 초기 반응에도 불구하고 질환 진행은 불가피하며 암은 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 나타난다. 방사선이나 수술로 일차 치료를 받는 전립선암 환자의 최대 30%는 일차 치료 후 10년 이내에 전이성 질환으로 발전할 것이다. 연간 약 50,000명의 환자가 전이성 CRPC(mCRPC)라고 하는 전이성 질환으로 발전할 것이다.
CRPC 환자의 중앙 생존 기간은 12 내지 18개월이다. 거세 저항성이 있지만 CRPC는 계속 성장하기 위해 안드로겐 수용체(AR) 신호전달 축에 여전히 의존한다. CRPC가 다시 출현하는 주된 이유는 다음과 같은 대체 메커니즘에 의한 AR의 재활성화이다: 1) 인트라크린 안드로겐 합성, 2) AR 스플라이스 변이체(AR-SV), 예를 들어 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 것, 3) AR 길항제에 저항할 가능성이 있는 AR-LBD 돌연변이 (즉, AR 길항제에 의한 억제에 민감하지 않은 돌연변이체, 및 일부 경우에 AR 길항제는 이들 LBD 돌연변이를 보유하는 AR의 효능제로서 작용함), 4) 종양 내 AR 유전자의 증폭 (예를 들어, 전사 인자의 ETS 계열과 같은 다른 유전자의 융합에 의해 구동됨) (예를 들어, PMID: 20478527, 30033370 참조), 및 5) 예를 들어 PMID: 27897170에 기재된 바와 같은 종양 내 AR 유전자의 재배열. LBD를 통해 작용하는 AR 신호전달 억제제 예컨대 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 바이칼루타미드, 및 아비라테론인 CRPC 치료 진행의 중요한 장벽은 N-말단 도메인(NTD) 의존성 구성적 활성 AR-V7, 가장 현저한 AR-SV에 의해 구동되는 성장을 억제하지 못한다는 것이다. CRPC 환자에서 엔잘루타미드와 아비라테론을 사용한 최근의 고영향 임상 시험은 엔잘루타미드 (Xtandi) 또는 아비라테론 아세테이트 (Zytiga)로 치료를 시작한 202명의 환자 중 AR-V7 양성 환자의 13.9%만이 두 치료 중 하나에 PSA 반응을 보였음을 입증하였고(Antonarakis ES, 등 J. Clin . Oncol . 2017년 4월 6일. doi: 10.1200/JCO.2016.70.1961), 이는 AR-SV를 표적으로 하는 차세대 AR 길항제에 대한 요구 사항을 나타낸다. 또한 상당수의 CRPC 환자가 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드 등에 불응성이 되어 차세대 AR 길항제의 필요성을 강조하고 있다.
현재 증거는 CRPC 성장이 AR-V7과 같은 LBD가 결여하여 기존의 길항제에 의해 억제될 수 없는 AR-SV를 포함한 구성적으로 활성 AR에 의존함을 입증한다. AR LBD와 구별되는 도메인에 대한 결합을 통한 AR 억제 및 분해는 CRPC를 관리하기 위한 대체 전략을 제공한다.
본원에 기재된 바와 같이, AR의 NTD의 AF-1 영역은 본 발명의 SARCA에 의해 비가역적으로 결합되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 SARCA와 함께 인큐베이션된 AF-1의 트립신 분해물로부터 공유적으로 변형된 펩티드를 단리하고 질량 분광분석에 의해 특성화하여, SARCA가 AR의 AF-1의 안정한 공유 부가물을 생성한다는 것을 이론의 여지없이 확립하였다. 또한, AF-1의 기능적 활성은 본 발명의 SARCA에 의해 전사의 AR-V7 의존적 활성화, 즉 AR-V7 전사활성화의 억제에 의해 밝혀진 바와 같이 억제된다. AF-1과 AR-V7 둘 다는 전통적인 AR 길항제에 필요한 LBD가 결여된다. 더욱이, SARCA 화합물은 AR 전장(AR FL) 및 AR SV 분해 활성을 가졌다. 이는, wtAR(즉, AR FL)의 억제(표 1 및 2의 IC50 값 참조)와 같은 AR 길항제의 표준 매트릭스 이외에, 시험관 내에서, 예를 들어 PCa 세포주에서 또는 안드로겐 의존성 기관에서 생체 내에서 LBD에 대한 결합(표 1 및 2의 Ki 값 참조) 및 AR-의존적 증식의 억제이고, 이들 기준은 LBD 매개된 억제에 필적하였다. NTD 또는 LBD 결합 부위를 통한 AR에 대한 소분자 길항제의 비가역적 또는 공유 결합에 대한 보고는 약동학적 특성이 좋지 않고 임상 시험에서 불안정한 것으로 입증된 해양 천연 생성물에 대해서만 이전에 나타났다 (EPI-506 참조). 플루타미드, 바이칼루타미드, 에노보사암, UT-69, UT-155, 및 UT-34를 포함하는 고도로 다작 프로판아미드 AR 리간드를 모방하기 위해 아크릴아미드 링커에 통합된 SARCA 활성은 개선된 AR 친화성/선택성 및 조정 가능한 탄두 반응성을 제공하여, 본 발명의 SARCA에서 볼 수 있는 엄청나게 넓은 AR 길항작용 프로파일을 유지하면서 전례 없는 AR-V7 억제 효능을 설명하는 데 도움이 되었다. 이러한 SARCA는 다른 어떤 길항제로도 치료할 수 없는 CRPC를 치료하는 신규 치료제로 발전할 가능성이 있다. AF-1에 비가역적으로 결합하고 그를 억제하는 이러한 고유한 특성은 AR-V7과 같은 LBD가 없는 구성적 활성 AR SV를 억제하는 고유한 능력을 제공한다. 이러한 고유한 특성은 AR SV가 전립선암 환자에게 미치는 건강상의 결과를 극복하는 데 매우 중요하다. LBD에 비가역적으로 결합하는 SARCA는 상기에 나열된 것과 같은 CRPC의 알려진 많은 메커니즘을 극복할 수 있는 신규 특성도 있다.
AR을 비가역적으로 억제하거나 분해하는 분자는 성장 인자 또는 신호전달 경로를 통한 부주의한 AR 활성화 또는 난잡한 리간드 의존적 활성화를 방지한다. 또한 AR-SV의 구성적 활성화를 억제하는 분자는 CRPC 환자에게 확장된 이점을 제공하는 데 매우 중요하다.
현재 임상 실시에서 비가역적 AR 길항제는 없다. LBD의 비가역적 억제제는 알려져 있지 않으며 단일 AR 길항제인 5N-비칼루타미드(PMID: 28981251)만이 5N-비칼루타미드의 아릴 니트릴 A-고리에 의한 C784의 가역적 알킬화에 의한 가역적 공유 억제와 일치하는 돌연변이 분석을 특징으로 한다. 더욱이, EPI-001, EPI-506, 신토카미드, 글리세롤 에테르 나페테논 B, 3E10-AR441 BSAb (이중특이적 항체) 등과 같은 몇 가지 AF-1 결합 화학형만 보고되었다. 해양 스펀지 예컨대 니파테논 (예를 들어, 니파테논 A 및 니파테논 B), 비스페놀 A 유도체(예를 들어, EPI-001, EPI-506 및 EPI-002), 다염소화된 작은 펩티드 예컨대 신토카미드 (예를 들어, 신토카미드 A) 및 디사미드 (예를 들어, 디사미드 A), 등으로부터 이들 AF-1 결합 화학형의 일부는 PMID: 30565725 H에서 검토한 바와 같이 알킬화 탄두를 보유하였지만; AF-1 결합 화학형 중 어느 것도 SARD 활성을 갖는 것으로 보고되지 않았다. 이들 선행 기술 제제는 AR-NTD에 결합하고 AR 기능 및 PCa 세포 성장을 억제하는 것으로 보고되었지만, 이들은 더 낮은 친화도 및 수용체를 분해할 수 없는 능력을 가졌다. 본원에 기재된 SARCA는 또한 AR-NTD에 결합하고 NTD-유도(예를 들어, 리간드 독립적) AR 활성을 억제하지만 nM 범위에서 AR의 강력한 억제를 발휘하고 중요하게는 SARD 활성을 보유한다. SARD 니콜로사미드, 마하닌, ARN-509, AZD-3514, 및 ASC-J9를 포함하는 몇 가지 화학형만이 AR을 분해하는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 분자는 결합 계수보다 훨씬 높은 농도에서 간접적으로 AR을 분해하고 최근 몇 년 동안 치료 내성 CRPC의 부활의 주요 원인이 된 AR-SV를 분해하지 못한다.
본 발명은 AR에 강력하고 비가역적으로 결합하고, AR을 길항하고, AR을 분해하는 독특한 약리학을 갖는 신규한 AR 길항제를 기술한다. 이러한 선택적 AR 공유 길항제(SARCA)는 이중 분해 및 (비가역) 억제 기능을 갖고 있으므로 사용 중이거나 이전에 보고된 임의의 이용 가능한 CRPC 치료제와 구별된다. 이들 SARCA 화합물은 증식을 위해 AR FL 및 SV에 의존하는 PCa 세포 및 종양의 성장을 억제할 뿐만 아니라, 당업자에게 공지된 광범위한 AR 의존성 또는 안드로겐 의존성 질환 또는 병태를 치료할 것이고, 본원에 부분적으로 설명되어 있다.
AR과 PCa 사이의 양의 상관관계 및 광범위한 CRPC 내성 기전을 억제할 수 있는 확실한 AR 길항제의 결여는 신규 또는 대체 메커니즘 및/또는 결합 부위를 통해 AR 기능을 억제하고 변경된 세포 환경 내에서 길항 작용을 유발할 수 있는 분자에 필요성이 강조된다.
전통적인 항안드로겐 예컨대 다롤루타미드, 엔잘루타미드, 바이칼루타미드 및 플루타미드 및 안드로겐 박탈 요법 (ADT)이 전립선암에 사용하도록 승인되었지만 항안드로겐이 다양한 다른 호르몬 의존성 및 호르몬 독립적 암에도 사용될 수 있다는 중요한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(문헌[Breast Cancer Res. (2014) 16(1): R7]에서 엔잘루타미드; 문헌[ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03004534]에서 다롤루타미드), 비-소세포 폐암 (shRNAi AR), 신장 세포 암종 (ASC-J9), 부분 안드로겐 불감 증후군 (PAIS) 연관된 악성종양 예컨대 성선 종양 및 정상피종, 진행성 췌장암 (World J. Gastroenterology 20(29), 9229), 난소, 나팔관, 또는 복막의 암, 타액샘의 암 (Head and Neck (2016) 38, 724-731; ADT는 AR 발현 재발성/전이성 타액샘 암에서 테스트되었으며 무진행 생존 및 전체 생존 종점에 이점이 있는 것으로 확인됨), 방광암 (Oncotarget 6(30), 29860-29876); Int J. Endocrinol (2015), 물품 ID 384860), 췌장암, 림프종 (외투 세포 포함), 및 간세포 암종에서 테스트되었다. 이러한 암에서 SARCA와 같은 보다 강력한 항안드로겐을 사용하면 이러한 암 및 다른 암의 진행을 보다 효과적으로 치료할 수 있다. 다른 암 또한 SARCA 치료로부터 이익을 얻을 수 있는데, 그러한 암의 예는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 고환암, 부분 안드로겐 불감 증후군 (PAIS)와 연관된 암 예컨대 성선 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 타액샘 암, 방광암, 비뇨생식기 암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막 암, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위 선종, 또는 중추신경계 암이다.
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현이 결여된 유방암의 한 유형이다. 따라서 TNBC에는 다른 유형의 원발성 유방암을 치료하는 데 사용되는 호르몬 및 키나제 치료 표적이 없다. 이에 따라 화학 요법은 종종 TNBC에 대한 초기 약물 요법이다. 흥미롭게도 AR은 종종 TNBC에서 발현되며 화학 요법에 대한 호르몬 표적 치료 대안을 제공할 수 있다. ER-양성 유방암에서, AR은 AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한 및/또는 반대하는 것으로 믿어지기 때문에 긍정적인 예후 지표이다. 그러나 ER이 없는 경우, AR이 실제로 유방암 종양의 성장을 지원하는 것이 가능하다. AR의 역할이 TNBC에서 완전히 이해되지는 않았지만 특정 TNBC가 LBD가 결여된 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화 또는 AR 전장의 안드로겐 의존적 활성화에 의해 지원될 수 있다는 증거가 있다. 따라서, 엔잘루타미드 및 기타 LBD 지향적 기존 AR 길항제는 이러한 TNBC에서 AR-SV를 길항시킬 수 없다. 그러나, AR-SV (참고 표 1 및 2, 및 실시예 2 및 13)를 파괴할 수 있고 AR의 NTD (실시예 4, 5, 9, 및 10 참조)에서 결합 부위를 통해 AR SV (실시예 6 및 12 참조)를 억제할 수 있는 AR 길항제 (실시예 3)인 본 발명의 SARCA는 AR SV 의존적 세포 (실시예 8 참조)를 포함하는 AR-의존적 전립선암 세포 (실시예 8 및 14 참조)에서 및 생체 내에서 AR 의존성 표적 기관 (실시예 16)에서 AR을 길항시킬 수 있었고; 이는 과도하게 사전 치료된 항안드로겐 내성 CRPC 환자 집단 및 다른 AR-발현 암에서 항종양 효과를 제공하고 광범위한 AR 의존성 질환 및 병태를 치료하는 데 필요할 것이다.
전통적인 항안드로겐 예컨대 바이칼루타미드 및 플루타미드는 전립선암에 사용하도록 승인되었다. 후속 연구는 안드로겐 의존성 피부과 병태 예컨대 안드로겐성 탈모증(남성 패턴 대머리), 심상성 여드름, 및 다모증(예를 들어, 여성 안면 모발에서)에서 항안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 스피로노락톤, 사이프로테론 아세테이트, 피나스테리드 및 클로르마디논 아세테이트)의 유용성을 입증하였다. 사춘기전 거세는 피지 생산 및 안드로겐성 탈모를 예방하지만 테스토스테론을 사용하면 역전될 수 있어 안드로겐 의존성을 암시한다.
AR 유전자는 엑손 1 내에서 글루타민 반복부(polyQ)의 다형성을 가지며, 이 다형성은 단축될 때 AR 전사활성화(즉, 안드로겐과다증)를 증가시킬 수 있다. 단축된 polyQ 다형성은 탈모증, 다모증 및 여드름이 있는 사람들에게 더 흔하다는 것이 밝혀졌다. 전통적 항안드로겐은 진피 투약을 통해 효과가 없고 장기간 전신 사용이 여성유방증 및 발기불능과 같은 원치 않는 성적 영향의 위험을 증가시키기 때문에 이러한 목적에 바람직하지 않다. 또한, 상기에 논의된 CPRC와 유사하게, 리간드 의존성 AR 활성 단독의 억제가 충분할 수 없는 것은, AR이 내인성 안드로겐 테스토스테론 (T) 및 디하이드로테스토스테론 (DHT) 이외의 다양한 세포 인자, 예컨대 성장 인자, 키나제, 다른 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐 또는 글루코코르티코이드)에 의한 공동-활성화제 과발현 및/또는 난잡한 활성화에 의해 활성화될 수 있기 때문이다. 결과적으로, 전통적인 항안드로겐으로 AR에 대한 T 및 DHT의 결합을 차단하는 것은 원하는 효능을 갖기에 충분하지 않을 수 있다.
출현하는 개념은 임의의 전신 항안드로겐작용을 일으키지 않고 피부 또는 다른 조직의 환부에 국소적으로 AR을 비가역적으로 억제하거나 파괴하기 위한 SARCA의 국소 적용이다. 이를 위해 피부에 침투하지 않거나 빠르게 대사되는 SARCA가 바람직하다.
이 접근법을 뒷받침하는 것은 피부 상처 치유가 안드로겐에 의해 억제되는 것으로 입증되었다는 관찰이다. 마우스 거세는 상처의 염증을 약화시키면서 피부 상처 치유를 가속화한다. 안드로겐 수준과 피부 치유 및 염증 사이의 음의 상관관계는 부분적으로 높은 수준의 내인성 안드로겐이 안드로겐과다 피부과 장애를 악화시키는 또 다른 메커니즘을 설명한다. 또한, 국소 SARCA를 사용하여 당뇨병성 궤양 또는 심지어 외상과 같은 상처 또는 여드름 또는 건선과 같은 염증 요인이 있는 피부 장애를 치료하는 근거를 제공한다.
안드로겐성 탈모증은 중년까지 백인 남성의 ~50%에서, 80세까지 최대 90%에서 발생한다. 미녹시딜(국소 혈관확장제) 및 피나스테리드(전신적 5알파 환원효소 II형 억제제)는 FDA 승인을 받은 탈모증이지만 치료 효과를 내기 위해서는 4 내지 12개월의 치료가 필요하며 대부분의 경우 30 내지 60%에서 경증에서 중등도의 모발 재성장과 함께 모발 손실이 억제된다. 현재 사용 가능한 치료법은 개인에 따라 크게 다르고 원치 않는 성적인 부작용을 일으키는 느리고 제한된 효능을 가지고 있기 때문에 안드로겐성 탈모증 및 다른 안드로겐과다 피부과 질환을 치료하는 신규 접근 방식을 찾는 것이 중요하다.
근위축 측삭 경화증(ALS)은 상부 및 하부 운동 뉴런의 선택적 손실 및 골격근 위축을 특징으로 하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 역학적 및 실험적 증거는 ALS 발병에 안드로겐의 관여를 시사하지만 (문헌["Anabolic/androgenic steroid nandrolone exacerbates gene expression modifications induced by mutant SOD1 in muscles of mice models of amyotrophic lateral sclerosis." Galbiati M, 등 Pharmacol. Res. 2012, 65(2), 221-230]), 안드로겐이 ALS 표현형을 수정하는 메커니즘은 알려져 있지 않다. ALS의 형질전환 동물 모델은 외과적 거세(즉, 안드로겐 절제) 시 개선된 생존을 입증하였다. 이러한 거세된 동물을 안드로겐 효능제 난드롤론 데카노에이트로 치료하면 질환 징후가 악화되었다. 거세는 AR 수준을 감소시켜 생존 연장의 원인이 될 수 있다. 생존 이점은 안드로겐 효능제에 의해 역전된다 (문헌["Androgens affect muscle, motor neuron, and survival in a mouse model of SOD1-related amyotrophic lateral sclerosis." Aggarwal T, 등 Neurobiol . Aging. 2014 35(8), 1929-1938]). 특히, 난드롤론 데카노에이트를 사용한 자극은 내인성 안드로겐 수용체를 나트륨 도데실 설페이트에 불용성인 생화학적 복합체로 동원하는 것을 촉진했으며, 이는 단백질 응집과 일치하는 발견이다. 전반적으로, 이러한 결과는 안드로겐 수용체 항상성의 조절장애를 통해 ALS 발병의 수정자로서의 안드로겐의 역할을 밝혀준다. 항안드로겐은 난드롤론 운데카노에이트 또는 내인성 안드로겐의 효과를 차단하고 AR 응집으로 인한 독성을 역전시켜야 한다. 또한, LBD 의존성 AR 효능제의 작용을 차단하고 동시에 본 발명의 SARCA와 같은 AR 단백질 수준을 낮출 수 있는 항안드로겐은 ALS에서 치료적일 것이다. 릴루졸은 ALS 치료에 사용할 수 있는 약물이지만 단기 효과만 제공한다. ALS 환자의 생존을 연장하는 약물이 시급히 필요하다.
안드로겐 수용체 작용은 자궁 증식을 촉진한다. 짧은 polyQ AR의 안드로겐과다발생증(Hyperandrogenicity)은 평활근종이나 자궁 유섬유종 증가와 관련이 있다. (Hsieh YY, 등 J. Assist. Reprod. Genet. 2004, 21(12), 453-457). 브라질 여성에 대한 별도의 연구에서 AR의 더 짧고 더 긴 [CAG](n) 반복 대립유전자가 연구에서 평활근종 그룹에만 독점적이라는 것을 발견하였다(문헌[Rosa FE, 등 Clin . Chem . Lab. Med . 2008, 46(6), 814-823]). 유사하게, 아시아계 인도 여성에서 긴 polyQ AR은 자궁내막증 및 평활근종과 연관되었으며 고위험 마커로 간주될 수 있다. SARCA는 자궁 유섬유종이 있는 여성, 특히 더 짧고 긴 [CAG](n) 반복 대립유전자를 발현하는 여성에서 기존 자궁 유섬유종을 치료하고, 유섬유종을 예방하고, 유섬유종과 연관된 발암원성을 개선하는 데 사용할 수 있다.
복부 대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주요 혈관인 대동맥 하부의 확대된 영역이다. 정원 호스의 굵기 정도의 대동맥은 심장에서 가슴과 복부 중앙을 지나간다. 대동맥은 신체의 주요 혈액 공급원이기 때문에 파열된 복부 대동맥류는 생명을 위협하는 출혈을 유발할 수 있다. 복부 대동맥류의 성장 크기와 속도에 따라 조심스럽게 기다리는 것부터 응급 수술까지 치료가 달라질 수 있다. 복부 대동맥류가 발견되면 의사는 이를 면밀히 모니터링하여 필요한 경우 수술을 계획할 수 있다. 파열된 복부 대동맥류에 대한 응급 수술은 위험할 수 있다. AR 차단(약리학적 또는 유전적)은 AAA를 감소시킨다. 문헌[Davis 등 (Davis JP, 등 J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)]는 플루타미드 (50 mg/kg) 또는 케토코나졸 (150 mg/kg)가 비히클 (121%)과 비교하여 돼지 췌장 엘라스타제 (0.35 U/mL) 유도된 AAA를 84.2% 및 91.5%까지 약화시킴을 나타내었다. 추가 AR -/- 마우스는 야생형(둘 다 엘라스타제로 처리됨)과 비교하여 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타내었다. 상응하게, AAA를 앓고 있는 환자에게 SARCA를 투여하면 수술이 필요한 시점까지 AAA를 역전, 치료 또는 그 진행을 지연시키는 데 도움이 될 수 있다.
X 연관 척추-연수 근육 위축(SBMA-케네디병으로도 알려짐)은 X 염색체 상의 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로 인해 발생하는 근육 위축증이다. 근위 사지와 연수 근육의 약화는 어떤 경우에는 휠체어에 의존하는 것을 포함하여 신체적 제한을 초래한다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(polyQ AR)의 N-말단 도메인에 추가된 연장된 폴리글루타민 관을 초래한다. 내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 이 연장된 polyQ AR의 결합 및 활성화는 돌연변이 안드로겐 수용체의 언폴딩(unfolding) 및 핵 전위를 초래한다. polyQ AR 단백질의 안드로겐 유발 독성 및 안드로겐 의존성 핵 축적이 발병의 핵심인 것으로 보인다. 따라서 안드로겐 활성화 polyQ AR의 억제는 치료 옵션일 수 있다(문헌[A. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol. Neurosci. 2016 58(3), 343-347]). 이러한 단계는 병인에 필요하며 부분적으로 전사활성화 기능의 손실(즉, 안드로겐 불감성)과 잘 이해되지 않는 신경근육 퇴행을 초래한다. 항안드로겐 사용에 대한 지원은 항안드로겐 플루타미드가 척추 연수 근육 위축의 세 가지 모델에서 안드로겐 의존성 독성으로부터 수컷 마우스를 보호한다는 보고서에 있다(Renier KJ, 등 Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634).
승인된 약물의 70% 이상이 경쟁적 길항제 또는 억제제로 기능한다. 이러한 경쟁적 길항제의 효능은 효능제 수준을 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 임상에서 사용되는 모든 AR 길항제는 수소 결합에 의해 AR-LBD에 결합하고 AR 활성을 억제하는 경쟁적이다. 그러나 효능제의 수준이 증가하면 약한 소수성 및 수소 결합이 끊어져 길항제가 대체될 것이다. 길항제와 효능제 사이의 이러한 경쟁은 동적 평형을 초래하여 암이 종양 내 안드로겐을 증가시키고 길항제를 대체하는 대체 경로를 찾을 수 있는 기회를 제공한다. AR과 같은 단백질의 비가역적 길항제는 수소 결합보다 10 내지 20배 더 높은 에너지를 갖는 공유 결합을 통해 AR에 결합하여 효능제 급증과의 경쟁을 방해한다. 단백질에 영구적으로 결합하여 불활성 형태로 고정시키는 단백질에 대한 공유 결합제를 발견하는 것이 매우 바람직하다. 예를 들어, CRPC 및 유방암(BC) 및 많은 다른 AR 의존성 질환 및 병태는 선택적 AR 공유 길항제(SARCA)의 이점을 얻을 수 있다.
비가역적 공유 길항제는 임의의 내인성 기질이 아닌 단백질의 재활용으로 인해 대체될 수 있는 단백질에 영구적으로 결합한다. 비가역적 공유 길항제의 이점은 a) 내인성 기질과의 경쟁이 감소함에 따라 개선된 생화학적 효능; b) 더 낮고 덜 빈번한 투여로 인해 전체 환자 부담이 더 낮음; c) 지속적인 표적 억제로 인한 약물 내성의 잠재적 예방을 포함한다. FDA에서 승인한 약물의 약 30%가 공유 결합제이다. 공유 결합 약물이 여러 다른 표적에 대해 발견되고 승인되었지만 핵 수용체 계열에는 표적에 공유 결합하는 약물이 없다. 호르몬 암을 표적으로 하는 가장 가까운 공유 결합 약물은 아비라테론(Cyp17A1 억제제) 및 피나스테리드(5α 환원효소 억제제)이지만 이들은 핵 수용체가 아닌 안드로겐 생합성 경로의 효소를 억제한다.
AR-SV를 저하시키는 고유한 특성은 건강에 매우 중요한 영향을 미친다. AR-NTD 또는 DNA 결합 도메인(DBD)에 결합하고 억제하는 분자는 소수에 불과하다. 비가역적 AR 길항제는 아직 승인되지 않았다. 대부분의 소분자 길항제 또는 억제제는 소수성 및 수소 결합에 의해 표적 단백질에 결합하고 경쟁적 길항제로서 기능한다. 결합은 약하고 과잉 경쟁자에 의해 쉽게 대체될 수 있다. 공유적으로 결합하고(공유 결합은 수소 결합보다 적어도 10배 높은 에너지를 가짐) 및 비가역적으로 결합하는 분자를 발견하는 것이 매우 바람직하다. AR의 지속된 억제, 예를 들어, 엔잘루타미드 (Enza) 내성 -AR 및 -PCa 종양 및 치료-불응성 BC의 억제를 본원에 기재된 바와 같은 선택적 AR 공유 길항제 (SARCA)에 제공할 수 있는 비가역 AR 길항제를 발견하는 것이 중요하다. 또한, 다양한 안드로겐 의존성 질환 및 병태가 AR 길항제를 사용한 치료에 민감한 것으로 본원에 기재되어 있다. 본 발명의 SARCA는 AR을 알킬화하는 것에 더하여, 시험관 내에서 wtAR의 강력한 억제를 추가로 제공하고(표 1 및 2의 IC50 값 참조), 따라서 전통적인 AR 길항제와 동일한 범위의 질환에서 효과적일 것이다. 즉, 본 발명의 SARCA가 보유하는 신규 특성, 예를 들어 NTD에서 AF-1의 결합, NTD 또는 LBD에서 AR의 알킬화, 또는 AR의 분해는 본 발명의 AR 길항제에 민감한 질환의 범위를 제한하지 않는다. 대신, 이들 신규한 AR 길항 특성은 보다 적은 내성 기전이 본 발명의 SARCA를 사용한 치료를 극복할 수 있기 때문에 민감한 안드로겐 의존성 질환 및 병태의 범위를 확장하는 역할을 한다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00001
(식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 구조로 표시된다:
Figure pct00002
식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 α, β-불포화 카보닐을 갖는 적어도 하나의 작용기를 함유한다. 한 구현예에서, 이러한 α, β-불포화 카보닐 작용기는 α, β-불포화 케톤, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 산 무수물, 카복실산, 카복실레이트, 산 할라이드, 이미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, α, β-불포화 작용기는 AR 내의 친핵체에 대한 마이클(Michael) 부가 반응 수용체로서 작용한다.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 이소시아나토 (-NCO), 이소티오시아나토 (-NCS), 시아나토 (-CNO), 티오시아나토 (-CNS), 아지도 (N3), 설포닐 플루오라이드 (-SO2F), 할로메틸 (-CH2-할라이드), 2-할로아세틸 (-NHCOCH2-할라이드), 할로설포닐 (-NHSO2CH2-할라이드), 등 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 AR 내의 친핵체에 대한 친핵체 수용체로서 작용한다. 한 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 NTD 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 AF-1 도메인 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 LBD 내에 있다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Ra 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W1 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W3 또는 W4 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Q1, Q2, Q3, 또는 Q4 기 중 어느 하나에 존재한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나의 구조로 표시된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 15의 구조로 표시된다:
Figure pct00007
한 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 임의의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구현예에서, 조성물은 국소 사용을 위해 제형화된다. 한 구현예에서, 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포솜, 스프레이, 겔, 폼, 롤러 스틱, 클렌징 비누 또는 바(bar), 에멀젼, 무스, 에어로졸 또는 샴푸의 형태이다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 경구 사용을 위해 제형화된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 안드로겐 수용체(AR)에 비가역적으로 결합한다.
한 구현예에서, 대상체의 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 분해 활성, AR 전장 (AR-FL) 분해 활성, 비가역 또는 가역적 AR-SV 억제 활성, 또는 비가역 또는 가역적 AR-FL 억제 활성 중 적어도 하나에 반응한다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 유방암이다.
한 구현예에서, 대상체는 AR 발현 유방암, AR-SV 발현 유방암, 및/또는 AR-V7 발현 유방암을 갖는다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 케네디병이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 여드름이다. 한 구현예에서, 여드름은 심상성 여드름이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 피지의 과잉생산이다. 한 구현예에서, 피지의 과잉생산을 감소시키는 것은 지루, 지루성 피부염, 또는 여드름 중 적어도 하나를 치료한다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 다모증 또는 탈모증이다.
한 구현예에서, 탈모증은 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모증, 화학요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔에 의해 유발된 탈모증, 또는 스트레스에 의해 유발된 탈모증 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 여성의 호르몬 질환 또는 병태이다. 한 구현예에서, 여성의 상기 호르몬 질환 또는 병태는 성조숙증, 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상적인 자궁 출혈, 조기 초경, 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소 낭종, 다낭성 난소 증후군, 전-자간증, 임신의 자간증, 조기 분만, 월경 전 증후군 또는 질 건조증 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 남성의 호르몬 질환 또는 병태이다. 한 구현예에서, 남성의 호르몬 질환 또는 병태는 생식선항진증, 성욕과다, 성기능장애, 여성유방증, 남성의 성조숙증, 인지 및 기분의 변화, 우울증, 모발 손실, 안드로겐과다 피부과 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 과다형성, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 변태 성욕, 성욕과다 또는 성도착증이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 안드로겐 정신병이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 남성화이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 안드로겐 불감 증후군이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체의 AR 발현 암이다. 한 구현예에서, AR 발현 암은 유방암, 고환암, 부분 안드로겐 불감 증후군(PAIS)과 연관된 암, 예컨대 성선 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 타액샘 암, 방광암, 비뇨생식기 암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막 암, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위 선종, 또는 중추신경계 암 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 근위축 측삭 경화증(ALS)이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 자궁 유섬유종이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 복부 대동맥류(AAA)이다.
한 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 대상체에서 폴리글루타민(polyQ) AR 다형체에 의해 유발된다. 한 구현예에서, polyQ-AR은 짧은 polyQ 다형체 또는 긴 polyQ 다형체이다. 한 구현예에서, polyQ-AR은 짧은 polyQ 다형체이고 방법은 피부 질환을 추가로 치료한다. 한 구현예에서, 피부 질환은 탈모증, 지루, 지루성 피부염, 또는 여드름 중 적어도 하나이다. 또 다른 구현예에서, polyQ-AR은 긴 polyQ 다형체이고 방법은 케네디병을 추가로 치료한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 남성 대상체에서 전립선암(PCa)을 치료하거나 생존을 증가시키는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 전립선암은 진행성 전립선암, 거세 저항성 전립선암 (CRPC), 전이성 CRPC (mCRPC), 비-전이성 CRPC (nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 또 다른 구현예는 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법을 포괄한다. 대안적으로, 방법은 알려진 안드로겐 수용체 길항제(들) 또는 ADT에 의한 치료에 내성이 있는 전립선 또는 다른 암을 치료할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방법은 엔잘루타미드 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방법은 아팔루타미드 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방법은 아비라테론 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 방법은 다롤루타미드 내성 전립선암을 치료할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물로 전립선 또는 다른 AR 길항제 내성 암을 치료하는 방법을 포괄하고, 안드로겐 수용체 길항제(들)는 다롤루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 바이칼루타미드, 아비라테론, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 또는 스피로노락톤 중 적어도 하나이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 본 발명의 화합물을 사용하여 전립선 또는 다른 AR 발현 암을 치료하는 방법을 포괄하고, 여기서 다른 암은 유방암 예컨대 삼중 음성 유방암 (TNBC), 고환암, 부분 안드로겐 불감 증후군 (PAIS)와 연관된 암 예컨대 성선 종양 및 정상피종, 자궁암, 난소암, 나팔관 또는 복막의 암, 타액샘 암, 방광암, 비뇨생식기 암, 뇌암, 피부암, 림프종, 외투 세포 림프종, 간암, 간세포 암종, 신장암, 신장 세포 암종, 골육종, 췌장암, 자궁내막 암, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 위암, 결장암, 항문주위 선종, 또는 중추신경계 암으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다.
본 발명은 대상체에서 AR-스플라이스 변이체의 수준을 감소시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 임의의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 대상체에서 AR-전장(AR-FL)의 수준을 감소시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
발명으로 간주되는 요지는 명세서의 결론 부분에서 특히 지적되고 명확하게 청구된다. 그러나, 본 발명은 그 목적, 특징 및 이점과 함께 작동의 조직 및 방법 모두에 관하여 첨부 도면과 함께 읽을 때 다음의 상세한 설명을 참조하여 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1은 화합물 1 및 4의 AR 길항제 효과를 보여준다 AR 전사활성화 검정은 AR, GRE-LUC 및 CMV-레닐라-LUC가 있는 COS 세포에서 수행되었다.
도 2는 1 및 4가 쉴드(Schild)의 플롯을 사용한 공유 비가역 길항제임을 도시한다. AR 전사활성화는 R1881의 용량-반응과 AR 길항제의 3개의 용량으로 수행되었다. 경쟁적 길항제인 엔잘루타미드는 1의 힐(Hill) 기울기로 곡선이 오른쪽으로 이동하는 것으로 보여주었다. 1 및 4 모두 힐 기울기가 1에 가깝지 않은 상태에서 Emax를 감소시켰다.
도 3은 단백체 질량 분광분석을 사용한 1의 공유 결합을 보여준다. 1은 AR AF-1 단백질과 함께 배양되었고 단백질 복합체는 트립신 소화되었다. AF-1에 대한 1의 결합을 결정하기 위해 질량 분광분석을 수행하였다. 1은 패널에 표시된 펩티드에 결합되었다. 상위 펩티드의 338.08 달톤 만큼 M.Wt. 이동은 1의 M.Wt에 해당한다. 유사하게, 1의 3개 분자는 998.75의 이동에 해당하는 M.Wt를 갖는 하부 펩티드와 공유적으로 상호작용하였다.
도 4는 1이 AR-V7 전사활성화를 억제했음을 보여준다. AR-V7 및 GRE-LUC 및 p65 및 NFkB-LUC로 전사활성화 연구를 수행하였다. 세포를 1 또는 엔잘루타미드로 처리하였다. 루시퍼라제 검정은은 처리 24시간 후에 수행되었다. 1은 AR-V7 전사활성화를 억제했지만 NFkB 전사활성화는 억제되지 않았다.
도 5는 1이 PCa 세포 증식을 억제함을 보여준다. PCa 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고 도에 표시된 대로 처리하였다. 3일 후, 배지를 교체하고 세포를 재처리하였다. 6일의 처리가 끝나면 생존가능 세포의 수를 측정하기 위해 SRB 검정을 수행하였다. 1은 LNCaP 및 22RV1 세포 증식을 억제하였다. 더 높은 용량에서 1은 COS 세포 증식을 억제하였다.
도 6은 본 발명의 SARCA 화합물이 시험관 내에서 전장 야생형 AR을 억제하지만, 화합물의 효능이 LBD 결합 항안드로겐인 엔잘루타미드 (~300 nM)과 비교하여 비슷한 9 이하의 강력한 (도면 10 및 모든 기타)임을 보여준다. AR 전사활성화: COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC, 0.025 μg CMV-hAR로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 0.1 nM R1881의 존재 하에 화합물의 용량-반응으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이(firefly) 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
도 7은 6이 트립틱(tryptic) 펩티드에 비가역적으로 결합하는 SARCA 화합물임을 보여준다. 질량 분광분석 연구: AR AF-1은 6(공유 결합제) 단독 또는 6 + UT-34(UT-34는 AF-1의 비공유 결합제)와 함께 인큐베이션되었다. AF-1을 200 μM UT-34, 그 다음 6(100 μM)와 사전 인큐베이션하였다.
도 8은 엔잘루타미드가 가역적 AR 억제제인 반면 SARCA 6 및 8은 쉴드 플롯 분석을 사용하여 비가역적 AR 억제제임을 도시한다.　
도 9는 스테로이드 수용체에 걸친 6의 억제의 선택성을 보여준다. 알려진 초강력 스테로이드 길항제인 RU486은 nM 미만 범위에서 GR과 PR을 모두 억제한다. 동일한 검정에서 SARCA 6은 낮은 효능의 GR 활성(약 20%)을 입증하였고 10 μM까지 PR 활성을 입증하지 못하였다. 이 SARCA와 테스트된 다른 스테로이드 수용체의 교차 반응성은 거의 없었다. GR 및 PR 전사활성화. COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC, 0.025 μg pCR3.1 랫트 GR 또는 랫트 PR로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 0.1 nM R1881의 존재 하에 화합물의 용량-반응으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이(firefly) 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
도 10은 1 및 6과 같은 NTD(AR-V7에 존재)에 비가역적으로 결합된 SARCA가 AR-V7의 전사 활성화를 유의하게 억제할 수 있음을 보여준다.　
도 11은 쉴드의 플롯 분석(Schild's plot analysis)을 사용하여 AR에 비가역적으로 결합하는 6 및 8을 도시한다.　엔잘루타미드는 R1881의 EC50을 이동시켜 경쟁적 결합을 시사하는 반면, 6 및 8은 R1881의 Emax를 감소시켜 비가역적 결합을 시사한다.
도 12는 화합물 UT-34(AF-1의 비공유 결합제)가 AF-1 단백질을 알킬화하지 않았음을 도시하고; 반면 SARCA 1은 AF-1과 비가역적으로 결합하였다. UT-34 실험은 모든 AF-1 결합제가 AF-1에 비가역적으로 결합하지 않는다는 것을 입증하기 위한 음성 대조군 역할을 한다. 이는 'LENPLADYGSA...' 펩티드의 두 번째 줄 (또는 소화된 펩티드를 약간 다르게 자른 경우 C20(네번 째 줄 참조))과 같이 시스테인 C18에 결합한 1과 대조적이다. 1은 또한 C9에서 'GLEGESLGCS...' 펩티드에 결합한다. 1은 슬라이드 하단 근처의 'GDC...' 펩티드의 C3에 추가로 결합되었다(6에서는 보이지 않음).
도 13은 'GLEGESLGSC...' 및 'LENPLDYGSA... 펩티드(예를 들어, 6 및 1) 및 'GDC...' 펩티드(예를 들어, 1)의 알킬화를 보여주는 SARCA 4를 사용한 질량 분광분석 연구를 도시하지만 추가로 K5는 펩티드GGYTK(고유)에서 알킬화되었다.
도 14는 1 및 4가 LBD를 알킬화하지 않았으며, 따라서 그의 비가역적 활성은 AF-1 알킬화에만 기초함을 도시한다.
도 15는 4 및 6이 마우스 간 마이크로솜에 의한 시험관 내 대사에 대해 안정함을 도시한다.
도 16은 SARCA 1이 LNCaP 세포(예컨대 비-SARCA AF-1 결합 화합물 155 [(S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드] 및 엔잘루타미드이지만 효능은 개선됨) 및 22RV1 세포(155보다 강력함, 엔자 실패(enza failed))를 갖지만, 성장이 AR에 의존하지 않는 COS7 세포주에서 일부 비-특이적 독성을 가짐을 도시한다. 22RV1 세포에서 개선된 항증식 효능 및 효험은 22RV1 세포가 AR-V7을 고도로 발현하기 때문에 AR-V7 전사활성화의 개선된 억제(도 10)와 일치하는 SARCA의 또 다른 이점이다. AR FL만 발현하는 LNCaP 세포에서도 개선된 항증식 효능 및 효험이 나타났다.
도 17은 10 μM에서 1 및 4가 AR(전장) 및 AR SV(AR-V7)의 분해제로 작용함을 도시한다. 2 및 5의 AR 분해 활성도 표시된다.
도 18은 1, 4 및 엔잘루타미드가 용량 의존적으로 삼중수소화 R1881을 대체한 반면, 비히클(음성 대조군)은 삼중수소화 R1881을 대체하지 않았음을 보여준다. LBD(벡터)가 없는 경우 삼중수소화 R1881의 무시할 수 있는 결합이 관찰되었다. 이 실험은 비가역적 NTD 결합(MS 및 쉴드 분석) 외에도, 이러한 SARCA가 LBD에 가역적이고 경쟁적으로 결합한다는 것을 입증하였다. COS 세포를 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 AR LBD로 형질감염시켰다. 세포는 4시간 동안 1 nM 3H-R1881의 존재하에 도면에 표시된 대로 처리되었다. 세포를 차가운 PBS와 세포 내 방사능으로 세척하고 빙냉 100% 에탄올을 사용하여 세포 단백질을 추출하였다. 섬광 칵테일을 첨가하고 혼입된 방사능을 섬광 계수기에서 계수하였다.
도 19는 LNCaP-V7 세포가 독시사이클린(Dox)의 첨가에 의해 AR-V7을 유도적으로 발현함을 도시한다. 도 19(상단 왼쪽)는 Dox의 부재에서 AR-V7이 발현되지 않았으나(왼쪽 패널), Dox를 첨가했을 때 AR-V7 발현이 관찰되었음을 입증한다. 1 및 4는 AR 및 AR-V7을 분해하였다. 도 19(상단 오른쪽)는 1이 22RV1 세포에서 1 및 3 μM에서 AR(상단 밴드 참조) 및 AR-V7(중간 밴드 참조)을 분해했음을 입증한다. AR-V7이 내인성으로 AR과 동시 발현된 22RV1 세포에서, 1 및 4는 모두 AR FL 및 AR-V7의 AR 분해 활성을 입증하였다. 도 19(하단)는 AR-V7의 발현이 결여된 모 LNCaP 세포주에서 AR FL(T877A)의 1 및 4에 의한 분해를 보여준다.
도 20은 1이 60분 이상 동안 랫트 간 마이크로솜(RLM)에서 안정했음을 도시한다. I상 안정성에 대한 추정 반감기는 약 84분이었다.
도 21은 1이 마우스 간 마이크로솜(MLM)에서 41분의 반감기를 가졌다는 것을 도시한다.
도 22는 SARCA 1 및 4가 AR과 AR-V7을 모두 분해시켰음을 도시한다. LNCaP-V7(AR-V7로 안정적으로 형질감염된 LNCaP 세포) 세포를 60 mm 접시에 플레이팅하였다. 세포를 24시간 동안 성장 배지에서 처리하였다. 세포를 수확하고 단백질을 추출하고 AR 및 AR-V7에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 23은 4(630 nM) 및 1(776 nM)이 GR의 중간 내지 약한 억제제인 반면, 2 및 6은 GR의 유의한 억제를 입증하지 않았다는 것을 도시한. 이것은 다른 스테로이드 수용체에서 4 및 1의 일부 교차 반응성을 시사한다. SARCA 1 및 4의 GR 및 AR 공동 길항작용은 AR 축이 GR에 의해 재활성화되는 전립선암 치료에 유리하다. 1 및 4가 nM 수준의 효능 GR 길항작용을 갖는다는 것은 1과 4 대 2와 6 사이의 구조적 차이의 관점에서 예상하지 못한 것이다.
도 24는 3개의 알킬화된 시스테인 잔기가 AF-1 도메인 및 AR FL 전체에서 맵핑되는 곳을 도식적으로 보여준다. C267 및 C327은 전사활성화 단위 -1(타우-1) 내에 있고 C407은 타우-5 내에 있다.
도 25a 및 도 25b는 SARCA 4(도 25a)가 Emax 값(가역적)을 낮추는 반면, UT-34(AF-1 결합제의 비공유 결합제)(도 25b)는 EC50 값(가역적 경쟁)을 증가시킴을 도시한다. 이러한 결과는 4가 AF-1를 알킬화하지만, UT-34가 AF-1을 알킬화하지 않았다는 점에서 예상한 것과 같다.
도 26은 4가 GR(1431 nM)의 약한 길항제 및 중간 효능 PR(125nM) 길항제임을 도시한다. 이러한 결과는 선행 기술을 고려할 때 예기치 못한 것이며, PR 또는 GR에 의해 AR 축이 재활성화된 전립선암의 치료에 유리하다. PR, GR 및 AR 공동 길항작용은 이러한 전립선암에서 4의 예상외로 유리한 특징이다.
도 27은 11에 대한 쉴드 분석을 도시한다. 다른 SARCA와 같이 오른쪽으로 이동하고 Emax를 감소시키는 경향은 본 발명의 다른 SARCA와 같이 비가역적 NTD 결합과 가역적 LBD 결합이 혼합되어 있음을 시사한다.
도 28은 AR-V7 전사활성화 실험에서 3(컬럼 표지에서의 첫 번째 숫자는 μM의 농도이고, 예를 들어, 10 엔자는 10 μM의 엔잘루타미드이고 3 - 1는 3 μM의 화합물 1등임) 및 10 μM에서 1의 유의미한 억제, 10 μM에서 11 및 6의 부분 억제, 및 10 μM에서 7의 유의미한 억제를 도시한다. 이것은 AR-V7 억제가 SARCA의 일반화 가능한 활성인 반면 엔잘루타미드 및 비히클은 실패하고 AR-V7(벡터)의 부재에서는 활성화가 보이지 않음을 입증한다.　또한, 엔잘루타미드는 엔잘루타미드 결합에 필요한 LBD가 결여된 AR-V7을 억제하지 못하였다.
도 29는 11, 6 및 엔잘루타미드가 AR 전사활성화 검정에서 시험관 내에서 AR을 억제했음을 도시한다.
도 30은 6(164 nM)이 엔잘루타미드(149 nM)에 대해 거의 등능(equipotent)인 반면, 7은 약간 덜 강력(256 nM)한 것을 도시한다.
도 31은 엔잘루타미드(상단 왼쪽)가 AR-V7을 억제하는 데 실패했지만, SARCA 7 (상단 오른쪽), 1 (하단 왼쪽), 및 6 (하단 오른쪽)은 각각 용량 의존적으로 AR-V7을 억제했음을 도시한다. 1은 가장 강력했지만(0.3M만큼 낮음), 6 및 7은 10M에서 더 큰 최대 효능을 입증하였다.
도 32는 1에 의해 알킬화된 3개의 시스테인 잔기를 도시하고 이를 AF-1 도메인에 맵핑한다. 도 32는 도 24와 동일한 결과를 보고하고 데이터를 그래픽 방식으로 나타낸다. 데이터는 AR의 NTD의 AR-1에 대한 SARCA(이 예에서는 1)의 비가역적 결합을 이론의 여지없이 입증하였다.
도 33는 1에 의해 알킬화된 3개의 시스테인 잔기를 도시하고 이를 AF-1 도메인에 맵핑한다.
도 34는 4에 의해 알킬화된 3개의 시스테인을 도시한다.
도 35는 4 및 1이 AF-1의 동일한 3개의 시스테인 잔기를 알킬화한 반면, UT-34(AF-1의 비공유 결합제)는 AF-1을 알킬화하지 않았음을 도시한다. 또한, 1 및 4는 GST 중 시스테인 잔기를 알킬화하였다.
도 36은 6에 대해 AF-1의 시스테인 중 2개(C327 및 C407)가 알킬화되었음을 도시한다.
도 37은 AF-1의 동일한 2개의 시스테인이 AF-1의 비공유 결합제인 UT-34의 존재 또는 부재 하에 알킬화되었음을 도시하고; GST 중 두 시스테인이 모두 알킬화되었음을 6에 대해 추가로 입증한다.
도 38은 1 및 6, 및 어느 정도 엔잘루타미드가 0.1 nM R1881 유도된 AR 의존성 LNCaP 증식을 극복할 수 있었음을 도시한다. 1 및 6은 각각 1 μM 및 10 μM에서 완전한 효능 항증식으로 용량 의존적 억제를 입증한 반면, 엔잘루타미드는 1, 3 및 10 μM에서 약 40% 효능에만 도달하였다.
도 39는 LNCaP 세포에서 PSA 및 FKBP5의 AR 의존성 유전자 발현이 엔잘루타미드와 같이 용량 의존적으로 1 및 6만큼 감소되었음을 도시한다. 이 데이터는 전사활성화 검정에서 관찰된 AR 길항작용이 AR 의존성 전립선암 세포에서 AR 길항작용으로 번역되었음을 확인시켜준다.
도 40a 및 도 40b는 생체 내 AR 길항작용이 SARCA 6을 갖는 온전한 스프래그 다우리 랫트에서 입증되었음을 도시한다. 전립선 및 정낭 중량은 비히클(0% 감소)로 표시되는 온전한 대조군에 비해 ~45% 및 60%까지 감소하였다. S.D. 랫트는 14일 동안 20 mg/kg/일 경구 용량의 6으로 처리되었다. Avg. +/-S.D. * = 0.05; ** = 0.01; *** = 0.001).
도 41은 13 및 14의 AR 길항제 효과를 도시한다. 상단 왼쪽 패널은 공지된 작용제 R1881이 이 전사 활성화 실험에서 전사를 활성화시킴을 입증하는 양성 대조군 실험이었다. 상단 오른쪽 패널은 13 및 14가 모두 AR 전사활성화를 억제한다는 것을 입증하였다. 하단 왼쪽 패널은 13 또는 14 모두 시험관 내에서 고유한 효능제 활성을 갖지 않음을 입증하였다. 하단 오른쪽 패널은 그래프의 원시 데이터이다. 이 데이터는 13 및 14가 왼쪽 방향족 고리 내부 또는 근처에 질소 원자가 부족하지만 여전히 wt AR의 강력한 억제제임을 입증한다.
도 42은 'GLEGESLGSC...' 및 'LENPLDYGSA... 펩티드(예를 들어, 6 및 1) 및 'GDC...' 펩티드(예를 들어, 1) 또한 신규 펩티드 'EASGA...' (고유)의 알킬화를 보여주는 SARCA 4를 사용한 질량 분광분석 연구를 도시한다.
도 43은 각각 2852 nM, 6525 nM 및 850.7 nM의 IC50 값으로 wtAR을 억제한 15, 8 및 4의 길항제 효과를 도시한다.
도 44는 화합물 18이 AR AF-1에 공유 결합되었음을 도시한다.
도 45는 화합물 1 및 6의 AR 길항제 활성을 도시한다.
도 46a 및 도 46b는 화합물 1 및 6이 AR-V7(도 46A)을 억제했지만 NFkB(도 46b)는 전사활성화를 억제하지 않았다는 것을 도시한다.
도 47은 화합물 6이 전립선암 세포에서 AR 표적 유전자 발현을 억제했음을 도시한다.
도 48은 화합물 6이 전립선암 세포 증식을 억제했음을 도시한다.
도 49는 화합물 1 및 6이 AR-스플라이스 변이체(AR-SV)를 발현하는 전립선암 세포의 증식을 억제했음을 도시한다.
도 50a 내지 도 50c는 화합물 1 및 6이 AR-SV를 발현하지만 비암성 세포는 발현하지 않는 전립선암 세포의 증식을 억제했음을 도시한다. 도 50a: 22RV1 증식 (화합물 6); 도 50b: 22RV1 증식 (화합물 1); 및 도 50c: COS7 증식 (화합물 6).
도 51은 화합물 6이 야생형 AR-V7 전사활성화를 억제했지만 3개의 시스테인(C267, C327, 및 C406)이 돌연변이된 AR-V7의 전사활성화를 억제하지 않았음을 도시한다.
도 52는 개별 시스테인의 돌연변이가 화합물 6 활성에 영향을 미치지 않았지만 AR-V7 기능에는 영향을 미쳤음을 도시한다. 시스테인을 개별적으로 알라닌으로 돌연변이시키면 AR-V7 활성이 감소되지만 SARCA(예를 들어, 화합물 6) 억제 활성에는 최소한의 영향을 미치거나 전혀 영향을 미치지 않는다.
도 53a 및 도 53b는 화합물 1 및 6이 AR 표적 조직 전립선 및 정낭을 억제했음을 도시한다. 도 53a: S.V. 체중에 대해 정규화된 중량; 및 도 53b: 체중에 대해 정규화된 전립선 중량.
도 54는 화합물 6이 랫트에서 긴 반감기를 가졌다는 것을 도시한다. 수컷 스프래그 다우리 랫트 (n=3/시점; 80-100 gms)를 20 mg/kg SARCA로 경구 처리하였다. 표시된 시점에서 혈액을 수집하였다. 혈청에 존재하는 약물의 양은 LC-MS/MS를 사용하여 측정되었다.
도 55a 및 도 55b는 화합물 6이 NSG 마우스에서 전립선암의 성장 및 삼중 음성 유방암 이종이식편 성장을 억제했음을 도시한다. 도 55a: 온전한 NSG 마우스에서 LNCaP-AR 이종이식편; 및 도 55b: NSG 마우스에서 MDA-MB-453 TNBC 이종이식편.
도 56a 내지 도 56d는 화합물 1 및 6에 의해 변형된 펩티드의 정량화를 제공한다. 도 56a: 화합물 6에 의한 AR AF-1의 변형; 도 56b: 화합물 1에 의한 AR AF-1의 변형; 도 56c: 화합물 6에 의한 AR AF-1 및 LBD의 변형; 및 도 56d: 화합물 1에 의한 AR AF-1 및 LBD의 변형.
도 57a 내지 57c는 C406, C327 및 C267이 AR-V7 안정성에 중요함을 도시한다.
도 58a 및 58b는 화합물 1 및 6이 GST와 최소로 교차 반응함을 도시한다.
도 59a 내지 도 59d는 UT-105 및 UT-34가 AF-1에 대한 결합을 위해 1 및 6과 경쟁함을 도시한다. 도 59a: 화합물 6 단독 또는 UT-34(C406)와 조합; 도 59b: 화합물 6 단독 또는 UT-34(C327)와 조합; 도 59c: 화합물 6 단독 또는 UT-105와 조합; 및 도 59d: 화합물 6 단독 또는 UT-105와 조합.
예시의 단순성과 명료성을 위해, 도면에 도시된 요소는 반드시 축척대로 그려지지는 않았다는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 요소의 치수는 명확성을 위해 다른 요소에 비해 과장될 수 있다. 또한, 적절하다고 판단되는 경우, 상응하는 또는 유사한 요소를 나타내기 위해 도면 사이에 참조 번호가 반복될 수 있다.
다음의 상세한 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명이 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있음은 당업자에 의해 이해될 것이다. 다른 예에서, 잘 알려진 방법, 절차 및 구성요소는 본 발명을 모호하게 하지 않기 위해 상세하게 기재되지 않았다.
안드로겐은 전사 인자의 스테로이드 수용체 슈퍼패밀리의 구성원인 AR에 결합함으로써 세포에서 작용한다. 전립선암(PCa)의 성장과 유지는 순환 안드로겐에 의해 크게 조절되기 때문에, PCa의 치료는 AR을 표적으로 하는 요법에 크게 의존한다. 수용체 활성화를 방해하기 위해 AR 길항제 예컨대 다롤루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 아비라테론 (간접적인 길항제), 바이칼루타미드 또는 하이드록시플루타미드에 의한 치료는 PCa 성장을 감소시키기 위해 과거에 성공적으로 사용되었다. 현재 사용 가능한 모든 직접 AR 길항제는 AR에 경쟁적으로 결합하고 표적 유전자의 전사를 억제하기 위해 NCoR 및 SMRT와 같은 공동 억제제를 동원한다. 그러나, 변경된 세포내 신호전달, AR 돌연변이 및 공활성제의 증가된 발현은 길항제의 기능적 손상을 초래하거나 심지어 길항제가 효능제로의 형질전환을 초래한다. 연구에 따르면 AR 내 W741 및 T877의 돌연변이가 각각 바이칼루타미드 및 하이드록시플루타미드를 효능제로 전환시키는 것으로 나타났다. 유사하게, 증가된 세포내 사이토카인은 공동억제제 대신에 공활성제를 동원하여 AR 반응성 프로모터에 후속적으로 바이칼루타마이드를 효능제로 전환시킨다. 유사하게, 엔잘루타미드, 아팔루타마이드 및 아비라테론 내성과 관련된 돌연변이는 F876, H874, T877, 및 이중 돌연변이체 T877/S888, T877/D890, F876/T877 (즉, MR49 세포), 및 H874/T877 (Genome Biol. (2016) 17:10 (doi: 10.1186/s13059-015-0864-1))을 포함한다. 아비라테론 내성 돌연변이는 프레드니손과 같은 글루코코르티코이드에 의한 AR의 활성화를 초래하는 L702H 돌연변이를 포함하며, 이는 아비라테론이 일반적으로 프레드니손과 함께 처방되기 때문에 아비라테론에 대한 내성을 유발한다. 엔잘루타미드에 대한 내성이 발생하면, 종종 환자는 아비라테론 및 아팔루타미드에 불응성이며 그 반대의 경우도 마찬가지이거나; 또는 반응의 지속시간이 매우 짧다. 다롤루타미드는 또한 CRPC에서 제한된 효능과 작용의 지속 기간을 가지고 있다. 이러한 상황은 진행성 전립선암에서 AR 재활성화를 방지하기 위한 확장적인 안드로겐 절제 요법의 필요성을 강조한다.
안드로겐 박탈 요법(ADT)에 대한 초기 반응에도 불구하고, PCa 질환 진행은 불가피하며 암은 거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 나타난다. 거세 저항성 전립선암(CRPC) 재발의 주요 원인은 다음과 같은 대체 메커니즘에 의한 안드로겐 수용체(AR)의 재활성화이다:
(a) 인트라크린 안드로겐 합성;
(b) 예를 들어 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현;
(c) 길항제에 저항할 가능성이 있는 AR-LBD 돌연변이;
(d) AR 유전자 증폭 또는 AR 돌연변이로 인한 낮은 안드로겐 수준에 대한 AR의 초-감작화;
(e) 종양 내 AR 유전자의 증폭; 및
(f) 공활성제의 과발현 및/또는 변경된 세포내 신호 전달.
본 발명은 증식을 위한 병원성 및 내성 돌연변이 및 야생형, 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)을 포함하는 AR 전장(AR-FL)에 의존하는 전립선암(PCa) 세포 및 종양의 성장을 억제하는 화학식 I에 포괄되는 신규한 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 달리 정의되지 않는 한, "선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제"(SARCA) 화합물은 증식을 위한 AR-전장 (AR-FL) 및/또는 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)에 의존하는 PCa 세포 및 종양의 성장을 억제할 수 있는 안드로겐 수용체 길항제이다. 대안적으로, "선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제"(SARCA) 화합물은 다양한 병원성 돌연변이 변이체 AR 및 야생형 AR의 분해를 야기할 수 있고 따라서 항-안드로겐작용을 발휘할 수 있는 안드로겐 수용체 길항제이고 본 발명에서 구현된 질환 상태에서 발견되는 다양한 병원성 변형 세포 환경이다.
선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA)는 AR에 공유 결합하여 비가역적으로 활성을 억제한다. 일부 SARCA 화합물은 AR AF-1 도메인에 비가역적으로 공유적으로 결합하며, 이는 본원에 기재된 질량 분광분석 실험에 의해 입증된다. 다른 SARCA 화합물은 AR의 LBD에 결합할 수 있다.
SARCA 화합물은 AR의 N-말단 도메인(NTD)에 결합할 수 있고; AR의 대체 결합 및 분해 도메인(BDD)에 결합할 수 있고; AR 리간드 결합 도메인(LBD) 및 대체 결합 및 분해 도메인(BDD) 모두에 결합할 수 있거나; 또는 AR의 N-말단 도메인(NTD) 및 리간드 결합 도메인(LBD) 둘 다에 결합할 수 있다. 일 구현예에서, BDD는 NTD에 위치할 수 있다. 일 구현예에서, BDD는 NTD의 AF-1 영역에 위치한다. 대안적으로, SARCA 화합물은 N-말단 도메인(NTD) 의존성 구성적 활성 AR-SV에 의해 구동되는 성장을 억제하고; 또는 AR LBD와 구별되는 도메인에 대한 결합을 통해 AR을 억제할 수 있다. 또한, SARCA 화합물은 다른 알려진 AR 길항제 (예를 들어, 다롤루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 바이칼루타미드 및 아비라테론)보다 더 강한 AR 길항제인 강한 (즉, 매우 강력한 및 매우 유효한) 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있다.
SARCA 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 길항제일 수 있으며, 이는 기존의 길항제에 의해 억제될 수 없는 AR-SV를 표적으로 한다. SARCA 화합물은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 몇 개의 활성 하나를 나타낼 수 있다: AR-SV 분해 활성; AR-FL 분해 활성; AR-SV 억제 활성(즉, AR-SV 길항제임); AR-FL 억제 활성(즉, AR-FL 길항제임); AR-SV의 구성적 활성화의 억제; 또는 AR-FL의 구성적 활성화의 억제. 대안적으로, SARCA 화합물은 이중 AR-SV 분해 및 AR-SV 억제 기능, 및/또는 이중 AR-FL 분해 및 AR-FL 억제 기능을 가질 수 있거나; 또는 이 네 가지 활동을 모두 보유할 수도 있다.
SARCA 화합물은 또한 AR-FL 및 AR-SV를 분해할 수 있다. SARCA 화합물은 AR LBD와 구별되는 도메인에 결합하여 AR을 분해할 수 있다. SARCA 화합물은 임의의 이용가능한 CRPC 치료제와 구별되는 이중 분해 및 AR-SV 억제 기능을 보유할 수 있다. SARCA 화합물은 인트라크린 안드로겐 합성, 리간드 도메인(LBD) 이 결여된 AR-SV의 발현 및 길항제에 저항하는 잠재력을 갖는 AR-LBD 돌연변이와 같은 대체 메카니즘에 의해 AR의 재활성화를 억제할 수 있거나, 병원성 변경된 세포 환경에서 존재하는 재활성화 안드로겐 수용체를 억제할 수 있다.
AR-스플라이스 변이체의 예는 AR-V7 및 ARv567es(일명 AR-V12; 문헌[S. Sun, 등 Castration resistance in human prostate cancer is conferred by a frequently occurring androgen receptor splice variant. J Clin Invest. (2010) 120(8), 2715-2730])을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항안드로겐 내성을 부여하는 AR 돌연변이의 비제한적 예는 W741L, T877A 및 F876L이다(문헌[J. D. Joseph 등 A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov . (2013) 3(9), 1020-1029) mutations]. 돌연변이를 부여하는 많은 다른 LBD 내성이 당업계에 공지되어 있고 계속해서 발견될 것이다. AR-V7은 LBD가 결여된 AR의 스플라이스 변이체이다 (A. H. Bryce & E. S. Antonarakis. Androgen receptor splice variant 7 in castration-resistant prostate cancer: Clinical considerations. Int J Urol. (2016년 6월 3일) 23(8), 646-53. doi: 10.1111/iju.13134). 그것은 구성적으로 활성이며 공격적인 PCa 및 내분비 요법에 대한 내성에 대한 책임이 있는 것으로 입증되었다.
본 발명은 대체 결합 및 분해 도메인(BDD), 예를 들어 NTD 또는 AF-1을 통해 AR에 결합하는 화학식 I- XX의 신규한 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물을 포함한다. SARCA는 AR 리간드 결합 도메인(LBD)에 추가로 결합할 수 있다. SARCA 화합물은 AR 내에서 친핵체를 수용하도록 의도된 친핵체 수용체 기를 보유한다. NTD 결합 또는 LBD 결합은 비가역적일 수 있다.
SARCA 화합물은 임의의 다른 길항제로 치료할 수 없는 CRPC를 치료하는 데 사용할 수 있다. SARCA 화합물은 AR-SV를 비가역적으로 억제하거나 AR-SV를 분해함으로써 CRPC를 치료할 수 있다. SARCA 화합물은 일반적으로 AR 길항제를 효능제로 전환하는 AR 돌연변이체에서 길항 활성을 유지할 수 있다. 예를 들어, SARCA 화합물은 AR 돌연변이 W741L, T877A 및 F876L에 대한 길항 활성을 유지할 것으로 예상된다 (J. D. Joseph 등 A clinically relevant androgen receptor mutation confers resistance to second-generation antiandrogens enzalutamide and ARN-509. Cancer Discov . (2013) 3(9), 1020-1029). 대안적으로, SARCA 화합물은 LBD 표적화 제제가 효과적이지 않거나 NTD 의존성 AR 활성이 구성적으로 활성인 변경된 세포 환경 내에서 길항 활성을 유도한다.
선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제( SARCA ) 화합물
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물이다. 본원에 기재된 SARCA 화합물은 FL 또는 SV 안드로겐 수용체에 비가역적으로 결합하거나, FL 또는 SV 안드로겐 수용체를 분해하거나, NTD 및/또는 LBD에 가역적으로 결합할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물을 포괄한다:
Figure pct00008
(식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 구조로 표시된다:
Figure pct00009
(식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
화학식 I 또는 II의 구조의 일부 구현예에서, Ra, W1, W2, W3, W4, 또는 Q1-Q4 중 적어도 하나는 α, β-불포화 카보닐, 예컨대 케톤, 아미드, 에스테르, 산 할라이드, 산 무수물을 함유한다, 이미드 등, 또는 AR 내에서 친핵체의 수용체로 작용하는 다른 친핵체 수용체 기를 함유한다.
화학식 I 또는 II의 구조의 일부 구현예에서, Ra 및 Rd는 동시에 H가 아니다.
일부 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 α, β-불포화 카보닐을 갖는 적어도 하나의 작용기를 함유한다. 한 구현예에서, 이러한 α, β-불포화 카보닐 작용기는 α, β-불포화 케톤, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 산 무수물, 카르복실산, 카르복실레이트, 산 할라이드, 이미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, α, β-불포화 작용기는 AR 내의 친핵체에 대한 마이클(Michael) 부가 수용체로서 작용한다.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 이소시아나토 (-NCO), 이소티오시아나토 (-NCS), 시아나토 (-CNO), 티오시아나토 (-CNS), 아지도 (N3), 설포닐 플루오라이드 (-SO2F), 할로메틸 (-CH2-할라이드), 2-할로아세틸 (-NHCOCH2-할라이드), 할로설포닐 (-NHSO2CH2-할라이드), 등 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 AR 내의 친핵체에 대한 친핵체 수용체로서 작용한다. 한 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 NTD 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 AF-1 도메인 내에 있다. 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 LBD 내에 있다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Ra 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W1 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W3 또는 W4 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Q1, Q2, Q3, 또는 Q4 기 중 어느 하나에 존재한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 III의 구조로 표시된다:
Figure pct00010
한 구현예에서, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IV의 구조로 표시된다:
Figure pct00011
한 구현예에서, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 V의 구조로 표시된다:
Figure pct00012
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VI의 구조로 표시된다:
Figure pct00013
한 구현예에서, Y, Z, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VII의 구조로 표시된다:
Figure pct00014
한 구현예에서, Ra, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물에서, W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성한다. 일 구현예에서, W1은 ORd이다. 한 구현예에서, W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 VIII의 구조로 표시된다:
Figure pct00015
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W5, W6, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IX의 구조로 표시된다:
Figure pct00016
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬, 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐로 선택적으로 치환된 5 또는 6원 불포화 복소환 고리를 형성한다. 한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 인돌 기를 형성한다. 한 구현예에서, 인돌 기는 할로겐 또는 CN으로 치환된다.
한 구현예에서, 화학식 IX의 화합물에서, Rb는 H이고 Rc는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬, 또는 알콕시로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 X의 구조로 표시된다:
Figure pct00017
식 중, Q3은 수소, CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬, 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
한 구현예에서, Y, Z, W3 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 화학식 X의 화합물에서, Q3은 F이다. 한 구현예에서, Q3은 CN이다. 한 구현예에서, W3 및 W4는 H이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XI의 구조로 표시된다:
Figure pct00018
식 중, Q3은 수소, CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬, 알콕시, 또는 치환 또는 비치환된 페닐이다.
한 구현예에서,Y, Z, Ra, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 화학식 XI의 화합물에서, W3 및 W4는 H이다. 한 구현예에서, Ra는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 한 구현예에서, W1은 ORd이고, 여기서 Rd는 H, -CH2-CH=CH-COOR 또는 -CH2-C(COOR)=CH2이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XII의 구조로 표시된다:
Figure pct00019
XII.
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W2, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIII의 구조로 표시된다:
Figure pct00020
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W2, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물에서, W2는 H이다. 한 구현예에서, W4는 CH3이다. 한 구현예에서, 화학식 XIII의 화합물에서, W2 및 W4는 H이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIV의 구조로 표시된다:
Figure pct00021
한 구현예에서, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 화학식 XIV의 화합물에서, W1은 ORd이다. 한 구현예에서, Rd는 H, -CH2-CH=CH-COOR 또는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 한 구현예에서, W2는 CH3이다. 한 구현예에서,Y는 CF3이고Z는 CN이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XV의 구조로 표시된다:
Figure pct00022
한 구현예에서,Y, Z, A, W1, W2, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVI의 구조로 표시된다:
Figure pct00023
한 구현예에서, Y, Z, Ra, A, W2, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVII의 구조로 표시된다:
Figure pct00024
한 구현예에서, Y, Z, Ra, A, W2, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XVIII의 구조로 표시된다:
Figure pct00025
한 구현예에서,Y, Z, A, W5, W6, W3, 및 W4는 본원의 어느 곳에서나 정의된다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XIX의 구조로 표시된다:
Figure pct00026
한 구현예에서, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, 및 W2는 본원의 어느 곳에서나 정의된다. 화학식 XIX의 구조의 일부 구현예에서, Ra 및 Rd는 동시에 H가 아니다.
한 구현예에서,X는 CH이다. 또 다른 구현예에서,X는 N이다.
한 구현예에서,Y는 CF3이다. 한 구현예에서,Z는 CN이다.
한 구현예에서, Ra는 H이다. 한 구현예에서, Ra는 -CH2-C(COOR)=CH2이다.
일 구현예에서, W1은 H이다. 일 구현예에서, W1은 ORd이다. 한 구현예에서, Rd는 H, -CH2-CH=CH-COOR 또는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 한 구현예에서, W2는 CH3이다. 한 구현예에서, W3은 H이다. 한 구현예에서, W4는 H이다.
한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 10-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 10-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 할로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 또는 OR로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, 또는 OCH3로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, 5-원 불포화 복소환 고리는 파이롤, 피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸 또는 트리아졸이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 XX의 구조로 표시된다:
Figure pct00027
한 구현예에서, X, Y, Z, Ra, Rb, Rc, W1, 및 W2는 본원의 어느 곳에서나 정의된다. 화학식 XX의 구조의 일부 구현예에서, Ra 및 Rd는 동시에 H가 아니다.
한 구현예에서,X는 CH이다. 또 다른 구현예에서,X는 N이다.
한 구현예에서,Y는 CF3이다. 한 구현예에서,Z는 CN이다.
한 구현예에서, Ra는 H이다. 한 구현예에서, Ra는 -CH2-C(COOR)=CH2이다.
일 구현예에서, W1은 H이다. 일 구현예에서, W1은 ORd이다. 한 구현예에서, Rd는 H, -CH2-CH=CH-COOR 또는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 한 구현예에서, W2는 CH3이다. 한 구현예에서, W3은 H이다. 한 구현예에서, W4는 H이다.
한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 10-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR 또는 COR로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5 내지 10-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 할로알킬, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 또는 OR로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5-원 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 CF3, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, 또는 OCH3로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, 5-원 불포화 복소환 고리는 파이롤, 피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸 또는 트리아졸이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나의 구조로 표시된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 15의 구조로 표시된다:
Figure pct00032
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서,X는 CH이다. 일부 구현예에서,X는 N이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서,Y는 H이다. 일부 구현예에서,Y는 CF3이다. 일부 구현예에서,Y는 F이다. 일부 구현예에서,Y는 I이다. 일부 구현예에서,Y는 Br이다. 일부 구현예에서,Y는 Cl이다. 일부 구현예에서,Y는 CN이다. 일부 구현예에서,Y는 C(R)3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서,Z는 H이다. 일부 구현예에서,Z는 NO2이다. 일부 구현예에서,Z는 CN이다. 일부 구현예에서,Z는 할라이드이다. 일부 구현예에서,Z는 F이다. 일부 구현예에서,Z는 Cl이다. 일부 구현예에서,Z는 Br이다. 일부 구현예에서,Z는 I이다. 일부 구현예에서,Z는 COOH이다. 일부 구현예에서,Z는 COR이다. 일부 구현예에서,Z는 NHCOR이다. 일부 구현예에서,Z는 CONHR이다.
일부 구현예에서, Y 및 Z는 페닐과의 융합 고리를 형성한다. 다른 구현예에서, 페닐과의 융합 고리는 5 내지 8 원 고리이다. 다른 구현예에서, 페닐과의 융합 고리는 5 또는 6 원 고리이다. 다른 구현예에서, 고리는 탄소환 또는 복소환이다. 다른 구현예에서, Y 및 Z는 페닐과 함께 나프틸, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인데닐 또는 퀴나졸리닐을 형성한다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, A는 적어도 하나의 질소 원자를 갖는 5-원 또는 6-원 포화 또는 불포화 고리이다. 또 다른 구현예에서, A는 치환 또는 비치환된 파이롤, 파리롤린, 파이롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 모폴린, 또는 다른 복소환 고리이다. 각각은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 또 다른 구현예에서, A는 5- 또는 6-원 복소환 고리이다. 또 다른 구현예에서, 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 질소 원자는 분자의 백본 구조에 부착된다. 또 다른 구현예에서, 5 또는 6원 포화 또는 불포화 고리의 탄소 원자는 분자의 백본 구조에 부착된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물 중, A는 5-10 원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, 또는 COR로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 또는 Q4 중 하나로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물의 A는 NRbRc이다. 한 구현예에서, Rb는 H이다. 또 다른 구현예에서, Rb는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환된다. 한 구현예에서, Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;한 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, 또는 COR로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 파이롤, 파리롤린, 파이롤리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 모폴린, 또는 다른 복소환 고리를 형성한다. 각각은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 수소이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 CN이다. 다른 실시예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 F이다. 일부 실시예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 NCS이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 말레이미드이다. 일부 구현예에서, Q1은 NHCOOR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 N(R)2이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 CONHR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 NHCOR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 Cl이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 Br이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 I이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 NO2이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 페닐이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 4-플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 CF3이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, Q1은 하이드록실이다. Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 알콕시이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 OR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 아릴알킬이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 아민이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 아미드이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 COOR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 COR이다. 일부 구현예에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 케토이다.
일부 구현예에서, Q3은 CN이다. 일부 구현예에서, Q3은 F이다. 일부 구현예에서, Q3은 NCS이다. 일부 구현예에서, Q3은 말레이미드이다. 일부 구현예에서, Q3은 NHCOOR이다. 일부 구현예에서, Q3은 N(R)2이다. 일부 구현예에서, Q3은 CONHR이다. 일부 구현예에서, Q3은 NHCOR이다. 일부 구현예에서, Q3는 수소이다. 일부 구현예에서, Q3은 케토이다. 일부 구현예에서, Q3은 Cl이다. 일부 구현예에서, Q3은 Br이다. 일부 구현예에서, Q3은 I이다. 일부 구현예에서, Q3은 NO2이다. 일부 구현예에서, Q3은 페닐이다. 일부 구현예에서, Q3은 4-플루오로페닐이다. 일부 구현예에서, Q3은 CF3이다. 일부 구현예에서, Q3은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 일부 구현예에서, Q3은 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Q3은 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, Q3은 할로알킬이다. 일부 구현예에서, Q3은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예에서, Q3은 하이드록실이다. 일부 구현예에서, Q3은 알콕시이다. 일부 구현예에서, Q3은 OR이다. 일부 구현예에서, Q3은 아릴알킬이다. 일부 구현예에서, Q3은 아민이다. 일부 구현예에서, Q3은 아미드이다. 일부 구현예에서, Q3은 COOR이다. 일부 구현예에서, Q3은 COR이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Q1은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Q2는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Q3은 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Q4는 H, CN, CF3, 페닐, 4-플루오로페닐, F, Br, Cl, I, COMe, NHCOOMe, NHCOMe 또는 NHCOOC(CH3)3이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, R은 H이다. 일부 구현예에서, R은 알킬이다. 일부 구현예에서, R은 알케닐이다. 일부 구현예에서, R은 할로알킬이다. 일부 구현예에서, R은 알코올이다. 일부 구현예에서, R은 CH2CH2OH이다. 일부 구현예에서, R은 CF3이다. 일부 구현예에서, R은 CH2Cl이다. 일부 구현예에서, R은 CH2CH2Cl이다. 일부 구현예에서, R은 아릴이다. 일부 구현예에서, R은 F이다. 일부 구현예에서, R은 Cl이다. 일부 구현예에서, R은 Br이다. 일부 구현예에서, R은 I이다. 일부 구현예에서, R은 OH이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, Ra는 H이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-CH=CH-COOR이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-CH=CH-CONHR이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-C(CONHR)=CH2이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-CH=CH-CON(R)2이다. 일부 구현예에서, Ra는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W1은 H이다. 일부 구현예에서, W1은 ORd이다. 일부 구현예에서, Rd는 H이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-CH=CH-COOR이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-C(COOR)=CH2이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-CH=CH-CONHR이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-C(CONHR)=CH2이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-CH=CH-CON(R)2이다. 일부 구현예에서, Rd는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W2는 CH3이다. 일부 구현예에서, W2는 CH2F이다. 일부 구현예에서, W2는 CHF2이다. 일부 구현예에서, W2는 CF3이다. 일부 구현예에서, W2는 CH2CH3이다. 일부 구현예에서, W2는 CF2CF3이다. 일부 구현예에서, W2는 CH2A이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이다. 일부 구현예에서, W5는 H이다. 일부 구현예에서, W5는 알킬이다. 일부 구현예에서, W6은 H이다. 일부 구현예에서, W6은 알킬이다. 일부 구현예에서, W5 및 W6은 둘 다 H이다. 일부 구현예에서, W5는 H이고 W6은 알킬이다. 일부 구현예에서, W5는 알킬이고 W6은 H이다. 일부 구현예에서, W5 및 W6은 둘 다 알킬이다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, W3은 H이다. 일부 구현예에서, W3은 OH이다. 일부 구현예에서, W3은 알킬이다. 일부 구현예에서, W4는 H이다. 일부 구현예에서, W4는 알킬이다. 일부 구현예에서, W3 및 W4는 둘 다 H이다. 일부 구현예에서, W3은 H이고 W4는 알킬이다. 일부 구현예에서, W3은 알킬이고 W4는 H이다. 일부 구현예에서, W3은 OH이고 W4는 알킬이다. 일부 구현예에서, W3은 알킬이고 W4는 OH이다. 일부 구현예에서, W3 및 W4는 둘 다 알킬이다. 일부 구현예에서, W3이 알킬이고/이거나 W4가 알킬인 경우, 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 화합물의 일부 구현예에서, W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성한다. 예를 들어, W1과 W3, 또는 W1과 W4, 또는 W2와 W3, 또는 W2와 W4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성한다.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 α, β-불포화 카보닐을 갖는 적어도 하나의 작용기를 함유한다. 한 구현예에서, 이러한 α, β-불포화 카보닐 작용기는 α, β-불포화 케톤, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 산 무수물, 카복실산, 카복실레이트, 산 할라이드, 이미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, α, β-불포화 작용기는 AR 내의 친핵체에 대한 마이클(Michael) 부가 반응 수용체로서 작용한다.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 이소시아나토 (-NCO), 이소티오시아나토 (-NCS), 시아나토 (-CNO), 티오시아나토 (-CNS), 아지도 (N3), 설포닐 플루오라이드 (-SO2F), 할로메틸 (-CH2-할라이드), 2-할로아세틸 (-NHCOCH2-할라이드), 할로설포닐 (-NHSO2CH2-할라이드), 등 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 AR 내의 친핵체에 대한 친핵체 수용체로서 작용한다. 한 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 NTD 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 AF-1 도메인 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 LBD 내에 있다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Ra 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W1 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W3 또는 W4 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Q1, Q2, Q3, 또는 Q4 기 중 어느 하나에 존재한다.
본 발명은 하기 구조 중 어느 하나로부터 선택된 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물을 포괄한다:
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 15의 구조로 표시된다:
Figure pct00037
본원에 사용된 용어 "복소환" 또는 "복소환 고리" 기는 탄소 원자에 추가하여, 고리의 일부로서 황, 산소, 질소 또는 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나의 원자를 포함하는 고리 구조를 지칭한다. 복소환은 3-12 원 고리; 4-8 원 고리; 5-7 원 고리; 또는 6 원 고리일 수 있다. 바람직하게는, 복소환은 5 내지 6원 고리이다. 복소환의 전형적인 예는 피페리딘, 피리딘, 푸란, 티오펜, 파이롤, 파이롤리딘, 피라졸, 피라진, 피페라진 또는 피리미딘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. C5-C8 복소환 고리의 예는 피란, 디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 디하이드로피롤, 테트라하이드로피롤, 피라진, 디하이드로피라진, 테트라하이드로피라진, 피리미딘, 디하이드로피리미딘, 테트라하이드로피리미돈, 피라졸, 디하이드로피라졸, 테트라하이드로피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 모폴린, 티오모폴린, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오펜, 디하이드로티오펜, 테트라하이드로티오펜, 티아졸, 이미다졸, 이속사졸, 등을 포함한다. 복소환 고리는 또 다른 포화 또는 불포화 사이클로알킬 또는 포화 또는 불포화 복소환 고리에 융합될 수 있다. 복소환 고리가 치환되는 경우, 치환기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 시아노, 니트로, CO2H, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티올, 또는 티오알킬 중 적어도 하나를 포함한다.
"아닐린 고리 시스템"이라는 용어는 X, Y 및/또는 Z로 치환된 이 문서의 구조 왼쪽에 표시된 보존 고리를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 비방향족, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 사이클로알킬 기는 고리가 존재에 의해 방향족이 되지 않는 한 고리에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가질 수 있다. 사이클로알킬 기의 예는 (C3-C7) 사이클로알킬 기, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸, 및 포화된 사이클릭 및 이환형 테르펜 및 (C3-C7) 사이클로알케닐 그룹, 예컨대 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐, 및 불포화된 사이클릭 및 이환형 테르펜을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. C5-C8 탄소환의 예는 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥산 및 사이클로헥센 고리를 포함한다. 사이클로알킬 기는 비치환되거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 고리이다.
용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알킬 기는 1 내지 12개의 탄소, 1 내지 7개의 탄소, 1 내지 6개의 탄소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지형 알킬은 1 내지 5개의 탄소의 알킬 측쇄로 치환된 알킬이다. 분지형 알킬은 C1-C5 할로알킬로 치환된 알킬을 가질 수 있다. 추가로, 알킬 기는 할로겐, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, CN, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오 또는 티오알킬 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
"아릴알킬" 기는 아릴에 결합된 알킬을 지칭하며, 여기서 알킬 및 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 아릴알킬 기의 예는 벤질 기이다.
"알케닐" 기는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는 불포화 탄화수소를 지칭한다. 알케닐 기는 2 내지 12개의 탄소를 가질 수 있고, 바람직하게는 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 또는 2 내지 4개의 탄소를 갖는다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 사이클로헥세닐 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 알케닐 기는 적어도 하나의 할로겐, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 티오, 또는 티오알킬로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 기는 비치환되거나 치환될 수 있는 적어도 하나의 탄소환 방향족 기 또는 복소환 방향족 기를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 존재하는 경우, 치환기는 적어도 하나의 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 아릴 고리의 비제한적인 예는 페닐, 나프틸, 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 아릴 기는 4-12원 고리일 수 있고, 바람직하게는 아릴 기는 4-8원 고리이다. 또한, 아릴 기는 6 또는 5원 고리일 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 복소환 방향족 고리를 갖는 방향족 기를 지칭한다. 한 구현예에서, 헤테로아릴은 고리의 일부로서 적어도 하나의 헤테로원자 예컨대 황, 산소, 질소, 실리콘, 인 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 시아노, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 카보닐, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시 또는 티오 또는 티오알킬로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 비제한적인 예는 피라닐, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 티아졸릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 등이다. 한 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-12원 고리이다. 한 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5원 고리이다. 한 구현예에서, 헤테로아릴 기는 6원 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴 기는 5-8원 고리이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 4개의 융합 고리를 포함한다. 한 구현예에서, 헤테로아릴 기는 1,2,3-트리아졸이다. 한 구현예에서 헤테로아릴은 피리딜이다. 한 구현예에서 헤테로아릴은 바이피리딜이다. 한 구현예에서 헤테로아릴은 테르피리딜이다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬" 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"하이드록실" 기는 OH 기를 지칭한다. 당업자는 본 발명의 화합물에서 T, Q1, Q2, Q3, 또는 Q4가 OR인 경우, R은 OH가 아님을 이해한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로" 또는 "할라이드"는 할로겐; F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
한 구현예에서, 본 발명은 화합물 및/또는 그의 용도 및/또는 그의 유도체, 및/또는 그의 합성 중간체, 및/또는 그의 합성 부산물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 이성질체, 대사산물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물, N-산화물, 전구약물, 다형체, 결정 또는 이들의 조합을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 생성될 수 있는 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"을 사용한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 화합물과 산 또는 염기와의 반응에 의해 생성될 수 있다.
아민의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 아민의 무기 염의 예는 바이설페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미설페이트, 하이드로부로메이트, 하이드로클로레이트, 2-하이드록시에틸설포네이트 (하이드록시에탄설포네이트), 아이오데이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 니트레이트, 퍼설페이트, 포스페이트, 설페이트, 설파메이트, 설파닐레이트, 설폰산 (알킬설포네이트, 아릴설포네이트, 할로겐 치환된 알킬설포네이트, 할로겐 치환된 아릴설포네이트), 설포네이트, 또는 티오시아네이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
아민의 유기 염의 예는 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 복소환, 카복실산 및 술폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 그 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트르아닐레이트, 알기네이트, 알칸 카복실레이트, 치환된 알칸 카복실레이트, 알기네이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 부티레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 카복실레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로헥실설파메이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카복실레이트, 디글루코네이트, 도데실설포네이트, 디하이드로클로라이드, 데카노에이트, 에난테이트, 에탄설포네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드록시말레에이트, 하이드록시카복실산, 헥실레소르시네이트, 하이드록시벤조에이트, 하이드록시나프토네이트, 하이드로플루오레이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 메틸렌비스(베타-옥시나프토네이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설포네이트, 모노칼륨 말레에이트, 뮤케이트, 모노카복실레이트, 니트레이트, 나프탈렌설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나프실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서바세테이트, 타르타레이트, 테오필린아세테이트, p-톨루엔설포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오다이드, 트리카복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트이다.카복실산 또는 페놀의 무기 염의 예는 암모늄, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속으로부터 선택될 수 있다.알칼리 금속에는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알칼리 토금속에는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄; 아연, 바륨, 콜린 또는 사차 암모늄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 카복실산 또는 페놀의 유기 염의 예는 아르기닌, 유기 아민, 예컨대 지방족 유기 아민, 지환족 유기 아민, 방향족 유기 아민, 벤자틴, t-부틸아민, 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 디사이클로헥실아민, 디메틸아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 에틸렌디아민, 하이드라바민, 이미다졸, 라이신, 메틸아민, 메글라민, N-메틸-D-글루카민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 니코틴아미드, 유기 아민, 오르니틴, 피리딘, 피콜린, 피페라진, 프로카인, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트로메타민 및 우레아로부터 선택될 수 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 다음을 포함한다: HCl 염, 옥살산 염, L-(+)-타르타르산 염, HBr 염 및 숙신산 염. 각각은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.
염은 종래의 수단에 의해, 예컨대 염이 불용성인 용매 또는 매질에서 또는 물과 같은 용매 중에서 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있으며, 이는 진공 하에 또는 동결 건조에 의해 또는 존재하는 염의 이온을 또 다른 이온 또는 적합한 이온-교환 수지로 교환함으로써 제거된다.
본 발명의 방법은 하전되지 않은 화합물 또는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 사용할 수 있다. 특히, 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 사용한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 아민 염 또는 페놀의 염일 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 유리 염기, 유리 산, 전하를 띠지 않거나 착화되지 않은 화합물, 및/또는 그의 이성질체, 약제학적 산물, 수화물, 다형체, 또는 그의 조합을 사용한다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 광학 이성질체를 사용한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 이성질체를 사용한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 약제학적 산물을 사용한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 수화물을 사용한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 다형체를 사용한다. 한 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 대사산물을 사용한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 또는 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 이성질체, 대사산물, 약제학적 산물, 수화물, 다형체의 조합물을 포함하는 조성물을 사용한다.
본원에 사용된 용어 "합성 부산물"은 자체적으로 친핵체 수용체 기를 갖지 않는 친핵체 수용체 기를 함유하는 SARCA 화합물과 함께 합성되는 화합물이다. 합성 부산물 자체가 wtAR의 강력한 억제 또는 AR 또는 AR SV의 분해를 포함하는 중요하고 유용한 특성을 가질 수 있다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 광학 이성질체, 구조적 이성질체, 또는 형태적 이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "이성질체"는 SARCA 화합물의 광학 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 SARCA가 적어도 하나의 키랄 중심을 함유한다는 것이 당업자에 의해 인정될 것이다. 따라서, 화합물은 광학 활성(예컨대 (R) 이성질체 또는 (S) 이성질체) 또는 라세미 형태로 존재할 수 있다. 광학 활성 화합물은 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물로 존재할 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수도 있다. 본 발명은 임의의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 순수한 (R)-이성질체 또는 순수한 (S)-이성질체로서의 SARCA 화합물을 포괄할 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해.
본 발명의 화합물은 화합물의 수화물일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "수화물"은 반수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 아미노 치환기의 N-산화물의 사용을 포함한다.
본 발명은 다른 구현예에서 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 대사산물의 용도를 제공한다. 한 구현예에서, "대사산물"은 대사 또는 대사 과정에 의해 다른 물질로부터 생성된 임의의 물질을 의미한다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 바와 같이, 예를 들어 실시예 1에 따라 제조된다.
선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제의 생물학적 활성
본 발명의 화합물은 AR AF-1 또는 LBD에 공유적으로 그리고 비가역적으로 결합하고 AR 및 AR-SV의 기능을 억제하고/하거나 AR 및 AR-SV를 분해하는 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA)이다.
본 발명의 SARCA 화합물은 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키기 위해 사용될 수 있으며, 상기 방법은 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다:
Figure pct00038
(식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 합성 부산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 구조로 표시된다:
Figure pct00039
(식 중,
X는 CH 또는 N이고;
Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨);
또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 합성 부산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 α, β-불포화 카보닐을 갖는 적어도 하나의 작용기를 함유한다. 한 구현예에서, 이러한 α, β-불포화 카보닐 작용기는 α, β-불포화 케톤, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 산 무수물, 카복실산, 카복실레이트, 산 할라이드, 이미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구현예에서, α, β-불포화 작용기는 AR 내의 친핵체에 대한 마이클(Michael) 부가 반응 수용체로서 작용한다.
한 구현예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 구조로 표시되는 본 발명의 화합물은 하나 이상의 친핵체 수용체 기를 함유한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 이소시아나토 (-NCO), 이소티오시아나토 (-NCS), 시아나토 (-CNO), 티오시아나토 (-CNS), 아지도 (N3), 설포닐 플루오라이드 (-SO2F), 할로메틸 (-CH2-할라이드), 2-할로아세틸 (-NHCOCH2-할라이드), 할로설포닐 (-NHSO2CH2-할라이드), 등 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 AR 내의 친핵체에 대한 친핵체 수용체로서 작용한다. 한 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 NTD 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 AF-1 도메인 내에 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 AR 친핵체는 LBD 내에 있다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Ra 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W1 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 W3 또는 W4 기에 존재한다. 한 구현예에서, 친핵체 수용체 기는 Q1, Q2, Q3, 또는 Q4 기 중 어느 하나에 존재한다.
본 발명은 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물에 의해 제시되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성질체의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다
전립선암은 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, 거세 저항성 전립선암 (CRPC), 전이성 CRPC (mCRPC), 비-전이성 CRPC (nmCRPC), 고위험 nmCRPC 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
전립선암은 증식을 위해 AR-FL 및/또는 AR-SV에 따라 달라질 수 있다. 전립선암 또는 다른 암은 안드로겐 수용체 길항제에 의한 치료에 내성이 있을 수 있다. 전립선암 또는 다른 암은 엔잘루타미드, 바이칼루타미드, 아비라테론, ARN-509, ODM-201, EPI-001, EPI-506, AZD-3514, 갈레테론, ASC-J9, 플루타미드, 하이드록시플루타미드, 닐루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 스피로노락톤, 또는 이들의 임의의 조합에 의한 치료에 내성이 있을 수 있다. 방법은 또한 AR, AR-FL, 항안드로겐 내성 부여 AR-LBD 돌연변이를 갖는 AR-FL, AR-SV, 유전자 증폭 AR, 또는 이들의 임의의 조합의 수준을 감소시킬 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 엔잘루타미드 내성 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 아비라테론 내성 전립선암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 삼중 음성 유방암(TNBC)을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
방법은 안드로겐 박탈 요법(ADT) 또는 LHRH 효능제 또는 길항제와 같은 제2 요법을 추가로 포함할 수 있다. LHRH 효능제는 류프로라이드 아세테이트를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 전립선암(PCa)을 치료하거나 그 진행을 억제하거나 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 SARCA 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 불응성 전립선암(PCa)을 치료하거나 그 진행을 억제하거나 불응성 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 SARCA 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I- XX의 화합물로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 거세 저항성 전립선암 (CRPC)을 겪고 있는 남성 대상체를 치료하거나 그 생존을 증가시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 SARCA을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 화합물은 화학식 I- XX, 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물에 의해 표시된다.
방법은 안드로겐 박탈 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 엔잘루타미드 내성 전립선암(PCa)을 치료하거나 그 진행을 억제하거나 엔잘루타미드 내성 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 SARCA 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I- XX의 화합물로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
방법은 안드로겐 박탈 요법을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하거나 그 진행을 억제하거나 삼중 음성 유방암을 겪고 있는 여성 대상체의 생존을 증가시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 SARCA 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 화학식 I- XX의 화합물로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 유방암을 치료하는 방법을 포괄하고, 여기서 상기 대상체는 AR 발현 유방암, AR-SV 발현 유방암, 및/또는 AR-V7 발현 유방암을 가지며, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 AR 발현 유방암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 AR-SV 발현 유방암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 유방암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생존 증가"는 대상체의 생존을 설명할 때 시간의 연장을 의미한다. 따라서 이러한 맥락에서, 본 발명의 화합물은 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, 거세 저항성 전립선암 (CRPC); 전이성 CRPC (mCRPC); 비-전이성 CRPC (nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC가 있는 남성; 또는 여성 TNBC이 있는 여성의 생존을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 사용된 용어 "증가하다", "증가하는, 또는 "증가된"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며, (크기, 양, 수 또는 강도에서와 같이) 점진적으로 커지는 독립체를 지칭하며, 여기서 예를 들어 독립체는 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG) 또는 전립선 특이적 항원(PSA)이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 비-전이성 전립선암으로 고통받는 대상체에서 무전이 생존(MFS)을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 비-전이성 전립선암은 비-전이성 진행성 전립선암, 비-전이성 CRPC(nmCRPC) 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본원에 기재된 SARCA 화합물은 이중 작용을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SARCA 화합물은 전립선암을 치료하고 전이를 예방할 수 있다. 전립선암은 불응성 전립선암; 진행성 전립선암; 거세 저항성 전립선암 (CRPC); 전이성 CRPC (mCRPC); 비-전이성 CRPC (nmCRPC); 또는 고위험 nmCRPC일 수 있다.
본원에 기재된 SARCA 화합물은 이중 작용을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, SARCA 화합물은 TNBC를 치료하고 전이를 예방할 수 있다.
거세 저항성 전립선암(CRPC)으로 진행될 위험이 높은 진행성 전립선암이 있는 남성은 혈청 총 테스토스테론 농도가 20 ng/dL 초과인 ADT를 받고 있는 남성 또는 ADT를 시작할 당시 다음 중 하나를 가진 진행성 전립선암이 있는 남성이다: (1) 확인된 글리슨(Gleason) 패턴 4 또는 5 전립선암, (2) 전이성 전립선암, (3) PSA 배가 시간 <3개월, (4) PSA ≥20 ng/mL, 또는 (5) < 확정적인 국소 요법(근치적 전립선절제 또는 방사선 요법) 후 < 3 년의 PSA 재발.
전립선 특이적 항원(PSA)의 정상 수준은 그 중에서도 연령 및 남성 대상체의 전립선 크기와 같은 여러 요인에 따라 달라진다. 2.5 내지 10 ng/mL 범위의 PSA 수준은 "높은 경계선"으로 간주되고 10 ng/mL 이상의 수준은 "높음"으로 간주된다. 0.75/년보다 큰 비율 변화 또는 "PSA 속도"는 높은 것으로 간주된다. PSA 수치는 진행 중인 ADT 또는 ADT의 이력, 외과적 거세 또는 항안드로겐 및/또는 LHRH 효능제 치료에도 불구하고 증가할 수 있다.
고위험 비-전이성 거세 저항성 전립선암(고위험 nmCRPC)이 있는 남성에는 빠른 PSA 배가 시간이 있고 예상되는 무진행 생존 기간이 약 18개월 이하인 남성이 포함될 수 있다(문헌[Miller K, Moul JW, Gleave M, 등 2013. "Phase III, randomized, placebo-controlled study of once-daily oral zibotentan (ZD4054) in patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer," Prostate Canc Prost Dis . Feb; 16:187-192]). 이들 질환의 비교적 빠른 진행은 이들 개인을 위한 신규 치료법의 중요성을 강조한다.
본 발명의 방법은 대상체가 고위험 nmCRPC로 고통받는 8 ng/mL 초과의 PSA 수준을 갖는 대상체를 치료할 수 있다. 환자 집단은 8개월 미만 또는 10개월 미만에 PSA가 2배가 되는 nmCRPC로 고통받는 대상체를 포함한다. 방법은 또한 고위험 nmCRPC로 고통받는 대상체에서 총 혈청 테스토스테론 수준이 20 ng/mL를 초과하는 환자 집단을 치료할 수 있다. 한 경우에, 무혈청 테스토스테론 수치는 고위험 nmCRPC로 고통받는 대상체의 거세된 남성에서 관찰된 수치보다 높다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 LHRH 효능제 또는 길항제, 항안드로겐, 항-프로그래밍된 사멸 수용체 1(항-PD-1) 약물 또는 항-PD-L1 약물을 추가로 포함할 수 있다. LHRH 효능제는 류프롤라이드 아세테이트 (Lupron®) (US 5,480,656; US 5,575,987; 5,631,020; 5,643,607; 5,716,640; 5,814,342; 6,036,976, 이들은 참조로 포함됨) 또는 고세렐린 아세테이트 (Zoladex®) (US 7,118,552; 7,220,247; 7,500,964, 이들은 참조로 포함됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. LHRH 길항제는 데가렐릭스 또는 아바렐릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항안드로겐은 바이칼루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 피나스테리드, 두타스테라이드, 엔잘루타미드, 닐루타미드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항PD-1 약물은 AMP-224, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙 및 AMP-554를 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 항PD-L1 약물은 BMS-936559, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 및 MPDL3280A를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항CTLA-4 약물은 이필리무맙 및 트레멜리무맙을 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
전립선암, 진행성 전립선암, CRPC, mCRPC 및/또는 nmCRPC의 치료는 전립선암 관련 증상, 기능 및/또는 생존에서 임상적으로 의미 있는 개선을 초래할 수 있다. 임상적으로 의미 있는 개선은 그 중에서도, 암이 전이성인 경우 방사선사진 무진행 생존(rPFS)의 증가 또는 암이 비-전이성인 경우 증가된 무전이 생존(MFS)에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 전립선암, 진행성 전립선암, 전이성 전립선암 또는 거세 저항성 전립선암 (CRPC)으로 고통받는 대상체에서 혈청 전립선 특이적 항원 (PSA) 수준을 낮추는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 SARCA 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 화합물은 화학식 I-XX의 구조로 표시되거나 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 거세 저항성 전립선암(CRPC)로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 이차 호르몬 요법의 방법을 포괄하고, 상기 방법은 거세 저항성 전립선암으로 고통받는 남성 대상체에서 혈청 PSA를 감소시키는 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 종양 내의 AR, AR-전장 (AR-FL), 항안드로겐 내성 부여 AR-LBD 돌연변이가 있는 AR-FL, AR-스플라이스 변이체(AR-SV)의 수준, 및/또는 AR 유전자의 증폭을 감소시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 종양 내의 AR, AR-전장 (AR-FL), 항안드로겐 내성 부여 AR-LBD이 있는 AR-FL 또는 다른 AR 돌연변이, AR-스플라이스 변이체(AR-SV)의 수준, 및/또는 AR 유전자의 증폭을 감소시키기 위해 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
이 방법은 방사선사진 무진행 생존(rPFS) 또는 무전이 생존(MFS)을 증가시킬 수 있다.
대상체는 비-전이성 암을 가질 수 있고; 안드로겐 박탈 요법(ADT)에 실패했거나, 고환절제술을 받았거나, 높거나 증가하는 전립선 특이적 항원(PSA) 수치를 가지며; 대상체는 전립선암, 진행성 전립선암, 불응성 전립선암, CRPC 환자, 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC) 환자, 또는 비-전이성 거세 저항성 전립선암(nmCRPC) 환자일 수 있다. 이러한 대상체에서 불응성은 엔잘루타미드 내성 전립선암일 수 있다. 이러한 대상체에서, nmCRPC는 고위험 nmCRPC일 수 있다. 또한 대상체는 총 T의 거세 수준이 있거나 없는 안드로겐 박탈 요법(ADT)을 받고 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "거세 저항성 전립선암으로 고통받는 대상체"라는 문구는 하기 특징 중 적어도 하나를 갖는 대상체를 지칭한다: 이전에 안드로겐 박탈 요법(ADT)으로 치료받은 적이 있음; ADT에 반응했고 현재 혈청 PSA가 > 2 ng/mL 또는 > 2 ng/mL이고 ADT에서 달성된 최저치보다 25% 증가를 나타냄; 안드로겐 박탈 요법을 유지하고 있음에도 불구하고 혈청 PSA 진행이 있는 것으로 진단된 대상체; 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(<50 ng/dL) 또는 혈청 총 테스토스테론의 거세 수준(<20 ng/dL). 대상체는 최소 2주 간격으로 2회의 연속 평가에서 혈청 PSA가 상승할 수 있고; ADT로 효과적으로 치료되었거나 ADT 시작 후 혈청 PSA 반응의 이력이 있다.
본원에 사용된 용어 "혈청 PSA 진행"은 혈청 PSA의 25% 이상 증가 및 최저치로부터 2 ng/ml 이상의 절대적 증가를 지칭하며; 또는 안드로겐 박탈 요법(ADT) 시작 후 혈청 PSA >2 ng/mL 또는 >2 ng/mL 및 최저치보다 25% 증가를 지칭한다. "최저"라는 용어는 환자가 ADT를 받는 동안 가장 낮은 PSA 수준을 나타낸다.
"혈청 PSA 반응"이라는 용어는 다음 중 적어도 하나를 지칭한다: ADT 시작 전 혈청 PSA 값의 적어도 90% 감소; 임의의 시간에 10 ng/mL 미만의 검출 불가능한 혈청 PSA 수준(<0.2 ng/mL); 혈청 PSA에서 기준선으로부터 적어도 50% 감소; 혈청 PSA에서 기준선으로부터 적어도 90% 감소; 혈청 PSA에서 기준선으로부터 적어도 30% 감소; 또는 혈청 PSA에서 기준선으로부터 적어도 10% 감소.
본 발명의 방법은 ADT 형태와 본 발명의 화합물의 조합을 투여하는 것을 포함한다. ADT의 형태에는 LHRH 효능제가 포함된다. LHRH 효능제는 류프롤라이드 아세테이트 (Lupron®) (US 5,480,656; US 5,575,987; 5,631,020; 5,643,607; 5,716,640; 5,814,342; 6,036,976, 이들은 참조로 포함됨) 또는 고세렐린 아세테이트 (Zoladex®) (US 7,118,552; 7,220,247; 7,500,964, 이들은 참조로 포함됨)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ADT의 형태는 LHRH 길항제, 가역적 항안드로겐, 또는 양측 고환절제술을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. LHRH 길항제는 데가렐릭스 및 아바렐릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항안드로겐은 바이칼루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 피나스테리드, 두타스테라이드, 엔잘루타미드, EPI-001, EPI-506, ARN-509, ODM-201, 닐루타미드, 클로르마디논, 아비라테론, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 방법은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 분해효소 억제제(예를 들어, 아비라테론)를 투여하는 것을 포함한다.
"진행성 전립선암"이라는 용어는 전립선에서 기원한 전이성 암을 지칭하고, 정낭, 골반 림프절 또는 뼈, 또는 신체의 다른 부위를 포함하는 주위 조직과 같은 전립선을 넘어 광범위하게 전이된 전이성 암을 지칭한다. 전립선암 병리는 악성종양이 증가하는 순서대로 1에서 5까지의 글리슨(Gleason) 등급으로 등급화된다. 진행성 질환 및/또는 전립선암으로 인한 사망의 상당한 위험이 있는 환자는 정의에 포함되어야 하며, 질환 단계가 IIB만큼 낮고 전립선 캡슐 외부에 있는 암이 있는 환자는 분명히 "진행된" 질환이 있다. "진행성 전립선암"은 국소적 진행성 전립선암을 지칭할 수 있다. 유사하게, "진행성 유방암"은 유방에서 기원하여 유방을 넘어서 주위 조직 또는 간, 뇌, 폐 또는 뼈와 같은 신체의 다른 부분으로 광범위하게 전이된 전이성 암을 지칭한다.
"불응성"이라는 용어는 치료에 반응하지 않는 암을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 전립선암이나 유방암은 치료 초기에 내성이 있을 수 있거나 치료 중에 내성이 될 수 있다. "불응성 암"은 또한 본원에서 "내성 암"으로 지칭될 수 있다.
"거세 저항성 전립선암"(CRPC)이라는 용어는 환자가 테스토스테론을 감소시키기 위해 ADT 또는 다른 요법을 받는 동안 악화되거나 진행되는 진행성 전립선암, 또는 호르몬 불응성, 호르몬 나이브(naive), 안드로겐 독립적 또는 화학적 또는 외과적 거세 저항성으로 간주되는 전립선암을 지칭한다. CRPC는 인트라크린 안드로겐 합성에 의한 AR 활성화; 리간드 결합 도메인(LBD)이 결여된 AR 스플라이스 변이체(AR-SV)의 발현; 또는 길항제에 저항할 가능성이 있는 AR-LBD 또는 다른 AR 돌연변이의 발현의 결과일 수 있다. 거세 저항성 전립선암(CRPC)은 진행 중인 ADT 및/또는 외과적 거세에도 불구하고 발병한 진행성 전립선암이다. 거세 저항성 전립선암은 증가 또는 더 높은 혈청 수준의 전립선 특이적 항원 (PSA), 전이, 뼈 전이, 통증, 림프절 관여, 종양 성장에 대한 증가 크기 또는 혈청 마커, 예후, 또는 환자 상태의 악화 진단 마커에 의해 입증된 바와 같이, 이전의 외과적 거세, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제 (예를 들어, 류프롤라이드) 또는 길항제 (예를 들어, 데가렐릭스 또는 아바렐릭스), 항안드로겐 (예를 들어, 바이칼루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 케토코나졸, 아미노글루테타미드), 화학요법제 (예를 들어, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 아드리아마이신, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 사이클로포스파미드), 키나제 억제제 (이마티닙 (Gleevec®) 또는 게피티닙 (Iressa®), 카보잔티닙 (Cometriq®, 또한 XL184로 알려져 있음)) 또는 다른 전립선암 요법 (예를 들어, 백신 (시푸류셀-T (Provenge®), GVAX, 등), 약초 (PC-SPES) 및 분해효소 억제제 (아비라테론))에 의한 지속적 치료에도 불구하고 계속 진행되거나 악화되거나 환자의 건강에 악영향을 미치는 전립선암으로 정의된다.
거세 저항성 전립선암은 호르몬 바이브 전립선암으로 정의할 수 있다. 거세 저항성 전립선암이 있는 남성의 경우, 종양 세포는 안드로겐(남성 성 특성의 발달 및 유지를 촉진하는 호르몬)이 없을 때 성장할 수 있다.
많은 조기 전립선암은 성장을 위해 안드로겐을 필요로 하지만 진행성 전립선암은 안드로겐 비의존적이거나 호르몬이 없다.
"안드로겐 박탈 요법"(ADT)이라는 용어는 고환절제술; 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 유사체 투여; 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 길항제 투여; 5 α-환원효소 억제제 투여; 항안드로겐 투여; 테스토스테론 생합성의 억제제 투여; 에스트로겐 투여; 또는 17α-하이드록실라제/C17,20 분해효소 (CYP17A1) 억제제 투여를 포함할 수 있다. LHRH 약물은 고환에서 생성되는 테스토스테론의 양을 낮춘다. 미국에서 사용 가능한 LHRH 유사체의 예는 류프롤라이드 (Lupron®, Viadur®, Eligard®), 고세렐린 (Zoladex®), 트립토렐린 (Trelstar®), 및 히스트렐린 (Vantas®)을 포함한다. 항안드로겐은 안드로겐을 사용하는 신체의 능력을 차단한다. 항안드로겐 약물의 예은 엔잘루타미드 (Xtandi®), 플루타미드 (Eulexin®), 아팔루타미드 (Erleada®), 바이칼루타미드 (Casodex®), 및 닐루타미드 (Nilandron®)을 포함한다. 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 길항제는 아바렐릭스(Plenaxis®) 또는 데가렐릭스(Firmagon®)(2008년 FDA에서 진행성 전립선암 치료용으로 승인)를 포함한다. 5α-환원효소 억제제는 테스토스테론을 더 활성인 안드로겐, 5 α-디하이드로테스토스테론 (DHT)로 전환시키는 신체의 능력을 차단하고 약물 예컨대 피나스테리드 (Proscar®) 및 두타스테라이드 (Avodart®)을 포함한다. 테스토스테론 생합성의 억제제는 약물 예컨대 케토코나졸 (Nizoral®)을 포함한다. 에스트로겐은 디에틸스틸베스트롤 또는 17α-에스트라디올을 포함한다. 17α-하이드록실라제/C17,20 분해효소 (CYP17A1) 억제제는 아비라테론 (Zytiga®)을 포함한다.
본 발명은 항안드로겐 내성 전립선암을 치료하는 방법을 포함한다. 항안드로겐은 바이칼루타미드, 하이드록시플루타미드, 플루타미드, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 다롤루타미드, 또는 아비라테론을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법을 포함하며, 상기 대상체는 재배열된 AR, AR 과발현 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 거세 민감성 전립선암, AR-V7 발현 전립선암, 또는 d567ES 발현 전립선암이 있고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I-XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 거세 내성 전립선암은 재배열된 AR, AR 과발현 거세 저항성 전립선암, F876L 돌연변이 발현 거세 저항성 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 발현 거세 저항성 전립선암, AR-V7 발현 거세 저항성 전립선암, d567ES 발현 거세 저항성 전립선암, 및/또는 종양내 안드로겐 합성을 특징으로 하는 거세 저항성 전립선암이다.
한 구현예에서, 거세 민감성 전립선암은 F876L 돌연변이 발현 거세 민감성 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 거세 민감성 전립선암, 및/또는 종양내 안드로겐 합성을 특징으로 하는 거세 민감성 전립선암이다.
한 구현예에서, 거세 민감성 전립선암의 치료는 비-거세 환경에서, 또는 단독요법으로서, 또는 거세 민감성 전립선암 종양이 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 및/또는 아비라테론에 내성일 때 수행된다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 AR 과발현 전립선암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 거세 내성 전립선암은 재배열된 AR, AR 과발현 거세 저항성 전립선암, F876L 돌연변이 발현 거세 저항성 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 발현 거세 저항성 전립선암, AR-V7 발현 거세 저항성 전립선암, d567ES 발현 거세 저항성 전립선암, 및/또는 종양내 안드로겐 합성을 특징으로 하는 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 거세 민감성 전립선암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다. 한 구현예에서, 거세 민감성 전립선암은 F876L 돌연변이 발현 거세 민감성 전립선암, F876L_T877A 이중 돌연변이 거세 민감성 전립선암, 및/또는 종양내 안드로겐 합성을 특징으로 하는 거세 민감성 전립선암이다. 한 구현예에서, 거세 민감성 전립선암의 치료는 비-거세 환경에서, 또는 단독요법으로서, 또는 거세 민감성 전립선암 종양이 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 및/또는 아비라테론에 내성일 때 수행된다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 AR-V7 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체에서 d567ES 발현 전립선암을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
삼중 음성 유방암(TNBC)의 치료
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 HER2 수용체 키나제의 발현이 결여된 유방암의 한 유형이다. 따라서 TNBC에는 다른 유형의 원발성 유방암을 치료하는 데 사용되는 호르몬 및 키나제 치료 표적이 없다. 이에 따라 화학 요법은 종종 TNBC에 대한 초기 약물 요법이다. 흥미롭게도 AR은 종종 TNBC에서 발현되며 화학 요법에 대한 호르몬 표적 치료 대안을 제공할 수 있다. ER-양성 유방암에서, AR은 AR의 활성화가 유방 조직 및 종양에서 ER의 효과를 제한 및/또는 반대하는 것으로 믿어지기 때문에 긍정적인 예후 지표이다. 그러나 ER이 없는 경우, AR이 실제로 유방암 종양의 성장을 지원하는 것이 가능하다. AR의 역할이 TNBC에서 완전히 이해되지는 않았지만 특정 TNBC가 LBD가 결여된 AR-SV의 안드로겐 독립적 활성화 또는 AR 전장의 안드로겐 의존적 활성화에 의해 지원될 수 있다는 증거가 있다. 따라서, 엔잘루타미드 및 기타 LBD 지향적 기존 AR 길항제는 이러한 TNBC에서 AR-SV를 길항시킬 수 없다. 그러나 AR의 NTD에 있는 결합 부위를 통한 본 발명의 SARCA는 이러한 TNBC에서 AR을 길항하고 항종양 효과를 제공할 수 있다.
케네디 병의 치료
근위축(MA)은 근육의 소모 또는 감소 및 근육량의 감소를 특징으로 한다. 예를 들어, 소아마비 후 MA는 소아마비 후 증후군(PPS)의 일부로 발생하는 근육 소모이다. 위축은 쇠약, 근육 피로 및 통증을 포함한다. 다른 유형의 MA는 X 연관 척추-연수 근육 위축(SBMA--케네디병으로도 알려짐)이다. 이 질환은 X 염색체의 안드로겐 수용체 유전자의 결함으로 인해 남성에게만 발생하며 발병은 청소년기 후반에서 성인기까지이다. 근위 사지와 연수 근육의 약화는 어떤 경우에는 휠체어에 의존하는 것을 포함하여 신체적 제한을 초래한다. 돌연변이는 안드로겐 수용체(polyQ AR)의 N-말단 도메인에서 확장된 폴리글루타민 관을 초래한다.
내인성 안드로겐(테스토스테론 및 DHT)에 의한 이 polyQ AR의 결합 및 활성화는 돌연변이 안드로겐 수용체의 언폴딩(unfolding) 및 핵 전위를 초래한다. polyQ AR 단백질의 안드로겐 유발 독성 및 안드로겐 의존성 핵 축적이 발병의 핵심인 것으로 보인다. 따라서 안드로겐 활성화 polyQ AR의 억제는 치료 옵션일 수 있다(문헌[A. Baniahmad. Inhibition of the androgen receptor by antiandrogens in spinobulbar muscle atrophy. J. Mol. Neurosci. 2016 58(3), 343-347]). 이러한 단계는 병인에 필요하며 부분적으로 전사활성화 기능의 손실(즉, 안드로겐 불감성)과 잘 이해되지 않는 신경근육 퇴행을 초래한다. 말초 polyQ AR 안티센스 요법은 SBMA의 마우스 모델에서 질환을 구제한다(Cell Reports 7, 774-784, 2014년 5월 8일).　항안드로겐 사용에 대한 추가 지원은 항안드로겐 플루타미드가 척추 연수 근육 위축의 세 가지 모델에서 안드로겐 의존성 독성으로부터 수컷 마우스를 보호한다는 보고서에 있다(Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL. Endocrinology 2014, 155(7), 2624-2634). 이러한 단계는 병인에 필요하며 부분적으로 전사활성화 기능의 손실(즉, 안드로겐 불감성)과 잘 이해되지 않는 신경근육 퇴행을 초래한다. 현재 질환을 수정하는 치료법은 없고 증상에 따른 치료법만 있다. 세포 기구를 이용하여 그의 분해를 촉진함으로써 독성의 근위 매개체로서 polyQ AR을 표적화하는 것은 치료적 개입에 대한 가능성을 갖는다.
본원에 보고된 것과 같은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제는 현재까지 테스트된 모든 안드로겐 수용체(전장, 스플라이스 변이체, 항안드로겐 내성 돌연변이 등)에 결합하고, 전사활성화를 억제하고, 분해하여, 병인이 SBMA와 같이 안드로겐 의존성인 치료 질환에 대한 유망한 지도임을 나타낸다.
본 발명은 케네디병을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
"안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태"라는 용어는 안드로겐 수용체의 변경, 증가, 조절이상 또는 비정상적 활성에 의해 병리학적 기원을 갖거나 전파되는 질환 또는 병태를 지칭한다. 일부 구현예에서, 안드로겐 수용체는 전장 안드로겐 수용체이다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 야생형 전장 안드로겐 수용체(AR-FL)이다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 전장 안드로겐 수용체의 점 돌연변이이다. 다른 구체예에서, 안드로겐 수용체는 polyQ 다형체이다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 안드로겐 수용체(AR-SV)의 스플라이스-변이체이다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 상기 중 임의의 것 또는 그의 조합이다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 상기 중 임의의 것이고 추가로 과발현된다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체는 상기 중 임의의 것이고 추가로 다른 유전자와 재조합되어 융합 단백질을 형성한다. 일반적인 AR 융합 단백질의 예는 TMPRSS2 또는 ETS-패밀리의 전사 인자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 안드로겐 수용체는 상기 중 임의의 것이고 병리학적으로 변경된 세포 환경에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체의 변경, 증가, 조절이상 또는 비정상적 활성은 안드로겐 수용체에서 작용하는 내인성 안드로겐에 의해 유발된다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체의 변경, 증가, 조절이상 또는 비정상적 활성은 안드로겐 수용체에서 작용하는 외인성 투여된 화합물에 의해 유발된다. 또 다른 구현예에서, 안드로겐 수용체의 변경, 증가, 조절이상 또는 비정상 활성은 리간드 독립적이다. 다른 구체예에서, 리간드 독립적 활성은 안드로겐 수용체의 구성적 활성에 의해 유발된다. 다른 구체예에서, 리간드 독립적 활성은 안드로겐 수용체의 구성적 활성 돌연변이체에 의해 유발된다. 다른 구체예에서, 리간드 독립적 활성은 병리학적 세포 환경에 의해 유발된다. 또 다른 구현예에서, 이러한 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 안드로겐 수용체 길항제의 투여에 의해 개선된다. 또 다른 구현예에서, 이들 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 본원에 기재된 바와 같은 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 투여에 의해 개선된다. 다른 구체예에서, 이들 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 안드로겐 수용체 효능제의 투여에 의해 악화된다. 또 다른 구현예에서, 이들 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 생화학적 치료에 의해 안드로겐 수용체 발현을 감소시킴으로써 개선된다. 또 다른 구현예에서, 이러한 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 호르몬 불균형의 결과이다. 또 다른 구현예에서, 대상체의 호르몬 불균형은 노화의 결과이거나, 또는 다른 구현예에서 질환의 결과이다. 다른 구체예에서, 이들 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 항안드로겐과 같은 안드로겐 수용체 길항제의 투여에 반응성이다. 또 다른 구현예에서, 이들 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 안드로겐 수용체의 활성에 의해 조절되거나 병인이 안드로겐 수용체의 활성에 의존하는 병태, 질환 또는 장애이다.
한 구현예에서, "안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태"는 신체에서 안드로겐 활성 또는 AR-축의 활성화의 존재에 부분적으로 또는 전체적으로 의존하거나 이에 민감한 의학적 상태이다. 또 다른 구현예에서, "안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태"는 AR 길항제에 의해 치료, 억제, 예방 또는 저지되는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 병태이다.
일부 구현예에서, 안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태는 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제의 투여에 의해 개선된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제의 이점은 안드로겐 수용체의 적어도 한 형태의 분해이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제의 이점은 안드로겐 수용체의 적어도 한 형태의 억제이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제의 이점은 안드로겐 수용체의 적어도 한 형태의 분해 및 억제이다.
안드로겐 수용체 의존성 질환 및 병태의 많은 예는 본원에 기재되어 있으며, 그 예는 전립선암, 유방암, 호르몬 의존성 암, 호르몬 독립적 암, AR 발현 암, 및 호르몬 의존성 암의 전구체(이들 각각은 아래에 상세히 기재되어 있음); 피부과 장애, 남성의 호르몬 병태 또는 여성의 호르몬 병태 (이들 각각은 아래에 상세히 기재되어 있음); 아래에 상세히 기재되어 있는 안드로겐 결핍 증후군; 자궁 유섬유종, 케네디병 (SBMA), 근위축 측삭 경화증(ALS), 복부 대동맥류(AAA), 상처 치유 개선, 변태 성욕, 성욕과다, 성도착증, 안드로겐 정신병, 및 남성화 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "안드로겐 수용체 연관 병태" 또는 "안드로겐 민감성 질환 또는 장애" 또는 "안드로겐 의존성 질환 또는 장애"는 안드로겐 수용체의 활성에 의해 조절되거나 병인이 의존하는 병태, 질환 또는 장애이다. 안드로겐 수용체는 신체의 대부분의 조직에서 발현되지만 특히 전립선과 피부에서 과발현된다. ADT는 수년 동안 전립선암 치료의 주류였으며 SARCA는 다양한 전립선암, 양성 전립선 비대, 전립선비대증 및 전립선의 다른 병의 치료에도 유용할 수 있다.
본 발명은 양성 전립선 비대를 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I-XX의 적어도 하나의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 전립선비대증을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 적어도 하나의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 과증식성 전립선 장애 및 질환을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 적어도 하나의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
피부에 대한 AR의 효과는 10대와 초기 성인에게 흔한 성 이형태성 및 사춘기 관련 피부과 문제에서 분명하다. 사춘기의 안드로겐과다증은 말단 모발 성장, 피지 생성을 자극하고, 남성 10대는 여드름, 심상성 여드름, 지루, 과잉의 피지, 화농성 한선염, 다모증, 다모증, 하이퍼필로시티(hyperpilosity), 안드로겐성 탈모증, 남성 패턴 대머리, 및 다른 피부과 병에 걸리기 쉽다. 항안드로겐은 이론적으로 논의된 안드로겐과다 피부과 질환을 예방해야 하지만, 국소 적용 시 독성, 성적 부작용 및 효능 부족으로 인해 제한된다. 본 발명의 SARCA는 리간드 의존성 및 리간드 독립적 AR 활성화를 강력하게 억제하고, (일부 경우에) 혈청에서 짧은 생물학적 반감기를 가지며, 이는 본 발명의 국소 제형화된 SARCA가 전신 부작용의 위험이 없는 여드름, 지루성 피부염, 및/또는 다모증의 영향을 받는 부위에 적용될 수 있음을 시사한다.
본 발명은 여드름, 심상성 여드름, 지루, 지루성 피부염, 화농성 한선염, 다모증, 다모증, 하이퍼필로시티, 또는 탈모증을 치료하는 방법을 포괄하고, 이 방법은 화학식 I- XX의 화합물, 또는 화합물 1-18의 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
탈모, 탈모증, 안드로겐성 탈모증, 원형 탈모증, 화학 요법에 따른 탈모증, 방사선 요법에 따른 탈모증, 반흔에 의해 탈모증 또는 스트레스에 의해 유발된 탈모증을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로 "모발 손실" 또는 "탈모증"은 매우 흔한 유형의 남성형 대머리와 같은 대머리를 지칭한다. 대머리는 일반적으로 두피의 부분 탈모로 시작하여 때로는 완전한 대머리 및 체모 손실까지 진행한다. 모발 손실은 남성과 여성 모두에게 영향을 미친다.
본 발명은 안드로겐성 탈모증을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I-XX의 화합물 또는 화합물 1-18의 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 남성의 호르몬 병태를 치료, 억제, 발병률 감소, 중증도 감소 또는 진행 억제 방법을 포괄하고, 상기 방법은 상기 방법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물, 또는 그의 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 다형체, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 SARCA 화합물은 화학식 I- XX의 구조로 표시되거나, 화합물은 화합물 1-18 중 적어도 하나이다.
한 구현예에서, 병태는 생식선항진증, 성욕과다, 성기능장애, 여성유방증, 남성의 성조숙증, 인지 및 기분의 변화, 우울증, 모발 손실, 안드로겐과다 피부과 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 과다형성, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암 중 적어도 하나이다.
본 발명의 SARCA는 또한 안드로겐과다 발병 예컨대 성조숙증, 조기 사춘기, 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상적인 자궁 출혈, 조기 초경, 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소 낭종, 다낭성 난소 증후군, 전-자간증, 임신의 자간증, 조기 분만, 월경전 증후군, 및/또는 질 건조증이 있을 수 있는 여성의 호르몬 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 성조숙증 또는 조기 사춘기, 월경통 또는 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상적인 자궁 출혈, 초-안드로겐성 질환 (예컨대 다낭성 난소 증후군 (PCOS)), 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소 낭종, 다낭성 난소 증후군, 전-자간증, 임신의 자간증, 조기 분만, 월경전 증후군, 또는 질 건조증을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물, 또는 화합물 1-18의 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 SARCA는 또한 변태 성욕, 성욕과다, 성도착증, 안드로겐 정신병, 남성화, 안드로겐 불감 증후군 (AIS) (예컨대 완전한 AIS (CAIS) 및 부분적인 AIS (PAIS)), 및 동물의 배란 개선의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 변태 성욕, 성욕과다, 성도착증, 안드로겐 정신병, 남성화 안드로겐, 불감 증후군, 배란 증가, 조절 또는 개선을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18의 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 SARCA는 또한 호르몬 의존성 암 예컨대 전립선암, 유방암, 고환암, 난소암, 간세포 암종, 비뇨생식기 암 등을 치료하는데 유용할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 유방암은 삼중 음성 유방암이다. 또한, 국소 또는 전신 SARCA 투여는 전립선 상피내 신조직형성 (PIN) 및 비전형 작은 세엽 증식 (ASAP)과 같은 호르몬 의존성 암의 전구체의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 유방암, 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기 암, 전립선암의 전구체, 또는 AR 관련된 또는 AR 발현 고형 종양을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 적어도 하나의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 전립선암의 전구체는 전립선 상피내 신조직형성 (PIN) 또는 비전형 작은 세엽 증식 (ASAP)일 수 있다. 종양은 간세포 암종(HCC) 또는 방광암일 수 있다. 혈청 테스토스테론은 HCC의 발병과 긍정적으로 연관될 수 있다. 역학적, 실험적 관찰, 그리고 특히 남성이 여성보다 방광암 위험이 상당히 높다는 사실에 기초하여 안드로겐 및/또는 AR도 방광암 발병에 역할을 할 수 있다.
전통적인 항안드로겐 예컨대 엔잘루타미드, 바이칼루타미드 및 플루타미드 및 안드로겐 박탈 요법 (ADT), 예컨대 류프롤라이드가 전립선암에 사용하도록 승인되었지만 항안드로겐이 다양한 다른 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 암에도 사용될 수 있다는 중요한 증거가 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 하기에 기술된 바와 같이 매우 다양한 AR 발현 암에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 항안드로겐은 유방암(엔잘루타미드; Breast Cancer Res (2014) 16(1): R7, 비-소세포 폐암 (shRNAi AR), 신장 세포 암종 (ASC-J9), 부분 안드로겐 불감 연관된 악성종양 예컨대 성선 종양 및 정상피종, 진행성 췌장암 (World J Gastroenterology 20(29): 9229), 난소, 나팔관, 또는 복막의 암, 타액샘의 암 (Head and Neck (2016) 38: 724-731; ADT는 AR 발현 재발성/전이성 타액샘 암에서 테스트되었으며 무진행 생존 및 전체 생존 종점에 이점이 있는 것으로 확인됨), 방광암 (Oncotarget 6(30): 29860-29876); Int J Endocrinol (2015), 물품 ID 384860), 췌장암, 림프종 (외투 세포 포함), 및 간세포 암종에서 성공적으로 테스트되었다. 이러한 암에서 SARCA와 같은 보다 강력한 항안드로겐을 사용하면 이러한 암 및 다른 암의 진행을 치료할 수 있다. 다른 암은 또한 SARCA 치료로부터 이익을 얻을 수 있고, 그 암의 예는 고환암, 자궁암, 난소암, 비뇨생식기 암, 유방암, 뇌암, 피부암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막 암, 폐암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 결장암, 항문주위 선종, 또는 중추신경계 암이다.
본 발명의 SARCA는 또한 AR 함유 다른 암 예컨대 유방, 뇌, 피부, 난소, 방광, 림프종, 간, 신장, 췌장, 자궁내막, 폐 (예를 들어, NSCLC), 결장, 항문주위 선종, 골육종, CNS, 흑색종, 악성종양의 고칼슘혈증 및 전이성 뼈 질환 등을 치료하는 데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 악성종양의 고칼슘혈증, 전이성 뼈 질환, 뇌암, 피부암, 방광암, 림프종, 간암, 신장암, 골육종, 췌장암, 자궁내막 암, 폐암, 중추신경계 암, 위암, 결장암, 흑색종, 근위축 측삭 경화증(ALS), 및/또는 자궁 유섬유종을 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물, 또는 화합물 1-18 중 임의의 것의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다 폐암은 비-소세포 폐암(NSCLC)일 수 있다.
본 발명의 SARCA는 또한 비-호르몬 의존성 암의 치료에 유용할 수 있다. 비-호르몬 의존성 암은 간, 타액관 등이 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 위암의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 타액관 암종의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 방광암의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 식도암의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 췌장암의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 결장암의 치료에 사용된다.　또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 비-소세포성 폐암의 치료에 사용된다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 신장 세포 암종의 치료에 사용된다.
AR은 간세포 암종(HCC)에서 암 개시에 역할을 한다.　따라서 AR 표적화는 초기 단계 HCC이 있는 환자에게 적절한 치료법이 될 수 있다.　후기 단계 HCC 질환에서, 안드로겐에 의해 전이가 억제된다는 증거가 있다.　또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 간세포 암종(HCC)의 치료 사용된다.　
문헌[Locati 등 in Head & Neck, 2016, 724-731]은 AR 발현 재발성/전이성 타액샘 암에서 안드로겐 박탈 요법(ADT)의 사용을 입증하고 ADT로 개선된 무진행 생존 및 전체 생존 종점을 확인하였다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 타액샘 암의 치료에 사용된다.
문헌[Kawahara 등 oncotarget, 2015, Vol 6(30), 29860-29876]에서 AR 불활성화와 함께 ELK1 억제가 방광암에 대한 치료적 접근이 될 가능성이 있음을 보여주었다. 문헌[McBeth 등 Int J Endocrinology, 2015, Vol 2015, Article ID 384860]은 이 암이 염증성 병인을 갖는 것으로 믿어지기 때문에 방광암의 치료로서 항안드로겐 요법과 글루코코르티코이드의 조합을 시사하였다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 SARCA는 선택적으로 글루코코르티코이드와 조합하여 방광암을 치료하는 데 사용된다.
복부 대동맥류(AAA)
복부 대동맥류(AAA)는 신체에 혈액을 공급하는 주요 혈관인 대동맥 하부의 확대된 영역이다. 정원 호스의 굵기 정도의 대동맥은 심장에서 가슴과 복부 중앙을 지나간다. 대동맥은 신체의 주요 혈액 공급원이기 때문에 파열된 복부 대동맥류는 생명을 위협하는 출혈을 유발할 수 있다. 복부 대동맥류의 성장 크기와 속도에 따라 조심스럽게 기다리는 것부터 응급 수술까지 치료가 달라질 수 있다. 복부 대동맥류가 발견되면 의사는 이를 면밀히 모니터링하여 필요한 경우 수술을 계획할 수 있다. 파열된 복부 대동맥류에 대한 응급 수술은 위험할 수 있다. AR 차단(약리학적 또는 유전적)은 AAA를 감소시킨다. 문헌[Davis 등 (Davis JP, 등 J Vasc Surg (2016) 63(6):1602-1612)]는 플루타미드 (50 mg/kg) 또는 케토코나졸 (150 mg/kg)가 비히클 (121%)과 비교하여 돼지 췌장 엘라스타제 (0.35 U/mL)에 의해 유도된 AAA를 84.2% 및 91.5%까지 약화시킴을 나타내었다. 추가 AR -/- 마우스는 야생형(둘 다 엘라스타제로 처리됨)과 비교하여 약화된 AAA 성장(64.4%)을 나타내었다. 상응하게, AAA를 앓고 있는 환자에게 SARCA를 투여하면 수술이 필요한 시점까지 AAA를 역전, 치료 또는 그 진행을 지연시키는 데 도움이 될 수 있다.
상처 치료
상처 및/또는 궤양은 일반적으로 피부 또는 점막 표면에서 돌출되거나 기관 경색의 결과로 발견된다. 상처는 연조직 결손이나 병변 또는 기저 상태의 결과일 수 있다. "상처(wound)"라는 용어는 조직 구조, 상처, 병변, 괴사 및/또는 궤양의 정상적인 완전성이 파괴된 신체 손상을 나타낸다. "욕창(sore)"라는 용어는 피부 또는 점막의 임의의 병변을 나타내고 용어 "궤양"은 괴사 조직이 벗겨져 생성되는 장기 또는 조직 표면의 국부적 결함 또는 굴착을 의미한다. "병변"은 일반적으로 모든 조직 결함을 포함한다. "괴사"는 감염, 손상, 염증 또는 경색으로 인한 죽은 조직을 의미한다. 이들 모두는 "상처"라는 용어에 포함되며, 이는 치유가 시작되기 전 또는 외과적 절개와 같은 특정 상처(예방적 치료)가 이루어지기 전의 단계를 포함하여 치유 과정의 임의의 특정 단계의 모든 상처를 의미한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 상처의 예는 무균 상처, 타박상, 절개 상처, 열상 상처, 비관통 상처(즉, 피부의 파괴는 없지만 하부 구조에 대한 손상이 있는 상처), 개방 상처, 관통 상처, 천공 상처, 찔린 상처, 패혈증 상처, 피하 상처 등이다. 욕창의 예에는 침대 욕창, 구내염, 크롬 궤양, 입술 발진, 압박 욕창 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 궤양의 예는 위궤양, 십이지장 궤양, 위궤양, 통풍성 궤양, 당뇨병성 궤양, 고혈압 허혈성 궤양, 정체 궤양, 하퇴 궤양 (정맥 궤양), 설하 궤양, 점막하 궤양, 증상 궤양, 영양성 궤양, 영양장애성 궤양, 예를 들어, 임질에 의해 유발된 성병 궤양 (요도염, 자궁경내막염 및 직장염증 포함)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명에 따라 성공적으로 치료될 수 있는 상처 또는 욕창과 관련된 병태는 화상, 탄저병, 테타누스독소증, 가스 괴저병, 성홍열, 단독, 고름물집 모낭염, 모낭염, 전염성 농가진, 수포성 농가진 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "상처"와 "궤양", 또는 "상처"와 "욕창"라는 용어의 사용 사이에 중복이 있을 수 있으며, 더욱이 용어가 종종 무작위로 사용되는 것으로 이해된다.
본 발명에 따라 치료되는 상처의 종류는 또한 하기를 포함한다: i) 일반적인 상처 예컨대, 예를 들어, 외과적, 외상성, 감염성, 허혈성, 열, 화학적 및 수포성 상처; ii) 구강에 특이적인 상처 예컨대, 예를 들어, 후-추출 상처, 특히 낭포 및 농양의 치료와 관련된 치내요법 상처, 박테리아, 바이러스 또는 자가면역학적 기원의 궤양 및 병변, 기계적, 화학적, 열, 감염성 및 태선상 상처; 헤르페스 궤양, 아프타성 구내염, 급성 괴사성 궤양성 치은염 및 구강 작열감 증후군이 특정 예임; 및 iii) 피부 상의 상처 예컨대, 예를 들어, 신생물, 화상 (예를 들어 화학적, 열), 병변 (박테리아, 바이러스, 자가면역학적), 물림 및 수술 절개. 상처를 분류하는 또 다른 방법은 조직 손실, 여기서, i) 작은 조직 손실(수술 절개, 경미한 찰과상 및 경미한 물림로 인한) 또는 ii) 상당한 조직 손실에 의한 것이다. 후자의 그룹은 허혈성 궤양, 압박 욕창, 누공, 열상, 심각한 물림, 열 화상 및 공여체 부위 상처 (연질 및 경질 조직에서) 및 경색을 포함한다. 다른 상처에는 허혈성 궤양, 압박 욕창, 누공, 심각한 물림, 열 화상, 또는 공여체 부위 상처를 포함한다.
허혈성 궤양 및 압박 욕창은 일반적으로 매우 천천히 치유되는 상처이며 특히 이러한 경우 개선되고 더 빠른 치유가 환자에게 매우 중요하다. 더욱이, 그러한 상처로 고통받는 환자의 치료에 수반되는 비용은 치유가 개선되고 더 빠르게 진행될 때 현저히 감소된다.
공여자 부위 상처는 다음과 같은 상처이다. 신체의 한 부분에서 신체의 다른 부분으로, 예를 들어 이식과 관련하여 경조직 제거와 관련하여 발생하는 상처이다. 그러한 수술로 인한 상처는 매우 고통스럽고 개선된 치유가 따라서 가장 가치가 있다.
한 경우에, 치료될 상처는 무균 상처, 경색, 타박 상처, 절개된 상처, 열상 상처, 비-관통 상처, 개방 상처, 관통 상처, 친공 상처, 찔린 상처, 패혈성 상처, 및 피하 상처로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상처로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 화상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 그의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
"피부"라는 용어는 피부의 표피층을 포괄하는 매우 넓은 의미로 사용되며, 피부 표면이 다소 손상된 경우 피부의 진피층도 포함한다. 각질층과 별도로, 피부의 표피층은 외부(상피) 층이고 피부의 더 깊은 결합 조직층은 진피라고 한다.
피부는 신체 중 가장 많이 노출되는 부위이기 때문에 특히 파열, 베인 상처, 찰과상, 화상, 동상 또는 각종 질환으로 인한 손상과 같은 다양한 손상에 취약하다. 또한 많은 피부가 사고로 자주 파괴된다. 그러나 피부의 중요한 장벽과 생리학적 기능으로 인해, 피부의 온전함은 개인의 웰빙에 중요하며, 모든 브리치(breach) 또는 파열은 지속적인 존재를 보호하기 위해 신체가 직면해야 하는 위협을 나타낸다.
피부 손상 외에도, 모든 종류의 조직(예를 들어, 연조직 및 경조직)에 손상이 있을 수 있다. 점막 및/또는 피부를 포함하는 연조직의 손상은 본 발명과 관련하여 특히 관련이 있다.
피부나 점막의 상처 치유는 피부나 점막의 복구 또는 재생을 초래하는 일련의 단계를 거친다. 최근 몇 년 동안, 발생할 수 있는 치유의 두 가지 유형으로 재생과 복구가 구별되었다. 재생은 손실된 조직의 구조와 기능이 완전히 재개되는 생물학적 과정으로 정의될 수 있다. 반면에 복구는 파괴된 조직의 연속성이 손실된 조직의 구조와 기능을 복제하지 않는 신규 조직에 의해 복원되는 생물학적 과정이다.
상처의 대부분은 복구를 통해 치유되고, 즉, 새로 형성되는 조직은 구조적으로나 화학적으로 원래 조직(반흔 조직)과 다르다. 조직 복구의 초기 단계에서, 거의 항상 관련된 한 가지 과정은 조직 손상 부위에 일시적인 결합 조직이 형성되는 것이다. 이 과정은 섬유아세포에 의한 신규 세포외 콜라겐 기질의 형성으로 시작된다. 이 신규 세포외 콜라겐 기질은 최종 치유 과정에서 결합 조직을 지지한다. 최종 치유는 대부분의 조직에서 결합 조직을 포함하는 반흔 형성이다. 피부와 뼈와 같은 재생 특성을 가진 조직에서 최종 치유에는 원래 조직의 재생이 포함된다. 이 재생된 조직에는 치유된 골절이 두꺼워지는 것과 같은 일부 반흔 특성이 있는 경우가 많다.
정상적인 상황에서 신체는 피부 장벽 또는 점막의 온전함을 회복하기 위해 손상된 피부 또는 점막을 치유하는 메커니즘을 제공한다. 경미한 파열이나 상처에 대한 복구 과정은 몇 시간에서 며칠에서 몇 주까지 걸릴 수 있다. 그러나 궤양의 경우, 치유가 매우 느리고 상처가 장기간, 즉 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있다.
화상은 테스토스테론 수치 감소와 관련이 있고 성선기능저하증은 상처 치유 지연과 관련이 있다. 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 SARCA 화합물을 투여함으로써 상처 또는 화상으로 고통받는 대상체를 치료하는 방법을 포함한다. SARCA는 화상이나 상처의 치유를 촉진하거나 화상이나 상처의 치유 과정에 참여하거나 화상이나 상처의 이차 합병증을 치료할 수 있다.
화상 또는 상처의 치료는 적어도 하나의 성장 인자 예컨대 표피 성장 인자 (EGF), 형질전환 성장 인자-α (TGF-α), 혈소판 유래된 성장 인자 (PDGF), 산성 섬유아세포 성장 인자 (α-FGF) 및 염기성 섬유아세포 성장 인자 (β-FGF)를 포함하는 섬유아세포 성장 인자 (FGF), 형질전환 성장 인자-β (TGF-β) 및 인슐린 예컨대 성장 인자 (IGF-1 및 IGF-2), 또는 상처 치유를 촉진하는 이들의 임의의 조합을 추가로 사용할 수 있다.
상처 치유는 상처 인장 강도, 하이드록시프롤린 또는 콜라겐 함량, 프로콜라겐 발현, 또는 재상피화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 많은 절차에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 SARCA는 1일 약 0.1 내지 100 mg의 복용량으로 경구 또는 국소 투여될 수 있다. 치료적 유효성은 SARCA 화합물의 부재와 비교하여 상처 치유를 향상시키는 유효성으로 측정된다. 향상된 상처 치유는 치유 시간 감소, 콜라겐 밀도 증가, 하이드록시프롤린 증가, 합병증 감소, 인장 강도 증가 및 반흔 조직의 세포질 증가와 같은 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다.
"병인 감소"이라는 용어는 특정 질환, 장애 또는 병태와 관련된 조직 손상, 또는 기관 손상을 감소시키는 것을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 이 용어는 문제의 연관 질환, 장애 또는 상태의 발병률 또는 중증도를 감소시키거나 지시된 연관 질환, 장애 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 수를 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 약제학적 조성물에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "약제학적 조성물"은 활성 성분의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 의미한다. 본원에 사용된 "치료적 유효량"은 주어진 적응증 및 투여 레지멘에 대한 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여하는"은 대상체를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 투여는 시험관 내, 즉 시험관에서, 또는 생체 내, 즉 살아있는 유기체, 예를 들어 인간의 세포 또는 조직에서 달성될 수 있다. 대상체는 남성 또는 여성 대상체 또는 둘 다일 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여에 적합한 다양한 조성물 또는 제형을 제조하기 위한 절차를 기술하는 수많은 표준 참고문헌이 이용가능하다. 제형 및 제제를 제조하는 방법의 예는 문헌[Marcel Dekker, Inc.가 발행한 Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (최신판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, 편집자) 최신판, 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, 편집자), 1553-1593 (최신판)]에서 찾을 수 있다.
투여 방식 및 복용 형태는 주어진 치료 적용에 바람직하고 효과적인 화합물 또는 조성물의 치료량과 밀접하게 관련되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 이러한 방법은 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 경구로, 비경구로, 혈관내로, 암횡단으로, 경점막으로, 경피로, 근육내로, 비강내로, 정맥내로, 진피내로, 피하로, 설하로, 복강내로, 뇌실내로, 두개내로, 질내로, 흡입에 의해, 직장으로, 또는 종양내로. 이러한 방법에는 조성물이 조직에 전달될 수 있는 모든 수단(예를 들어, 바늘 또는 카테터)이 포함된다. 대안적으로, 진피, 안구 또는 점막 표면에 적용하기 위해 국소 투여가 바람직할 수 있다. 또 다른 투여 방법은 흡인 또는 에어로졸 제형을 통한 것이다. 약학적 조성물은 체표면에 국소적으로 투여될 수 있으므로 국소 투여에 적합한 형태로 제형화된다. 적합한 국소 제형은 겔, 연고, 크림, 로션, 점적액 등을 포함한다. 국소 투여를 위해, 조성물은 약제학적 담체가 있거나 없이 생리학적으로 허용되는 희석제 중의 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 제조되고 적용된다.
적합한 투여 형태는 경구, 직장, 혀밑, 점막, 비강, 안과용, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 척추, 척추강내, 관절내, 동맥내, 지주막하, 기관지, 림프, 및 자궁내 투여, 및 활성 성분의 전신 전달을 위한 다른 복용 형태를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 적응증에 따라 경구 또는 국소 투여에 적합한 제형이 바람직하다.
국소 투여: 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 국소 투여될 수 있다. 본원에 사용된 "국소 투여"는 화학식 I- XX의 화합물의 적용을 지칭하거나 화합물 1-18 (및 선택적 담체) 중 적어도 하나를 피부 및/또는 모발에 직접 적용하는 것을 지칭한다. 국소 조성물은 용액, 로션, 고약, 크림, 연고, 리포솜, 스프레이, 젤, 폼, 롤러 스틱 및 피부과에서 일상적으로 사용되는 임의의 다른 제형의 형태일 수 있다.
국소 투여는 다모증, 탈모증, 여드름 및 과도한 피지와 같은 피부에서 발견되는 적응증에 사용된다. 용량은 다양할 것이지만, 일반적인 지침으로서, 화합물은 약 0.01 내지 50 w/w %, 및 더욱 전형적으로 약 0.1 내지 10 w/w %의 양으로 피부과적으로 허용되는 담체에 존재할 것이다. 일반적으로 피부과 제제는 1일 1 내지 4회 환부에 적용한다. "피부과적으로 허용되는"은 피부 또는 모발에 적용될 수 있고 약물이 작용 부위로 확산되도록 하는 담체를 지칭한다. 보다 구체적으로 "작용 부위"는 안드로겐 수용체의 억제 또는 안드로겐 수용체의 분해가 바람직한 부위를 지칭한다.
화학식 I- XX의 화합물, 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 탈모증, 특히 안드로겐성 탈모증을 완화시키기 위해 국소적으로 사용될 수 있다. 안드로겐은 모발 성장과 모발 손실 모두에 지대한 영향을 미친다. 수염과 치골 피부와 같은 대부분의 신체 부위에서, 안드로겐은 모발 주기(성장기)의 성장 단계를 연장하고 모낭 크기를 증가시켜 모발 성장을 자극한다. 두피의 모발 성장은 안드로겐을 필요로 하지 않지만, 역설적으로 안드로겐은 성장기의 지속 기간과 모낭 크기가 점진적으로 감소하는 유전적 소인이 있는 개인(안드로겐성 탈모증)의 두피의 머리벗겨짐에 필요하다. 안드로겐성 탈모는 남성에게서 보이는 패턴을 보이기보다는 일반적으로 확산 모발 손실로 나타나는 여성에게도 흔하다.
화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나가 안드로겐성 탈모증을 완화시키기 위해 가장 일반적으로 사용될 것이지만, 화합물은 임의의 유형의 탈모증을 완화시키기 위해 사용될 수 있다. 비-안드로겐성 탈모증의 예는 원형 탈모증, 방사선 요법 또는 화학요법으로 인한 탈모증, 반흔성 탈모증, 또는 스트레스 관련 탈모증을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 머리벗겨짐을 예방하거나 치료하기 위해 두피 및 모발에 국소적으로 적용될 수 있다. 추가로, 화학식 I-XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 두피 상의 모발의 성장 또는 재성장을 유도하거나 촉진하기 위해 국소적으로 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 이러한 모발 성장이 바람직하지 않은 영역에서 모발 성장을 치료하거나 예방하기 위해 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나를 국소적으로 투여하는 것을 포함한다. 그러한 용도 중 하나는 다모증을 완화하는 것이다. 다모증은 일반적으로 모발이 없는 영역(예를 들어, 여성의 얼굴)에 과도한 모발 성장이다. 이러한 부적절한 모발 성장은 여성에게 가장 흔하게 발생하며 폐경기에 자주 나타난다. 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나의 국소 투여는 이러한 부적절하거나 바람직하지 않은 모발 성장의 감소 또는 제거를 유도하는 이러한 상태를 완화할 것이다.
화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 또한 피지 생성을 감소시키기 위해 국소적으로 사용될 수 있다. 피지는 트리글리세리드, 왁스 에스테르, 지방산, 스테롤 에스테르 및 스쿠알렌으로 구성된다. 피지는 피지샘의 샘꽈리 세포에서 생성되고 이 세포가 노화됨에 따라 축적된다. 성숙 시, 샘꽈리 세포가 용해되어 피지가 내강관으로 방출되어 피부 표면에 침착될 수 있다.
일부 개인에서는 과도한 양의 피지가 피부에 분비된다. 이것은 여러 가지 부정적인 결과를 초래할 수 있다. 피지는 여드름의 원인 인자인 프로피온박테리움 아크네스(Propionbacterium acnes )의 주요 식품 공급원이기 때문에 여드름을 악화시킬 수 있다. 일반적으로 미용적으로 보기에 좋지 않은 것으로 간주되는 기름기 많은 피부 외관을 유발할 수 있다.
피지의 형성은 성장 인자와 안드로겐을 비롯한 다양한 호르몬에 의해 조절된다. 안드로겐이 피지샘에 영향을 미치는 세포 및 분자 메커니즘은 완전히 해명되지 않았다. 그러나 임상 경험은 안드로겐이 피지 생성에 미치는 영향을 문서화한다. 피지 생성은 안드로겐 수준이 가장 높은 사춘기 동안 크게 증가한다. 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 피지 분비를 억제하여 피부 표면 상의 피지 양을 감소시킨다. 화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나는 다양한 진피 질환 예컨대 여드름 또는 지루성 피부염을 치료하는데 사용될 수 있다.
과도한 피지 생성과 관련된 질환을 치료하는 것 외에도, 화학식 I- XX의 화합물 또는 하나 이상의 화합물 1-18을 사용하여 미용 효과를 얻을 수도 있다. 일부 소비자는 자신이 과활성 피지샘에 시달리고 있다고 생각한다. 피부가 지성이고 매력적이지 않다고 생각한다. 이들 개인은 피부 상의 피지 양을 감소시키기 위해 화학식 I-XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나를 사용할 수 있다. 피지 분비를 줄이면 이러한 상태로 고통받는 개인의 지성 피부가 완화된다.
이러한 국소 적응증을 치료하기 위해, 본 발명은 화학식 I- XX의 화합물 중 적어도 하나 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나를 포함하는 화장품 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 피부과 조성물)을 포함한다. 이러한 피부과 조성물은 피부과적으로 허용되는 담체와 혼합하여 화합물(들)을 0.001% 내지 10% w/w%의 화합물, 더욱 전형적으로는 0.1 내지 5 w/w%의 화합물을 함유할 것이다. 이러한 조성물은 전형적으로 1일 1 내지 4회 적용될 것이다. 독자의 주의는 이러한 제형을 제조하는 방법에 대한 논의를 위해 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, Edition 17, Mark Publishing Co., Easton, PA]로 향한다.
본 발명의 조성물은 또한 크렌징 비누 또는 바(bar)와 같은 고형 제제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조된다.
제형 예컨대 수성, 알코올성, 또는 수성-알코올성 용액, 또는 크림, 겔, 에멀젼 또는 무스, 또는 추진제가 있는 에어로졸 조성물은 모발이 존재하는 곳에서 발생하는 징후를 치료하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 조성물은 또한 모발 케어 조성물일 수 있다. 이러한 모발 케어 조성물은 샴푸, 모발 세팅 로션, 트리트먼트 로션, 스타일링 크림 또는 젤, 염료 조성물, 또는 모발 손실 방지용 로션 또는 겔을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피부과 조성물 중 다양한 성분의 양은 고려되는 분야에서 통상적으로 사용되는 양이다.
화학식 I- XX의 화합물 또는 화합물 1-18 중 적어도 하나를 함유하는 의약 및 화장품 제제는 일반적으로 소매 유통(즉, 제조 물품)을 위해 포장될 것이다. 그러한 물품은 환자에게 제품 사용 방법을 지시하는 방식으로 라벨을 붙이고 포장할 것이다. 이러한 지침에는 치료할 상태, 치료 기간, 투약 스케줄 등이 포함된다.
피나스테리드 또는 플루타미드와 같은 항안드로겐은 안드로겐 수치를 감소시키거나 피부에서 안드로겐 작용을 어느 정도 차단하는 것으로 나타났지만 바람직하지 않은 전신 효과를 겪는다. 대안적인 접근법은 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제 (SARCA) 화합물을 환부에 국소적으로 적용하는 것이다. 그러한 SARCA 화합물은 AR 활성의 강력하지만 국부적인 억제를 나타낼 것이고, AR의 국소 분해는 대상체의 체순환계에 침투하지 않거나 혈액으로 유입될 때 빠르게 대사되어 전신 노출을 제한할 것이다.
이러한 약제학적 복용 형태를 제조하기 위해, 활성 성분은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 담체는 투여에 원하는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 당업자에게 잘 알려져 있다. 담체 또는 희석제는 고체 제형을 위한 고체 담체 또는 희석제, 액체 제형을 위한 액체 담체 또는 희석제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
고체 담체/희석제는 검, 전분 (예를 들어 옥수수 전분, 사전 젤라틴화 전분), 당 (예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질 (예를 들어 미세결정질 셀룰로스), 아크릴레이트 (예를 들어 폴리메틸아크릴레이트), 탄산칼슘, 산화마그네슘, 탈크, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
경구 및 비경구 투여: 경구 복용 형태용 조성물을 제조할 때, 임의의 편리한 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 액체 경구 제제, 예컨대, 현탁액, 엘릭시르, 및 용액의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 착색제 등을 포함한다. 분말, 고체 경구 제제 예컨대, 파우더, 캡슐, 및 정제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제는 가장 유리한 경구 복용량 단위 형태를 나타낸다. 원하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다.
비경구 제형의 경우, 담체는 일반적으로 멸균수를 포함하지만, 용해도를 보조하거나 보존을 위한 성분과 같은 다른 성분이 포함될 수 있다. 적절한 안정화제가 사용될 수 있는 경우에 주사 가능한 용액이 또한 제조될 수 있다.
일부 적용에서, 적합한 생체분자, 예컨대 단백질, 지질단백질, 당단백질, 및 다당류로부터 선택된 것들에 대한, 리포솜 또는 다른 캡슐화제 매질에 활성제의 캡슐화에 의해 또는 활성제의 고정에 의해, 예를 들어, 공유 결합, 킬레이트화, 또는 회합 배위에 의해 "벡터화된" 형태로 활성제를 이용하는 것이 유리할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형을 사용하는 치료 방법은 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 별도의 단위 예컨대 캡슐, 카셰, 정제, 또는 로젠지로 제시될 수 있다. 선택적으로, 시럽, 엘릭서, 에멀젼 또는 드래프트(draught)와 같은 수성 액체 또는 비수성 액체의 현탁액이 사용될 수 있다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형, 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있으며, 활성 화합물은 예를 들어 결합제, 붕해제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면활성제, 또는 방전 제제와 선택적으로 혼합되는 분말 또는 과립과 같은 자유 유동성 형태이다. 분말화된 활성 화합물과 적합한 담체와의 혼합물로 구성된 성형 정제는 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
시럽은 활성 화합물을 임의의 보조 성분(들)이 또한 첨가될 수 있는 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이러한 보조 성분(들)은 풍미제, 적합한 보존제, 당의 결정화를 지연시키는 제제, 및 폴리하이드록시 알코올, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 제제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 활성 화합물의 멸균 수성 제제를 포함할 수 있으며, 이는 바람직하게는 수령체의 혈액(예를 들어, 생리적 식염수)과 등장성이다. 이러한 제형은 현탁화제 및 증점제 및 리포솜 또는 화합물을 혈액 성분 또는 하나 이상의 기관으로 표적화하도록 설계된 다른 마이크로입자 시스템을 포함할 수 있다. 제형은 단위-용량 또는 다중-용량 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여는 임의의 적합한 형태의 전신 전달을 포함할 수 있다. 투여는 예를 들어 정맥내, 동맥내, 척추강내, 근육내, 피하, 근육내, 복부내(예를 들어, 복강내) 등일 수 있고, 주입 펌프(외부 또는 이식 가능) 또는 원하는 투여 양식에 적절한 임의의 다른 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다.
비강 및 다른 점막 스프레이 제형(예를 들어, 흡입 가능한 형태)은 보존제 및 등장제와 함께 활성 화합물의 정제된 수용액을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게는 비강 또는 다른 점막과 양립할 수 있는 pH 및 등장성 상태로 조정된다. 대안적으로, 이들은 기체 운반체에 현탁된 미분된 고체 분말의 형태일 수 있다. 이러한 제형은 임의의 적합한 수단 또는 방법, 예를 들어 네뷸라이저, 아토마이저, 정량 흡입기, 등에 의해 전달될 수 있다.
직장 투여를 위한 제제는 코코아 버터, 수소화 지방 또는 수소화 지방 카복실산과 같은 적절한 담체와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
경피 제형은 활성제를 요변성 또는 젤라틴성 담체 예컨대 셀룰로스 매질, 예를 들어, 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시에틸 셀룰로스에 혼입함으로써 제조될 수 있고, 생성된 제형은 그 다음 착용자의 피부와 진피 접촉으로 고정되도록 적응된 경피 장치에 포장된다.
전술한 성분에 더하여, 본 발명의 제형은 희석제, 완충액, 풍미제, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 증점제, 윤활제, 보존제 (항산화제 포함) 등으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
제형은 즉시 방출, 지속 방출, 개시 지연 방출 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 방출 프로파일일 수 있다.
포유동물, 특히 인간에게 투여하는 경우, 의사는 실제 복용량 및 치료 기간을 결정할 것으로 예상되며, 이는 개인에게 가장 적합하며 특정 개인의 연령, 체중, 유전학 및/또는 반응에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 방법은 치료적 유효량의 화합물의 투여를 포함한다. 치료적 유효량은 다양한 복용량을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 1 내지 3000 mg의 복용량으로 투여된다. 추가 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 1 내지 10 mg, 1일 3 내지 26 mg, 1일 3 내지 60 mg, 1일 3 내지 16 mg, 1일 3 내지 30 mg, 1일 10 내지 26 mg, 1일 15 내지 60 mg, 50 내지 100 mg, 1일 50 내지 200 mg, 1일 100 내지 250 mg, 1일 125 내지 300 mg, 1일 20 내지 50 mg, 1일 5 내지 50 mg, 1일 200 내지 500 mg, 1일 125 내지 500 mg, 1일 500 내지 1000 mg, 1일 200 내지 1000 mg, 1일 1000 내지 2000 mg, 1일 1000 내지 3000 mg, 1일 125 내지 3000 mg, 1일 2000 내지 3000 mg, 1일 300 내지 1500 mg 또는 1일 100 내지 1000 mg의 용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 25 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 40 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 50 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 67.5 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 75 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 80 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 100 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 125 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 250 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 300 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 500 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 600 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 1000 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 1500 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 2000 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 2500 mg의 복용량으로 투여된다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 1일 3000 mg의 복용량으로 투여된다.
방법은 화합물을 다양한 복용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 3 mg, 10 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 450 mg, 500 mg, 600 mg, 900 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 2500 mg 또는 3000 mg의 복용량으로 투여될 수 있다.
대안적으로, 화합물은 0.1 mg/kg/일의 복용량으로 투여될 수 있다. 화합물은 0.2 내지 30 mg/kg/일, 또는 0.2 mg/kg/일, 0.3 mg/kg/일, 1 mg/kg/일, 3 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 50 mg/kg/일 또는 100 mg/kg/일의 복용량으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물은 고체 복용 형태, 용액 또는 경피 패치일 수 있다. 고체 복용 형태에는 정제 및 캡슐이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 보다 완전하게 실증하기 위해 제시된다. 그러나 본 발명의 넓은 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: SARCA 화합물의 합성
Figure pct00040
반응식 1
2-( 브로모메틸 )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)아크릴아미드 (C 12 H 8 BrF 3 N 2 O) (1-a)
Figure pct00041
2-(브로모메틸)아크릴산 (3.00 g, 0.0181829 mol)을 티오닐 클로라이드 (2.60 g, 0.02182 mol), 트리메틸아민(2.39 g, 0.023638 mol), 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (3.38 g, 0.0181829 mol)와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 5.16 g (84%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H, NH), 8.10 (s, 1H, ArH), 8.02-8.00 (m, 1H, ArH), 7.83-7.80 (m, 1H, ArH), 6.11 (s, 1H, C=CH), 5.96 (s, 1H, C=CH), 4.41 (s, 2H, CH2). 질량 (ESI, 양성): 333.04 [M+H]+.
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-((4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -1-일)메틸)아크릴아미드 (C 15 H 10 F 4 N 4 O) (1)
Figure pct00042
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (20 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.41 g, 0.004803 mol)의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.58 g, 0.01441 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (1-a) (1.60 g, 0.004803 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온(RT)에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.10 g (6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H, NH), 8.34 (s, 1H, ArH), 8.14-8.13 (m, 2H, ArH), 7.91-7.90 (m, 1H, 피라졸-H), 7.52-7.51 (m, 1H, 피라졸-H), 6.15 (s, 1H, C=CH), 5.59 (s, 1H, C=CH), 4.49 (s, 2H, CH2). HRMS [C15H11F4N4O+]: 계산치 339.0869, 실측치 339.0892 [M+H]+. 순도: 97.18% (HPLC).
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -1-일)-2-((4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)메틸)프로판아미드 (C 18 H 13 F 5 N 6 O) (2)
Figure pct00043
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (20 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.41 g, 0.004803 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.58 g, 0.01441 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (1-a) (1.60 g, 0.004803 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 메탄올 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.20 g (10%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H, NH), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.85-7.84 (m, 2H, 피라졸-H), 7.49-7.48 (m, 2H, 피라졸-H), 4.41-4.36 (m, 1H, CH2), 4.26-4.21 (m, 1H, CH2), 3.61-3.57 (m, 1H, CH). HRMS [C18H14F5N6O+]: 계산치 524.1149, 실측치 425.1157 [M+H]+. 순도: 95.50% (HPLC).
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-(((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐)아미노) 메틸) 아크릴아미드 (C 20 H 12 F 6 N 4 O) (3)
Figure pct00044
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (20 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.41 g, 0.004803 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.58 g, 0.01441 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1-a (1.60 g, 0.004803 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.10 g (5%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H, NH), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.19-8.12 (m, 2H, ArH), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.65-7.62 (m, 1H, ArH), 7.10 (br s, 1H, NH), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 6.07 (s, 1H, C=CH), 5.76 (s, 1H, C=CH), 4.18 (d, J = 6.0 Hz, 2H, CH2). HRMS [C20H12F6N4O+]: 계산치 439.0999, 실측치 439.0999 [M+H]+. 순도: 95.55% (HPLC).
Figure pct00045
2-((4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일) 메틸 )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)아크릴아미드 ( C 16 H 10 F 3 N 5 O ) (4)
Figure pct00046
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (20 mL) 중 4-시아노-1H-피라졸 (0.45 g, 0.004833 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.58 g, 0.01450 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1-a (1.61 g, 0.004833 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 메탄올 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.060 g (3.6%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H, NH), 8.62 (s, 1H, 피라졸-H), 8.33 (s, 1H, ArH), 8.15-8.13 (m, 2H, ArH), 8.10 (s, 1H, 피라졸-H), 6.23 (s, 1H, C=CH), 5.73 (s, 1H, C=CH), 5.14 (s, 2H, CH2). HRMS [C16H11F3N5O +]: 계산치 346.0916, 실측치 346.0927 [M+H]+. 순도: % (HPLC).
3-(4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일)-2-((4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일) 메틸 )- N -(4- 시아노 -3-(트리플루오로메틸)페닐)프로판아미드 (C 20 H 13 F 3 N 8 O) (5)
Figure pct00047
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (20 mL) 중 4-시아노-1H-피라졸 (0.45 g, 0.004833 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.58 g, 0.01450 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1-a (1.61 g, 0.004833 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 메탄올 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.155 g (7.35%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.57 (m, 2H, 피라졸-H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.05 (m, 2H, 피라졸-H), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 4.58-4.53 (m, 1H, CH2), 4.48-4.43 (m, 1H, CH2), 3.71-3.67 (m, 1H, CH). HRMS [C20H14F3N8O +]: 계산치 439.1243, 실측치 439.1244 [M+H]+. 순도: 86.17% (HPLC).
( S )- 메틸 2-(((3-(4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일)-1-((6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (C 20 H 17 F 3 N 6 O 4 ) (6)
Figure pct00048
5 mL의 메탄올 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.2 mL, 0.74 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 RT에서 (S)-3-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (200 mg, 0.54 mmol)로 나누어서 처리하였다. 그 다음 용액을 RT에서 교반하였다. 그 다음 용액을 밤새 RT에서 교반하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로서 얻었다 (수율 52%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.61 (bs, 1H, NH-C(O)), 9.17 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H, O-CH 3), 1.59 (s, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.61, 167.86, 144.47, 142.90, 142.00, 137.52, 136.30, 132.23, 131.14 (q, J = 33.5 Hz), 125.00, 123.87 (d, J = 4.8 Hz), 123.02, 120.29, 114.42, 113.13, 92.78, 80.96, 65.63, 59.73, 53.11, 18.27. 19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -62.15. MS (ESI) m/z 461.23 [M - H] -; 463.27 [M + H] +; 485.21 [M + Na] +; C20H17F3N6O4에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치 463.1342 [M + H] + 실측치 463.1342 [M + H]+.
( S )- 메틸 2-((3-(4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일)- N -(6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)메틸)아크릴레이트 (C 20 H 17 F 3 N 6 O 4 ) (7)
Figure pct00049
5 mL의 THF 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.2 mL, 0.74 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 RT에서 (S)-3-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (200 mg, 0.54 mmol)로 나누어서 처리하였다. 그 다음 용액을 RT에서 교반하였다. 그 다음 용액을 밤새 RT에서 교반하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로서 얻었다 (수율 48%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.31 (s, 1H) 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.96 (bs, 1H, OH), 3.79 (s, 3H, O-CH 3), 1.67 (s, 3H, CH3); 19F NMR (CDCl3, 400 MHz) δ -62.07; MS (ESI) m/z 461.20 [M - H] -; 463.23 [M + H] +; C20H17F3N6O4에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치 463.1342 [M + H] + 실측치 463.1326 [M + H] +; 485.1152 [M + Na] +.
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-2-((5- 플루오로 -1 H -인돌-1-일) 메틸 )아크릴아미드 (C 20 H 13 F 4 N 3 O) (8)
Figure pct00050
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (10 mL) 중 5-플루오로-인돌 (0.33 g, 0.002462 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.30 g, 0.007385 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 1-a (0.82 g, 0.002462 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 헥산 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 30 mg (3.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H, NH), 8.32 (s, 1H, ArH), 8.31-8.09 (m, 2H, ArH), 7.50-7.46 (m, 2H, ArH), 7.43(d, J = 3.2 Hz, 1H, ArH), 7.32 (dd, J = 10.0 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, ArH), 7.00-6.95 (m, 2H, ArH), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H, ArH), 6.05 (s, 1H, C=CH), 5.35 (s, 1H, C=CH), 5.14 (s, 2H, CH2). HRMS [C20H14F4N3O +]: 계산치 338.1073, 실측치 338.1070 [M+H]+. 순도: 91.87% (HPLC).
4-(((5- 플루오로 -1 H -인돌-1-일) 메틸 )아미노)-2-( 트리플루오로메틸 )벤조니트릴 (C 17 H 11 F 4 N 3 ) (15)
Figure pct00051
8, 15 및 16에 대한 것과 동일한 합성에 이어 부산물로도 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (t, J = 6.4 Hz, 1H, NH), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.71-7.68 (m, 1H, 인돌-H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 인돌-H), 7.31 (dd, J = 9.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H, 인돌-H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.13 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.02 (dt, J = 9.2 Hz, J = 2.8 Hz, 1H, 인돌-H), 6.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H, 인돌-H), 5.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H, CH2). HRMS [C17H11F4N3Na +]: 계산치 356.0787, 실측치 356.0789 [M+H]+. 순도: 96.79% (HPLC).
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(5- 플루오로 -1 H -인돌-1-일)-2-((5-플루오로-1 H -인돌-1-일)메틸)프로판아미드 (C 28 H 19 F 5 N 4 O) (16)
Figure pct00052
8, 15 및 16에 대한 것과 동일한 합성에 이어 부산물로도 합성되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.57 (m, 2H, 피라졸-H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.05 (m, 2H, 피라졸-H), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 4.58-4.53 (m, 1H, CH2), 4.48-4.43 (m, 1H, CH2), 3.71-3.67 (m, 1H, CH). HRMS [C28H20F5N4O +]: 계산치 523.1557, 실측치 [M+H]+. 순도: % (HPLC).
( Z )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3- 요오도부트 -2- 엔아미드 (C 12 H 8 F 3 IN 2 O) (1-b)
Figure pct00053
(Z)-3-요오도부트-2-에노산 (2.50 g, 0.011973 mol)을 티오닐 클로라이드 (1.68 g, 0.014152 mol), 트리메틸아민(1.55 g, 0.01533 mol), 및 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 (2.20 g, 0.011973 mol)과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 2.54 g (56.7%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H, NH), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.98 (dd, J = 8.2 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 6.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H, C=CH), 2.71 (s, 3H, CH3). HRMS [C12H9F3IN2O +]: 계산치 380.9712, 실측치 380.9704 [M+H]+. 순도: 95.89% (HPLC).
( E )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -1-일)부트-2-엔아미드 (C 15 H 10 F 4 N 4 O) (9)
Figure pct00054
무수 톨루엔 (5 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.103 g, 0.0012 mol)의 혼합물에 1-b (0.228 g, 0.0006 mol), KOBu-t (0.081 g, 0.00072 mol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.00006 mol), 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP, 38 mg, 0.00006 mol)을 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 6시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류에서 가열하였다. 반응의 종료를 TLC로 확립한 후, 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (19:1 내지 9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 15 mg (7.4%)의 원하는 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H, NH), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 피라졸-H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.81 (s, 1H, C=CH), 2.71 (s, 3H, CH3). HRMS [C15H11F4N4O +]: 계산치 339.0869, 실측치 339.0868 [M+H]+. 순도: 99.30% (HPLC).
( Z )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -1-일)부트-2-엔아미드 (C 15 H 10 F 4 N 4 O) (10)
Figure pct00055
무수 톨루엔 (5 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.103 g, 0.0012 mol)의 혼합물에 1-b (0.228 g, 0.0006 mol), KOBu-t (0.081 g, 0.00072 mol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.00006 mol), 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP, 38 mg, 0.00006 mol)을 RT에서 아르곤 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 내지 6시간 동안 아르곤 분위기 하에 환류에서 가열하였다. 반응의 종료를 TLC로 확립한 후, 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (19:1 내지 9:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 37 mg (18.2%)의 원하는 화합물을 분홍빛 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H, NH), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 8.24 (s, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 7.93 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H, 피라졸-H), 5.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H, C=CH), 2.30 (s, 3H, CH3). HRMS [C15H11F4N4O +]: 계산치 339.0869, 실측치 339.0876 [M+H]+. 순도: 99.81% (HPLC).
( S )- 메틸 2-(((1-((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)아미노)-3-(4- 플루오로 -1 H -피라졸-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (C 20 H 18 F 4 N 4 O 4 ) (11)
Figure pct00056
10 mL의 THF 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.61 mL, 4.9 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 RT에서 (S)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드 (529 mg, 1.48 mmol)로 나누어서 처리하였다. 그 다음 용액을 RT에서 교반하였다. 그 다음 용액을 밤새 RT에서 교반하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.27 (bs, 1H, NH-C(O)), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H, O-CH 3), 1.52 (s, 3H, CH3); 19F NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ -62.30, -176.86. MS (ESI) m/z 455.13 [M + H] +; C20H18F4N4O4에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치 455.1342 [M + H] +실측치 463.1333 [M + H] +.
( E )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로 -1 H - 피라졸 -1-일)아크릴아미드 (C 14 H 8 F 4 N 4 O) (12)
Figure pct00057
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (10 mL) 중 4-플루오로-1H-피라졸 (0.103 g, 0.00116 mol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.14 g, 0.003479 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. (E)-3-브로모-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (0.37 g, 0.00116 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 RT에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 에틸 아세테이트 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.143 g (38%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H, NH), 8.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H, 피라졸-H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 13.6 Hz, 1H, CH=C), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H, 피라졸-H), 6.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H, C=CH).
( E )- N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로페닐 )-2- 메틸아크릴아미드 (C 18 H 12 F 4 N 2 O) (13)
Figure pct00058
(E)-3-(4-플루오로페닐)-2-메틸아크릴산 (1.00g, 5.55 mmol)을 10 mL의 건조 THF에 용해시켰다. 반응 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 티오닐 클로라이드 (0.99g, 0.61 mL, 8.325 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(1.68g, 2.32 mL, 0.01665 mol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 그 다음 4-아미노-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (1.03 g, 5.55 mmol) 및 THF (5 mL)를 배치에 채웠다. 그 다음 배치를 50 ± 5℃로 가열하고, 2시간 동안 진탕하였다. 그 다음 배치를 20 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 첨가하였다. 짧은 진탕 후 층을 분리하였다. 유기층을 물 (15 mL)로 세척하였다. 그 다음 배치를 농축 건조시키고, DCM 및 에틸 아세테이트 (19:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 1.22g (63.2%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H, NH), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.29 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.64-7.61 (m, 2H, ArH), 7.46 (s, 1H, C=CH), 7.39-7.34 (m, 2H, ArH), 2.18 (d, J = 0.8 Hz, 3H, CH3).
Figure pct00059
에틸 3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노에이트 (C 12 H 13 FO 2 ) (1-c)
Figure pct00060
수소화나트륨 (1.30 g, 0.032576 mol, 1.5 equiv, 미네랄 오일 중 60%)을 THF (100 mL)에 용해시키고, 및 트리에틸 포스포노아세테이트 (6.846 g, 0.032576 mol, 1.5 equiv)을 0℃에서 아르곤 하에 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 교반하였다. 이어서, THF (10 mL) 중 1-(4-플루오로페닐)에탄온 (3.00 g, 0.21717 mol, 1.0 equiv)을 주사기로 첨가하였다. 반응을 RT에서 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 유기상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 및 진공 압력 하에 농축하였다. 생성물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4.30 g (95%)의 에틸 3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노에이트를 오일로서 얻었다.
3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노산 (C 10 H 9 FO 2 ) (1-d)
Figure pct00061
20 mL의 EtOH 중 1-c (2.00 g, 0.009605 mol)의 용액을 수성 NaOH 용액 (10%, 40 mL)을 RT에서 아르곤 하에 첨가하였다. 원료가 TLC로 모니터링되지 않을 때까지 생성된 반응 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, 그 다음 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 및 진공 압력 하에 농축하였다. 생성물을 재결정화 (CH2Cl2 대 Et2O)로 정제하여 1.56 g (90%)의 3-(4-플루오로페닐)부트-2-에노산을 백색 고체로서 얻었다.
N -(4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)-3-(4- 플루오로페닐 ) 부트 -2- 엔아미드 (C 18 H 12 F 4 N 2 O) (14)
Figure pct00062
1-d (1.00 g, 5.55 mmol)을 10 mL의 건조 THF에 용해시켰다. 반응 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 티오닐 클로라이드 (0.99 g, 0.61 mL, 8.325 mmol)을 반응 혼합물에 천천히 10 분에 걸쳐 첨가하여 1-e를 생성하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰다. 1-e의 단리 없이, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 트리에틸아민(1.68 g, 2.32 mL, 0.01665 mol)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 그 다음 4-아미노-2-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴 (1.03 g, 5.55 mmol) 및 THF (5 mL)를 배치에 채웠다. 그 다음 배치를 50 ± 5℃로 가열하고, 2시간 동안 진탕하였다. 그 다음 배치를 20 ± 5℃로 냉각시킨 다음, 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)을 첨가하였다. 짧은 진탕 후 층을 분리하였다. 그 다음 유기층을 물 (15 mL)로 세척하였다. 그 다음 배치를 농축 건조시키고, 헥산 및 에틸 아세테이트 (3:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 0.44 g (23%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H, NH), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 7.99 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.64-7.61 (m, 2H, ArH), 7.31-7.27 (m, 2H, ArH), 6.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H, C=CH), 2.56 (d, J = 0.8 Hz, 3H, CH3).
화합물 16의 제조
Figure pct00063
아르곤 분위기 하에 빙수조에서 냉각된 무수 THF (10 mL) 중 5-플루오로-인돌 (0.33 g, 0.002462 mol)의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중 60% 분산물, 0.30 g, 0.007385 mol)을 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 2-(브로모메틸)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 (0.82 g, 0.002462 mol)을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 실온에서 아르곤 하에 교반되도록 하였다. 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 DCM 및 헥산 (2:1)을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 칼럼으로 정제하여 26 mg (2.05%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.57 (m, 2H, 피라졸-H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH), 8.05 (m, 2H, 피라졸-H), 7.85 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.6 Hz, 1H, ArH), 4.58-4.53 (m, 2H, CH2), 4.48-4.43 (m, 2H, CH2), 3.71-3.67 (m, 1H, CH); HRMS [C28H20F5N4O +]: 계산치 523.1557, 실측치 [M+H]+.
( S )- 메틸 2-(((1-((6- 시아노 -5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-3-일)아미노)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (17) 및 ( S )- 메틸 2-(((3-(4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일)-1-((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 ( 18)의 제조
10 mL의 THF 중 메틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트 (0.71 mL, 5.7 mmol)의 용액을 아릴 프로판아미드 (620 mg, 1.27 mmol)로 나누어서 10 분에 걸쳐 빙욕에서 처리하고, 용액을 실온으로 상승시킨 다음, 밤새 실온에서 교반하고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 그 다음 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 포화 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 (MgSO4) 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 그 다음 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (1:1, v/v)로 용출하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다.
( S )- 메틸 2-(((1-((6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)아미노)-3-(4-플루오로-1 H -피라졸-1-일)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (17)
Figure pct00064
아릴 프로판아미드에 대해: (S)-N-(6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(4-플루오로-1H-피라졸-1-일)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드- 수율 = 49% (무색 오일로서); UV 최대: 196.45, 275.45; HPLC: t R 3.25 min, 순도 98.57%; MS (ESI) m/z 456.07 [M + H] +; 478.05 [M + Na] +;
C19H17F4N5O4 정확한 질량에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치: 456.1295 C19H17F4N5O4 실측치 456.1295 [M + H] +;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.53 (bs, 1H, NH-C(O)), 9.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.47 (s, H), 6.05 (s, 1H), 4.39 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 3H, O-CH 3), 1.54 (s, 3H, CH3);
19F NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ -62.16, -176.77;
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.13, 167.80, 150.88, 148.43, 144. 47, 137.67, 134.95, 131.75, 131.11 (q, J = 34 Hz), 126.71, 126.58, 124.76 (d, J = 2.0 Hz), 123.75 (q, J = 4.0 Hz), 121.68 (q, J = 275.0 Hz), 117.05, 116.77, 114.42, 81.52, 65.49, 60.19, 52.91, 18.14.
( S )- 메틸 2-(((3-(4- 시아노 -1 H - 피라졸 -1-일)-1-((4- 시아노 -3-( 트리플루오로메틸 )페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)메틸)아크릴레이트 (18)
Figure pct00065
아릴 프로판아미드에 대해: (S)-3-(4-시아노-1H-피라졸-1-일)-N-(4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드- 수율 = 52% (무색 오일로서); UV 최대: 196.45, 271.45; HPLC: t R 3.16 min, 순도 96.38%; MS (ESI) m/z 462.07 [M + H] +; 484.06 [M + Na] +; C21H18F3N5O4에 대한 HRMS (ESI) m/z 계산치 462.1389 [M + H] + 실측치 462.1396 [M + H] +; 484.1215 [M + Na] +;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.31 (bs, 1H, NH-C(O)), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, H), 6.48 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 3H, O-CH 3), 1.56 (s, 3H, CH3);
19F NMR (CDCl 3 , 400 MHz) δ -62.30;
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.85, 167.56, 142.10, 141.95, 136.15, 135.76, 134.85, 133.59 (q, J = 36 Hz), 131.76, 122.23 (q, J = 272 Hz), 122.20, 117.91 (q, J = 5 Hz), 115.69, 133.20, 104.45, 92.70, 81.01, 65.46, 59.59, 52.89, 18.34.
실시예 2: 안드로겐 수용체 결합, 전사활성화, 분해 및 대사 리간드 결합 검정( Ki 값)
목적: AR-LBD에 대한 SARCA 결합 친화도를 결정하기 위해.
방법: 리간드 결합 검정( ki ): hAR-LBD(633-919)를 pGex4t.1에 클로닝하였다. 대규모 GST 태깅된 AR-LBD를 제조하고 GST 컬럼을 사용하여 정제하였다. 재조합 AR-LBD를 완충액 A (10 mM Tris, pH 7.4, 1.5 mM 디나트륨 EDTA, 0.25 M 수크로스, 10 mM 몰리브덴산나트륨, 1 mM PMSF)에서 [3H]미볼레론(PerkinElmer, Waltham, MA)과 결합하여 [3H]미볼레론의 평형 해리 상수(Kd)를 결정하였다. 총 및 비-특이적 결합을 결정하기 위해 4℃에서 18시간 동안 고농도의 표지되지 않은 미볼레론이 있거나 없는 [3H]미볼레론의 농도를 증가시키면서 단백질을 인큐베이션하였다. 그런 다음 총 결합에서 비-특이적 결합을 빼서 미볼레론의 Kd를 결정하기 위해 하나의 부위 포화를 갖는 리간드 결합 곡선에 대한 특이적 결합 및 비선형 회귀를 결정하였다.
증가하는 농도의 SARCA 또는 DHT(범위: 10-12 내지 10-2 M)를 전술한 조건을 사용하여 [3H]미볼레론 및 AR LBD와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후 리간드 결합 AR-LBD 복합체를 Bio Gel HT® 수산화인회석을 사용하여 단리하고 세척하고 섬광 칵테일을 추가한 후 섬광 계수기에서 계수하였다. 값은 Ki로 표시된다.
wt AR을 사용한 전사활성화 검정(IC 50 값): AR 야생형(wt)의 안드로겐 유도된 전사활성화에 대한 SARCA의 효과를 결정하기 위해.
방법: HEK-293 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 125,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 0.25 μg GRE-LUC, 10 ng CMV-레닐라 LUC, 및 50 ng CMV-hAR(wt)로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 형질감염 시약을 사용하여 세포를 형질감염시켰다. 배지는 형질감염 24시간 후 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS로 변경하고 다양한 약물의 용량 반응(1 pM 내지 10 μM)으로 처리하였다. SARCA 및 길항제는 0.1 nM R1881과 조합하여 처리되었다. Biotek 시너지 4 플레이트 판독기에서 처리 24시간 후 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시페라제 값으로 정규화되었다.
플라스미드 작제물 및 일시적 형질감염.
CMV 벡터 백본에 클로닝된 인간 AR을 전사활성화 연구에 사용하였다. HEK-293 세포를 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 120,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 0.25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC (레닐라 루시퍼라제) 및 25 ng의 AR과 함께 리포펙타민(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 세포를 형질감염시켰다. 세포는 도면에 표시된 대로 형질감염 후 24시간 후에 처리되었고 루시퍼라제 검정은 형질감염 후 48시간에 수행되었다. 데이터는 4개의 매개변수 세포를 로지스틱 곡선에서 얻은 IC50으로 표시된다.
LNCaP 유전자 발현 검정.
방법: LNCaP 세포를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS에서 96웰 플레이트의 15,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 플레이팅 48시간 후, 세포를 SARCA의 용량 반응으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포-대-ct(cell-to-ct) 시약을 사용하여 RNA를 단리하고, cDNA를 합성하고, taqman 프라이머와 프로브를 사용하여 실시간 rtPCR(ABI 7900)로 다양한 유전자의 발현을 측정하였다. 유전자 발현 결과는 GAPDH로 정규화되었다. (아래 실시예 14의 결과를 참조한다).
LNCaP 성장 검정.
방법: LNCaP 세포를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS에서 96웰 플레이트의 10,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 세포를 SARCA의 용량 반응으로 처리하였다. 처리 3일 후, 세포를 다시 처리하였다. 처리 6일 후, 세포를 고정하고 SRB 검정에 의해 세포 생존율을 측정하였다.
LNCaP 또는 AD1 분해(AR FL).
방법: 전장 AR을 발현하는 LNCaP 또는 AD1 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000 내지 1,000,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후에, 배지를 페놀 레드가 없는 RPMI + 1% csFBS로 변경하고 이 배지에서 2일 동안 유지하였다. 배지를 다시 RPMI + 페놀 레드가 없는 1% csFBS로 변경하고 세포를 0.1 nM R1881과 함께 SARCA(1 nM 내지 10 μM)로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 3회의 자유 해동 주기로 염 함유 용해 완충액을 사용하여 단백질을 추출되었다. 단백질 농도를 추정하고 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고 분별화하여 PVDF 막으로 옮겼다. 막은 SantaCruz의 AR N-20 항체와 Sigma의 액틴 항체로 프로빙되었다.
22RV1 및 D567es 분해 (AR SV).
방법: AR 스플라이스 변이체를 발현하는 22RV1 및 D567es 세포를 성장 배지(RPMI + 10% FBS)에서 6웰 플레이트의 750,000 내지 1,000,000개 세포/웰로 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 배지를 변경하여 처리하였다. 처리 24 내지 30시간 후, 세포를 차가운 PBS로 세척하고 수확하였다. 3회의 자유 해동 주기로 염 함유 용해 완충액을 사용하여 단백질을 추출되었다. 단백질 농도를 추정하고 5 마이크로그램의 총 단백질을 SDS-PAGE에 로딩하고 분별화하여 PVDF 막으로 옮겼다. 막은 SantaCruz의 AR N-20 항체와 Sigma의 액틴 항체로 프로빙되었다.
22RV1 성장 및 유전자 발현.
방법: 세포 성장은 SRB 검정에 의해 이전에 기술된 바와 같이 평가되었다. 세포를 전체 혈청의 96웰 플레이트에 플레이팅하고 3일 후 배지 변경으로 6일 동안 처리하였다. 유전자 발현 연구는 RPMI + 10% FBS에서 10,000개 세포/웰로 96웰 플레이트에 플레이팅된 22RV1 세포에서 수행되었다. 플레이팅 후 24시간 후에 세포를 3일 동안 처리하고 앞서 설명한 대로 유전자 발현 연구를 수행하였다.
일시적 형질감염(IC 50 )
방법: CMV 벡터 백본에 클로닝된 인간 AR을 전사활성화 연구에 사용하였다. COS7 세포를 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 30,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 0.25 μg GRE-LUC, 0.02 μg CMV-LUC (레닐라 루시퍼라제) 및 25 ng의 AR과 함께 리포펙타민(Invitrogen, Carlsbad, CA)을 사용하여 세포를 형질감염시켰다. 세포는 도면에 표시된 대로 형질감염 후 24시간 후에 처리되었고 루시퍼라제 검정은 형질감염 후 48시간에 수행되었다. 데이터는 4개의 매개변수 세포를 로지스틱 곡선에서 얻은 IC50으로 표시된다.
AR 및 AR-SV 분해
방법: LNCaP 세포(AR) 및 22RV1 세포(AR-SV)를 페놀 레드 배지가 없는 RPMI+1%csFBS에 플레이팅하였다. 세포를 플레이팅 2일 후에 처리하고 세포를 처리 24시간 후에 수확하였다. 단백질을 추출하고 AR 및 AR-SV에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다. 각 레인 아래의 숫자는 비히클의 변화 %을 나타낸다. 이미지 소프트웨어를 사용하여 밴드를 정량화하였다. 각 레인에 대해, AR 밴드를 GAPDH 밴드로 나누고 비히클과의 % 차이를 계산하여 각 레인 아래에 표시하였다. 표시된 숫자는 0(저하 없음)이거나 GAPDH 수준에 대해 정규화된 AR 수준의 감소로 표시된다(일부 값은 양수로 표시되지만 여전히 저하를 나타냄).
테스트 화합물의 대사 안정성(시험관 내 CL int )의 측정
1상 대사
검정은 0.5 ml의 최종 부피로 이중으로 수행되었다(n=2). 테스트 화합물(1 μM)은 0.5 mg/ml 간 마이크로솜 단백질을 함유하는 100 mm Tris-HCl, pH 7.5에서 37℃에서 10분 동안 사전 인큐베이션되었다. 사전 인큐베이션 후, 1 mM NADPH를 첨가하여 반응을 시작하였다(37℃에서 사전 인큐베이션). 인큐베이션을 3회 수행하고 다양한 시점(0, 5, 10, 15, 30 및 60분)에서 100 μl 분취량을 제거하고 내부 표준물을 함유하는 100 μl의 아세토니트릴로 켄칭하였다. 샘플을 와류 혼합하고 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 96웰 플레이트로 옮기고 LC-MS/MS 분석을 위해 제출하였다. 대조군으로서, NADPH의 부재하에 수행된 샘플 인큐베이션이 포함되었다. PCR %(모 화합물 나머지 %)로부터, 화합물 소멸 속도(기울기)를 결정하고 시험관 내 CLint(μL/min/mg 단백질)를 계산하였다.
I상 및 II상 경로의 대사 안정성
이 검정에서, 테스트 화합물은 간 마이크로솜과 함께 인큐베이션되었고 약물의 소실은 발견 등급 LC-MS/MS를 사용하여 결정되었다. II상 대사 경로(글루쿠로니드화)를 자극하기 위해 UDPGA와 알라메티신이 검정에 포함되었다.
LC-MS/MS 분석
조사 중인 화합물의 분석은 Agilent 1100 HPLC와 MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM 질량 분광계로 구성된 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. C18 보호 카트리지 시스템(4.6 mm ID 컬럼용 SecurityGuardTM ULTRA Cartridges UHPLC, Phenomenex)으로 보호되는 C18 분석 컬럼(AlltimaTM, 2.1 X 100 mm, 3 μm)을 사용하여 분리를 수행하였다. 이동상은 채널 A (95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산) 및 채널 C (95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산)로 구성되었으며 0.4 mL/min의 유속으로 전달되었다. 아세토니트릴과 물의 부피비는 각 피분석물에 대해 최적화되었다. 다중 반응 모니터링(MRM) 스캔은 커튼 가스, 충돌 가스, 네뷸라이저 가스 및 각 화합물에 최적화된 보조 가스 및 550℃의 공급원 온도로 이루어졌다. 분자 이온은 -4200V의 이온 스프레이 전압을 사용하여 형성되었다(음성 방식). 디클러스터링 전위, 진입 전위, 충돌 에너지, 생성 이온 질량 및 세포 출구 전위는 각 화합물에 대해 최적화되었다.
랫트 혈청 농도 측정을 위한 LC-MS/MS 분석
마지막 용량 후 24 내지 30시간 후에 혈청을 수집하였다. 100 μL의 혈청을 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준과 혼합하였다. 표준 곡선은 100μL의 랫트 혈청으로 nM의 표준을 연속 희석하여 작성되었고, 농도는 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.2, 15.6, 7.8, 3.9, 1.9, 0.97, 및 0이었다. 표준은 200 μL의 아세토니트릴/내부 표준으로 추출되었다. 이러한 실험의 내부 표준은 (S)-3-(4-시아노페녹시)-N-(3-(클로로)-4-시아노페닐)-2-하이드록시-2-메틸프로판아미드였다.
피분석물 SARCA의 기기 분석은 Agilent 1100 HPLC와 MDS/Sciex 4000 Q-TrapTM 질량 분광계로 구성된 LC-MS/MS 시스템을 사용하여 수행되었다. C18 보호 컬럼(홀더가 있는 PhenomenexTM 4.6 mm ID 카트리지)으로 보호되는 C18 분석 컬럼(AlltimaTM, 2.1 X 100 mm, 3 μm)을 사용하여 분리를 수행하였다. 이동상은 채널 A (95% 아세토니트릴 + 5% 물 + 0.1% 포름산) 및 채널 C (95% 물 + 5% 아세토니트릴 + 0.1% 포름산)로 구성되었으며 70% A 및 30% B에서 0.4 mL/min의 유속에서 등용매로 전달되었다. 피분석물 SARCA의 총 가동시간은 최적화되었지만 일반적으로 2 내지 4분이었고 주입된 부피는 10 μL였다. 다중 반응 모니터링 (MRM) 스캔을 10에서 커튼 기체; 중간에서 충돌 기체; 60.0에서 네뷸라이저 기체 및 60.0 및 550℃에서 공급원 온도로 수행하였다. 분자 이온은 -4200의 이온 스프레이 전압(IS)을 사용하여 형성되었다(음성 방식). 디클러스터링 전위(DP), 진입 전위(EP), 충돌 에너지(CE), 생성 이온 질량 및 세포 출구 전위(CXP)는 관찰된 질량 쌍에 대한 각 분석물 SARCA에 대해 최적화되었다.
Log P: 옥탄올 -물 분배 계수(Log P)
Log P는 특정 분자가 생물학적 막을 통과할 가능성이 있는지 여부를 대략적으로 추정하기 위해 초기 약물 발견 노력에서 일반적으로 사용되는 옥탄올-물 분배 계수의 로그이다. Log P는 ChemDraw Ultra 버전이 12.0.2.1016(Perkin-Elmer, Waltham, Massachusetts 02451)인 것을 사용하여 계산되었다. 계산된 Log P 값은 표 1의 'Log P(-0.4 내지 +5.6)' 열에 보고된다. Lipinski의 5법칙은 경구 생체이용률을 예측하기 위한 일련의 기준이다. 경구 생체이용률에 대한 이러한 기준 중 하나는 Log P가 열 표제에 표시된 값(-0.4(상대적 친수성)에서 +5.6(상대적으로 친유성) 범위) 또는 보다 일반적으로 언급된 <5인 것이다.
Figure pct00066
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실시예 3: 본 발명의 SARCA는 AR 길항제(IC 50 )이며 LBD(Ki)에 가역적으로 결합할 수 있다.
1 및 4는 AR 전사활성화 검정에서 평가되었다. AR 전사활성화 검정은 AR, GRE-LUC 및 CMV-레닐라-LUC가 있는 COS 세포에서 수행되었다. 두 화합물은 비가역적 공유 길항제로서 필요한 탄소-탄소 이중 결합 모이어티를 가지고 있다. AR 기능에 영향을 미치는지 여부에 대해 분자를 평가하였다. wtAR 전사활성화 검정은 이 두 분자가 서브마이크로몰 범위(이 실험에서 각각 799 nM 및 461 nM)에서 IC50 값을 갖는다는 것을 시사하였다(도 1).
도 6은 9가 wtAR(364 nM)을 억제한 반면, 이성질체 10은 훨씬 약한 wtAR 억제제(마이크로몰 범위)임을 입증하였다.
도 29는 6 및 11이 중저 nM 범위(각각 177 nM 및 400 nM)의 IC50 값으로 wtAR을 억제한다는 것을 입증하였다.
도 30은 별도의 실험에서 6 및 그의 이성질체 7이 중저 nM 범위(각각 164 nM 및 256 nM)에서 IC50 값으로 wtAR을 억제한다는 것을 입증하였다.
도 41은 13 및 그의 이성질체 14가 각각 732 nM 및 18 nM의 IC50 값으로 wtAR을 억제하고 고유 효능제 활성을 나타내지 않음을 입증하였다. 이 데이터는 피라졸에서와 같이 왼쪽 N-원자가 억제에 필요하지 않음을 시사한다.
도 43은 15, 8 및 4가 각각 2852 nM, 6525 nM 및 850.7 nM의 IC50 값으로 wtAR을 억제한다는 것을 입증하였다.
도 18은 wtAR의 억제에 더하여, 일부 경우에 본 발명의 SARCA가 AR의 LBD와 가역적으로 결합함을 입증하였다(표 1의 Ki 컬럼). 이러한 경쟁적 결합은 1, 4 및 엔잘루타미드(양성 대조군)에 대한 도 18에서도 입증되었다. 본 발명의 SARCA의 탄두가 결여된 피라졸 및 인돌은 AF-1에 가역적으로 결합하는 것으로 이전에 입증되었다. 탄두가 있는 본 발명의 SARCA는 AR-1 (또는 가능하게 LBD)에 비가역적으로 결합하는 것으로 여기에서 입증되었다. 비가역적 AR 억제는 성장이 AR-V7 또는 다른 AR SV에 의존하는 세포 또는 발현이 AR-V7 또는 또 다른 AR SV에 의존적인 유전자를 억제하는 AR-V7 억제 및 능력과 같은 본 발명의 SARCA에 신규 특성을 부여할 것으로 예상할 수 있다.
실시예 4: 화합물 1 및 4는 공유 비가역 AR 길항제이다.
쉴드 플롯은 분자가 경쟁적 길항제인지 비가역적 공유 길항제인지 결정하는 데 사용되었다.
쉴드 플롯: 40,000개 세포/웰로 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS의 24웰 플레이트에 플레이팅된 COS 세포를 OptiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 0.25 μg GRE-LUC, 25 ng CMV-hAR, 및 10 ng CMV-레닐라 LUC로 형질감염시켰다. 다양한 용량의 AR 길항제의 부재 또는 존재하에 R1881(10-12 M 내지 10-5 M)의 용량-반응으로 형질감염 24시간 후에 세포를 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 용해하고 이중 루시퍼라제 검정 키트(Promega, Madison, WI)를 사용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시페라제 값으로 정규화되었다. 데이터는 GraphPad 프리즘에 플롯팅되었고 쉴드 플롯이 플롯팅되었다.
실험에서, 화합물은 경쟁 효능제의 용량-반응으로 몇 가지 용량으로 테스트된다. 효능제 용량이 증가함에 따라 곡선이 오른쪽으로 이동하고 기울기가 1에 가까우면 분자는 경쟁적 길항제이다. 다른 한편으로는, 곡선이 오른쪽으로 이동하지 않거나 Emax가 아래쪽으로 이동하고 기울기가 1에 가깝지 않은 경우 분자는, 공유 비가역적 길항제이다. 전술한 AR 전사활성화 검정이 사용되었고 1 및 4가 공유 길항제인지 평가하기 위해 쉴드 플롯이 작성되었다. 엔잘루타미드 곡선은 R1881 용량이 증가함에 따라 오른쪽으로 이동하여 경쟁적인 비-공유 길항작용을 나타낸다. 다른 한편으로는, R1881의 Emax 값은 1 및 4의 용량이 증가하면 감소한다(도 2). 쉴드 플롯은 1 및 4가 공유적 비가역적 길항제임을 시사한다. 유사하게, 도 25는 4에 대한 감소된 Emax를 입증한다.
실시예 5: 화합물 1 및 4는 트립신 소화물의 질량 분광분석을 통해 AR 알킬화의 AF-1 도메인에 공유적으로 결합한다
질량 분광분석: AR AF-1(A.A. 141-486)은 pGEX 6p에서 클로닝되었고 E. 콜라이(E. coli)에서 발현되었다. 단백질은 GST 수지를 통해 다음 FPLC를 통해 큰 박테리아 배양으로부터 정제되었다. 정제된 AF-1 단백질을 SARCA가 있는 상태에서 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 단백질을 질량 분광분석 등급 트립신의 존재 하에 실온(RT)에서 밤새 인큐베이션하였다. 질량 분광계(Orbitrap Fusion Lumos, Thermo Fisher)에 부착된 HPLC(Ultimate 3000RSLCnano, Thermo Fisher)를 사용하여 단백질을 분석하였다. Acclaim PepMap 100 컬럼은 HPLC에 사용되었다. 기기 조건 및 분석 정보는 아래에 제공된다.
주입당 샘플 양: 0.1 μg의 소화된 단백질.
HPLC : Ultimate 3000RSLCnano, Thermo Fisher; 칼럼: Acclaim PepMap RSLC, 75 μm x 500 mm (ID x 길이), C-18, 2 μm, 100 Å, Thermo Fisher; Trap 칼럼: Acclaim PepMap 100, 75 μm x 20 mm, C18, 3 μm, 100 Å, Thermo Fisher; 용매 A: 물 중 0.1% 포름산, LC/MS 등급, Thermo Fisher; 용매 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산, LC/MS 등급, Thermo Fisher; 유속: 300 nL/min; 칼럼 온도: 40℃; 주입 부피/방식: 5 μL/μL PickUp; LC 구배: 0분-3% B, 4분-3% B, 5분-5% B, 55분-25% B, 60분-30% B, 63분-90% B, 73분-90% B, 76분-3% B, 100분-3% B
MS: Orbitrap Fusion Lumos, Thermo Fisher; 데이터 의존 분석(DDA): 3초 주기; MS 스캔(전체): 분석기 - Orbitrap, 분해능-120,000(FWHM, m/z=200에서); 스캔 필터: MIPS 모드 - 펩타이드; 강도 ≥ 10,000; 전하 상태 - 2-6; 동적 제외 - 30초; MS2 스캔(전체): 사중극자 단리 창 - 0.7 m/z, 활성화 - HCD(30%); 분석기 - 이온 트랩, 신속한 스캔
획득 후 분석
Proteome Discoverer 2.2, Thermo Fisher; 펩티드/단백질 식별; 검색 엔진: Sequest HT; 데이터베이스: SwissProt, TaxID 9606(호모 사피엔스), v.2017-10-25, 42252 항목; 효소: 트립신(전체); 동적 수정: Met의 산화; UT-34(AF-1의 비-공유 결합제), 또는 SARCA 1 또는 4를 사용한 Cys 및/또는 Lys의 변형; 전구체 및 단편 이온 질량 허용도: 각각 10 ppm 및 0.6Da; PSM의 검증 및 필터링(q 값): 여과기, FDR ≤ 0.01; 펩타이드 서열의 검증 및 필터링(q 값): Qvality 알고리즘, FDR ≤ 0.01; 단백질 또는 단백질 그룹의 식별: 단백질 또는 단백질 그룹에 고유한 적어도 하나의 검증된 펩타이드 서열; 단백질 그룹: 엄격한 절약 원칙 적용.
단백질 ID 검증: Qvality 알고리즘, 엄격 - FDR ≤ 0.01, 완화 - FDR ≤ 0. 특징 탐지- 최소 추적 길이: 5; 최소 # 동위원소: 2; 동위원소 패턴의 최대 ΔRT: 0.2분; 펩타이드 존재비: MS 피크 면적.
이들 분자가 AR의 AF-1 도메인에 결합하는지 확인하기 위해, AR-AF-1 정제된 단백질을 4℃에서 16시간 동안 1과 인큐베이션하고 트립신을 소화시켰다. AF-1에 대한 1의 결합을 결정하기 위해 MALDI TOF 질량 분광계를 사용하여 펩티드를 평가하였다. 1은 패널에 표시된 펩티드에 결합되었다(도 3). 상위 펩티드의 338.08 달톤 만큼 M.Wt. 이동은 1의 M.Wt에 해당한다. 유사하게, 1의 3개 분자는 998.75의 이동에 해당하는 M.Wt를 갖는 하부 펩티드와 공유적으로 상호작용하였다. 결과는 1이 AR의 AF-1 도메인에서 시스테인과 라이신에 공유적으로 부착되었음을 나타낸다(도 3). 1이 AF-1에 결합하는 동안 음성 대조군 엔잘루타미드는 임의의 결합을 나타내지 못하였다.
1 또는 4에 의한 AF-1에서의 AR 알킬화는 도 12, 13 및 32-36과 같은 동일한 방법론의 변형에서 여러 번 입증되었다. 각각의 경우에, 알킬화된(SARCA에 의해 공유적으로 변형된) 아미노산은 NTD의 AF-1 영역에 있었다. 또한, 도 14는 1 및 4가 LBD를 알킬화하지 않음을 시사한다. 인간 안드로겐 수용체(hAR NTD)의 NTD에 있는 라이신(K) 및 시스테인(C) 잔기의 개요는 도 24(상단)에 나타나 있으며, 전장 hAR 및 스플라이스 변이체 hAR(hAR SV)의 도메인 토폴로지도 표시된다. DBD는 DNA 결합 도메인이고; Hin은 힌지 영역이고; LBD는 리간드 결합 도메인이고; 타우는 전사 활성화 단위이며 두 개의 타우가 도면에서 주석으로 표시되고(Tau-1 및 Tau-5); U는 스플라이스 변형 AR에서 잠적 구조의 알려지지 않은 영역이다. 동일한 3개의 C 잔기가 본 발명의 다중 SARCA에 의해 공유적으로 변형된다.
실시예 6: 화합물 1은 AR-V7 기능을 억제하였다
1이 AR의 AF-1 도메인에 공유 결합하면 AR-V7 활성을 억제해야 한다. COS 세포에서 AR-V7을 사용하여 전사활성화 연구를 수행하였다. 1은 GRE-LUC를 활성화하는 AR-V7의 능력을 유의하게 억제한 반면, 엔잘루타미드는 불활성이었다(도 4). NF-kB 전사활성화는 음성 대조군으로 포함되었다. 예상대로, 1은 NF-kB 유도된 전사활성화를 (결합하거나) 억제할 수 없었다.
AR-V7 전사활성화: 40,000개 세포/웰로 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS의 24웰 플레이트에 플레이팅된 COS 세포를 OptiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 0.25 μg GRE-LUC, 25 ng pCDN3 AR-V7, 및 10 ng CMV-레닐라 LUC로 형질감염시켰다. 세포를 형질감염 24시간 후에 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 용해하고 이중 루시퍼라제 검정 키트(Promega, Madison, WI)를 사용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시페라제 값으로 정규화되었다. 데이터는 GraphPad Prism에 플로팅되었다.
1과 다른 구성적 활성 단백질과의 교차 반응성을 결정하기 위해 NFkB 전사활성화에서 1을 테스트하였다. 1은 NFkB 전사활성화를 억제하지 않았으며 이는 선택성을 나타낸다(도 4).
실시예 7: 화합물 6이 아닌 화합물 1은 다른 수용체와 교차 반응하지 않았다
1 및 4에서 작용기를 수용하는 마이클 부가가 노출되어 다른 단백질에 무작위로 결합할 가능성이 있다. 이를 확인하기 위해 1 및 4에 대해 GR 및 PR(표 2) 및 PPAR-γ(미도시)의 활성을 억제하는 능력을 테스트하였다. 1 및 4(도 26)는 교차 반응성을 확인하는 3개의 수용체 모두의 전사활성화를 억제하였다(표 2). GR에서 1 및 4에 대한 IC50 값이 776 nm 및 630 nM 인 도 23 및 4에 대한 IC50 값이 1431 nM(GR) 및 125nM(PR)인 도 26도 참조한다. 반면에 6은 도 9 및 23에서 볼 수 있듯이 각각 GR 및 PR과 교차 반응성이 거의 없음을 입증하였다.
목적: GR 야생형(wt)의 글루코코르티코이드 유도성 전사활성화에 대한 SARCA의 효과를 결정하기 위해.
방법: HEK-293 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 125,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 0.25 μg GRE-LUC, 10 ng CMV-레닐라 LUC, 및 50 ng pCR3.-랫트 GR(wt)로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 형질감염 시약을 사용하여 세포를 형질감염시켰다. 배지는 형질감염 24시간 후 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS로 변경하고 다양한 약물의 용량 반응(1 pM 내지 10 mM)으로 처리하였다. SARCA 및 길항제는 0.1 nM 덱사메타손과 함께 처리되었다. Biotek 시너지 4 플레이트 판독기에서 처리 24시간 후 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시페라제 값으로 정규화되었다.
목적: PR 야생형(wt)의 프로게스테론 유도성 전사활성화에 대한 SARCA의 효과를 결정하기 위해.
방법: HEK-293 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 24웰 플레이트의 125,000개 세포/웰에서 플레이팅하였다. 세포를 0.25 μg GRE-LUC, 10 ng CMV-레닐라 LUC, 및 50 ng pCR3.1-hPR(wt)로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 형질감염 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 배지는 형질감염 24시간 후 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS로 변경하고 다양한 약물의 용량 반응(1 pM 내지 10 mM)으로 처리하였다. SARCA 및 길항제는 0.1 nM 프로게스테론과 조합하여 처리되었다. Biotek 시너지 4 플레이트 판독기에서 처리 24시간 후 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 루시퍼라제 값은 레닐라 루시페라제 값으로 정규화되었다.
실시예 8: 화합물 1은 PCa 세포주의 증식을 억제하였다
LNCaP 및 22RV1 세포를 전체 혈청에서 배양하고 도 5에 표시된 대로 처리하였다. 세포를 6일 동안 처리하고 SRB 검정을 수행하여 생존가능 세포의 수를 측정하였다. 1은 LNCaP 및 22RV1 세포의 증식을 억제한 반면, 엔잘루타미드는 LNCaP 세포에만 약간의 영향을 미쳤다(도 5 및 16).
본 발명의 공유 결합 비가역 AR 길항제는 훨씬 더 낮은 IC50 값으로 합성되었으며, 이는 AR에 대해 매우 선택적이다. 또한, 질량 분광분석 연구를 통해, 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 예를 들어 1 및 4가 AF-1 영역에서 AR에 결합하는 것으로 밝혀졌다. 도 2의 쉴드 플롯은 1 및 4가 AR의 비가역적 길항제였으며 이러한 제제도 AR-SV를 차단했음을 시사한다.
실시예 9: 6 및 7의 공유 결합을 결정하기 위한 질량 분광분석 실험
AR AF-1 단백질은 4℃에서 밤새 분자와 함께 인큐베이션되었다. 단백질을 실온에서 밤새 트립신으로 소화시키고 질량 분광분석을 사용하여 평가하였다. 공유 분자는 시스테인과 라이신에 결합한다. 분자가 펩티드에 공유 결합되어 있으면 펩티드의 분자량은 분자의 분자량만큼 증가한다. 예를 들어, 트립신 소화 펩티드의 M.Wt.는 1000 달톤이고 인큐베이션된 분자의 M.Wt.는 250 달톤인 경우, 공유 결합 펩티드의 M.Wt.는 ~1250 달톤이 될 것이다. 두 분자가 펩티드에 부착되는 경우 M.Wt.는 ~1500 달톤에 해당하여 증가할 것이다.
AR AF-1은 6(공유 결합제) 단독 또는 6 + UT-34(UT-34는 비공유 AF-1 결합제임)와 함께 인큐베이션되었다. AF-1을 200 μM UT-34, 그 다음 6(100 μM)과 2시간 동안 사전 인큐베이션하였다.
도 7에 도시된 바와 같이, 6은 트립틱 펩티드에 비가역적으로 결합된 SARCA이다.
Figure pct00074
별도의 실험에서 도 36 및 37에서 확인된 바와 같이, 6은 AF-1에 다시 공유 결합(알킬화)되었지만 GST도 알킬화되었으며, 이는 비가역적 결합의 선택성을 여전히 개선할 필요가 있음을 시사한다.
도 42는 7이 또한 AF-1에 비가역적으로 결합한다는 것을 이론의 여지없이여지없이.
실시예 10: 화합물 6, 8 및 11은 AR에 비가역적으로 결합된다
쉴드 플롯은 비가역적 길항작용을 탐지하는 분석이다. 엔잘루타미드와 같은 분자가 경쟁적 길항제인 경우 용량을 늘리면 R1881 또는 효능제의 곡선이 오른쪽으로 이동할 것이다. 분자가 비가역적 길항제인 경우, 곡선은 Emax가 감소하면서 아래쪽으로 이동할 것이다.
AR 전사활성화는 25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC, 및 0.025 μg CMV-hAR로 수행되었다. 세포는 화합물의 지시된 농도(몰) 화합물의 존재 하에 R1881의 용량-반응으로 처리되었다. 세포를 수확하고 루시페라제 분석을 수행하였다.
도 8은 엔잘루타미드가 가역적 AR 억제제인 반면 SARCA 6 및 8은 쉴드 플롯 분석을 사용하여 비가역적 AR 억제제임을 도시한다.
도 8 상단 왼쪽 패널은 R1881의 Emax를 감소시키지 않으면서 엔잘루타미드 농도를 증가시킴으로써 R1881 효능제 활성이 우측으로 이동되었음을 입증한다(덜 강력함, 즉, EC50 증가). 이것은 엔잘루타미드가 AR(전장)에 대한 R1881(효능제)과의 가역적 결합을 위해 경쟁하는 AR 억제제임을 확인시켜준다. 결과는 이러한 제제의 알려진 LBD 결합 부위에서 예상되었다. 증가된 EC50 값은 억제가 극복 가능(즉, 가역적)임을 입증한다. 이에 따라 쉴드 플롯이 AR 전장으로 가역적인 경쟁 억제를 입증할 수 있음을 입증하는 대조 실험 역할을 한다.
도 8 상단 오른쪽 패널은 R1881 효능제 활성이 우측으로 이동하지만(더 높은 EC50 값), Emax 값이 SARCA 6의 농도 증가에 따라 감소함을 입증한다. 유사하게, 도 8 하단 패널은 8이 SARCA 농도가 증가함에 따라 Emax가 감소했음을 입증한다. 감소된 Emax 값은 억제가 극복할 수 없음을 보여준다(즉, 비가역). 이에 상응하여 6 및 8은 쉴드 플롯에 따라 비가역적 억제제의 거동을 보였다. 유사하게, 도 11은 6 및 8에 대해 감소된 Emax를 실증하였다. 도 27은 11이 감소된 Emax 값을 입증함을 시사한다.
실시예 12: SARCA는 AR-V7의 억제에서 전례 없이 강력하다.
AR-V7 전사활성화. COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME + 5% csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC, 0.025 μg pCR3.1 hAR-V7로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 화합물로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
AR-V7은 전장 야생형 AR 대신 세포 내로 형질감염되었다. 도 10에 도시된 바와 같이, 도면의 오른쪽 막대(벡터)는 AR-V7의 부재 하에 검정이 전사를 활성화하지 않았음을 입증한다(광 생성 없음 또는 0 상대 광 단위(RLU)). 이것은 음성 대조군 실험 역할을 한다. 그래픽 아래의 막대는 AR-V7이 이러한 각 세포에 형질감염되었음을 나타낸다. 왼쪽 막대(비히클)는 억제제의 부재 하에 AR-V7이 전사를 활성화할 수 있었고 LBD 결합 항안드로겐인 10 μM 엔잘루타미드 (Enza)의 추가가 이 전사를 유의하게 감소시키지 않았음을 나타낸다(AR-V7은 LBD가 결여되어 있기 때문에). 대조적으로, NTD(AR-V7에 존재)에 비가역적으로 결합된 본 발명의 SARCA 및 이들 SARCA, 예를 들어 1 및 6은 AR-V7의 전사 활성화를 유의하게 억제할 수 있었다. 1은 용량 의존적이었고(3 μM에서의 억제는 10 μM에서보다 더 큼) 반면 6은 실험에서 용량 의존적 거동을 나타내지 않았다.
도 28은 3 및 10 μM에서 1에 의한 상당한 억제, 10 μM에서 11 및 6에 의한 부분 억제, 및 10 μM에서 7에 의한 상당한 억제를 나타내는 AR-V7 전사활성화 실험의 억제를 설명한다. 이는 AR-V7 억제가 SARCA의 일반화 가능한 활성인 반면 엔잘루타미드 및 비히클은 실패하고 AR-V7(벡터)의 부재 하에 활성화가 보이지 않음을 입증한다.
도 31은 AR-V7 전사 활성화 실험의 억제를 설명한다. 엔잘루타미드(도 31a)는 AR-V7을 억제하는 데 실패했지만 SARCA 7, 1 및 6은 각각 용량 의존적으로 AR-V7을 억제하였다. 1은 0.3 μM의 낮은 농도에서 가장 강력하고 활성이 입증되었으며, 6 및 7은 10 μM에서 더 큰 최대 효능을 나타내었다.
실시예 13: 22RV1 세포에서 AR 및 AR-V7 분해에 대한 효과
LNCaP, LNCaP-V7(AR-V7로 안정적으로 형질감염된 LNCaP 세포), 22RV1 세포를 60 mm 접시에 플레이팅하였다. 세포를 24시간 동안 0.1 nM R1881이 보충된 성장 배지 또는 RPMI에서 처리하였다. 세포를 수확하고 단백질을 추출하고 AR 및 AR-V7에 대한 웨스턴 블롯을 수행하였다.
도 17은 10 μM에서 1 및 4가 AR(전장) 및 AR SV(AR-V7)의 분해자로 작용하는 반면, 2 및 5의 AR 분해 활성은 이 실험에서 덜 강력함을 입증한다. 유사하게, 도 22에서, 1 및 4는 22RV1 세포에서 AR 및 AR-V7 분해자로 확인되었다.
LNCaP-V7 세포는 독시사이클린(Dox)의 첨가에 의해 AR-V7을 유도적으로 발현한다. 도 19는 Dox의 부재에서 AR-V7이 발현되지 않았으나(왼쪽 패널), Dox를 첨가했을 때 AR-V7 발현이 관찰되었음을 입증한다 ('전체 혈청 + Dox'로 나타낸 상단 왼쪽 패널에서 오른쪽에 있는 겔 참조). 오른쪽에 있는 겔은 1은 Dox에 의해 유도된 LNCaP-V7 세포에서 1 및 3 μM에서 AR (최상부 블롯 참조) 및 AR-V7 (최상부 블롯 참조)을 저하하였음을 추가로 입증한다. AR-V7이 내인성으로 AR과 동시 발현된 22RV1 세포(상단 오른쪽 패널)에서 1 및 4는 모두 AR과 AR-V7을 모두 분해하였다.
실시예 14: SARCA는 AR 의존적 LNCaP 증식을 억제하였다
증식 검정: LNCaP 세포를 성장 배지의 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 표시된 용량의 화합물로 6일 동안 표시된 nM의 R1881 및 본 발명의 AR 길항제로 처리하였고, 배지를 변경하고 3일 후 재처리하였다. 세포를 고정하고 설포로다민 블루 (SRB)로 염색하였다. 비색계를 이용하여 세포 수에 비례하는 염색 색상을 결정하였다.
도 38, 1 및 6에 나타낸 바와 같이, 그리고 어느 정도 엔잘루타미드가 0.1 nM R 1881 유도된 AR 의존성 LNCaP 증식을 극복할 수 있었음을 도시한다. 1 및 6은 각각 1 μM 및 10 μM에서 완전한 효능 항증식으로 용량 의존적 억제를 입증한 반면, 엔잘루타미드는 1, 3 및 10 μM에서 약 40% 효능에만 도달하였다.
도 39는 LNCaP 세포에서 PSA 및 FKBP5의 AR 의존성 유전자 발현이 엔잘루타미드와 같이 용량 의존적으로 1 및 6만큼 감소되었음을 기재한다. 이 데이터는 전사활성화 분석에서 관찰된 AR 길항작용이 AR 의존성 전립선암 세포에서 AR 길항작용으로 번역되었음을 확인시켜준다. (상기 실시예 2에 기재된 바와 같은 방법론 참조).
실시예 15: 마우스 및 랫트 간 마이크로솜(MLM 및 RLM)에서의 시험관 내 대사 안정성
도 15는 I상 및 II상 대사체를 모방하는 조건 하에 마우스 간 마이크로솜(MLM)과 함께 시험관 내 인큐베이션될 때 4 및 6이 적어도 60분 동안 안정함을 도시한다. (실시예 2의 방법론에 대한 설명 참조)
도 20은 1이 60분 이상 동안 랫트 간 마이크로솜(RLM)에서 안정했음을 도시한다. I상 안정성에 대한 추정 반감기는 약 84분인 반면, 도 21은 I상 및 II상 조건의 MLM에서 1이 41분의 반감기를 가짐을 도시한다.
예기치 않게, 본질적으로 반응성인 탄두 작용기를 보유함에도 불구하고, 이러한 안정성 데이터는 본 발명의 SARCA가 설치류 모델에서 충분히 안정하여 생체 내 AR 길항작용에 대해 테스트될 수 있음을 시사한다. SARCA가 혈류에서 안정적이고 AR에 결합한 후에만 반응한다면, 이러한 SARCA는 생체 내에서 전례 없는 AR 길항제 약력학 프로필을 가질 것으로 예상할 수 있다.
실시예 16: 생체 내 AR 길항작용
생체 내 AR 길항작용은 SARCA 6이 있는 온전한 스프래그 다우리 랫트에서 입증되었다(도 41a 및 도41b). 14일 동안 매일 20 mg/kg의 6을 투여하면 안드로겐 의존 이차 성기의 중량을 줄이는 데 충분하였다. 전립선 중량은 ~40%, 정낭 중량은 ~60% 감소했으며 이러한 감소는 통계적으로 유의하였다. 이는 본 발명의 SARCA 화합물은 경구로 생체이용가능하고 혈류에서 전립선 및 정낭에 도달하기에 충분히 안정함을 시사하고, 추가로 SARCA가 AR 표적 기관에 대한 약력학적 효과를 발휘하기에 충분히 강력하다는 것을 확인시켜준다. 따라서, SARCA는 신체를 통해 다양한 세포 유형에서 AR-축을 억제할 수 있고 본원에 기술된 바와 같이 다양한 AR 의존성 또는 안드로겐 의존성 질환 및 병태에서 치료적 항안드로겐 효과를 발휘할 수 있을 것이다. 본 발명의 추가 SARCA는 성장이 AR-V7 의존적이거나 다른 AR 돌연변이 또는 말단절단에 의존하는 것을 포함하는 광범위한 거세 저항성 전립선암 종양 또는 불응성 유방암 종양을 억제할 것으로 예상된다.
실시예 17: SARCA의 공유 결합을 결정하기 위한 질량 분광분석 실험
AR AF-1 단백질은 4℃에서 밤새 분자와 함께 인큐베이션되었다. 단백질을 실온에서 밤새 트립신으로 소화시키고 질량 분광분석을 사용하여 평가하였다. 아미노산과의 상호 작용이 감지되었지만 공유 분자는 시스테인 및 라이신에 결합한다. 분자가 펩티드에 공유 결합되어 있으면 펩티드의 분자량은 분자의 분자량만큼 증가한다. 예를 들어, 트립신 소화 펩티드의 M.Wt.는 1000 달톤이고 인큐베이션된 분자의 M.Wt.는 250 달톤인 경우, 공유 결합 펩티드의 M.Wt.는 ~1250 달톤이 될 것이다. 두 분자가 펩티드에 부착되는 경우 M.Wt.는 ~1500 달톤에 해당하여 증가할 것이다. 도 44는 화합물 18이 AR AF-1에 공유적으로 결합된 것을 도시하며, 표는 화합물 18이 선택된 시스테인을 함유하는 펩티드에 결합되었음을 보여준다.
실시예 18: SARCA 화합물 활성
방법: COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME+5%csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 μg GRE-LUC, 0.01 μg CMV-LUC, 0.025 μg CMV-hAR로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 0.1 nM R1881의 존재 하에 화합물의 용량-반응으로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
결과: 도 45는 화합물 1 및 6의 AR 길항제 활성을 도시한다.
방법: COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME+5%csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 ug GRE-LUC, 0.01 ug CMV-LUC, 0.025 ug pCR3.1 hAR-V7로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 화합물로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
결과: 도 46a 및 도 46b에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 6은 AR-V7(도 46A)을 억제했지만 NFkB(도 46b)는 전사활성화를 억제하지 않았다는 것을 도시한다.
방법: AR을 과발현하는 LNCaP 세포를 페놀 레드 배지가 없는 RPMI+1%csFBS에서 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 이 배지에서 2일 동안 유지한 다음, 도면에 표시된 대로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하고, RNA를 단리하고, 실시간 PCR을 사용하여 유전자의 발현을 정량화하였다.
결과: 화합물 6은 도 47에서 입증된 바와 같이 전립선암 세포에서 AR 표적 유전자 발현을 억제하였다.
방법: LNCaP-AR 세포를 페놀 레드 배지가 없는 RPMI+1%csFBS에서 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 표시된 용량의 화합물로 6일 동안 처리하였고, 배지를 변경하고 3일 후 재처리하였다. 세포를 고정하고 설포로다민 블루 (SRB)로 염색하였다. 비색계를 이용하여 세포 수에 비례하는 염색 색상을 결정하였다.
결과: 도 48에 나타난 바와 같이, 화합물 6은 전립선암 세포 증식을 억제하였다.
방법: 22RV1 세포를 성장 배지의 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 표시된 용량의 화합물로 6일 동안 처리하였고, 배지를 변경하고 3일 후 재처리하였다. 세포를 고정하고 설포로다민 블루 (SRB)로 염색하였다. 비색계를 이용하여 세포 수에 비례하는 염색 색상을 결정하였다.
결과: 도 49에 나타낸 바와 같이, 화합물 1 및 6이 AR-스플라이스 변이체(AR-SV)를 발현하는 전립선암 세포의 증식을 억제했음을 도시한다.
방법: 표시된 세포를 성장 배지의 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 표시된 용량의 화합물로 6일 동안 처리하였고, 배지를 변경하고 3일 후 재처리하였다. 세포를 고정하고 설포로다민 블루 (SRB)로 염색하였다. 비색계를 이용하여 세포 수에 비례하는 염색 색상을 결정하였다.
결과: 화합물 1 및 6이 AR-SV를 발현하지만 비암성 세포는 발현하지 않는 전립선암 세포의 증식을 억제했음을 도시한다 (도 50a 내지 도 50c).
실시예 19: 돌연변이된 시스테인 C267, C327 및 C406이 있는 AR-V7의 전사활성화
방법: COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME+5%csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 ug GRE-LUC, 0.01 ug CMV-LUC, 0.025 ug pCDNA3.1 hAR-V7, 또는 돌연변이 AR-V7(여기서 3개의 시스테인(C267, C327 및 C406)는 돌연변이됨)로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 화합물로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시된다.
결과: 도 51에서 입증된 바와 같이, 화합물 6이 야생형 AR-V7 전사활성화를 억제했지만 3개의 시스테인(C267, C327, 및 C406)이 돌연변이된 AR-V7의 전사활성화를 억제하지 않았음을 도시한다. 이 데이터는 세 가지 시스테인에 대한 결합이 SARCA의 기능에 중요하다는 것을 확인한다. 또한 이 세 가지 시스테인은 AR-V7 기능에 중요하다.
실시예 20: 개별 시스테인 돌연변이는 SARCA 활동에 영향을 미치지 않았다
방법: COS7 세포를 페놀 레드가 없는 DME+5%csFBS에서 40,000개 세포/웰로 24웰 플레이트에 플레이팅하였다. 플레이팅 24시간 후, 세포를 0.25 ug GRE-LUC, 0.01 ug CMV-LUC, 0.025 ug pCDNA3.1 hAR-V7, 또는 돌연변이 AR-V7(여기서 시스테인(C327 및 C406)는 돌연변이됨)로 optiMEM 배지에서 리포펙타민 시약을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염 24시간 후, 세포를 화합물로 처리하였다. 처리 24시간 후, 세포를 수확하여 이중-루시퍼라제 시약을 이용하여 루시퍼라제 검정을 수행하였다. 반딧불이 값은 레닐라 수로 나누었고 값은 상대 광 단위(RLU)로 표시되었다.
결과: 도 52는 개별 시스테인의 돌연변이가 화합물 6 활성에 영향을 미치지 않았지만 AR-V7 기능에는 영향을 미쳤음을 입증한다. 시스테인을 개별적으로 알라닌으로 돌연변이시키면 AR-V7 활성이 감소되지만 SARCA 억제 활성에는 최소한의 영향을 미치거나 전혀 영향을 미치지 않는다.
실시예 21: SARCA는 AR 표적 조직 전립선 및 정낭을 억제하였다
방법: 대표적인 화합물의 체중 변화를 연구하기 위한 Hershberger 검정 결과. 온전한 스프래그 다우리 랫트(체중 100 내지 120g)(n=6/그룹)에게 13일 동안 20 mg/kg을 투여하였다. 투여 용액은 20% DMSO + 80% PEG에서 제조되었다. 처리 개시 14일 후, 동물을 희생시키고 조직 중량을 기록하였다. 체중을 1일째와 희생 당시에 측정하였다. 조직 중량을 체중으로 정규화하고 비히클 처리 동물의 변화 퍼센트로 나타내었다.
결과: 도 53a 및 53b에 제공된 바와 같이, 화합물 1 및 6이 AR 표적 조직 전립선 및 정낭을 억제했음을 도시한다.
실시예 22: SARCA는 전립선암과 TNBC의 성장을 억제하였다
방법: AR을 과발현하는 LNCaP 세포(5백만, 매트리겔과 1:1)를 수컷 NSG 마우스(n=8 내지 10/그룹)에 피하 이식하였다. 종양이 100 내지 300 mm3로 성장하면, 동물을 무작위로 배정하고 비히클, 30 mpk 엔자 또는 60 mpk SARCA로 처리하였다. 종양 부피를 1일 2회 측정하였다. 처리 개시 28일 후, 동물을 희생시키고 추가 분석을 위해 종양을 처리하였다. TNBC : MDA-MB-453 세포(5백만, 매트리겔과 1:1)를 암컷 NSG 마우스(n=8 내지 10/그룹)에 피하 이식하였다. 종양이 100 내지 300 mm3로 성장하면, 동물을 무작위로 배정하고 비히클, 또는 60 mpk SARCA로 처리하였다. 종양 부피를 1일 2회 측정하였다. 처리 개시 28일 후, 동물을 희생시키고 추가 분석을 위해 종양을 처리하였다.
결과: 화합물 6이 NSG 마우스에서 전립선암의 성장 및 삼중 음성 유방암 이종이식편 성장을 억제했음을 도시한다(도 55a 및 도 55b).
실시예 23: SARCA에 의해 변형된 펩티드의 정량화
방법: 정제된 AF-1 단백질을 비히클 또는 100 μM 1 및 6과 함께 밤새 인큐베이션하고 단백질을 트립신 처리하였다. 트립신 처리된 펩티드를 HPLC-질량 분광계(LC-MS)로 분석하였다. 공유 화합물은 단백질에 비가역적으로 결합하기 때문에, MS의 가혹한 조건은 분자를 단백질에서 분리하지 않는다. LC-MS에서 펩티드의 분석은, 1 및 6은 AF-1 도메인에서 2개의 시스테인(C406 및 C327)에 강하게 결합하고 매우 약하고 일관되지 않게 1개의 시스테인(C267)에 결합하는 것으로 나타났다. 공유 결합의 이점은 분자의 분자량에 해당하는 펩티드의 분자량 변화에 의해 결합을 쉽게 감지할 수 있다는 것이다. AF-1에 8개의 시스테인과 11개의 라이신이 존재함에도 불구하고, 분자는 C406 및 C327에 선택적으로 결합하였다. 1 및 6은 AF-1에 공유결합하는 반면, 다른 비-특이적 화합물(에노보사암의 공유 변형)은 AF-1에 결합하지 못하여 AF-1과의 상호작용에 대한 구조 활성 관계를 제공한다. 1 및 6과 공유-에노보사암 사이의 구조에서 75% 초과의 상동성에도 불구하고, AF-1에 대한 결합의 현저한 차이는 AF-1에 대한 이 스캐폴드의 결합에 대한 피라졸 고리의 중요성을 분명히 나타낸다. 변형된 잔기의 정량화는 1 및 6이 C406 및 C327 코딩 펩티드의 60-80% (및 C267의 작은 퍼센트)를 변형하였음을 나타내었다. 1 및 6과 다른 정제된 단백질과의 교차 반응성을 평가하였다. 1은 약 50%에서 LBD와 교차 반응하고 AF-1 변형의 약 10%에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)와 교차 반응했지만, 6은 LBD 및 GST에서 관찰된 매우 완만한 2 내지 5% 변형으로 AF-1에 선택적이었다. 이 모든 실험은 100 μM에서 수행되었다. 이러한 결과는 6이 AF-1, 특히 C327 및 C406 아미노산에 대해 고도로 선택적임을 다시 확인시켜준다.
화합물 1 및 6의 용량 반응은 정제된 AF-1 단백질로 수행되었다. 1 및 6은 모두 30 및 100 μM에서 C406 및 C327에 대한 상당한 결합 및 10 μM 농도에서 적당한 변형을 입증하였다. 100 μM 미만의 농도에서, AF-1(PR-LBD, GST 또는 AR-LBD) 이외의 단백질 변형은 6에서 관찰되지 않았다.
결과: 도 56a 내지 도 56d는 화합물 1 및 6에 의해 변형된 펩티드의 정량화를 도시한다.
실시예 24: C406 및 C327의 단일 점 돌연변이는 AR-V7 활성 및 안정성을 감소시켰다
본원의 실시예에서 입증된 바와 같이, AR 및 AR-V7 기능의 억제를 초래한 C406, C327 및 C267에 대한 1 및 6의 선택적 결합은 AR 및 AR-V7 기능에 대한 이들 3개의 아미노산 및 이 영역의 중요성을 시사한다.
3개의 아미노산을 돌연변이시키고(3C-A), AR-V7 발현에 대한 돌연변이의 효과를 평가하였다. 야생형 또는 3C-A(C406, C327 및 C267이 알라닌으로 돌연변이된 경우) AR-V7은 COS7 세포에서 발현되었고 단백질 및 mRNA 수준에서 AR-V7의 발현은 웨스턴 블롯 및 실시간 PCR 각각에 의해 측정되었다. 흥미롭게도, 3개의 아미노산을 돌연변이시키면 AR-V7 단백질이 완전히 불안정화되었으며, 3C-A AR-V7 형질감염된 세포에서는 AR-V7 단백질이 검출되지 않았다. AR-V7 mRNA는 야생형 AR-V7 형질감염 세포보다 3C-A AR-V7 형질감염 세포에서 더 높은 수준으로 검출되었다. 이러한 결과는 이들 3개의 아미노산이 AR-V7 안정성에 매우 중요하지만 AR 안정성에는 중요하지 않음을 시사한다.
C406 및 C327의 단일 점 돌연변이는 AR-V7 활성 및 안정성을 감소시켰다. 삼중 C-A 돌연변이가 AR-V7 전사활성화를 50% 초과 감소시켰기 때문에, C406 및 C327의 단일 점 돌연변이가 생성되었고 AR-V7 및 점 돌연변이 AR-V7의 안정성은 웨스턴 블롯 분석에 의해 평가되었다. C406 및 C327의 단일 점 돌연변이는 AR-V7 mRNA의 많은 변경 없이 AR-V7 단백질 수준의 80 내지 90% 초과 감소를 초래하였다. 이러한 결과는 C406 및 C327이 AR-V7의 안정성에 매우 중요하며 이들 중 하나를 돌연변이 또는 차단하면 탈안정화 및 기능 손실을 초래할 수 있음을 분명히 입증한다.
결과: 도 57a 내지 57c는 C406, C327 및 C267이 AR-V7 안정성에 중요함을 입증한다.
실시예 25: GST와 최소로 교차 반응된 SARCA
1 및 6의 교차 반응성은 다른 정제된 단백질과 함께 평가되었다. 1은 약 50%에서 LBD와 교차 반응하고 AF-1 변형의 약 10%에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)와 교차 반응했지만, 6은 LBD 및 GST에서 관찰된 매우 완만한 2 내지 5% 변형으로 AF-1에 선택적이었다. 이 모든 실험은 100 μM에서 수행되었다. 이러한 결과는 6이 AF-1, 특히 C327 및 C406 아미노산에 대해 고도로 선택적임을 다시 확인시켜준다.
결과: 도 58a 및 58b는 화합물 1 및 6이 GST와 최소로 교차 반응함을 입증한다.
실시예 26: UT-105 및 UT-34와 경쟁하는 SARCA
결합에 대해 6과 경쟁하는 UT-34 및 UT-105의 가능성이 평가되었다.
Figure pct00075
방법: AF-1 단백질을 100 μM UT-34 또는 UT-105와 함께 2시간 동안 사전 인큐베이션한 다음, 30 μM 6과 함께 사전 인큐베이션하였다. 트립신 소화된 펩티드를 LC-MS로 분석하였다. 6 의존성 C406 및 C327 변형은 UT-34에 의해 크게 역전되었다. 이것은 이들 분자가 C406 및 C327을 수반하는 AF-1 또는 이 두 시스테인과 결합하는 포켓에 대한 필적하는 결합 형태를 갖는다는 것을 시사한다. C407, C327 및 C267의 돌연변이는 AF-1에 결합하는 6을 완전히 상실시켰으며, 이는 6이 이들 3개의 아미노산의 부재에서 다른 시스테인 또는 라이신에 결합하지 않는다는 것을 시사한다. 종합적으로, 이러한 결과는 AR 및 AR-SV를 표적으로 하기 위해 적절한 화학적 스캐폴드와 함께 이용될 수 있는 AF-1 내의 결합 영역의 존재를 설득력 있게 입증한다. 3개의 시스테인이 서로 인접하지 않음을 고려하면 공유 분자는 AF-1에 3차원 구조를 생성하여 이러한 아미노산에 결합해야 한다.
M.S. 연구는 위에 표시된 대로 수행되었다. 변형되지 않은 시스테인에 대한 변형 퍼센트를 정량화하고 그래프로 플롯팅하였다.
결과: 도 59a 내지 도 59d에서 입증된 바와 같이, UT-105 및 UT-34가 AF-1에 대한 결합을 위해 1 및 6과 경쟁함을 도시한다. (UT-105와 UT-34는 모두 AF-1의 비-공유 결합제이다.)
본 발명의 특정 특징이 본원에 예시되고 기재되었지만, 이제 많은 수정, 대체, 변경 및 등가물이 당업자에게 발생할 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 정신에 속하는 모든 그러한 수정 및 변경을 포함하도록 의도된 것으로 이해되어야 한다.

Claims (24)

  1. 화학식 I의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합인 화합물:
    Figure pct00076

    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
    Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
    R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
    Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
    W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
    또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
    W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2으로 선택적으로 치환되고;
    또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
    A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되거나; 또는
    Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II의 구조로 표시되는 화합물, 또는 이의 이성질체, 광학 이성질체, 라세미 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합인 화합물:
    Figure pct00077

    (상기 식에서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 H, CF3, F, Br, Cl, I, CN, 또는 C(R)3이고;
    Z는 H, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COOH, COR, NHCOR 또는 CONHR이고;
    또는 Y 및 Z는 5 내지 8원 융합 고리를 형성하고;
    R은 H, 알킬, 알케닐, CH2CH2OH, CF3, CH2Cl, CH2CH2Cl, 아릴, F, Cl, Br, I, 또는 OH이고;
    Ra는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고, 여기서 할라이드는 F, Cl, Br 또는 I이고;
    W1은 H 또는 ORd이고, 여기서 Rd는 H, 알킬-NCO, 알킬-NCS, 알킬-SCN, 알킬-OCN, 알킬-N3, 알킬-SO2F, 알킬-CH2할라이드, 알킬-NHCOCH2할라이드, 알킬-NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2이고;
    W2는 CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2CH3, CF2CF3, 또는 CH2A이고;
    또는 W1 및 W2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=CW5W6 기를 형성하고, 여기서 W5 및 W6은 각각 H 또는 알킬이고;
    W3 및 W4는 개별적으로 H, OH, 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR, CONHR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2할라이드, -NHSO2CH2할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR) =CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로 선택적으로 치환되고;
    또는 W1 및 W2 중 하나와 W3 및 W4 중 하나는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C=C 결합을 형성하고;
    A는 NRbRc 또는 5 내지 10-원 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택되는 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환되고;
    Rb는 H 또는 알킬이고, 여기서 알킬은 OR, NO2, CN, F, Br, Cl, I, COR, NHCOR 또는 CONHR로 선택적으로 치환되고;
    Rc는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 기는 CN, NO2, CF3, F, Cl, Br, I, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, COR, 알킬 또는 알콕시로 선택적으로 치환되고;
    또는 Rb 및 Rc는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 적어도 하나의 질소 원자 및 0, 1, 또는 2개의 이중 결합을 갖는 5 내지 10-원 포화 또는 불포화된 복소환 고리를 형성하고, 이는 각각이 수소, 케토, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 할로알킬, CF3, 치환 또는 비치환된 아릴, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 하이드록실, 알콕시, OR, 벤질, NCS, 말레이미드, NHCOOR, N(R)2, NHCOR, CONHR, COOR, COR, -NCO, -NCS, -SCN, -OCN, -N3, -SO2F, -CH2할라이드, -NHCOCH2-할라이드, -NHSO2CH2-할라이드, -CH2-CH=CH-COOR, -CH2-C(COOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHR, -CH2-C(CONHR)=CH2, -CH2-CH=CH-CONHCOR, -CH2-C(CONHCOR)=CH2, -CH2-CH=CH-CON(R)2, 또는 -CH2-C(CON(R)2)=CH2로부터 독립적으로 선택된 Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨).
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나의 구조로 표시되는 것인, 화합물:
    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080
    또는
    Figure pct00081
    .
  4. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 하나의 친핵체 수용체 기를 함유하는 선택적 안드로겐 수용체 공유 길항제(SARCA) 화합물인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 친핵체 수용체 기는 마이클 부가 반응 수용체 또는 -NCO, -NCS, -N3, 2-할로아세틸, 또는 할로메틸 중 하나 이상인, 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra 및 Rd는 동시에 H가 아닌, 화합물.
  7. 화합물 15의 구조로 표시되는 화합물:
    Figure pct00082
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 임의의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합, 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 치료가 필요한 대상체에서 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 안드로겐 수용체(AR)에 비가역적으로 결합하는 것인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 대상체에서 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 AR-스플라이스 변이체(AR-SV) 분해 활성, 전장 (AR-FL) 분해 활성, AR-SV 억제, 또는 AR-FL 억제 활성 중 적어도 하나에 반응하는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체의 유방암인, 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 대상체는 AR 발현 유방암, AR-SV 발현 유방암, 및/또는 AR-V7 발현 유방암이 있는, 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체의 케네디병, 여드름, 피지 과잉 생산, 다모증 또는 탈모증인, 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체의 여성의 호르몬 질환 또는 병태인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 여성의 상기 호르몬 질환 또는 병태는 성조숙증, 월경통, 무월경, 다방성 자궁 증후군, 자궁내막증, 자궁근종, 비정상적인 자궁 출혈, 조기 초경, 섬유낭성 유방 질환, 자궁의 유섬유종, 난소 낭종, 다낭성 난소 증후군, 전-자간증, 임신의 자간증, 조기 분만, 월경 전 증후군 또는 질 건조증 중 적어도 하나인, 방법.
  17. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체의 남성의 호르몬 질환 또는 병태인, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 남성의 상기 호르몬 질환 또는 병태는 생식선항진증, 성욕과다, 성기능장애, 여성유방증, 남성의 성조숙증, 인지 및 기분의 변화, 우울증, 모발 손실, 안드로겐과다 피부과 장애, 전립선의 전암성 병변, 양성 전립선 과다형성, 전립선암 및/또는 다른 안드로겐 의존성 암 중 적어도 하나인, 방법.
  19. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체에서 변태 성욕, 성욕과다, 성도착증, 안드로겐 정신병, 남성화 또는 안드로겐 불감 증후군인, 방법.
  20. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체에서 AR 발현 암인, 방법.
  21. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 상기 대상체에서 근위축 측삭 경화증(ALS), 자궁 유섬유종, 또는 복부 대동맥류(AAA)인, 방법.
  22. 제9항에 있어서, 상기 안드로겐 수용체 의존성 질환 또는 병태는 대상체에서 폴리글루타민(polyQ) AR 다형체에 의해 유발되는 것인, 방법.
  23. 전립선암(PCa)을 치료하거나 전립선암을 겪고 있는 남성 대상체의 생존을 증가시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 임의의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  24. 대상체에서 AR-스플라이스 변이체의 수준을 감소시키는 방법으로서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 이성질체, 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 임의의 혼합물, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 산물, 수화물 또는 이들의 임의의 조합의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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