KR20220149701A - 5-클로로-3-알킬설파닐-피리딘-2-카복실산 아미드 및 카복실레이트의 제조를 위한 프로세스 - Google Patents

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헬마스 스미츠
마티아 리카르도 모나코
라파엘 두모이니르
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신젠타 크롭 프로텍션 아게
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Abstract

화학식 I의 화합물의 제조를 위한 프로세스가 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00028

[식 중, R1 및 R2는 설명에 정의된 바와 같음].

Description

5-클로로-3-알킬설파닐-피리딘-2-카복실산 아미드 및 카복실레이트의 제조를 위한 프로세스
본 발명은 농약 제조를 위한 중간체로서 유용한 5-클로로 피리딘-2-카복실산 아미드 및 3-황 함유 치환기를 갖는 카복실레이트의 제조에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 화학식 I의 5-클로로 피리딘-2-카복실산 아미드 또는 화학식 I의 화합물의 농약적으로 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 프로세스에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 바람직하게는 R1은 C1-C4알킬 또는 수소이고, 더 바람직하게는 R1은 수소이고; R2는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 R2는 에틸이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 5-클로로 피리딘-2-카복실산 및 그의 염 및 그의 제조를 위한 프로세스에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
식 중, R3은 H, Li, Na 또는 K이고; R2는 C1-C4알킬이다.
3-알킬설파닐 치환기를 갖는 특정 5-할로-피리딘-2-카복실산(및 이의 특정 상응하는 에스테르, 아미드 및 염)은 예를 들어 WO 2016/005263, WO 2016/030229, WO 2016/059145, WO 2016/096584, WO 2016/104746, WO 2018/059145, WO 2019/065568 및 JP2019081800에 이전에 기재된 바와 같이 농약 산업에서 생물학적 활성 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체이다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 임의의 탄소 원자를 통해 부착된 포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예를 들어 라디칼 메틸, 에틸, n-프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸 중 임의의 하나를 지칭한다.
할로알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. C1-C4할로알킬은 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로-2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로에틸 및 2,2,2-트리클로로에틸이다.
하이드록시알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는다. C1-C4하이드록시알킬은 예를 들어 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 에톡시에틸, n-프로폭시메틸, n-프로폭시에틸, 이소프로폭시메틸 또는 이소프로폭시에틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭일 수 있는 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 이러한 고리 시스템의 예는 페닐, 나프탈레닐, 안트라세닐, 인데닐 또는 페난트레닐; 바람직하게는 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 질소, 산소 및 황으로부터 개별적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 모노사이클릭 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 피라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피라닐; 바람직하게는 피리딜을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 헤테로아릴은 예를 들어 아미노, C1-C4알킬아미노(바람직하게는 메틸아미노), 및 C1-C4할로알킬(바람직하게는 트리플루오로메틸)로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C3-C7사이클로알킬"은 3 내지 7원 사이클로일킬 기 예컨대 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산 및 사이클로헵탄을 지칭한다.
5-할로-피리딘-2-카복실산 및 3-알킬설파닐 치환기를 갖는 카복실레이트의 공지된 합성은 많은 반응 단계를 수반한다. 예를 들어, 5-브로모 유도체에 접근하기 위한 두 가지 경로가 보고되었으며(경로 A: CN105218437; 경로 B: US2012/0165338 또는 J. Org. Chem. 2009, 74, 4547-4553), 반응식 1에 나타낸다(R1은 H, C1-C4알킬, 또는 알칼리 금속 이온임).
[반응식 1]
5-Br 유도체에 대한 경로
Figure pct00003
상응하는 5-요오도 유도체에 대한 접근은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 7개의 단계로 상업적으로 입수가능한 5,6-디클로로니코틴산으로부터 WO2016/104746에 보고되었다.
[반응식 2]
5-요오도 유도체에 대한 경로
Figure pct00004
5-클로로 치환기를 함유하는 화학식 II의 카복실레이트 또는 화학식 II의 아미드는 이전에 보고된 적이 없지만, 원칙적으로는 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 상기 기재된 바와 유사하게 제조할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 길고 힘든 합성은 낮은 전체 수율 및 생성된 다량의 폐기물로 인해 다량의 물질을 제조하는 데 적합하지 않다.
따라서 이러한 유용한 중간체에 대한 보다 효율적이고 경제적인 경로를 제공하는 것이 유리할 것이다.
3,5-디클로로피리딘-2-카복실산의 아미드는 표준 방법에 의해 상업적으로 입수가능한 3,5-디클로로피리딘-2-카복실산 및 이의 에스테르로부터 또는 아미노카보닐화를 통해 2,3,5-트리클로로피리딘으로부터 쉽게 제조되기 때문에 편리한 출발 물질이다. 3,5-디클로로피리딘-2-카복사미드는 또한 표준 방법을 사용하여 상업적으로 입수가능한 3,5-디클로로피리딘-2-카보니트릴의 반(semi) 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이어서 3-위치에서 염소의 선택적 치환(displacement)은 화학식 I(여기서 R1 및 R2는 이전에 정의된 바와 같음)의 화합물을 산출할 것이다. 구조 I의 화합물은 원하는 경우 표준 방법을 사용하여 가수분해되어 R3이 H, Li, Na 또는 K인 화학식 II의 화합물을 산출할 수 있다(반응식 3).
[반응식 3]
(VIII) 또는 (IX)로부터 (VI) 또는 (VII)로의 예상 경로
Figure pct00005
페닐 시리즈에서 할로겐의 오르토 선택적 치환이 문헌[Synth.Comm. 1995, 899](반응식 4)에 보고되었지만, 피콜린산 시리즈의 유사한 변형은 알려져 있지 않다.
[반응식 4]
페닐 시리즈에서의 오르토 선택적 치환
Figure pct00006
그러나, 화학식 III의 화합물을 화학식 I의 화합물로 변형시키기 위한 보고된 조건의 직접적 적용은 주 생성물로서 원하지 않는 이성질체의 매우 낮은 선택성 또는 완전한 형성을 야기하였다.
따라서, 본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 프로세스로서,
[화학식 I]
Figure pct00007
[식 중, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 바람직하게는 R1은 C1-C4알킬 또는 수소이고, 더 바람직하게는 R1은 수소이고; R2는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 R2는 에틸임];
화학식 III의 화합물을 티올 화합물 R4-S-R2[식 중, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 R4는 H 또는 알칼리 금속 이온이고; 바람직하게는 R4는 H, 나트륨, 칼륨 또는 리튬임]과; 적합한 염기의 존재 하에, 유전 상수가 15 미만인 적절한 용매(또는 희석제)에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계; 및 선택적으로,
[화학식 III]
Figure pct00008
[화학식 I]
Figure pct00009
염기성 또는 산성 조건하에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여; 화학식 II[식 중, R2는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 R2는 에틸이고 R3은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고; 바람직하게는 R3은 수소임]의 화합물을 생성하는 단계
[화학식 II]
Figure pct00010
를 포함하는 프로세스가 제공된다.
한 구현예에서, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, R2는 C1-C4알킬이고; 바람직하게는 R1은 C1-C4알킬 또는 수소이고 R2는 에틸이고; 더 바람직하게는 R1은 수소이고 R2는 에틸이다.
또 다른 구현예에서, R1은 수소, C1-C2알킬, C1-C2하이드록시알킬, C3-C5사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 아미노, 메틸아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜이고, R2는 C1-C2알킬이고; 바람직하게는 R1은 메틸 또는 수소이고, R2는 에틸이다.
추가 구현예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피리딜 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜이고, R2는 에틸이고; 바람직하게는 R1은 수소, 에틸, 페닐, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜이고 R2은 에틸이다.
이 프로세스는 이전에 기술된 경로와 관련하여 더 유리한 조건에서 더 높은 수율로 농약 제조을 제조하기 위한 핵심 빌딩 블록을 합성하는 것을 가능하게 하기 때문에 매우 유용한 것으로 입증되었다.
놀랍게도, 3,5-디클로로피콜린산 아미드의 티올화에 대한 높은 오르토 선택성이 비양성자성 및 양성자성 무극성 용매 둘 모두에서 관찰된다는 것이 발견되었다. 특히, 선택성은 용매의 성질에 현저하게 영향을 받는 것으로 밝혀졌다: 높은 상대 유전율(즉, DMF[36.7의 유전 상수])을 갖는 용매에서는 "파라" 이성질체(V)에 대한 높은 선택성이 관찰되는 반면, 낮은 상대 유전율을 갖는 용매(즉 THF, 피리딘, 아니솔...[7.6, 12.4, 4.3의 유전 상수])에서는 "오르토" 이성질체(화학식 IV의 화합물에 의해 제시되는 화학식 I의 화합물)의 선택적 형성이 관찰된다. 또한, 저유전율 용매의 사용은 화학식 VI의 화합물의 형성을 크게 최소화하였다. 이 개념은 반응식 5에 나타낸다.
[반응식 5]
(III)의 티올화에 대한 관찰된 선택성
Figure pct00011
본 발명의 또 다른 구현예에서, 화학식 IV의 화합물에 의해 제시되는 화학식 I의 화합물, 또는 IV의 화합물의 농약적으로 허용되는 염[식 중, R1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음]이 제공된다:
[화학식 IV]
Figure pct00012
.
화학식 IV의 화합물 중에서 R1이 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; 바람직하게는 R1이 C1-C4알킬 또는 수소이고, 더 바람직하게는 R1이 수소인 화합물이 언급될 수 있다.
한 구현예에서, R1은 수소, C1-C2알킬, C1-C2하이드록시알킬, C3-C5사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 아미노, 메틸아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜이고; 바람직하게는 R1은 메틸 또는 수소이고, 더 바람직하게는 R1은 수소이다.
추가 구현예에서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피리딜 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜이고; 바람직하게는 R1은 수소, 에틸, 페닐, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜이다.
본 발명의 추가 구현예에서, 화학식 IIa의 화합물에 의해 제시되는 화학식 II의 화합물이 제공된다:
[화학식 IIa]
Figure pct00013
식 중, R3은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬이고; 바람직하게는 R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 프로세스의 특정 양태는 반응식 5를 참조하여 추가로 상술되고 기재된다. 화학식 I의 화합물은 반응식 5에서 화학식 IV의 화합물에 의해 제시되는 것으로 인식될 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 프로세스(반응식 5)에서, 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 금속 탄산염이다. 언급될 수 있는 예는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 및 탄산칼륨; 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 더 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨이다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 프로세스(반응식 5)에서, 적절한 용매(또는 희석제)의 예는 15 미만의 유전 상수를 갖는 것; 더 바람직하게는, 12 미만의 유전 상수를 갖는 용매(또는 희석제); 더욱더 바람직하게는 10 미만의 유전 상수를 갖는 용매(또는 희석제)이다. 또 다른 구현예에서, 적절한 용매(또는 희석제)는 6 미만의 유전 상수를 갖는다. 적절한 용매(또는 희석제)의 예는 디옥산, 테트라하이드로푸란, 2-메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 피리딘, 아세톤, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, t-부탄올, 유칼립톨; 더 바람직하게는 디옥산, 2-메틸테트라하이드로푸란 또는 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 비극성 유기 용매이고; 가장 바람직하게는 적절한 용매는 1.5 내지 15 범위의 유전 상수를 갖는 용매이다.
한 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 제조하는 본 발명에 따른 프로세스(반응식 5)에서, 반응은 유리하게는 대략 0℃ 내지 대략 +100℃, 바람직하게는 대략 0℃ 내지 대략 +50℃의 온도 범위에서, 많은 경우에 주위 온도 내지 대략 +40℃의 범위에서 수행된다. 바람직한 구현예에서, 반응은 주위 온도에서 수행된다.
한 바람직한 구현예에서, 본 발명은 15 미만의 유전 상수를 갖는 선택된 양성자성 또는 비-양성자성 무극성 용매에서 나트륨 에탄티올레이트 또는 에탄티올 및 염기를 사용하여 확장가능한 조건 하에 화학식 III[식 중, R1은 화학식 I에서 정의된 바와 같음]의 3,5-디클로로피콜린산 아미드 화합물의 고도로 선택적인 티올화 반응을 제공하여, 화학식 IV의 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드 중간체를 생성한다(예를 들어, 알킬 또는 R1에 상응하는 다른 모이어티).
[화학식 IV]
Figure pct00014
식 중, R1의 임의의 바람직한 구현예를 포함하는 R1은 상기 정의된 바와 같다.
제조 실시예:
출발 물질 및 생성물의 순도를 내부 표준으로서 1,3,5-트리메톡시 벤젠을 사용하여 정량적 1H NMR로 결정하였다.
실시예 1: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00015
3,5-디클로로피리딘-2-카복사미드(6.50 g, 95% 순도, 32.5 mmol) 및 EtSNa(3.33 g, 82% 순도, 32.5 mmol)를 MeTHF(100ml)에 현탁시키고 밝은 갈색 현탁액을 주위 온도에서 교반하였다. 추가량의 EtSNa(2 x 0.167 g, 82% 순도, 1.62 mmol)를 2시간 및 4시간의 반응 시간 후에 첨가하였다. 5시간의 총 반응 시간 후, 반응 용액을 물(50ml)로 추출하고, 수성 상을 EtOAc(2x50ml)로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 고진공 하에 건조시켜 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드(7.36 g, 94% 순도, 97% 수율)를 백색 분말로 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (br s, 1H), 2.93 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 1a: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드의 제조를 위한 대안적 절차
오버헤드 교반기가 있는 1 L 이중 재킷형 유리 반응기에 3,5-디클로로피리딘-2-카복사미드(100.0 g, 0.52 mol) 및 Me-THF(400 g)를 채웠다. 교반 시 고체를 용해시켜 균질한 무색 용액을 수득하였다. 고체 NaOH(31.5 g, 0.79 mol)를 한번에 첨가하였다. 이 현탁액에 에탄티올(32.5 g, 0.52 mol)을 40분에 걸쳐 적가하고, 첨가제 그대로에는 Ti = 25℃를 유지하기 위해 발열 냉각을 적용하였다. 완전히 첨가한 후, 혼합물을 Ti = 25℃에서 90분 동안 교반한 다음, Ti = 65℃까지 120분 동안 가열하였다. 이 기간이 완전히 완료된 후, 물(100 g)을 첨가하고 2상 혼합물을 Ti = 65℃에서 10분 동안 교반하였다. 상을 분리하고 유기층을 Ti = 65℃에서 물(2 x 60 g)로 세척하였다. 유기상을 250 g의 용매를 증류 제거하여 부분적으로 농축시켰다. 반용매 메틸사이클로헥산(150 g)을 Ti = 65℃에서 첨가하고 균질한 혼합물을 60분에 걸쳐 Ti = 25℃까지 냉각시켰다. 냉각 동안 생성물이 용액으로부터 결정화되기 시작하였다.
고체를 여과하고, 2 x 50 g의 메틸사이클로헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드(96 g, 80% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드의 제조를 위한 용매 스크리닝
Figure pct00016
3,5-디클로로피리딘-2-카복사미드(50 내지 100mg) 및 NaSEt(1.1 당량)를 주어진 용매에 현탁/용해시키고 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 미정제 혼합물을 1H NMR로 분석하여 하기 표에 나타낸 생성물 비율을 제공하였다.
Figure pct00017
실시예 3: 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산의 제조
Figure pct00018
5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드(0.500 g, 95% 순도, 2.19 mmol)를 수성 3M NaOH(3.3ml, 6.6 mmol)에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고 2M HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 필터 상에서 냉수로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 5-클로로-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복실산(0.505 g, 91% 순도, 96% 수율)을 약간 분홍색인 분말로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 3.14 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
실시예 4: 5-클로로-N-에틸-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00019
THF(1.4ml) 중의 3,5-디클로로-N-에틸-피리딘-2-카복사미드(0.100 g, 0.456 mmol)의 용액에 NaSEt(0.052 g, 82% 순도, 0.502 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 5-클로로-N-에틸-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드(0.103 g, 80% 순도, 75% 수율)를 회백색 분말로서 산출하였다. 약 15%의 미반응 출발 물질 외에, 약 3%의 원하지 않는 이성질체도 검출되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.52-3.43 (m, 2 H), 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 5: 5-클로로-3-에틸설파닐-N-페닐-피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00020
THF(1.2ml) 중의 3,5-디클로로-N-페닐-피리딘-2-카복사미드(0.100 g, 0.374 mmol)의 용액에 NaSEt(0.042 g, 82% 순도, 0.412 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 5-클로로-3-에틸설파닐-N-페닐-피리딘-2-카복사미드(0.096 g, 83% 순도, 73% 수율)를 오렌지색 고체로서 산출하였다. 약 10%의 미반응 출발 물질이 검출되었지만 원하지 않는 어떠한 이성질체도 검출되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.92 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 2.94 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 6: 5-클로로-N-사이클로펜틸-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00021
THF(1.2ml) 중의 3,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리딘-2-카복사미드(0.100 g, 0.386 mmol)의 용액에 NaSEt(0.044 g, 82% 순도, 0.43 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 5-클로로-N-사이클로펜틸-3-에틸설파닐-피리딘-2-카복사미드(0.091 g, 87% 순도, 72% 수율)를 오렌지색 고체로서 산출하였다. 약 10%의 미반응 출발 물질이 검출되었지만 원하지 않는 어떠한 이성질체도 검출되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 1H), 2.88 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.79-1.49 (m, 6H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 7: 5-클로로-3-에틸설파닐-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00022
THF(1.2ml) 중의 3,5-디클로로-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-카복사미드(0.100 g, 93% 순도, 0.396 mmol)의 용액에 NaSEt(0.045 g, 82% 순도, 0.44 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켜 5-클로로-3-에틸설파닐-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-카복사미드(0.084 g, 82% 순도, 67% 수율)를 오렌지색 고체로서 산출하였다. 11%의 미반응 출발 물질 외에, 약 1%의 원하지 않는 이성질체도 검출되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.90 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (br s, 1H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
실시예 8: 5-클로로-3-에틸설파닐-N-[2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-2-카복사미드의 제조
Figure pct00023
3,5-디클로로-N-[2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-2-카복사미드(1.500 g, 94% 순도, 3.85 mmol)를 THF(15.4ml)에 용해시키고, EtSNa(0.647 g, 80% 순도, 6.15 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 65℃(갈색 용액)에서 1시간 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 이를 물(10 ml)로 켄칭하고, EtOAc(20 ml)로 희석하고, 상을 분리하고, 수성상을 EtOAc(2 x 20 ml)로 2회 추출하였다. 그 다음, 조합한 유기 층을 염수(2 x 20 ml)로 세척하고, 고체 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 미정제 생성물(1.5595 g, 순도 90%, 화학적 수율 94%)을 산출하였다. 그 다음 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-3-에틸설파닐-N-[2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜]피리딘-2-카복사미드(1.396 g 순도 93%, 단리 수율 91%)를 황색 고체로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.47 (s, 1 H), 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.05 (bd, J = 4.4 Hz, 1 H), 5.05 (bd, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3 H), 2.95 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.4 Hz, 3 H),

Claims (10)

  1. 화학식 I의 5-클로로 피리딘-2-카복실산 아미드 또는 화학식 I의 화합물의 농약적으로 허용되는 염의 제조를 위한 프로세스로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00024

    [식 중, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R2는 C1-C4알킬임];
    화학식 III의 화합물을 티올 화합물 R4-S-R2[식 중, R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같고 R4는 H 또는 알칼리 금속 이온임]과; 적합한 염기의 존재 하에, 유전 상수가 15 미만인 적절한 용매(또는 희석제)에서 반응시켜, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 생성하는 단계, 및 선택적으로,
    [화학식 III]
    Figure pct00025

    염기성 또는 산성 조건하에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 가수분해하여; 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계
    [화학식 II]
    Figure pct00026

    [식 중, R2는 화학식 I에 정의된 바와 같고 R3은 수소, 나트륨, 칼륨 또는 리튬임]
    를 포함하는 프로세스.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소, C1-C2알킬, C1-C2하이드록시알킬, C3-C5사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 아미노, 메틸아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜이고, R2는 C1-C2알킬이고; 바람직하게는 R1은 메틸 또는 수소이고, R2는 에틸인, 프로세스.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적합한 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 금속 수산화물, 더 바람직하게는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 수산화나트륨으로부터 선택되는, 프로세스.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적절한 용매(또는 희석제)는 1.5 내지 15 범위의 유전 상수를 갖는 것으로부터 선택되는, 프로세스.
  5. 제4항에 있어서, 적절한 용매(또는 희석제)는 디옥산, THF, 메틸테트라하이드로푸란, 톨루엔, 아니솔, 피리딘, 아세톤, 메틸이소부틸 케톤, tBuOH; 바람직하게는 디옥산, 메틸테트라하이드로푸란 또는 메틸이소부틸 케톤으로부터 선택되는, 프로세스.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 수행되는 프로세스.
  7. 제6항에 있어서, 주위 온도에서 수행되는 프로세스.
  8. 화학식 IV의 화합물:
    [화학식 IV]
    Figure pct00027

    [식 중, R1은 수소, C1-C4알킬, C1-C4하이드록시알킬, C3-C7사이클로알킬, 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴임]; 또는 IV의 화합물의 농약적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, R1은 수소, C1-C2알킬, C1-C2하이드록시알킬, C3-C5사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 또는 아미노, 메틸아미노 또는 트리플루오로메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 피리딜인, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R1은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피리딜 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜이고; 바람직하게는 R1은 수소, 에틸, 페닐, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸 또는 2-(메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-3-피리딜인, 화합물.
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