KR20220156880A - Angptl3 발현을 저해하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 명세서에는 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드가 제공된다. 또한, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도, 특히 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 치료와 관련된 용도가 제공된다.
Description
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2020년 3월 18일자로 출원된 미국 특허 가출원 제62/991,335호의 이익을 주장하고, 이의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 개시내용은 안지오포이에틴-유사 단백질 3(ANGPTL3) 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드 및 이의 용도, 특히 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태의 치료와 관련된 용도에 관한 것이다.
서열 목록에 대한 참조
본 개시내용은 전자 포맷의 서열 목록과 함께 제출되고 있다. 서열 목록은 371 KB의 파일 크기를 갖는, 2021년 3월 18일자로 생성된 400930_182359_SL.txt라는 명칭의 파일로서 제공된다. 서열 목록의 전자 포맷의 정보는 그 전체가 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
지질 대사 장애는 트라이글리세라이드 및/또는 콜레스테롤과 같은 혈청 지질의 수준을 상승시킬 수 있다. 상승된 혈청 지질은 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병 및 다른 병리학적 병태와 강하게 관련이 있다. 치료의 발전에도 불구하고, 심혈관 및 대사 질환을 치료하기 위한 요법에 대한 매우 높고 충족되지 않은 의학적 요구가 남아 있다.
고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)은 혈액에서 비정상적으로 상승된 트라이글리세라이드 농도(예를 들어, 150 mg/dL 초과)를 특징으로 하는 지질 대사 장애이다. 고중성지방혈증은 심혈관 질환(예를 들어, 동맥경화증)의 발병과 관련이 있다. 중증 고중성지방혈증(예를 들어, 500 mg/dL 초과)은 췌장염, 발진성 황색종 또는 망막지방혈증을 유발할 수 있다. 일부 경우에, 매우 높은 수준의 킬로미크론(chylomicron)은 재발성 복통, 메스꺼움, 구토 및 췌장염을 특징으로 하는 킬로미크론혈증 증후군(chylomicronemia syndrome)을 유발할 수 있다(Pejic & Lee (2006) J. Am. Board. Fam. Med. 19:310-316). 고지혈증은 혈액에서 임의의 하나 또는 모든 지질 및/또는 지방단백질의 상승된 수준을 특징으로 하는 또 다른 지질 대사 장애이다.
ANGPTL3은 지질 대사를 조절하고 주로 간에서 발현되는 분비된 단백질의 안지오포이에틴-유사 패밀리의 구성원이다(Koishi et al. (2002) Nat. Genet. 30:151-157). ANGPTL3은 트라이글리세라이드의 가수분해를 촉매하는 지방단백질 리파제(lipoprotein lipase: LPL)를 저해하고, 고밀도 지방단백질(HDL) 인지질을 가수분해하는 내피 리파제(EL)를 저해한다.
본 개시내용의 양태는 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 부분적으로 ANGPTL3 발현을 선택적으로 저해 및/또는 감소시키는 올리고뉴클레오타이드의 발견 및 개발에 기초한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드를 제공하고, 여기서 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드를 제공하고, 여기서 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥 및 15 내지 40개의 뉴클레오타이드 길이의 센스 가닥을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 서열번호 125, 126, 127, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 및 117 중 어느 하나에 기재된 ANGPTL3의 표적 서열에 대한 상보성 영역을 가지며, 여기서 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, 안티센스 가닥은 19 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이 또는 21 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥은 22개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, 센스 가닥은 19개 내지 40개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 36개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 적어도 19개의 뉴클레오타이드 길이 또는 적어도 21개의 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역(duplex region)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 듀플렉스 영역은 20개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3에 대한 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오타이드 길이 또는 적어도 21개의 연속 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 이의 3' 단부에서 센스 가닥 상에 하기와 같이 제시된 스템-루프(stem-loop)를 포함한다: S1-L-S2, 여기서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이의 루프를 형성한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하고, 여기서 안티센스 가닥은 21개 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이이고, ANGPTL3에 대해 상보성 영역을 가지며, 센스 가닥은 이의 3' 단부에 S1-L-S2로 기재된 스템-루프를 형성하고, 여기서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 가닥과 센스 가닥은 적어도 19개의 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 구조를 형성하지만, 공유적으로 연결되지는 않는다.
일부 실시형태에서, 루프 L은 테트라루프이다. 일부 실시형태에서, L은 4개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, L은 서열 GAAA를 포함한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 27개의 뉴클레오타이드 길이인 안티센스 가닥 및 25개의 뉴클레오타이드 길이인 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 22개의 뉴클레오타이드 길이인 안티센스 가닥 및 36개의 뉴클레오타이드 길이인 센스 가닥을 포함한다.
일부 실시형태에서, 듀플렉스 영역을 갖는 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 상에 3'-오버행 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥 상의 3'-오버행 서열은 2개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, ANGTPL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 각각 21 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이의 범위인 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 19 내지 21개의 뉴클레오타이드 길이의 범위의 듀플렉스 구조를 포함한다. 이러한 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 뉴클레오타이드 길이의 3'-오버행 서열을 포함하고, 여기서 3'-오버행 서열은 안티센스 가닥, 센스 가닥, 또는 안티센스 가닥 및 센스 가닥에 존재한다. 일부 실시형태에서, 3'-오버행 서열은 2개의 뉴클레오타이드 길이이고, 여기서 3'-오버행 서열은 안티센스 가닥 상에 있으며, 센스 가닥은 21개의 뉴클레오타이드 길이이고, 안티센스 가닥은 23개의 뉴클레오타이드 길이이고, 이에 따라, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 21개의 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스를 형성한다.
일부 실시형태에서, ANGTPL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 2'-변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 모든 뉴클레오타이드는, 예를 들어, 2'-변형으로 변형된다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드간 연결, 바람직하게는 포스포로티오에이트 연결을 포함한다.
일부 실시형태에서, 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오타이드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체, 예를 들어, 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트를 포함한다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 적어도 하나의 뉴클레오타이드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩타이드 또는 지질과 같은 하나 이상의 표적화 리간드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티, 또는 4가 GalNAc 모이어티를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 스템-루프의 L의 하나 이상의 뉴클레오타이드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 스템-루프의 L의 4개 이하의 뉴클레오타이드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드는 RNAi 올리고뉴클레오타이드이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드를 투여함으로써 세포, 세포의 집단 또는 대상체에서 ANGPTL3 발현을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 세포, 세포의 집단 또는 대상체에서 ANGPTL3 발현을 감소시키는 방법은 세포 또는 세포의 집단을 접촉시키거나 대상체에게 유효량의 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현을 감소시키는 방법은 ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준, ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준, 또는 둘 다를 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 트라이글리세라이드(TG)의 양 또는 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 콜레스테롤의 양 또는 수준을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드로 치료하기 위한 대상체는 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법은 치료적 유효량의 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 투여용 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 50개의 뉴클레오타이드 길이의 센스 가닥 및 15 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥을 포함하고, 센스 가닥은 안티센스 가닥과 듀플렉스 영역을 형성하고, 여기서 센스 가닥은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고, 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하고, 대상체를 치료한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의, 표 5에 기재된 표의 열로부터 선택된 한 쌍의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 비정상적인 지질 및/또는 콜레스테롤 대사, 죽상동맥경화증, II형 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 및 스타틴-내성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 심혈관 질환, II형 진성 당뇨병, 고중성지방혈증, NASH, 비만, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드 또는 이의 약제학적 조성물은 제2 치료제 또는 이의 조성물과 조합하여 투여된다.
추가의 양태에서, 본 개시내용은 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 것, 또는 이의 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물은 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 것이거나, 사용하기에 적합하다.
추가의 양태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 키트의 형태로 제공된다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함한다.
용도 또는 키트의 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 비정상 지질 및/또는 콜레스테롤 대사, 죽상동맥경화증, II형 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, NASH, NAFLD, 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 및 스타틴-내성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용도 또는 키트의 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 심혈관 질환, II형 진성 당뇨병, 고중성지방혈증, NASH, 비만, 또는 이들의 조합이다.
도 1은 ANGPTL3 mRNA 대조군 모의-처리된 세포의 %에 대한 표시된 DsiRNA로 트랜스펙션된 HuH-7 세포에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 2는 ANGPTL3 mRNA 대조군 모의-처리된 세포의 %에 대한 표시된 DsiRNA로 트랜스펙션된 HuH-7 세포에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 3은 일반적인 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드의 구조 및 화학적 변형 패턴을 도시하는 개략도를 제공한다.
도 4는 포스페이트 완충 염수(PBS)로 처리된 마우스에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 마우스로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 5a 내지 도 5c는 처리 후 28일(도 5a), 56일(도 5b) 및 84일(도 5c)에 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 비-인간 영장류(NHP)로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 6은 시간 경과에 따라 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 NHP로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 평균 백분율(%)을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 7은 시간 경과에 따라 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 NHP로부터의 혈청에서 ANGPTL3 단백질의 평균 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 2는 ANGPTL3 mRNA 대조군 모의-처리된 세포의 %에 대한 표시된 DsiRNA로 트랜스펙션된 HuH-7 세포에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 3은 일반적인 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드의 구조 및 화학적 변형 패턴을 도시하는 개략도를 제공한다.
도 4는 포스페이트 완충 염수(PBS)로 처리된 마우스에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 마우스로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 5a 내지 도 5c는 처리 후 28일(도 5a), 56일(도 5b) 및 84일(도 5c)에 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 비-인간 영장류(NHP)로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
도 6은 시간 경과에 따라 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 NHP로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 평균 백분율(%)을 도시하는 그래프를 제공한다.
도 7은 시간 경과에 따라 PBS로 처리된 NHP에 비해 표시된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 NHP로부터의 혈청에서 ANGPTL3 단백질의 평균 백분율(%)을 나타내는 그래프를 제공한다.
I. 정의
본 명세서에서 사용되는 "약"은 하나 이상의 관심 값에 적용되는 바와 같이, 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 실시형태에서, "약"은 문맥으로부터 달리 기술되거나 달리 입증되지 않는 한(이러한 수가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우 제외), 언급된 기준 값의 어느 한 방향(크거나 작음)에서 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만 내에 속하는 값의 범위를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 약리학적으로 유용한 방식으로(예를 들어, 대상체의 병태를 치료하기 위해) 대상체에게 물질(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)을 제공하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "ANGPTL3"은 분비된 폴리펩타이드의 안지오포이에틴-유사 패밀리의 구성원인 안지오포이에틴-유사 단백질 3을 지칭한다. ANGPTL3은 포유동물의 간에서 주로 발현되며, ANGPTL3 단백질은 신호 펩타이드, N-말단 코일형-코일 도메인, 및 C-말단 피브리노겐(FBN)-유사 도메인을 포함하는 안지오포이에틴의 특징적인 구조를 갖는다. 본 개시내용의 목적을 위해, "ANGPTL3"은 인간, 마우스, 영장류, 원숭이, 소, 닭, 설치류, 래트, 돼지, 양 및 기니피그를 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 척추동물 또는 포유동물로부터의 ANGPTL3을 지칭한다. ANGPTL3은 또한 천연 ANGPTL3의 적어도 하나의 생체내 또는 시험관내 활성을 유지하는 천연 ANGPTL3의 단편 및 변이체를 지칭한다. ANGPTL3은 ANGPTL3의 전장의 가공되지 않은 전구체 형태뿐만 아니라 신호 펩타이드의 번역-후 절단으로부터 생성된 성숙 형태 및 FBN-유사 도메인의 단백질분해 가공으로부터 생성된 형태를 포함한다. 인간 ANGPTL3 mRNA 전사체의 예시적인 서열은 공개적으로 이용가능하고(GenBank 수탁 번호 GI: 41327750(NM_014495.2)), 본 명세서에 개시되어 있다(서열번호 128). 시노몰구스 원숭이 ANGPTL3 mRNA의 예시적인 서열은 공개적으로 이용 가능하고(GenBank 수탁 번호 GI: 102136264(XM_005543185.2)), 본 명세서에 개시되어 있다(서열번호 129). 마우스 ANGPTL3 mRNA의 예시적인 서열은 공개적으로 이용 가능하고(GenBank 수탁 번호 GI: 142388354(NM_013913.3)), 본 명세서에 개시되어 있다(서열번호 130). 래트 ANGPTL3의 예시적인 서열은 공개적으로 이용 가능하고(GenBank 수탁 번호 GI: 68163568(NM_001025065.1), 본 명세서에 개시되어 있다(서열번호 131).
본 명세서에서 사용되는 "아시알로당단백질 수용체" 또는 "ASGPR"은 주요 48 kDa 서브유닛(ASGPR-1) 및 소수 40 kDa 서브유닛(ASGPR-2)에 의해 형성된 이분 C-타입 렉틴을 지칭한다. ASGPR은 주로 간세포의 정현파 표면에서 발현되고, 말단 갈락토스 또는 GalNAc 잔기(아시알로당단백질)를 함유하는 순환하는 당단백질의 결합, 내재화 및 후속적인 제거에 중요한 역할을 한다.
본 명세서에서 사용되는 "감쇠하다", "감쇠하는", "감쇠" 등은 감소시키거나 효과적으로 정지시키는 것을 지칭한다. 비제한적인 예로서, 본 명세서의 하나 이상의 치료는 대상체에서 이상지질혈증/고중성지방혈증/고지질혈증의 발병 또는 진행을 감소시키거나 효과적으로 중단시킬 수 있다. 이러한 감쇠는, 예를 들어, 이상지질혈증/고중성지방혈증/고지질혈증의 하나 이상의 양태(예를 들어, 증상, 조직 특징, 및 세포, 염증성 또는 면역학적 활성 등)의 감소, 이상지질혈증/고중성지방혈증/고지질혈증의 하나 이상의 양태, 또는 달리 예상될 수 있는 대상체에서 이상지질혈증/고중성지방혈증/고지질혈증의 검출가능한 양태가 없다.
본 명세서에서 사용되는 "상보성인"은 2개의 뉴클레오타이드가 서로 염기쌍을 형성하도록 하는 2개의 뉴클레오타이드(예를 들어, 2개의 반대 핵산 또는 단일 핵산 가닥의 반대 영역) 사이의 구조적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 반대 핵산의 피리미딘 뉴클레오타이드에 대해 상보성인 한 핵산의 퓨린 뉴클레오타이드는 서로 수소 결합을 형성함으로써 함께 염기쌍을 이룰 수 있다. 일부 실시형태에서, 상보성인 뉴클레오타이드는 왓슨-크릭(Watson-Crick) 방식으로 또는 안정한 듀플렉스의 형성을 가능하게 하는 임의의 다른 방식으로 염기쌍을 형성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 2개의 핵산은 본 명세서에 기재된 바와 같이 서로 상보성인 영역을 형성하기 위해 상보성인 다수의 뉴클레오타이드의 영역을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "데옥시리보뉴클레오타이드"는 리보뉴클레오타이드와 비교할 때 이의 오탄당 당의 2' 위치에서 하이드록실 대신에 수소를 갖는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 변형된 데옥시리보뉴클레오타이드는 당, 포스페이트기 또는 염기의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 데옥시리보뉴클레오타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 "듀플렉스-가닥 올리고뉴클레오타이드" 또는 "ds 올리고뉴클레오타이드"는 실질적으로 듀플렉스 형태인 올리고뉴클레오타이드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 분리된 핵산 가닥의 뉴클레오타이드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 연결된 핵산 가닥의 뉴클레오타이드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드의 듀플렉스 영역(들)의 상보성 염기쌍은 (예를 들어, 헤어핀을 통해) 접힌 단일 핵산 가닥으로부터 형성되어 함께 염기쌍을 이루는 뉴클레오타이드의 상보성인 역평행 서열을 제공한다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드는 서로 완전히 듀플렉스나선된 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 그러나, 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드는 부분적으로 듀플렉스화된(예를 들어, 한쪽 또는 양쪽 말단에 오버행을 갖는) 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드는 부분적으로 상보성인 뉴클레오타이드의 역평행 서열을 포함하고, 따라서 내부 미스매치 또는 말단 미스매치를 포함할 수 있는 하나 이상의 미스매치를 가질 수 있다.
핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "듀플렉스"는 뉴클레오타이드의 2개의 역평행 서열의 상보성 염기쌍을 통해 형성된 구조를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "부형제"는, 예를 들어, 요망되는 일관성 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여할 수 있는 비-치료제를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "간세포" 또는 "간세포"는 간의 실질 조직의 세포를 지칭한다. 이러한 세포는 간 질량의 약 70% 내지 85%를 구성하고 혈청 알부민, FBN 및 응고 인자의 프로트롬빈 그룹을 제조한다(인자 3 및 4 제외). 간세포 계통 세포에 대한 마커는 트랜스티레틴(Ttr), 글루타민 신테타제(Glul), 간세포 핵 인자 1a(Hnf1a) 및 간세포 핵 인자 4a(Hnf4a)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 성숙한 간세포에 대한 마커는 시토크롬 P450(Cyp3a11), 푸마릴아세토아세테이트 하이드롤라제(Fah), 글루코스 6-포스페이트(G6p), 알부민(Alb) 및 OC2-2F8을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다(예를 들어, 문헌[Huch et al. (2013) Nature 494:247-250] 참조).
본 명세서에서 사용되는 "간독성제"는 그 자체가 간에 독성이 있거나 간에 독성인 대사산물을 형성하도록 가공될 수 있는 화학적 화합물, 바이러스 또는 다른 물질을 지칭한다. 간독성제는 사염화탄소(CCl4), 아세트아미노펜(파라세타몰), 비닐 클로라이드, 비소, 클로로포름, 비스테로이드 항염증 약물(예를 들어, 아스피린 및 페닐부타존)을 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 "불안정한 링커"는 (예를 들어, 산성 pH에 의해) 절단될 수 있는 링커를 지칭한다. "상당히 안정적인 링커"는 절단될 수 없는 링커를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "간 염증" 또는 "간염"은 간독성제에 대한 노출에 의해 유발될 수 있는 바와 같이, 특히 손상 또는 감염의 결과로서 간이 부어오름, 기능장애 및/또는 통증을 유발하는 신체 병태를 지칭한다. 증상은 황달(피부 또는 눈의 황변), 피로, 쇠약, 메스꺼움, 구토, 식욕 감소 및 체중 감소를 포함할 수 있다. 간 염증은 치료되지 않은 채로 두면 섬유증, 간경변, 간부전 또는 간암으로 진행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "간 섬유증" 또는 "간의 섬유증"은 간에서의 세포외 기질 단백질의 과도한 축적을 지칭하고, 이는 염증 및 간 세포 사멸로 인한 콜라겐(I, III, 및 IV), FBN, 운둘린, 엘라스틴, 라미닌, 히알루로난 및 프로테오글리칸을 포함할 수 있다. 간 섬유증은 치료하지 않으면 간경변, 간부전 또는 간암으로 진행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "루프"는 적절한 혼성화 조건 하에(예를 들어, 포스페이트 완충제, 세포에서), 짝을 이루지 않은 영역에 인접하는 2개의 역평행 영역이 혼성화하여 듀플렉스("스템"으로 지칭됨)를 형성하도록, 서로 충분히 상보성인 핵산의 2개의 역평행 영역에 인접한 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)의 짝을 이루지 않은 영역을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "변형된 뉴클레오타이드간 연결"은 포스포다이에스터 결합을 포함하는 기준 뉴클레오타이드간 연결과 비교할 때 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오타이드간 연결을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 비-자연 발생 연결이다. 통상적으로, 변형된 뉴클레오타이드간 연결은 변형된 뉴클레오타이드간 연결이 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오타이드는 열 안정성, 분해에 대한 내성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 감소된 면역원성 등을 개선할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "변형된 뉴클레오타이드"는 아데닌 리보뉴클레오타이드, 구아닌 리보뉴클레오타이드, 시토신 리보뉴클레오타이드, 우라실 리보뉴클레오타이드, 아데닌 데옥시리보뉴클레오타이드, 구아닌 데옥시리보뉴클레오타이드, 시토신 데옥시리보뉴클레오타이드 및 티미딘 데옥시리보뉴클레오타이드로부터 선택된 상응하는 기준 뉴클레오타이드와 비교할 때 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 비-천연 발생 뉴클레오타이드이다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 이의 당, 핵염기 및/또는 포스페이트기에서 하나 이상의 화학적 변형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 상응하는 기준 뉴클레오타이드에 접합된 하나 이상의 화학적 모이어티를 갖는다. 통상적으로, 변형된 뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오타이드가 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오타이드는 열 안정성, 분해에 대한 내성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 감소된 면역원성 등을 개선할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "닉이 있는(nicked) 테트라루프 구조"는 별도의 센스(패신저) 가닥 및 안티센스(가이드) 가닥을 특징으로 하는 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 구조를 지칭하고, 여기서 센스 가닥은 안티센스 가닥과 상보성 영역을 가지며, 가닥 중 적어도 하나, 일반적으로 센스 가닥은 적어도 하나의 가닥 내에 형성된 인접한 스템 영역을 안정화시키도록 구성된 테트라루프를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "올리고뉴클레오타이드"는 짧은 핵산(예를 들어, 약 100개 미만의 뉴클레오타이드 길이)을 지칭한다. 올리고뉴클레오타이드는 단일-가닥(ss) 또는 ds일 수 있다. 올리고뉴클레오타이드는 듀플렉스 영역을 가질 수 있거나 갖지 않을 수 있다. 비제한적인 예의 세트로서, 올리고뉴클레오타이드는 소형 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), 다이서 기질 간섭 RNA(dsiRNA), 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 짧은 siRNA 또는 ss siRNA일 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드는 RNAi 올리고뉴클레오타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 "오버행"은 한 가닥 또는 영역이 듀플렉스를 형성하는 상보성 가닥의 말단을 넘어 연장되는 한 가닥 또는 영역으로부터 생성된 말단 비-염기 쌍 뉴클레오타이드(들)를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 오버행은 ds 올리고뉴클레오타이드의 5' 단부 또는 3' 단부에서 듀플렉스 영역으로부터 연장되는 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오타이드를 포함한다. 특정 실시형태에서, 오버행은 ds 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 상의 3' 또는 5' 오버행이다.
본 명세서에서 사용되는 "포스페이트 유사체"는 포스페이트기의 정전기적 및/또는 입체적 특성을 모방하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 포스페이트 유사체는 종종 효소적 제거에 민감한 5'-포스페이트 대신 올리고뉴클레오타이드의 5' 단부 뉴클레오타이드에 위치한다. 일부 실시형태에서, 5' 포스페이트 유사체는 포스파타제-내성 연결을 함유한다. 포스페이트 유사체의 예는 5' 포스포네이트, 예컨대, 5' 메틸렌포스포네이트(5'-MP) 및 5'-(E)-비닐포스포네이트(5'-VP)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 5'-말단 뉴클레오타이드에서 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다. 4'-포스페이트 유사체의 예는 옥시메틸기의 산소 원자가 당 모이어티(예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 또는 이의 유사체에 결합된 옥시메틸포스포네이트이다(예를 들어, 미국 특허 가출원 제62/383,207호(2016년 9월 2일 출원) 및 제62/393,401호(2016년 9월 12일 출원) 참조). 올리고뉴클레오타이드의 5' 단부에 대한 다른 변형이 개발되었다(예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2011/133871호; 미국 특허 제8,927,513호; 및 문헌[Prakash et al. (2015) Nucleic Acids Res. 43:2993-3011] 참조).
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 유전자(예를 들어, ANGPTL3)의 "감소된 발현"은 유전자에 의해 인코딩된 RNA 전사체(예를 들어, ANGPTL3 mRNA) 또는 단백질의 양 또는 수준의 감소 및/또는 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포의 집단, 샘플 또는 대상체)과 비교할 때, 세포, 세포의 집단, 샘플 또는 대상체에서 유전자의 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 세포를 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, ANGPTL3 mRNA를 포함하는 뉴클레오타이드 서열에 대해 상보성인 뉴클레오타이드 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오타이드)와 접촉시키는 행위는 ds 올리고뉴클레오타이드로 처리되지 않은 세포와 비교할 때 ANGPTL3 mRNA, 단백질 및/또는 활성의 양 또는 수준의 감소를 (예를 들어, RNAi 경로에 의한 ANGPTL3 mRNA의 분해를 통해) 초래할 수 있다. 유사하게, 및 본 명세서에서 사용되는 "발현 감소"는 유전자(예를 들어, ANGPTL3)의 발현을 감소시키는 작용을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 "ANGPTL3 발현의 감소"는 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포의 집단, 샘플, 또는 대상체)와 비교할 때 세포, 세포의 집단, 샘플 또는 대상체에서 ANGPTL3 mRNA, ANGPTL3 단백질 및/또는 ANGPTL3 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "상보성 영역"은 적절한 혼성화 조건(예를 들어, 포스페이트 완충제, 세포, 등에서) 하에서 2개의 뉴클레오타이드의 서열들 간에 혼성화를 가능하게 하기 위해 뉴클레오타이드의 역평행 서열에 대해 충분히 상보성인 핵산의 뉴클레오타이드(예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드)의 서열을 지칭한다. 예를 들어, 포스페이트 완충제, 세포 등에서). 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 mRNA 표적 서열에 대해 상보성인 영역을 갖는 표적화 서열을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "리보뉴클레오타이드"는 이의 2' 위치에 하이드록실 기를 함유하는 오탄당 당으로서 리보스를 갖는 뉴클레오타이드를 지칭한다. 변형된 리보뉴클레오타이드는 리보스, 포스페이트기 또는 염기의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 리보뉴클레오타이드이다.
본 명세서에서 사용되는 "RNAi 올리고뉴클레오타이드"는 (a) 센스 가닥(패신저) 및 안티센스 가닥(가이드)을 갖는 ds 올리고뉴클레오타이드(여기서 안티센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 일부는 표적 mRNA의 절단에서 아르고노트 2(Ago2) 엔도뉴클레아제에 의해 사용됨) 또는 (b) 단일 안티센스 가닥을 갖는 ss 올리고뉴클레오타이드(여기서, 그러한 안티센스 가닥(또는 그러한 안티센스 가닥의 일부)이 표적 mRNA의 절단에서 Ago2 엔도뉴클레아제에 의해 사용됨)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "가닥"은 뉴클레오타이드간 연결(예를 들어, 포스포다이에스터 연결 또는 포스포로티오에이트 연결)을 통해 함께 연결된 뉴클레오타이드의 단일 연속 서열을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 가닥은 2개의 자유 단부(예를 들어, 5' 단부 및 3' 단부)를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 "대상체"는 마우스, 토끼 및 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 의미한다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간 또는 NHP이다. 또한, "개체" 또는 "환자"는 "대상체"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "합성"은 인공적으로 합성되거나(예를 들어, 기계(예를 들어, 고체-상태 핵산 합성기를 사용하여)) 일반적으로 분자를 생산하는 천연 공급원(예를 들어, 세포 또는 유기체)로부터 유도되지 않은 핵산 또는 다른 분자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "표적화 리간드"는 관심 조직 또는 세포의 동족 분자(예를 들어, 수용체)에 선택적으로 결합하고 관심 조직 또는 세포에 다른 물질을 표적화하기 위한 목적으로 다른 물질에 접합될 수 있는 분자(예를 들어, 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩타이드 또는 지질)를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 관심의 특정 조직 또는 세포에 올리고뉴클레오타이드를 표적화하기 위한 목적으로 올리고뉴클레오타이드에 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 세포 표면 수용체에 선택적으로 결합한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드에 접합될 때 표적화 리간드는 세포의 표면 상에 발현된 수용체에 대한 선택적 결합 및 리간드 및 수용체를 표적화하는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 복합체의 세포에 의한 엔도솜 내재화를 통해 올리고뉴클레오타이드의 특정 세포로의 전달을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 올리고뉴클레오타이드가 세포에서 표적화 리간드로부터 방출되도록 세포 내재화 후에 또는 세포 내재화 동안 절단되는 링커를 통해 올리고뉴클레오타이드에 접합된다.
본 명세서에서 사용되는 "테트라루프"는 뉴클레오타이드의 측면 서열의 혼성화에 의해 형성된 인접 듀플렉스의 안정성을 증가시키는 루프를 지칭한다. 안정성의 증가는 뉴클레오타이드의 무작위로 선택된 서열로 구성된 유사한 길이의 루프의 세트로부터, 평균적으로, 예상되는 인접한 스템 듀플렉스의 Tm보다 더 높은 인접한 스템 듀플렉스의 용융 온도(Tm)의 증가로서 검출 가능하다. 예를 들어, 테트라루프는 적어도 약 50℃, 적어도 약 55℃, 적어도 약 56℃, 적어도 약 58℃, 적어도 약 60℃, 적어도 약 65℃ 또는 적어도 약 75℃의 Tm을 10mM NaHPO4에서 적어도 2개의 염기쌍(bp) 길이의 듀플렉스를 포함하는 헤어핀에 부여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 테트라루프는 적층 상호작용에 의해 인접한 스템 듀플렉스에서 bp를 안정화시킬 수 있다. 또한, 테트라루프에서 뉴클레오타이드 간의 상호작용은 비-왓슨-크릭 염기쌍, 적층 상호작용, 수소 결합 및 접촉 상호작용을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(Cheong et al. (1990) Nature 346:680-682; Heus & Pardi (1991) Science 253:191-194). 일부 실시형태에서, 테트라루프는 3 내지 6개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 구성되며, 통상적으로 4 내지 5개의 뉴클레오타이드이다. 특정 실시형태에서, 테트라루프는 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 구성되고, 이는 변형될 수 있거나 변형되지 않을 수 있다(예를 들어, 표적화 모이어티에 접합되거나 접합되지 않을 수 있다). 일 실시형태에서, 테트라루프는 4개의 뉴클레오타이드로 구성된다. 임의의 뉴클레오타이드가 테트라루프에 사용될 수 있으며, 이러한 뉴클레오타이드에 대한 표준 IUPAC-IUB 기호는 문헌[Cornish-Bowden (1985) Nucleic Acids Res. 13:3021-3030]에서 사용된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문자 "N"은 임의의 염기가 그러한 위치에 있을 수 있음을 의미하는 데 사용될 수 있으며, 문자 "R"은 A(아데닌) 또는 G(구아닌)가 그 위치에 있을 수 있음을 나타내기 위해 사용될 수 있고, " B"는 C(시토신), G(구아닌), 또는 T(티민)이 그러한 위치에 있을 수 있음을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 테트라루프의 예는 테트라루프의 UNCG 패밀리(예를 들어, UUCG), 테트라루프의 GNRA 패밀리(예를 들어, GAAA), 및 CUUG 테트라루프(Woese et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8467-8471; Antao et al. (1991) Nucleic Acids Res. 19:5901-5905)를 포함한다. DNA 테트라루프의 예는 테트라루프의 d(GNNA) 패밀리(예를 들어, 테트라루프의 d(GTTA), d(GNRA)) 패밀리, 테트라루프의 d(GNAB) 패밀리, 테트라루프의 d(CNNG) 패밀리, 및 테트라루프의 d(TNCG) 패밀리(예를 들어, d(TTCG))를 포함한다(예를 들어, 문헌[Nakano et al. (2002) Biochem. 41:4281-14292; Shinji et al. (2000) Nippon Kagakkai Koen Yokoshu 78:731] 참조). 일부 실시형태에서, 테트라루프는 닉이 있는 테트라루프 구조 내에 함유된다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하다" 또는 "치료하는"은, 예를 들어, 기존 병태(예를 들어, 질병, 장애)와 관련하여 또는 병태의 발생 가능성을 예방 또는 감소시키기 위한 대상체의 건강 및/또는 웰빙을 개선시키기 위해 대상체에게 치료제(예를 들어, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드)를 투여함으로써 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료를 제공하는 행위를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 대상체가 경험하는 병태(예를 들어, 질환, 장애)의 적어도 하나의 징후, 증상 또는 기여 인자의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
II. ANGPTL3 발현의 올리고뉴클레오타이드 저해제
본 개시내용은, 특히, ANGPTL3 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 ANGPTL3 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 표적화한다.
i. ANGPTL3 표적 서열
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 포함하는 표적 서열을 표적화한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 일부, 단편 또는 가닥(예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)은 ANGPTL3 mRNA를 포함하는 표적 서열에 결합하거나 어닐링하여, ANGPTL3 발현을 저해한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 생체내에서 ANGPTL3 발현을 저해할 목적으로 ANGPTL3 표적 서열에 표적화된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 표적 서열을 표적으로 하는 올리고뉴클레오타이드에 의한 ANGPTL3 발현의 저해의 양 또는 정도는 올리고뉴클레오타이드의 역가와 상관관계가 있다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 표적 서열을 표적으로 하는 올리고뉴클레오타이드에 의한 ANGPTL3 발현의 저해의 양 또는 정도는 올리고뉴클레오타이드로 치료되는 ANGPTL3의 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체 또는 환자에서 치료 이익의 양 또는 정도와 상관관계가 있다.
다수의 상이한 종(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이, 마우스, 및 래트; 예를 들어, 실시예 1 참조)의 mRNA를 포함하는 ANGPTL3을 인코딩하는 mRNA의 뉴클레오타이드 서열의 검사를 통해 및 시험관내 및 생체내 시험의 결과(예를 들어, 실시예 2 및 실시예 3 참조)로서, ANGPTL3 mRNA의 특정 뉴클레오타이드 서열은 다른 것보다 올리고뉴클레오타이드-기반 저해에 더 잘 따르고, 따라서 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드에 대한 표적 서열로서 유용하다는 것이 발견되었다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에(예를 들어, 표 5에) 기재된 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드)의 센스 가닥은 ANGPTL3 표적 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된(예를 들어, 표 5) ds 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥의 일부 또는 영역은 ANGPTL3 표적 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 표적 서열은 서열번호 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126 및 127 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
ii. ANGPTL3-표적화 서열
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 세포에서 mRNA를 표적화하고 이의 발현을 저해하기 위한 목적으로 ANGPTL3 mRNA에 상보성 영역(예를 들어, ANGPTL3 mRNA의 표적 서열 내)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 상보성(왓슨-크릭) 염기 쌍 형성에 의해 ANGPTL3 표적 서열에 결합하거나 어닐링하는 상보성 영역을 갖는 ANGPTL3 표적화 서열(예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 일반적으로 이의 발현을 저해하기 위해 ANGPTL3 mRNA에 대한 올리고뉴클레오타이드(또는 이의 가닥)의 결합 또는 어닐링을 가능하게 하기에 적합한 길이 및 염기 함량을 갖는다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 적어도 약 12, 적어도 약 13, 적어도 약 14, 적어도 약 15, 적어도 약 16, 적어도 약 17, 적어도 약 18, 적어도 약 19, 적어도 약 20, 적어도 약 21, 적어도 약 22, 적어도 약 23, 적어도 약 24, 적어도 약 25, 적어도 약 26, 적어도 약 27, 적어도 약 28, 적어도 약 29, 또는 적어도 약 30개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 약 12 내지 약 30개(예를 들어, 12 내지 30, 12 내지 22, 15 내지 25, 17 내지 21, 18 내지 27, 19 내지 27, 또는 15 내지 30개)의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 뉴클레오타이드 길이. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 18개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 19개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 20개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 21개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 22개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 23개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 상보성의 표적화 서열 또는 영역은 24개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 표적 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역(예를 들어, 듀플렉스-가닥 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상보성 표적 서열 또는 영역은 ANGPTL3 표적 서열에 부분적으로 상보성이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나의 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나의 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 포함하는 뉴클레오타이드의 연속 서열에 대해 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 여기서 뉴클레오타이드의 연속 서열은 약 12 내지 약 30개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 12 내지 30, 12 내지 28, 12 내지 26, 12 내지 24, 12 내지 20, 12 내지 18, 12 내지 16, 14 내지 22, 16 내지 20, 18 내지 20, 또는 18 내지 19개의 뉴클레오타이드 길이)이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 포함하는 뉴클레오타이드의 연속 서열에 대해 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 여기서 뉴클레오타이드의 연속 서열은 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 포함하는 뉴클레오타이드의 연속 서열에 대해 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 여기서 뉴클레오타이드의 연속 서열은 19개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나의 뉴클레오타이드의 연속 서열에 대해 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 선택적으로, 뉴클레오타이드의 연속 서열은 19개의 뉴클레오타이드 길이이다.
일부 실시형태에서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열의 연속 뉴클레오타이드에 대해 상보성인 올리고뉴클레오타이드의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 실시형태에서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열의 연속 뉴클레오타이드에 대해 상보성인 올리고뉴클레오타이드의 상보성 영역은 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열의 뉴클레오타이드 1 내지 20에 걸친 뉴클레오타이드의 연속 스트레치에 적어도 부분적으로(예를 들어, 완전히) 상보성인 (예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥 상의) 상보성 영역을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 ANGPTL3 표적 서열과 하나 이상의 bp 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상보성 표적화 서열 또는 영역은 적절한 혼성화 조건 하에 ANGPTL3 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 표적화 서열 또는 상보성 영역의 능력 및/또는 ANGPTL3 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드의 능력이 유지되는 경우, 상응하는 ANGPTL3 표적 서열과 최대 약 1, 최대 약 2, 최대 약 3, 최대 약 4, 최대 약 5 등의 미스매치를 가질 수 있다. 대안적으로, 상보성 표적화 서열 또는 영역은 적절한 혼성화 조건 하에 ANGPTL3 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 상보성 서열 또는 영역 및/또는 ANGPTL3 발현을 저해하는 올리고뉴클레오타이드의 능력이 유지되는 경우 상응하는 ANGPTL3 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 미스매치를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 1개의 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 2개의 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 3개의 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 4개의 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 5개의 미스매치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 상응하는 표적 서열과 1개 초과의 미스매치(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 이상의 미스매치)의 상보성 표적 서열 또는 영역을 포함하고, 여기서 미스매치 중 적어도 2개(예를 들어, 모두)는 연속적으로(예를 들어, 연속적으로 2, 3, 4, 5개 이상의 미스매치) 위치하거나, 미스매치가 표적화 서열 또는 상보성 영역 전체에 산재한다.
iii. 올리고뉴클레오타이드의 유형
다양한 올리고뉴클레오타이드 유형 및/또는 구조는 RNAi 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, miRNA 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 본 명세서의 방법에서 ANGPTL3을 표적화하는데 유용하다. 본 명세서 또는 다른 곳에서 기재된 임의의 올리고뉴클레오타이드 유형은 본 명세서에서 ANGPTL3 표적화 서열을 혼입시키기 위한 프레임워크로서 사용하기 위해 고려된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 다이서(Dicer) 관여의 업스트림 또는 다운스트림에 RNA 간섭(RNAi) 경로에 관여함으로써 ANGPTL3 발현을 저해한다. 예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오타이드는 1 내지 5 뉴클레오타이드의 적어도 하나의 3' 오버행을 갖는 약 19 내지 25개의 뉴클레오타이드의 크기를 갖는 각각의 가닥으로 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,372,968 참조). 활성 RNAi 생성물을 생성하기 위해 다이서에 의해 가공되는 더 긴 올리고뉴클레오타이드가 또한 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,883,996호 참조). 추가 작업은, 가닥 중 하나가 열역학적으로-안정화하는 테트라루프 구조를 포함하는 구조를 포함하는, 적어도 하나의 가닥의 적어도 하나의 말단이 듀플렉스 표적화 영역을 넘어 연장되는 연장된 ds 올리고뉴클레오타이드를 생산하였다(예를 들어, 미국 특허 제8,513,207호 및 제8,927,705호뿐만 아니라 국제 특허 출원 공개 WO 2010/033225호 참조). 이러한 구조는 ss 연장부(분자의 한쪽 또는 양쪽 모두에서)뿐만 아니라 ds 연장부를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 다이서의 관여(예를 들어, 다이서 절단)의 다운스트림에서 RNAi 경로와 결합한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥의 3' 단부에 오버행(예를 들어, 1, 2, 또는 3개의 뉴클레오타이드 길이)을 갖는다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, siRNA)는 표적 RNA에 대한 안티센스인 21-뉴클레오타이드 가이드 가닥 및 상보성 패신저 가닥을 포함하고, 여기서 두 가닥 모두 어닐링되어 3' 단부 중 어느 하나 또는 둘 다에서 19-bp 듀플렉스 및 2개의 뉴클레오타이드 오버행을 형성한다. 23개의 뉴클레오타이드의 가이드 가닥 및 21개의 뉴클레오타이드의 패신저 가닥을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 더 긴 올리고뉴클레오타이드 설계가 또한 이용 가능하고, 여기서 분자의 우측에 평활 단부(패신저 가닥의 3' 단부/가이드 가닥의 5' 단부) 및 분자의 좌측에 2개의 뉴클레오타이드 3'-가이드 가닥 오버행(패신저 가닥의 5' 단부/가이드 가닥의 3' 단부)을 포함한다. 이러한 분자에는 21 bp 듀플렉스 영역이 있다(예를 들어, 미국 특허 제9,012,138호; 제9,012,621호 및 제9,193,753호 참조).
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 둘 다 약 17 내지 26개(예를 들어, 17 내지 26개, 20 내지 25개 또는 21 내지 23개)의 뉴클레오타이드 길이의 범위인 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 둘 다 약 19 내지 22개의 뉴클레오타이드 길이 범위인 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 동일한 길이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하여, 센스 가닥 또는 안티센스 가닥, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 다에 3'-오버행이 존재한다. 일부 실시형태에서, 둘 다의 약 21 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이 범위인 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 갖는 올리고뉴클레오타이드의 경우, 센스, 안티센스, 또는 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 다의 3' 오버행은 1 또는 2개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 22개의 뉴클레오타이드의 가이드 가닥 및 20개의 뉴클레오타이드의 패신저 가닥을 가지며, 여기서 분자의 우측에 평활 단부(패신저 가닥의 3' 단부/가이드 가닥의 5' 단부)이 있고, 분자의 좌측 상의 2개의 뉴클레오타이드 3'-가이드 가닥 오버행(패신저 가닥의 5' 단부/가이드 가닥의 3' 단부)이 있다. 이러한 분자에는 20 bp 듀플렉스 영역이 있다.
본 명세서의 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 다른 올리고뉴클레오타이드 설계는 16-mer siRNA(예를 들어, 문헌[NUCLEIC ACIDS IN CHEMISTRY AND BIOLOGY. Blackburn (ed.), Royal Society of Chemistry, 2006]), shRNAs(예를 들어, 19 bp 또는 더 짧은 스템을 가짐; 예를 들어, 문헌[Moore et al. (2010) Methods Mol. Biol. 629:141-158]), 블런트 siRNA(예를 들어, 19 bps 길이; 예를 들어, 문헌[Kraynack & Baker (2006) RNA 12:163-176] 참조), 비대칭 siRNA(aiRNA; 예를 들어, 문헌[Sun et al. (2008) Nat. Biotechnol. 26:1379-1382] 참조), 비대칭 짧은-듀플렉스 siRNA(예를 들어, 문헌[Chang et al. (2009) Mol. Ther. 17:725-732] 참조), 포크 siRNA(예를 들어, 문헌[Hohjoh (2004) FEBS Lett. 557:193-198] 참조), ss siRNAs(Elsner (2012) Nat. Biotechnol. 30:1063), 아령-형상 원형 siRNA(예를 들어, 문헌[Abe et al. (2007) J. Am. Chem. Soc. 129:15108-15109] 참조), 및 작은 내부 세그먼트화된 간섭 RNA(siRNA; 예를 들어, 문헌[Bramsen et al. (2007) Nucleic Acids Res. 35:5886-5897] 참조)를 포함한다. ANGPTL3의 발현을 감소시키거나 저해하기 위해 일부 실시형태에서 사용될 수 있는 올리고뉴클레오타이드 구조의 추가의 비제한적인 예는 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 및 짧은 siRNA이다(예를 들어, 문헌[Hamilton et al. (2002) EMBO J. 21:4671-4679]; 또한, 미국 특허 출원 공개 제2009/0099115호 참조).
여전히, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 ANGPTL3 발현을 감소시키거나 저해하기 위한 올리고뉴클레오타이드는 ss이다. 이러한 구조는 ss RNAi 분자를 포함할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다. 최근의 노력은 ss RNAi 분자의 활성을 입증하였다(예를 들어, 문헌[Matsui et al. (2016) Mol. Ther. 24:946-955] 참조). 그러나, 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO)이다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 세포에서 이의 표적 RNA의 RNaseH-매개 절단을 유도하기 위해 또는 (예를 들어, 혼합기로서) 세포에서 표적 mRNA의 번역을 저해하기 위해, 5'에서 3' 방향으로 작성될 때 특정 핵산의 표적화된 세그먼트의 역 상보체를 포함하고 적합하게 변형(예를 들어, 갭머로서)되는 핵염기 서열을 갖는 ss 올리고뉴클레오타이드이다. 본 명세서에서 사용하기 위한 ASO는, 예를 들어, 미국 특허 제9,567,587호(예를 들어, 길이, 핵염기(피리미딘, 퓨린)의 당 모이어티, 및 핵염기의 헤테로사이클릭 부분)에 나타낸 바와 같은 것을 포함하는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방식으로 변형될 수 있다. 또한, ASO는 특정 표적 유전자의 발현을 감소시키기 위해 수십년 동안 사용되어 왔다(예를 들어, 문헌[Bennett et al. (2017) Annu. Rev. Pharmacol. 57:81-105] 참조).
iv. 듀플렉스-가닥 올리고뉴클레오타이드
본 개시내용은 센스 가닥(본 명세서에서 패신저 가닥으로도 지칭됨) 및 안티센스 가닥(본 명세서에서 가이드 가닥으로도 지칭됨)을 포함하는 ANGPTL3 mRNA를 표적화하고 (예를 들어, RNAi 경로를 통해) ANGPTL3 발현을 저해하기 위한 ds 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 별도의 가닥이고 공유적으로 연결되지 않는다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 공유적으로 연결된다.
일부 실시형태에서, 센스 가닥은 제1 영역(R1) 및 제2 영역(R2)을 가지며, 여기서 R2는 제1 하위영역(S1), 테트라루프(L) 또는 트라이루프(triL), 및 제2 하위영역(S2)을 포함하고, 여기서 L 또는 triL은 S1과 S2 사이에 위치하고, S1 및 S2는 제2 듀플렉스(D2)를 형성한다. D2는 다양한 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, D2는 약 1 내지 6 bp 길이이다. 일부 실시형태에서, D2는 2 내지 6, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 내지 6, 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 5 또는 4 내지 5 bp 길이이다. 일부 실시형태에서, D2는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 bp 길이이다. 일부 실시형태에서, D2는 6 bp 길이이다.
일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 R1은 제1 듀플렉스(D1)를 형성한다. 일부 실시형태에서, D1은 적어도 약 15개(예를 들어, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개)의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, D1은 약 12 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이의 범위(예를 들어, 12 내지 30, 12 내지 27, 15 내지 22, 18 내지 22, 18 내지 25, 18 내지 27, 18 내지 30, 또는 21개 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이)이다. 일부 실시형태에서, D1은 적어도 12개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 또는 적어도 30개의 뉴클레오타이드 길이)이다. 일부 실시형태에서, D1은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, D1은 20개의 뉴클레오타이드 길이이다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있지 않다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 또는 둘 다의 전체 길이에 걸쳐 있다. 특정 실시형태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 다의 전체 길이에 걸쳐 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 ds 올리고뉴클레오타이드는 표 3에 배열된 바와 같이, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥을 포함하고, 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116으로부터 선택된 상보성 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 서열번호 99의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 100의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 ds 올리고뉴클레오타이드는 표 4에 배열된 바와 같이, 서열번호 19, 25, 49, 71, 73, 75, 79, 99, 101, 103 및 113 중 어느 하나의 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 20, 26, 50, 72, 74, 76, 80, 100, 102, 104 및 114로부터 선택된 상보성 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 서열번호 99의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 100의 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 서열 목록에 기재된 서열은 올리고뉴클레오타이드 또는 다른 핵산의 구조를 기술하는 데 언급될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 실시형태에서, 실제 올리고뉴클레오타이드 또는 다른 핵산은 특정 서열과 본질적으로 동일하거나 유사한 상보성 특성을 유지하면서 특정 서열과 비교할 때 하나 이상의 대안적인 뉴클레오타이드(예를 들어, DNA 뉴클레오타이드의 RNA 대응물 또는 RNA 뉴클레오타이드의 DNA 대응물) 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오타이드간 연결 및/또는 하나 이상의 다른 변형을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 ds 올리고뉴클레오타이드는 25-뉴클레오타이드 센스 가닥 및 27-뉴클레오타이드 안티센스 가닥을 포함하고, 이는 다이서 효소에 의해 작용될 때 성숙 RISC에 혼입되는 안티센스 가닥을 생성한다. 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥은 27개의 뉴클레오타이드보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40개의 뉴클레오타이드). 일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥은 25개 보다 더 긴 뉴클레오타이드(예를 들어, 26, 27, 28, 29 또는 30개의 뉴클레오타이드)이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 다른 5' 단부와 비교할 때 열역학적으로 덜 안정한 하나의 5' 단부를 갖는다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥의 3' 단부에 평활 단부 및 안티센스 가닥의 3' 단부에 3'-오버행을 포함하는 비대칭 올리고뉴클레오타이드가 제공된다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥 상의 3'-오버행은 약 1 내지 8개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 뉴클레오타이드 길이)이다. 통상적으로, RNAi에 대한 올리고뉴클레오타이드는 안티센스(가이드) 가닥의 3' 단부에 2-뉴클레오타이드 오버행을 갖는다. 그러나, 다른 오버행이 가능하다. 일부 실시형태에서, 오버행은 1 내지 6개의 뉴클레오타이드, 선택적으로, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 6개의 뉴클레오타이드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드의 길이를 포함하는 3'-오버행이다. 그러나, 일부 실시형태에서, 오버행은 1 내지 6개의 뉴클레오타이드, 선택적으로, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 6개의 뉴클레오타이드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 뉴클레오타이드의 길이를 포함하는 5'-오버행이다.
일부 실시형태에서, 안티센스 가닥의 3' 단부 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드가 변형된다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥의 3' 단부 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드는 표적과 상보성이다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥의 3' 단부 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드는 표적과 상보성이지 않다. 일부 실시형태에서, 틈이 있는 테트라루프 구조에서 올리고뉴클레오타이드의 각각의 3' 단부 상의 2개의 말단 뉴클레오타이드는 GG이다. 통상적으로, 올리고뉴클레오타이드의 각각의 3' 단부 상의 2개의 말단 GG 뉴클레오타이드 중 하나 또는 둘 다는 표적과 상보성이지 않다.
일부 실시형태에서, 센스와 안티센스 가닥 사이에 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 미스매치가 존재한다. 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 하나 초과의 미스매치가 있는 경우, 이들은 연속적으로(예를 들어, 연속적으로 2, 3개 이상), 또는 상보성 영역 전체에 산재될 수 있다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥의 3' 단부는 하나 이상의 미스매치를 함유한다. 일 실시형태에서, 2개의 미스매치가 센스 가닥의 3' 단부에 혼입된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥의 3' 단부에서 세그먼트의 염기 미스매치 또는 불안정화는 가능하게는 다이서에 의한 가공을 용이하게 함으로써 RNAi에서 합성 듀플렉스의 역가를 개선시켰다.
a. 안티센스 가닥
일부 실시형태에서, ANGPTL3을 표적화하기 위한 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오타이드를 포함하거나, 이로 구성된 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 실시형태에서, ds 올리고뉴클레오타이드는 최대 약 40개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개의 뉴클레오타이드 길이)의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 약 12개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 35개, 또는 적어도 38개의 뉴클레오타이드 길이)의 안티센스 가닥을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 약 12 내지 약 40개(예를 들어, 12 내지 40, 12 내지 36, 12 내지 32, 12 내지 28, 15 내지 40, 15 내지 36, 15 내지 32,, 15 내지 28, 17 내지 22, 17 내지 25, 19 내지 27, 19 내지 30, 20 내지 40, 22 내지 40, 25 내지 40, 또는 32 내지 40개) 뉴클레오타이드 길이의 범위의 안티센스 가닥을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥은 "가이드 가닥"으로 지칭될 수 있다. 예를 들어, 안티센스 가닥이 RNA-유도된 침묵화 복합체(RISC)와 결합하고 Ago2와 같은 아르고노트 단백질에 결합하거나, 하나 이상의 유사한 인자와 결합하거나 이에 결합하여 표적 유전자의 침묵화를 유도할 수 있는 경우, 가이드 가닥으로 지칭될 수 있다. 일부 실시형태에서, 가이드 가닥에 대해 상보성인 센스 가닥은 "패신저 가닥"으로 지칭될 수 있다.
b. 센스 가닥
일부 실시형태에서, ANGPTL3을 표적화하기 위한 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 센스 가닥 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20, 적어도 21, 적어도 22, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오타이드를 포함하거나 이로 구성된 센스 가닥을 갖는다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 최대 약 40개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 최대 40개, 최대 36개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개의 뉴클레오타이드 길이)의 센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 적어도 약 12개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 36개, 또는 적어도 38개의 뉴클레오타이드 길이)의 센스 가닥을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 약 12 내지 약 40개(예를 들어, 12 내지 40, 12 내지 36, 12 내지 32, 12 내지 28, 15 내지 40, 15 내지 36, 15 내지 32, 15 내지 28, 17 내지 21, 17 내지 25, 19 내지 27, 19 내지 30, 20 내지 40, 22 내지 40, 25 내지 40, 또는 32 내지 40개)의 뉴클레오타이드 길이의 범위의 센스 가닥을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 또는 40개의 뉴클레오타이드 길이의 센스 가닥을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 센스 가닥은 이의 3' 단부에 스템-루프 구조를 포함한다. 일부 실시형태에서, 센스 가닥은 이의 5' 단부에 스템-루프 구조를 포함한다. 일부 실시형태에서, 스템은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 bp 길이의 듀플렉스이다. 일부 실시형태에서, 스템-루프는 분해(예를 들어, 효소 분해)에 대한 분자 보호를 제공하고 표적 세포로의 전달을 위한 표적화 특성을 용이하게 한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 루프는 올리고뉴클레오타이드의 유전자 발현 저해 활성에 실질적으로 영향을 미치지 않으면서 변형이 이루어질 수 있는 첨가된 뉴클레오타이드를 제공한다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에서 센스 가닥이 (예를 들어, 이의 3' 단부에) S1-L-S2로서 개시된 스템-루프를 포함하고, 여기서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에 최대 약 10개의 뉴클레오타이드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 뉴클레오타이드 길이)의 루프를 형성한다. 도 3은 이러한 올리고뉴클레오타이드의 비제한적인 예를 도시한다.
일부 실시형태에서, 스템-루프의 루프(F)는 테트라루프(예를 들어, 닉이 있는 테트라루프 구조 내)이다. 테트라루프는 리보뉴클레오타이드, 데옥시리보뉴클레오타이드, 변형된 뉴클레오타이드 및 이들의 조합을 함유할 수 있다. 통상적으로, 테트라루프는 4 내지 5개의 뉴클레오타이드를 갖는다.
v. 올리고뉴클레오타이드 변형
a. 당 변형
일부 실시형태에서, 변형된 당(또한 본 명세서에서 당 유사체로 지칭됨)은, 예를 들어, 하나 이상의 변형이 당의 2', 3', 4' 및/또는 5' 탄소 위치에서 일어나는 변형된 데옥시리보스 또는 리보스 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 당은 또한 잠금 핵산("LNA"; 예를 들어, Koshkin et al. (1998) Tetrahedon 54:3607-3630), 비-잠금 산("UNA"; 예를 들어, 문헌[Snead et al. (2013) Mol. Ther-Nucl. Acids 2:e103), 및 가교된 핵산("BNA"; 예를 들어, 문헌[Imanishi & Obika (2002) Chem Commun. (Camb) 21:1653-1659)에 존재하는 것과 같은 비-천연 대안적인 탄소 구조를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 당에서의 뉴클레오타이드 변형은 2'-변형을 포함한다. 일부 실시형태에서, 2'-변형은 2'-O-프로파길, 2'-O-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-플루오로(2'-F), 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 또는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형은 2'-F, 2'-OMe 또는 2'-MOE이다. 일부 실시형태에서, 당에서의 변형은 당 고리의 변형을 포함하고, 이는 당 고리의 하나 이상의 탄소의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오타이드의 당의 변형은 당의 2'-산소가 당의 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결되거나, 또는 2'-산소가 에틸렌 또는 메틸렌 브리지를 통한 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결됨을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 2'-탄소 대 3'-탄소 결합이 결여된 비환형 당을 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는, 예를 들어, 당의 4' 위치에 티올기를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드는 적어도 약 1개의 변형된 뉴클레오타이드(예를 들어, 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35, 적어도 40, 적어도 45, 적어도 50, 적어도 55, 적어도 60, 또는 그 초과)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥은 적어도 약 1개의 변형된 뉴클레오타이드(예를 들어, 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 25, 적어도 30, 적어도 35 이상)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥은 적어도 약 1개의 변형된 뉴클레오타이드(예를 들어, 적어도 1, 적어도 5, 적어도 10, 적어도 15, 적어도 20, 또는 그 초과)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오타이드가 변형된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 모든 뉴클레오타이드(즉, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 다)가 변형된다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 2'-변형(예를 들어, 2'-F 또는 2'-OMe, 2'-MOE, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 2'-변형(예를 들어, 2'-F 또는 2'-OMe)을 포함한다.
본 개시내용은 상이한 변형 패턴을 갖는 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 변형된 올리고뉴클레오타이드는 표 3 및 표 4(뿐만 아니라 도 3) 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 센스 가닥 서열 및 표 3 및 표 4(뿐만 아니라 도 3) 중 어느 하나에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 올리고뉴클레오타이드의 경우, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10 또는 11 중 하나 이상이 2'-F 기로 변형된다. 다른 실시형태에서, 이러한 올리고뉴클레오타이드의 경우, 센스 가닥에서 위치 1 내지 7 및 12 내지 20의 각각의 뉴클레오타이드에서 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 표 A에 열거된 것들로부터 선택된 변형된 또는 비변형된 센스 가닥이거나 이를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 A에 열거된 것들로부터 선택된 변형 또는 비변형 안티센스 가닥이거나 이를 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 A에 열거된 것들로부터 선택된 변형된 또는 비변형된 듀플렉스-가닥 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 A에 열거된 것들로부터 선택된 센스 가닥 변형 패턴을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 A에 열거된 것들로부터 선택된 안티센스 가닥 변형 패턴을 제공한다.
일부 실시형태에서, 안티센스 가닥은 당 모이어티의 2'-위치에서 2'-F로 변형된 3개의 뉴클레오타이드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 2, 5 및 14에서의 당 모이어티 및 선택적으로 위치 1, 3, 7 및 10에서의 뉴클레오타이드 중 최대 3개는 2'-F로 변형된다. 다른 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 2, 5 및 14의 각각의 위치에서 당 모이어티는 2'-F로 변형된다. 다른 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 5 및 14의 각각의 위치에서 당 모이어티는 2'-F로 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 7 및 14의 각각의 위치에서 당 모이어티는 2'-F로 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 10 및 14의 각각의 위치에서 당 모이어티는 2'-F로 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 5, 7, 10 및 14의 각각의 위치에서 당 모이어티는 2'-F로 변형된다.
b. 5' 단부 포스페이트
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 포스페이트기는 Ago2와의 상호작용을 향상시킨다. 그러나, 5'-포스페이트기를 포함하는 올리고뉴클레오타이드는 포스파타제 또는 다른 효소를 통한 분해에 민감할 수 있고, 이는 생체내 이들의 생체이용률을 제한할 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 이러한 분해에 내성인 5' 포스페이트의 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트일 수 있다. 특정 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드 가닥의 1' 단부는 천연 5'-포스페이트기의 정전기적 및 입체적 특성을 모방하는 화학적 모이어티("포스페이트 모방체")에 부착된다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2018/045317호 참조). 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 5'-말단 뉴클레오타이드에 4'-포스페이트 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸기의 산소 원자가 당 모이어티(예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 또는 이의 유사체에 결합된 옥시메틸포스포네이트이다. 다른 실시형태에서, 4'-포스페이트 유사체는 티오메틸포스포네이트 또는 아미노메틸포스포네이트이고, 여기서 티오메틸기의 황 원자 또는 아미노 메틸기의 질소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체의 4'-탄소에 결합된다. 특정 실시형태에서, 4'-포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트이다. 일부 실시형태에서, 옥시메틸포스포네이트는 화학식 -O-CH2-PO(OH)2 또는 -O-CH2-PO(OR)2로 표시되고, 여기서 R은 H, CH3, 알킬기, CH2CH2CN, CH2OCOC(CH3)3, CH2OCH2CH2Si(CH3)3 또는 보호기이다. 특정 실시형태에서, 알킬기는 CH2CH3이다. 보다 통상적으로, R는 H, CH3 또는 CH2CH3로부터 독립적으로 선택된다.
c. 변형된 뉴클레오시드내 결합
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 변형된 뉴클레오시드간 연결을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 포스페이트 변형 또는 치환은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 5개)의 변형된 뉴클레오타이드간 연결을 포함하는 올리고뉴클레오타이드를 생성할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 하나는 약 1 내지 약 10개(예를 들어, 1 내지 10개, 2 내지 8개, 4 내지 6개, 3 내지 10개, 5 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개)의 변형된 뉴클레오타이드간 연결을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 하나는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 변형된 뉴클레오타이드간 연결을 포함한다.
변형된 뉴클레오타이드간 연결은 포스포로디티오에이트 연결, 포스포로티오에이트 연결, 포스포트라이에스터 연결, 티오노알킬포스포네이트 연결, 티온알킬포스포트라이에스터 연결, 포스포아미다이트 연결, 포스포네이트 연결 또는 보라노포스페이트 연결일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 올리고뉴클레오타이드 중 어느 하나의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 위치 3 및 4 중 하나 이상 사이에 포스포로티오에이트 연결을 갖는다. 안티센스 가닥, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 각각 사이에 포스포로티오에이트 연결을 갖는다.
d. 염기 변형
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 갖는다. 일부 실시형태에서, 변형된 핵염기(또한 본 명세서에서 염기 유사체로도 지칭됨)는 뉴클레오타이드 당 모이어티의 1' 위치에 연결된다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 질소 함유 염기이다. 특정 실시형태에서, 변형된 핵염기는 질소 원자를 함유하지 않는다(예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2008/0274462호 참조). 일부 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 유니버셜 염기를 포함한다. 그러나, 특정 실시형태에서, 변형된 뉴클레오타이드는 핵염기(염기성)를 함유하지 않는다.
일부 실시형태에서, 유니버셜 염기는 변형된 뉴클레오타이드에서 뉴클레오타이드 당 모이어티의 1' 위치, 또는 뉴클레오타이드 당 모이어티 치환에서 등가 위치에 위치한 헤테로환식 모이어티이고, 이는 듀플렉스로 존재할 때 반대편에 위치할 수 있다. 듀플렉스의 구조를 실질적으로 변경시키지 않으면서 하나 초과의 유형의 염기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적 핵산에 완전히 상보성인 기준 단일-가닥 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)과 비교하여, 유니버셜 염기를 함유하는 단일-가닥 핵산은 더 낮은 Tm은 상보성 핵산으로 형성된 듀플렉스보다 크다. 그러나, 일부 실시형태에서, 유니버셜 염기가 염기로 대체되어 단일 미스매치를 생성한 기준 단일-가닥 핵산과 비교할 때, 유니버셜 염기를 함유하는 단일-가닥 핵산은 미스매치된 염기를 포함하는 핵산으로 형성된 듀플렉스보다 더 높은 Tm을 갖는 표적 핵산과 듀플렉스를 형성한다.
유니버셜-결합 뉴클레오타이드의 비제한적인 예는 이노신, 1-β-D-리보푸라노실-5-니트로인돌 및/또는 1-β-D-리보푸라노실-3-니트로피롤을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(미국 특허 출원 공개 제2007/0254362호; 문헌[Van Aerschot et al. (1995) Nucleic Acids Res. 23:4363-4370; Loakes et al. (1995) Nucleic Acids Res. 23:2361-2366; 및 Loakes & Brown (1994) Nucleic Acids Res. 22:4039-4043] 참조).
e. 가역적 변형
표적 세포에 도달하기 전에 생체내 환경으로부터 올리고뉴클레오타이드를 보호하기 위한 특정 변형이 이루어질 수 있지만, 이는 일단 표적 세포의 사이토졸에 도달하면 올리고뉴클레오타이드의 역가 또는 활성을 감소시킬 수 있다. 가역적 변형은 분자가 세포 외부에서 바람직한 특성을 유지하도록 만들어질 수 있고, 이는 이후 세포의 세포질 환경에 들어갈 때 제거된다. 가역적 변형은, 예를 들어, 세포내 효소의 작용에 의해 또는 세포 내부의 화학적 조건에 의해 (예를 들어, 세포내 글루타티온에 의한 환원을 통해) 제거될 수 있다.
일부 실시형태에서, 가역적으로 변형된 뉴클레오타이드는 글루타티온-민감성 모이어티를 포함한다. 통상적으로, 핵산 분자는 뉴클레오타이드간 다이포스페이트 연결에 의해 생성된 음전하를 차폐하고 세포 흡수 및 뉴클레아제 내성을 개선시키기 위해 환식 다이설파이드 모이어티로 화학적으로 변형되었다(미국 특허 출원 공개 제2011/0294869호, 국제 특허 출원 공개 WO 2014/088920호 및 WO 2015/188197호, 및 문헌[Meade et al. (2014) Nat. Biotechnol. 32:1256-1263] 참조). 뉴클레오타이드간 다이포스페이트 연결의 이러한 가역적 변형은 세포질(예를 들어, 글루타티온)의 환원 환경에 의해 세포내에서 절단되도록 설계된다. 이전의 예는 세포 내부에서 절단 가능한 것으로 보고된 중화 포스포트라이에스터 변형을 포함한다(문헌[Dellinger et al. (2003) J. Am. Chem. Soc. 125:940-950] 참조).
일부 실시형태에서, 이러한 가역적 변형은 올리고뉴클레오타이드가 뉴클레아제 및 다른 가혹한 환경 조건(예를 들어, pH)에 노출될 생체내 투여(예를 들어, 혈액 및/또는 세포의 리소솜/엔도솜 구획을 통한 통과) 동안 보호를 허용한다. 글루타티온의 수준이 세포외 공간에 비해 더 높은 세포의 세포질로 방출될 때, 변형은 역전되고, 결과는 절단된 올리고뉴클레오타이드이다. 가역적인 글루타티온-민감성 모이어티를 사용하여, 비가역적 화학적 변형을 사용하여 이용 가능한 옵션과 비교할 때 관심 올리고뉴클레오타이드에 입체적으로 더 큰 화학 기를 도입하는 것이 가능하다. 이는 이러한 더 큰 화학 그룹이 시토졸에서 제거될 것이고, 따라서 세포의 시토졸 내부의 올리고뉴클레오타이드의 생물학적 활성을 방해하지 않아야 하기 때문이다. 결과적으로, 이러한 더 큰 화학 그룹은 뉴클레아제 내성, 친유성, 전하, 열 안정성, 특이성 및 감소된 면역원성과 같은 다양한 이점을 뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드에 부여하도록 조작될 수 있다. 일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티의 구조는 이의 방출 동역학을 변형시키도록 조작될 수 있다.
일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티는 뉴클레오타이드의 당에 부착된다. 일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티는 변형된 뉴클레오타이드의 당의 2'-탄소에 부착된다. 일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티는, 특히 변형된 뉴클레오타이드가 올리고뉴클레오타이드의 5'-말단 뉴클레오타이드일 때, 당의 5'-탄소에 위치한다. 일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티는, 특히 변형된 뉴클레오타이드가 올리고뉴클레오타이드의 3'-말단 뉴클레오타이드일 때, 당의 3'-탄소에 위치한다. 일부 실시형태에서, 글루타티온-민감성 모이어티는 설포닐 기를 포함한다(예를 들어, 2016년 8월 23일에 출원된, 명칭이 "Compositions Comprising Reversibly Modified Oligonucleotides and Uses Thereof"인 미국 특허 가출원 제62/378,635호 참조).
vi. 표적화 리간드
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드를 하나 이상의 세포 또는 하나 이상의 기관으로 표적화하는 것이 바람직하다. 이러한 전략은 다른 기관에서 바람직하지 않은 효과를 피하거나 올리고뉴클레오타이드로부터 이익을 얻지 못할 세포, 조직 또는 기관에 대한 올리고뉴클레오타이드의 과도한 손실을 피하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드는 특정 조직, 세포 또는 기관의 표적화 및/또는 전달을 용이하게 하도록(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드의 간으로의 전달을 용이하게 하기 위해) 변형된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 올리고뉴클레오타이드는 간의 간세포로의 올리고뉴클레오타이드의 전달을 용이하게 하도록 변형된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 표적화 리간드(들)에 접합된 적어도 하나의 뉴클레오타이드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 뉴클레오타이드)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 펩타이드, 폴리펩타이드, 단백질 또는 단백질의 일부(예를 들어, 항체 또는 항체 단편), 또는 지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 압타머이다. 예를 들어, 표적화 리간드는 종양 혈관계 또는 신경교종 세포를 표적화하는 데 사용되는 RGD 펩타이드, 종양 혈관계 또는 장루를 표적화하는 CREKA 펩타이드, CNS 혈관계 상에 발현된 트랜스페린 수용체를 표적화하기 위한 락토페린, 또는 압타머, 또는 항 - 신경아교종 세포에서 EGFR을 표적화하기 위한 EGFR 항체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 표적화 리간드는 하나 이상의 GalNAc 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오타이드가 각각 별도의 표적화 리간드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 2 내지 4개의 뉴클레오타이드는 각각 별도의 표적화 리간드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 어느 한 말단에서 2 내지 4개의 뉴클레오타이드에 접합되며(예를 들어, 표적화 리간드는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 단부 상의 2 내지 4개의 뉴클레오타이드 오버행 또는 연장부에 접합됨), 이에 따라, 표적화 리간드가 칫솔의 강모와 유사하고 올리고뉴클레오타이드가 칫솔과 유사하다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드는 센스 가닥의 5' 또는 3' 단부에 스템-루프를 포함할 수 있고, 스템의 루프의 1, 2, 3 또는 4개의 뉴클레오타이드는 표적화 리간드에 개별적으로 접합될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시에 의해 제공되는 올리고뉴클레오타이드(예를 들어, ds 올리고뉴클레오타이드)는 센스 가닥의 3' 단부에 스템-루프를 포함하고, 여기서 스템-루프의 루프는 트리루프 또는 테트라루프를 포함하고, 트리루프 또는 테트라루프를 포함하는 3 또는 4개의 뉴클레오타이드는 각각 표적화 리간드에 개별적으로 접합된다.
GalNAc는 ASGPR에 대한 고친화성 리간드이고, 이는 주로 간세포의 정현파 표면에서 발현되고 말단 갈락토스 또는 GalNAc 잔기(아시알로당단백질)를 함유하는 순환 당단백질을 결합, 내재화 및 후속적으로 제거하는데 주요 역할을 한다. 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드에 대한 GalNAc 모이어티의 접합(간접적 또는 직접적)은 세포 상에서 발현된 ASGPR에 이러한 올리고뉴클레오타이드를 표적화하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나 이상의 GalNAc 모이어티에 접합되고, 여기서 GalNAc 모이어티는 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포) 상에서 발현된 ASGPR에 올리고뉴클레오타이드를 표적화한다. 일부 실시형태에서, GalNAc 모이어티는 올리고뉴클레오타이드를 간에 표적화한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 올리고뉴클레오타이드는 1가 GalNAc에 직접적으로 또는 간접적으로 접합된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 초과의 1가 GalNAc에 직접 또는 간접적으로 접합된다(즉, 2, 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합되고, 통상적으로 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다). 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 2가 GalNAc, 3가 GalNAc 또는 4가 GalNAc 모이어티에 접합된다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드의 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오타이드가 각각 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 실시형태에서, 테트라루프의 2 내지 4개의 뉴클레오타이드는 각각 별도의 GalNAc에 접합된다. 일부 실시형태에서, 트리루프의 1 내지 3개의 뉴클레오타이드는 각각 별도의 GalNAc에 접합된다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 센스 또는 안티센스 가닥의 어느 한 말단에서 2 내지 4개의 뉴클레오타이드에 접합되며(예를 들어, 리간드는 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 의 5' 또는 3' 단부 상의 2 내지 4개의 뉴클레오타이드 오버행 또는 연장부에 접합됨), 이에 따라, GalNAc 모이어티가 칫솔의 강모와 유사하고 올리고뉴클레오타이드가 칫솔과 유사하다. 일부 실시형태에서, GalNAc 모이어티는 센스 가닥의 뉴클레오타이드에 접합된다. 예를 들어, 4개의 GalNAc 모이어티는 센스 가닥의 테트라루프에서 뉴클레오타이드에 접합될 수 있고, 여기서 각각의 GalNAc 모이어티는 1개의 뉴클레오타이드에 접합된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 하기에 도시된 바와 같이, [ademG-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-구아닌-GalNAc로 지칭되는 구아닌 뉴클레오타이드에 부착된 1가 GalNAc를 포함한다:
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 하기에 도시된 바와 같이, [ademA-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-아데닌-GalNAc로 지칭되는 아데닌 뉴클레오타이드에 부착된 1가 GalNAc를 포함한다:
이러한 접합의 예는 5'에서 3'으로의 뉴클레오타이드 서열 GAAA(L = 링커, X = 헤테로원자) 스템 부착 지점을 포함하는 루프에 대해 하기에 제시되어 있다. 이러한 루프는, 예를 들어, 표 5에 열거된 센스 가닥의 위치 27 내지 30에 및 도 3에 제시된 바와 같이 존재할 수 있다. 화학식에서, 
는 올리고뉴클레오타이드 가닥에 대한 부착점이 기술하기 위해 사용된다.
적절한 방법 또는 화학(예를 들어, 클릭 화학)은 표적화 리간드를 뉴클레오타이드에 연결하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 뉴클레오타이드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 아세탈-기반 링커는 표적화 리간드를 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드 중 어느 하나의 뉴클레오타이드에 접합시키기 위해 사용된다. 아세탈-기반 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100401호에 개시되어 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 실시형태에서, 링커는 안정하다. 5'에서 3'으로의 뉴클레오타이드 GAAA를 포함하는 루프에 대한 예가 하기에 제시되며, 여기서 GalNAc 모이어티는 아세탈 링커를 사용하여 루프의 뉴클레오타이드에 부착된다. 이러한 루프는, 예를 들어, 표 5에 열거된 센스 가닥 중 어느 하나의 위치 27 내지 30에 및 도 3에 제시된 바와 같이 존재할 수 있다. 화학식에서, 
는 올리고뉴클레오타이드 가닥에 대한 부착점이다.
언급된 바와 같이, 다양한 적절한 방법 또는 화학 합성 기술(예를 들어, 클릭 화학)을 이용하여 표적화 리간드를 뉴클레오타이드에 연결할 수 있다. 일부 실시형태에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 뉴클레오타이드에 접합된다. 일부 실시형태에서, 아세탈-기반 링커는 표적화 리간드를 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드 중 어느 하나의 뉴클레오타이드에 접합시키기 위해 사용된다. 아세탈-기반 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO 2016/100401호에 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 실시형태에서, 링커는 안정한 링커이다.
일부 실시형태에서, 표적화 리간드(예를 들어, GalNAc 모이어티)와 ds 올리고뉴클레오타이드 사이에 (예를 들어, 최대 3, 4, 5 또는 6 bp 길이의) 듀플렉스 연장부가 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 이에 접합된 GalNAc를 갖지 않는다.
III. 제형
올리고뉴클레오타이드 사용을 용이하게 하기 위해 다양한 제형이 개발되었다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드는 분해를 최소화하거나, 전달 및/또는 흡수를 촉진하거나, 제형에서 올리고뉴클레오타이드에 또 다른 유익한 특성을 제공하는 제형을 사용하여 대상체 또는 세포 환경에 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 포스페이트 완충된 염수 용액, 리포솜, 마이셀 구조 및 캡시드와 같은 완충 용액으로 제형화된다.
양이온성 지질을 갖는 올리고뉴클레오타이드의 제형은 올리고뉴클레오타이드의 세포 내로의 트랜스펙션을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 양이온성 지질, 예컨대, 리포펙틴, 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다가양이온성 분자(예를 들어, 폴리라이신)가 사용될 수 있다. 적합한 지질은 Oligofectamine, Lipofectamine(Life Technologies), NC388(Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.) 또는 FuGene 6(Roche)을 포함하고, 이들 모두는 제조사의 지시에 따라 사용될 수 있다.
따라서, 일부 실시형태에서, 제형은 지질 나노입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제는 리포솜, 지질, 지질 복합체, 미소구체, 미세입자, 나노구체 또는 나노입자를 포함하거나, 달리 이를 필요로 하는 대상체의 세포, 조직, 기관 또는 신체에 투여하기 위해 달리 제형화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013] 참조).
일부 실시형태에서, 본 명세서의 제형은 부형제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제는 조성물에 활성 성분의 개선된 안정성, 개선된 흡수, 개선된 용해도 및/또는 치료적 향상을 부여한다. 일부 실시형태에서, 부형제는 완충제(예를 들어, 소듐 시트레이트, 소듐 포스페이트, 트리스 염기(tris base), 또는 소듐 하이드록사이드) 또는 비히클(예를 들어, 완충 용액, 바셀린, 다이메틸 설폭사이드 또는 미네랄 오일)이다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 이의 저장-수명을 연장하기 위해 동결건조된 다음, 사용(예를 들어, 대상체에 투여) 전에 용액으로 제조된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 올리고뉴클레오타이드 중 어느 하나를 포함하는 조성물 중 부형제는 동결보호제(예를 들어, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈) 또는 붕괴 온도 조절제(예를 들어, 덱스트란, Ficoll™ 또는 젤라틴)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내, 피하), 경구(예를 들어, 흡입), 경피(예를 들어, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다.
주사용 사용에 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, 뉴저지 파시파니 소재), 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS)를 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 다가알코올, 예컨대, 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 선택된 용매에 필요한 양의 올리고뉴클레오타이드를 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 0.1% 이상의 치료제를 함유할 수 있지만, 활성 성분(들)의 백분율은 전체 조성물의 중량 또는 부피의 약 1% 내지 약 80% 또는 그 초과일 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 저장 수명뿐만 아니라 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자는 이러한 약제학적 제형을 제조하는 당업자에 의해 고려될 것이고, 그 자체로 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
여러 실시형태가 본 명세서의 임의의 올리고뉴클레오타이드의 간-표적화된 전달에 관한 것이지만, 다른 조직의 표적화도 고려된다.
IV. 사용 방법
i. 세포에서 ANGPTL3 발현 감소
본 개시내용은 ANGPTL3 발현을 감소시킬 목적으로 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드 중 임의의 하나를 유효량의 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달하는 방법을 제공한다. 방법은 본 명세서에 기재된 단계를 포함할 수 있고, 이들은 기재된 바와 같은 순서로 수행될 수 있지만, 반드시 그런 것은 아니다. 그러나, 다른 서열이 또한 고려될 수 있다. 또한, 개별 또는 다수의 단계는 병렬로 및/또는 시간에 중첩하여 그리고/또는 개별적으로 또는 다중 반복 단계로 수행될 수 있다. 또한, 방법은 추가의 불특정 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서의 방법은 임의의 적절한 세포 유형에서 유용하다. 일부 실시형태에서, 세포는 mRNA를 발현하는 임의의 세포(예를 들어, 간세포, 대식세포, 단핵구-유래 세포, 전립선암 세포, 뇌의 세포, 내분비 조직, 골수, 림프절, 폐, 담낭, 간, 십이지장, 소장, 췌장, 신장, 위장관, 방광, 지방, 및 연조직 및 피부)이다. 일부 실시형태에서, 세포는 대상체로부터 수득된 일차 세포이다. 일부 실시형태에서, 일차 세포는 세포가 천연 표현형 특성을 실질적으로 유지하도록 제한된 횟수의 계대를 거쳤다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드가 전달되는 세포는 생체외 또는 시험관내이다(즉, 배양된 세포 또는 세포가 존재하는 유기체로 전달될 수 있다).
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 올리고뉴클레오타이드를 함유하는 용액의 주사, 올리고뉴클레오타이드에 의해 덮인 입자에 의한 충격, 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드의 존재하에서 세포막의 전기천공을 포함한다. 올리고뉴클레오타이드를 세포에 전달하기 위한 다른 적절한 방법, 예컨대, 지질-매개 담체 수송, 화학적-매개 수송, 및 양이온성 리포솜 트랜스펙션, 예컨대, 칼슘 포스페이트 등이 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현의 감소는 (예를 들어, ANGPTL3 발현 바이오마커를 사용하여) ANGPTL3 발현과 관련된 세포 또는 세포의 집단의 하나 이상의 특성 또는 특성을 평가하기 위한 적절한 검정 또는 기술에 의해 또는 검정 또는 ANGPTL3 발현을 직접 나타내는 분자(예를 들어, ANGPTL3 mRNA 또는 ANGPTL3 단백질)를 평가하는 검정 또는 기술에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드가 ANGPTL3 발현을 감소시키는 정도는 올리고뉴클레오타이드와 접촉된 세포 또는 세포들의 집단에서의 ANGPTL3 발현을 적절한 대조군(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드와 접촉되지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드와 접촉된 적절한 세포 또는 세포들의 집단)과 비교함으로써 평가된다. 일부 실시형태에서, RNAi 분자의 전달 후 단백질로의 mRNA 발현의 적절한 대조군 수준은 대조군 수준이 매번 측정될 필요가 없도록 미리 결정된 수준 또는 값일 수 있다. 미리 결정된 수준 또는 값은 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 실시형태에서, 미리 결정된 수준 또는 값은 중앙값 또는 평균과 같은 단일 컷-오프 값일 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드의 투여는 세포 또는 세포의 집단에서 ANGPTL3 발현의 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현의 감소는 적절한 대조군 수준의 mRNA와 비교할 때 약 1% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 15% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 또는 약 35% 이하, 약 40% 이하, 약 45% 이하, 약 50% 이하, 약 55% 이하, 약 60% 이하, 약 70% 이하, 약 80% 이하, 또는 약 90% 이하이다. 적절한 대조군 수준은 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드와 접촉되지 않은 세포 또는 세포의 집단에서 mRNA 발현 및/또는 단백질 번역의 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 명세서의 방법에 따라 올리고뉴클레오타이드의 세포로의 전달 효과는 유한한 기간 후에 평가된다. 예를 들어, mRNA의 수준은 세포에서 올리고뉴클레오타이드의 세포 내로의 도입 후 적어도 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 또는 약 24시간; 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 심지어 최대 14일에 분석될 수 있다.
일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 세포에서 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 가닥(예를 들어, 이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥)을 발현하도록 조작된 이식 유전자의 형태로 전달된다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에 개시된 임의의 올리고뉴클레오타이드를 발현하도록 조작된 이식 유전자를 사용하여 전달된다. 이식 유전자는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 백시니아 바이러스, 폭스바이러스, 아데노-관련 바이러스 또는 단순 포진 바이러스) 또는 비-바이러스 벡터(예를 들어, 플라스미드 또는 합성 mRNA)를 사용하여 전달될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식 유전자는 대상체에게 직접 주사될 수 있다.
ii. 의료용
본 개시내용은 또한 ANGPTL3 발현을 감소시키는 것으로부터 이익을 얻을 대상체(예를 들어, ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 인간)를 치료하기 위한 사용을 위한 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 ANGPTL3의 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위해 사용하기 위한 또는 사용을 위해 채택된 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 본 개시내용은 또한 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 의약 또는 약제학적 조성물의 제조에 사용하기 위한 또는 사용하기에 적합한 올리고뉴클레오타이드를 제공한다. 일부 실시형태에서, 사용을 위한 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 표적화하고 (예를 들어, RNAi 경로를 통해) ANGPTL3 발현을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 사용을 위한 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오타이드는 ANGPTL3 mRNA를 표적화하고 ANGPTL3 mRNA, ANGPTL3 단백질 및/또는 ANGPTL3 활성의 양 또는 수준을 감소시킨다.
또한, 하기 방법은 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 이에 걸리기 쉬운 대상체를 선택하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 방법은 상승된 TG 또는 콜레스테롤(또는 심지어 변경된 LPL 및/또는 EL 활성)과 같은 ANGPTL3 발현에 대한 마커를 갖는 개체를 선택하는 것을 포함할 수 있거나 이에 걸리기 쉽다.
마찬가지로, 및 하기에 상세히 기술되는 바와 같이, 방법은 또한 ANGPTL3 발현의 마커에 대한 기준선 값을 측정하거나 수득한 다음, 이러한 수득된 값을 올리고뉴클레오타이드를 투여한 후 수득된 하나 이상의 다른 기준선 값 또는 값과 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 치료의 효과를 평가한다.
iii. 치료 방법
본 개시내용은 또한 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드로 질환, 장애 또는 병태를 갖거나, 이를 가질 것으로 의심되거나, 발병할 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 발병 또는 진행을 치료하거나 약화시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에서 하나 이상의 치료 이점을 달성하는 방법을 제공한다. 본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서의 임의의 하나 이상의 올리고뉴클레오타이드의 치료적 유효량을 투여함으로써 치료된다. 일부 실시형태에서, 치료는 ANGPTL3 발현을 감소시키는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 치료적으로 치료된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 예방적으로 치료된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 발현이 대상체에서 감소되어 대상체를 치료하도록 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 활성의 양 또는 수준은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 트라이글리세라이드(TG)의 양 또는 수준(예를 들어, 하나 이상의 TG(들) 또는 총 TG)은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 콜레스테롤의 양 또는 수준(예를 들어, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및/또는 HDL 콜레스테롤)은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, 저밀도 지방단백질(LDL) 콜레스테롤의 양 또는 수준은 대상체에서 감소된다. 일부 실시형태에서, LPL의 양 또는 활성은 대상체에서 변경된다. 일부 실시형태에서, EL의 양 또는 활성은 대상체에서 변경된다. 일부 실시형태에서, 하기의 임의의 조합은 대상체에서 감소되거나 변경된다: ANGPTL3 발현, ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준, ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준, ANGPTL3 활성의 양 또는 수준, TG의 양 또는 수준, 콜레스테롤의 양 또는 수준, 및/또는 LPL 및/또는 EL의 양 또는 활성.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 발현이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 ANGPTL3 발현과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소하도록 ANGPTL3과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용한 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서 ANGPTL3 발현과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85% 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소되도록 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서 ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85% 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소되도록 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서 ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 활성/발현의 양 또는 수준이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 ANGPTL3 활성의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소되도록 ANGPTL3과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 활성의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서의 ANGPTL3 활성의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여되어, TG(예를 들어, 하나 이상의 TG 또는 총 TG)의 양 또는 수준이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 TG의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, TG의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서의 TG의 양 또는 수준과 비교할 때 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
일반적으로, 인간 대상체에 대한 정상 또는 바람직한 TG 범위는 150 mg/dL 미만의 혈액이고, 100 mg/dL 미만이 이상적인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 150mg/dL 이상의 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 경계선 높은 TG 수준으로 간주되는 150 mg/dL 내지 199 mg/dL 범위의 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 200 내지 499 mg/dL 범위의 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정되며, 이는 높은 TG 수준으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 치료를 위해 선택된 대상체는 500 mg/dL 이상(즉, ≥500 mg/dL) 범위의 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정되며, 이는 매우 높은 TG 수준으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 150 mg/dL 이상, 200 mg/dL 이상 또는 500 mg/dL 이상인 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 200 mg/dL 내지 499 mg/dL, 또는 500 mg/dL 이상의 TG 수준의 양을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 200 mg/dL 이상인 TG의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여되어, 콜레스테롤(예를 들어, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및/또는 HDL 콜레스테롤)은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 콜레스테롤의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다. 일부 실시형태에서, 콜레스테롤의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서의 콜레스테롤의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소된다.
일반적으로, 성인 인간 환자에 대한 정상 또는 바람직한 콜레스테롤 범위(총 콜레스테롤)는 200 mg/dL 미만의 혈액이다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 200 mg/dL 이상의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 경계선 높은 콜레스테롤 수준으로 간주되는 200 mg/dL 내지 239 mg/dL 범위의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 높은 콜레스테롤 수준으로 간주되는 240 mg/dL 이상(즉, ≥240 mg/dL) 범위의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 200 mg/dL 내지 239 mg/dL, 또는 240 mg/dL 이상의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 환자는 200 mg/dL 이상 또는 240 mg/dL 이상의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다.
본 명세서의 방법의 일부 실시형태에서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물은 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준이 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물의 투여 전 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99% 초과만큼 감소되도록 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애, 또는 병태를 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준은 대상체에서 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물을 수용하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오타이드, 약제학적 조성물 또는 치료를 수용하는 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)에서의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준과 비교할 때 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 99% 초과만큼 감소된다.
일반적으로, 성인 인간 대상체에 대한 정상 또는 바람직한 LDL 콜레스테롤 범위는 100 mg/dL 미만의 혈액이다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 100 mg/dL 이상의 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 100 mg/dL 내지 129 mg/dL 범위의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정되며, 이는 최적 이상으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 경계선 높은 수준으로 간주되는 130 mg/dL 내지 159 mg/dL 범위의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 160 mg/dL 내지 189 mg/dL 범위의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정되며, 이는 높은 LDL 콜레스테롤 수준으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료 또는 치료를 위해 선택된 대상체는 190 mg/dL 이상(즉, ≥190 mg/dL) 범위의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정되며, 이는 매우 높은 LDL 콜레스테롤 수준으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택되거나 치료되는 대상체는 100 mg/dL 이상, 130 mg/dL 이상, 160 mg/dL 이상, 또는 190 mg/dL 이상 또는 더 높은, 바람직하게는 160 mg/dL 이상, 또는 190 mg/dL 이상 또는 그 초과의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다. 일부 실시형태에서, 치료를 위해 선택된 대상체는 100 mg/dL 내지 129 mg/dL, 130 mg/dL 내지 159 mg/dL, 160 mg/dL 내지 189 mg/dL, 또는 190 mg/dL 이상의 LDL 콜레스테롤의 양 또는 수준을 갖는 것으로 확인되거나 결정된다.
대상체 또는 대상체로부터의 샘플에서 ANGPTL3 발현, ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준, ANGPTL3 단백질, ANGPTL3 활성, TG 및/또는 LDL 콜레스테롤, LPL 및/또는 EL 양 또는 활성을 결정하기 위한 적합한 방법은 당 분야에 공지되어 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 실시예는 ANGPTL3 발현을 결정하기 위한 방법을 예시한다.
일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현, ANGPTL3 mRNA, ANGPTL3 단백질, ANGPTL3 활성, TG, LDL 콜레스테롤, LPL 단백질, LPL 활성, EL 단백질, EL 활성 또는 이들의 임의의 조합의 양 또는 수준은 세포(예를 들어, 간세포), 집단 또는 세포의 그룹(예를 들어, 오가노이드), 장기(예를 들어, 간), 혈액 또는 이의 분획(예를 들어, 혈장), 조직(예를 들어, 간 조직), 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플), 또는 대상체로부터 수득되거나 분리된 임의의 다른 적절한 생물학적 물질에서 감소된다. 일부 실시형태에서, ANGPTL3 발현, ANGPTL3 mRNA, ANGPTL3 단백질, ANGPTL3 활성, TG, LDL 콜레스테롤, LPL 단백질, LPL 활성, EL 단백질, EL 활성 또는 이들의 임의의 조합의 양 또는 수준은 세포(예를 들어, 간세포 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 세포), 하나 초과의 세포 그룹, 하나 초과의 기관(예를 들어, 간 및 하나 이상의 다른 기관(들)), 혈액(예를 들어, 혈장 및 하나 이상의 다른 혈액 분획(들)), 하나 초과의 유형의 조직(예를 들어, 간 조직 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 조직), 하나 초과의 유형의 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 생검 샘플)에서 감소된다.
ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 예는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 비정상 지질 및/또는 콜레스테롤 대사, 죽상동맥경화증, 제II형 진성 당뇨병(T2D), 심혈관 질환, 만성 신장 질환, 관상동맥 질환, NASH, NAFLD, 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증, 스타틴-내성 고콜레스테롤혈증 및 다른 ANGPTL3-관련 대사-관련 장애 및 질병을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 특히 관심 대상은 심혈관 질환, T2D, 고중성지방혈증, NASH, 비만 또는 이들의 조합이다.
이들의 높은 특이성으로 인해, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 질병에 걸린 세포 및 조직의 표적 유전자의 mRNA를 특이적으로 표적화한다. 질병을 예방하는 데 있어서, 표적 유전자는 질병의 개시 또는 유지에 필요하거나 질병에 걸릴 위험이 더 높은 것으로 확인된 것일 수 있다. 질환을 치료함에 있어서, 올리고뉴클레오타이드는 질환을 나타내는 세포 또는 조직과 접촉될 수 있다. 예를 들어, ANGPTL3 발현과 관련된 장애 또는 병태와 관련된 야생형(즉, 천연) 또는 돌연변이된 유전자의 전부 또는 일부와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오타이드는 관심 세포 또는 조직 유형, 예를 들어, 간세포 또는 다른 간 세포와 접촉되거나 도입될 수 있다.
일부 실시형태에서, 표적 유전자는 인간과 같은 임의의 포유동물로부터의 표적 유전자일 수 있다. 임의의 유전자는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 침묵될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법은 통상적으로 유효량의 올리고뉴클레오타이드, 즉, 바람직한 치료 결과를 생성할 수 있는 양으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 치료적으로 허용되는 양은 질환 또는 장애를 치료적으로 치료할 수 있는 양일 수 있다. 임의의 한 대상체에 대한 적절한 투여량은 대상체의 크기, 체표면적, 연령, 투여될 특정 조성물, 조성물 중의 활성 성분(들), 투여 시간 및 투여 경로, 일반적으로 건강, 및 다른 약물이 동시에 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 본 명세서의 조성물 중 임의의 하나를 장내(예를 들어, 위 영양 튜브에 의해, 십이지장 영양 튜브에 의해, 위루술을 통해 또는 직장으로), 비경구(예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사 또는 주입, - 동맥 주사 또는 주입, 골내 주입, 근육내 주사, 뇌내 주사, 뇌실내 주사, 척수강내), 국소적으로(예를 들어, 피부외, 흡입, 점안제를 통해, 또는 점막을 통해), 또는 표적 기관으로의 직접 주사에 의해(예를 들어, 대상체의 간) 투여된다. 통상적으로, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 정맥내 또는 피하로 투여된다.
비제한적인 예의 세트로서, 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드는 통상적으로 분기마다(3개월마다 1회), 격월로(2개월마다 1회), 매월 또는 매주 투여될 것이다. 예를 들어, 올리고뉴클레오타이드는 매주 또는 2, 또는 3주의 간격으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 올리고뉴클레오타이드는 매일 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체에는 하나 이상의 로딩 용량의 올리고뉴클레오타이드가 투여되고, 이어서 하나 이상의 유지 용량의 올리고뉴클레오타이드가 투여된다.
일부 실시형태에서, 치료될 대상체는 인간 또는 비인간 영장류 또는 다른 포유동물 대상체이다. 다른 예시적인 대상체는 개 및 고양이와 같은 가축; 말, 소, 돼지, 양, 염소, 및 닭과 같은 가축; 및 마우스, 래트, 기니피그, 및 햄스터와 같은 동물을 포함한다.
V. 키트
일부 실시형태에서, 본 개시내용은 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 및 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 및 키트 및/또는 이의 임의의 성분의 사용 설명서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 적합한 용기에 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 하나 이상의 대조군, 및 다양한 완충제, 시약, 효소, 및 당 분야에 널리 공지된 다른 표준 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용기는 올리고뉴클레오타이드가 배치되고 일부 경우에 적합하게 분취되는 적어도 하나의 바이알, 웰, 시험관, 플라스크, 병, 주사기 또는 다른 용기 수단을 포함한다. 추가 성분이 제공되는 일부 실시형태에서, 키트는 이러한 성분이 배치되는 추가 용기를 함유한다. 키트는 또한 상업적 판매를 위해 밀접하게 감금된 올리고뉴클레오타이드 및 임의의 다른 시약을 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 원하는 바이알이 보유되는 주사 또는 취입 성형된 플라스틱 용기를 포함할 수 있다. 용기 및/또는 키트는 사용 설명서 및/또는 경고와 함께 라벨링을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 키트는 본 명세서의 올리고뉴클레오타이드, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 또는 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상체에서 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 지연시키기 위한 설명서를 포함한다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예에 기재된 특정 실시형태를 참조하여 기술되었지만, 당업자는 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 등가물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 하기 실시예는 예시의 방식으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 개시내용의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들, 본 개시내용의 목적, 사상 및 범위에 적응시키기 위해 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 당 분야에 널리 공지된 표준 기술 또는 하기에 구체적으로 기재된 기술이 이용된다.
실시예 1: 듀플렉스-가닥 RNAi 올리고뉴클레오타이드의 제조
올리고뉴클레오타이드 합성 및 정제
전술한 실시예에 기재된 ds RNAi 올리고뉴클레오타이드는 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 화학적으로 합성된다. 일반적으로, ds RNAi 올리고뉴클레오타이드는 19머 내지 23머 siRNA에 대해 기재된 바와 같은 고체 상 올리고뉴클레오타이드 합성 방법을 사용하여 합성된다(예를 들어, 문헌[Scaringe et al. (1990) Nucleic Acids Res. 18:5433-5441 및 Usman et al. (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:7845-7845]; 또한, 미국 특허 제5,804,683호; 제5,831,071호; 제5,998,203호; 제6,008,400호; 제6,111,086호; 제6,117,657호; 제6,353,098호; 제6,362,323호; 제6,437,117호 및 제6,469,158호 참조).
개별 RNA 가닥을 합성하고 표준 방법(Integrated DNA Technologies; 아이오와 코럴빌 소재)에 따라 HPLC를 정제한다. 예를 들어, RNA 올리고뉴클레오타이드는 표준 기술(Damha & Olgivie (1993) Methods Mol. Biol. 20:81-114; Wincott et al. (1995) Nucleic Acids Res. 23:2677-2684)을 사용하여 고체상 포스포라미다이트 화학을 사용하여 합성하고, 탈보호하고, NAP-5 칼럼(Amersham Pharmacia Biotech; 뉴저지주 피스카타웨이 소재) 상에서 탈염한다. 올리고머를 15분 단계-선형 구배를 사용하여 Amersham Source 15Q 칼럼(1.0 cm×25 cm; Amersham Pharmacia Biotech)에서 이온-교환 고성능 액체 크로마토그래피(IE-HPLC)를 사용하여 정제한다. 구배는 90:10 완충제 A:B에서 52:48 완충제 A:B로 다양하고, 여기서 완충제 A는 100mM Tris pH 8.5이고 완충제 B는 100mM Tris pH 8.5, 1M NaCl이다. 샘플을 260㎚에서 모니터링하고, 전장 올리고뉴클레오타이드 종에 상응하는 피크를 수집하고, 풀링하고, NAP-5 칼럼에서 탈염시키고, 동결건조시켰다.
각 올리고머의 순도는 Beckman PACE 5000(Beckman Coulter, Inc.; 캘리포니아 풀러턴 소재)에서 모세관 전기영동(CE)에 의해 결정된다. CE 모세관은 100 ㎛의 내부 직경을 갖고 ssDNA 100R 겔(Beckman-Coulter)을 함유한다. 통상적으로, 약 0.6㎚ole의 올리고뉴클레오타이드가 모세관에 주입되고, 444 V/cm의 전기장에서 작동되고, 260㎚에서의 UV 흡광도에 의해 검출된다. 변성 Tris-보레이트-7 M-우레아 러닝 완충제는 Beckman-Coulter로부터 구입된다. 하기 기재된 실험에 사용하기 위해 CE에 의해 평가시 적어도 90% 순수한 올리고리보뉴클레오타이드가 수득된다. 화합물 동일성은 제조업체의 권장 프로토콜에 따라 Voyager DE™ Biospectometry Work Station(Applied Biosystems; 캘리포니아 포스터 시티 소재)에서 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(time-of-flight)(MALDI-TOF) 질량 분광법에 의해 검증된다. 모든 올리고머의 상대 분자량은 종종 예상 분자량의 0.2% 이내로 수득된다.
듀플렉스의 제조
ssRNA 올리고머를 100mM 포타슘 아세테이트, 30mM HEPES, pH 7.5로 구성된 듀플렉스 완충제에 (예를 들어, 100μM 농도로) 재현탁시켰다. 상보성인 센스 가닥 및 안티센스 가닥은, 예를 들어, 50μM 듀플렉스의 최종 용액을 생성하기 위해 동일한 몰량으로 혼합된다. 샘플을 RNA 완충제(IDT)에서 5' 동안 100℃로 가열하고 사용 전에 실온으로 냉각시켰다. ds RNA 올리고뉴클레오타이드는 -20℃에서 저장된다. ss RNA 올리고머는 -80℃에서 동결건조되거나 뉴클레아제가 없는 물에 저장된다.
실시예 2: 시험관내에서 ANGPTL3 발현의 RNAi 올리고뉴클레오타이드 저해
ANGPTL3 표적 서열 확인
ANGPTL3 발현의 RNAi 올리고뉴클레오타이드 저해제를 확인하기 위해, 컴퓨터 기반 알고리즘을 사용하여 RNAi 경로에 의한 ANGPTL3 발현의 저해를 검정하기에 적합한 ANGPTL3 표적 서열을 계산적으로 생성한다. 알고리즘은 인간 ANGPTL3 mRNA의 적합한 ANGPTL3 표적 서열에 대해 상보성인 RNAi 올리고뉴클레오타이드 가이드 가닥 서열을 제공한다(예를 들어, 서열번호 128; 표 1). 인간 ANGPTL3 mRNA의 예시적인 표적 서열은 표 2에 제공된다. 알고리즘에 의해 확인된 가이드 가닥 서열 중 일부는 또한 원숭이 및/또는 마우스 ANGPTL3 mRNA의 상응하는 ANGPTL3 표적 서열에 대해 상보성이다(각각 서열번호 129 및 130; 표 1). 384개의 ds RNAi 올리고뉴클레오타이드(DsiRNA 올리고뉴클레오타이드로서 포맷됨)가 생성되고, 각각은 알고리즘에 의해 확인된 ANGPTL3 표적 서열에 대해 상보성 영역을 갖는 독특한 가이드 가닥을 갖는다.
시험관내 세포-기반 검정
ANGPTL3 발현을 저해하는 상기 384개의 DsiRNA 각각의 능력을 시험관내 세포-기반 검정을 사용하여 결정하였다. 간략하게, ANGPTL3을 안정적으로 발현하는 HuH-7 인간 간 세포를 다중-웰 세포-배양 플레이트의 별도의 웰에서 각각의 DsiRNA(0.5nM)로 트랜스펙션하였다. 세포를 트랜스펙션 후 24시간 동안 유지하고, 이후 트랜스펙션된 세포로부터의 잔여 ANGPTL3 mRNA의 수준을 TAQMAN®-기반 qPCR 검정을 사용하여 결정하였다. 2개의 qPCR 검정, 3' 검정 및 5' 검정을 사용하여 각각 HEX 및 FAM 프로브에 의해 측정된 mRNA 수준을 결정하였다.
384개의 DsiRNA를 사용한 HuH-7 세포-기반 검정의 결과는 도 1 및 도 2에 제시되어 있다. 도 1은 인간, 원숭이 및 마우스 ANGPTL3 mRNA에 대해 상보성인 가이드 가닥을 갖는 109개의 DsiRNA를 사용한 HuH-7 세포-기반 검정의 결과를 보여준다("삼중 공통"). 음성 대조군과 비교할 때 35% 이하의 ANGPTL3 mRNA가 세포에 남아 있게 하는 삼중 공통 DsiRNA의 형질감염은 후보 ANGPTL3 발현 저해제(본 명세서에서 "적중"(hit)으로 지칭됨)로 간주된다. 도 2는 인간 및 원숭이 ANGPTL3 mRNA("인간-원숭이")에 대해 상보성인 가이드 가닥을 갖는 275개의 DsiRNA를 사용한 HuH-7 세포-기반 검정의 결과를 보여준다. 음성 대조군과 비교할 때 30% 이하의 ANGPTL3 mRNA가 남아 있게 하는 인간-원숭이 DsiRNA는 또한 적중으로 간주된다. 도 1 및 도 2에서, 3' 검정(원 모양) 및 5' 검정(다이아몬드 모양) 각각에 대해 남은 mRNA 퍼센트가 도시되어 있다.
이러한 결과는 인간 ANGPTL3 mRNA를 표적화하도록 설계된 DsiRNA가 세포에서 ANGPTL3 발현을 저해하고(DsiRNA-형질감염된 세포에서 감소된 양의 ANGPTL3 mRNA에 의해 결정됨) DsiRNA 적중을 포함하는 뉴클레오타이드 서열이 ANGPTL3 발현을 저해하기 위해 RNAi 올리고뉴클레오타이드를 생성하는데 유용하다는 것을 보여준다. 또한, 이러한 결과는 다수의 ANGPTL3 표적 서열이 ANGPTL3 발현의 RNAi-매개 저해에 적합하다는 것을 입증한다.
실시예 3: 생체내에서 ANGPTL3 발현의 RNAi 올리고뉴클레오타이드 저해
실시예 2에 기재된 HuH-7 세포-기반 검정에서 스크리닝된 384개의 DsiRNA 중에서, 55개의 DsiRNA 적중의 뉴클레오타이드 서열(표 3)은 생체내 추가 평가를 위해 선택된다. 간략하게, 55개의 선택된 DsiRNA의 뉴클레오타이드 서열은 36머 패신저 가닥 및 22머 가이드 가닥을 갖는 닉이 있는 테트라루프 GalNAc-접합된 구조를 포함하는 55개의 상응하는 이중-가닥 RNAi 올리고뉴클레오타이드(본 명세서에서 "GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드"로서 지칭됨)를 발생하기 위해 사용된다. 또한, GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드의 패신저 가닥 및 가이드 가닥을 포함하는 뉴클레오타이드 서열은 변형된 뉴클레오타이드 및 포스포로티오에이트 연결의 별개의 패턴을 갖는다(예를 들어, GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드의 일반적인 구조 및 화학적 변형 패턴의 개략도에 대해서는 도 3 참조). 테트라루프를 포함하는 3개의 아데노신 뉴클레오타이드는 각각 GalNAc 모이어티에 접합된다(CAS#: 14131-60-3).
마우스 연구
표 3에 열거된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드는 간세포에서 인간 ANGPTL3 mRNA를 일시적으로 발현하도록 조작된 마우스에서 평가된다. 3개의 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드(ANGPTL3-0204-M2, ANGPTL3-0327-M2 및 ANGPTL3-1327-M2)를 벤치마크 대조군으로 사용하였다. 간략하게, 6 내지 8주령 암컷 CD-1 마우스를 1 mg/kg의 용량 수준으로 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 피하 처리한다. 3일 후(72시간), 유비쿼터스 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 서열의 제어 하에 완전한 인간 ANGPTL3 유전자를 인코딩하는 DNA 플라스미드를 마우스에 유체역학적으로 주사한다. 플라스미드 도입 하루 후, 간 샘플을 수집한다. 이러한 마우스로부터 유래된 총 RNA는 동일한 부피의 PBS로만 처리된 마우스에 비해 ANGPTL3 mRNA에 대한 qRT-PCR 분석을 거친다. 값은 플라스미드에 포함된 NeoR 유전자를 사용하여 형질감염 효율에 대해 표준화된다.
도 4에 도시된 바와 같이, 시험된 모든 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드는 PBS로 처리된 마우스에 비해 올리고뉴클레오타이드-처리된 마우스로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 감소된 양에 의해 결정되는 바와 같이 ANGPTL3 발현을 저해한다. PBS로 처리된 마우스에 비해 벤치마크 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드 ANGPTL3-0327로 처리된 마우스의 간 샘플에서 나머지 ANGPTL3 mRNA의 평균 %는 실선 막대로 제시된다. 도 4는 시험된 55개의 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드 중 26개가 벤치마크 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드 ANGPTL3-0327보다 더 큰 정도로 ANGPTL3 발현을 저해한다는 것을 보여준다. 이러한 결과에 기초하여, 도 4에서 화살표로 표시되고 표 4에 열거된 55개의 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드 중 10개는 NHP에서 ANGPTL3 발현을 저해하는 이들의 능력의 평가를 위해 선택된다. 표 4에 열거된 10개의 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드는 도 3에 기재된 바와 같은 패턴 M1 또는 M2를 갖는 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드를 포함한다.
표 A의 변형 패턴에서:
"M"은 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"F"는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"S"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"{MS}"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"{FS}"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"[adem-GalNAc]"는 2'-GalNAc 접합체를 갖는 뉴클레오타이드를 지칭하고:
"{Px-MS}"는 3'-포스포로티오에이트 연결, 및 5' 포스포네이트를 갖는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 지칭한다.
표 A의 변형된 서열에서:
"[mN]"은 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"[fN]"은 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"[mNs]"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 2'-OMe 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"[fNs]"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 2'-F 변형된 뉴클레오타이드를 지칭하고;
"[ademG-GalNAc]"는 2'-GalNAc 접합체를 갖는 G 뉴클레오타이드를 지칭하고:
"[ademA-GalNAc]"는 2'-GalNAc 접합체를 갖는 A 뉴클레오타이드를 지칭하고:
"[Me포스포네이트-4O-mUs]"는 3'-포스포로티오에이트 연결을 갖는 5'-포스포네이트-4'-옥시-2'-OMe 우리딘을 지칭한다:
비인간 영장류(NHP) 연구
표 4에 열거된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드는 시노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 평가된다. 이러한 연구에서, NHP는 이들의 평균 체중(약 5.4 kg)이 대조군과 실험 그룹 사이에 필적하도록 그룹화된다. 각 코호트는 2명의 남성 및 3명의 여성 대상체를 포함한다. GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드는 연구 0일에 피하 투여된다. 혈액 샘플은 연구일 -8, -5 및 0일에, 및 투여 후 매주 수집된다. 초음파-유도 코어 바늘 간 생검을 연구 일수 28, 56 및 84일에 수집하였다. 각 시점에서, 간 생검 샘플로부터 유래된 총 RNA는 qRT-PCR 분석을 거쳐 비교 가능한 부피의 PBS로 처리된 NHP에 비해 올리고뉴클레오타이드-처리된 NHP에서 ANGPTL3 mRNA를 측정한다. 데이터를 표준화하기 위해, 2개의 기준 유전자, PPIB 및 18S rRNA의 기하 평균에 대해 측정이 이루어진다. 도 5a(28일), 도 5b(56일) 및 도 5c(84일)에 제시된 바와 같이, 표 4에 열거된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 NHP를 처리하면 PBS로 처리된 NHP에 비해 올리고뉴클레오타이드-처리된 NHP로부터의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 감소된 양에 의해 결정한 경우, 간에서 ANGPTL3 발현을 저해한다. 처리된 NHP의 간 샘플에서 ANGPTL3 mRNA의 평균 감소 백분율은 각 치료 그룹에 대한 데이터 포인트 세트 위에 표시되고, 시간 경과에 따른 평균 값의 플롯은 도 6에 도시되어 있다. 평가된 모든 시점에 대해, ANGPTL3-1412는 벤치마크 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드 ANGPTL3-0327보다 더 큰 정도로 ANGPTL3 발현을 저해한다. 동일한 NHP 연구로부터, ANGPTL3 발현의 저해는 또한 ELISA에 의해 용량 전 및 매주 혈액 샘플로부터 제조된 혈청에서 ANGPTL3 단백질을 측정함으로써 결정된다. 도 7에 도시된 바와 같이, PBS로 처리된 NHP와 비교하여 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리된 NHP에서 혈청 ANGPTL3 단백질의 유의한 감소가 관찰된다. 3개의 용량 전 샘플로부터의 값을 평균화하여 100%로 설정하고, 데이터를 용량 전 평균과 비교한 상대 값으로 보고한다. 종합하면, 이러한 결과는 NHP를 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드로 처리하는 것이 간에서 ANGPTL3 mRNA의 양을 감소시키고 동시에 혈청에서 ANGPTL3 단백질의 양을 감소시킨다는 것을 입증한다.
종합하면, 이러한 결과는 인간 ANGPTL3 mRNA를 표적화하도록 설계된 GalNAc-접합된 ANGPTL3 올리고뉴클레오타이드가 생체내에서 ANGPTL3 발현을 저해한다는 것을 보여준다(치료된 동물에서 ANGPTL3 mRNA 및 ANGPTL3 단백질의 양의 감소에 의해 결정된다).
서열 목록
하기 핵산 서열 및/또는 아미노산 서열은 상기 개시내용에서 언급되고, 참조를 위해 하기에 제공된다.
SEQUENCE LISTING
<110> DICERNA PHARMACEUTICALS, INC.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANGPTL3 EXPRESSION
<130> 400930-023WO (182359)
<140> PCT/US2021/022967
<141> 2021-03-18
<150> US 62/991,335
<151> 2020-03-18
<160> 248
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 1
auaaaaaugu ucacaauuaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 2
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 2
uuaauuguga acauuuuuau gg 22
<210> 3
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 3
uucacaauua agcuccuuca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 4
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 4
ugaaggagcu uaauugugaa gg 22
<210> 5
<211> 36
<212> RNA
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<220>
<221> source
<223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide"
<400> 5
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<213> Artificial Sequence
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cccagcaacu cucaaguuua gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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uaaacuugag aguugcuggg gg 22
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
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ccagcaacuc ucaaguuuua gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
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uaaaacuuga gaguugcugg gg 22
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<213> Artificial Sequence
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uucacuaugg aguauaucuu gg 22
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auauacucca uagugaagca gcagccgaaa ggcugc 36
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ugcuucacua uggaguauau gg 22
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uacuccauag ugaagcaaua gcagccgaaa ggcugc 36
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auagugaagc aaucuaauua gcagccgaaa ggcugc 36
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ucaaaaugga agguuauaca gcagccgaaa ggcugc 36
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aaauggaagg uuauacucua gcagccgaaa ggcugc 36
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uagaguauaa ccuuccauuu gg 22
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gaagguuaua cucuauaaaa gcagccgaaa ggcugc 36
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uuuuauagag uauaaccuuc gg 22
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<212> RNA
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aagguuauac ucuauaaaaa gcagccgaaa ggcugc 36
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uuuuuauaga guauaaccuu gg 22
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agguuauacu cuauaaaaua gcagccgaaa ggcugc 36
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uauuuuauag aguauaaccu gg 22
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auucagaaag cuuugaauga gcagccgaaa ggcugc 36
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<213> Artificial Sequence
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ucauucaaag cuuucugaau gg 22
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<213> Artificial Sequence
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aaaucaagau uugcuaugua gcagccgaaa ggcugc 36
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uacauagcaa aucuugauuu gg 22
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cucaacauau uugaucagua gcagccgaaa ggcugc 36
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<213> Artificial Sequence
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uacugaucaa auauguugag gg 22
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<213> Artificial Sequence
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guggagaaaa caaccuaaaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<213> Artificial Sequence
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uuuuagguug uuuucuccac gg 22
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cucaacauau uugaucagu 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 118
agagccaaaa ucaagauuu 19
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<213> Homo sapiens
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caaaaucaag auuugcuau 19
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<213> Homo sapiens
<400> 120
gagaagaacu acauauaaa 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 121
guagaaaaac aagauaaua 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 122
uagaaaaaca agauaauag 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 123
agaaaaacaa gauaauagc 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 124
aacagcauag ucaaauaaa 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 125
ucaaaaugga agguuauac 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 126
aaauggaagg uuauacucu 19
<210> 127
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<212> RNA
<213> Homo sapiens
<400> 127
gaagguuaua cucuauaaa 19
<210> 128
<211> 2926
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 128
agaagaaaac agttccacgt tgcttgaaat tgaaaatcaa gataaaaatg ttcacaatta 60
agctccttct ttttattgtt cctctagtta tttcctccag aattgatcaa gacaattcat 120
catttgattc tctatctcca gagccaaaat caagatttgc tatgttagac gatgtaaaaa 180
ttttagccaa tggcctcctt cagttgggac atggtcttaa agactttgtc cataagacga 240
agggccaaat taatgacata tttcaaaaac tcaacatatt tgatcagtct ttttatgatc 300
tatcgctgca aaccagtgaa atcaaagaag aagaaaagga actgagaaga actacatata 360
aactacaagt caaaaatgaa gaggtaaaga atatgtcact tgaactcaac tcaaaacttg 420
aaagcctcct agaagaaaaa attctacttc aacaaaaagt gaaatattta gaagagcaac 480
taactaactt aattcaaaat caacctgaaa ctccagaaca cccagaagta acttcactta 540
aaacttttgt agaaaaacaa gataatagca tcaaagacct tctccagacc gtggaagacc 600
aatataaaca attaaaccaa cagcatagtc aaataaaaga aatagaaaat cagctcagaa 660
ggactagtat tcaagaaccc acagaaattt ctctatcttc caagccaaga gcaccaagaa 720
ctactccctt tcttcagttg aatgaaataa gaaatgtaaa acatgatggc attcctgctg 780
aatgtaccac catttataac agaggtgaac atacaagtgg catgtatgcc atcagaccca 840
gcaactctca agtttttcat gtctactgtg atgttatatc aggtagtcca tggacattaa 900
ttcaacatcg aatagatgga tcacaaaact tcaatgaaac gtgggagaac tacaaatatg 960
gttttgggag gcttgatgga gaattttggt tgggcctaga gaagatatac tccatagtga 1020
agcaatctaa ttatgtttta cgaattgagt tggaagactg gaaagacaac aaacattata 1080
ttgaatattc tttttacttg ggaaatcacg aaaccaacta tacgctacat ctagttgcga 1140
ttactggcaa tgtccccaat gcaatcccgg aaaacaaaga tttggtgttt tctacttggg 1200
atcacaaagc aaaaggacac ttcaactgtc cagagggtta ttcaggaggc tggtggtggc 1260
atgatgagtg tggagaaaac aacctaaatg gtaaatataa caaaccaaga gcaaaatcta 1320
agccagagag gagaagagga ttatcttgga agtctcaaaa tggaaggtta tactctataa 1380
aatcaaccaa aatgttgatc catccaacag attcagaaag ctttgaatga actgaggcaa 1440
atttaaaagg caataattta aacattaacc tcattccaag ttaatgtggt ctaataatct 1500
ggtattaaat ccttaagaga aagcttgaga aatagatttt ttttatctta aagtcactgt 1560
ctatttaaga ttaaacatac aatcacataa ccttaaagaa taccgtttac atttctcaat 1620
caaaattctt ataatactat ttgttttaaa ttttgtgatg tgggaatcaa ttttagatgg 1680
tcacaatcta gattataatc aataggtgaa cttattaaat aacttttcta aataaaaaat 1740
ttagagactt ttattttaaa aggcatcata tgagctaata tcacaacttt cccagtttaa 1800
aaaactagta ctcttgttaa aactctaaac ttgactaaat acagaggact ggtaattgta 1860
cagttcttaa atgttgtagt attaatttca aaactaaaaa tcgtcagcac agagtatgtg 1920
taaaaatctg taatacaaat ttttaaactg atgcttcatt ttgctacaaa ataatttgga 1980
gtaaatgttt gatatgattt atttatgaaa cctaatgaag cagaattaaa tactgtatta 2040
aaataagttc gctgtcttta aacaaatgga gatgactact aagtcacatt gactttaaca 2100
tgaggtatca ctatacctta tttgttaaaa tatatactgt atacatttta tatattttaa 2160
cacttaatac tatgaaaaca aataattgta aaggaatctt gtcagattac agtaagaatg 2220
aacatatttg tggcatcgag ttaaagttta tatttcccct aaatatgctg tgattctaat 2280
acattcgtgt aggttttcaa gtagaaataa acctcgtaac aagttactga acgtttaaac 2340
agcctgacaa gcatgtatat atgtttaaaa ttcaataaac aaagacccag tccctaaatt 2400
atagaaattt aaattattct tgcatgttta tcgacatcac aacagatccc taaatcccta 2460
aatccctaaa gattagatac aaatttttta ccacagtatc acttgtcaga atttattttt 2520
aaatatgatt ttttaaaact gccagtaaga aattttaaat taaacccatt tgttaaagga 2580
tatagtgccc aagttatatg gtgacctacc tttgtcaata cttagcatta tgtatttcaa 2640
attatccaat atacatgtca tatatatttt tatatgtcac atatataaaa gatatgtatg 2700
atctatgtga atcctaagta aatattttgt tccagaaaag tacaaaataa taaaggtaaa 2760
aataatctat aattttcagg accacagact aagctgtcga aattaacgct gattttttta 2820
gggccagaat accaaaatgg ctcctctctt cccccaaaat tggacaattt caaatgcaaa 2880
ataattcatt atttaatata tgagttgctt cctctatttg gtttcc 2926
<210> 129
<211> 2995
<212> DNA
<213> Macaca fascicularis
<400> 129
tacaatttca aattacctat taagttagtt gctcatttct ttgatttcat ttagcattga 60
tgtaactcaa tgtggaagaa ggttacattc gtgcaagtta acatggctta atgattaact 120
atattcacct gccaaccttg ccttttctgt ggcaaatatt ggtatatata gagttaagaa 180
gtctaggtct gcttccagaa gaacacagtt ccacgctgct tgaaattgaa aatcaggata 240
aaaatgttca caattaagct ccttcttttt attgttcctc tagttatttc ctccagaatt 300
gaccaagaca attcatcatt tgattctgta tctccagagc caaaatcaag atttgctatg 360
ttagacgatg taaaaatttt agccaatggc ctccttcagt tgggacatgg tcttaaagac 420
tttgtccata agactaaggg ccaaattaat gacatatttc aaaaactcaa catatttgat 480
cagtcttttt atgatctatc actgcaaacc agtgaaatca aagaagaaga aaaggaactg 540
agaagaacta catataaact acaagtcaaa aatgaagagg taaagaatat gtcacttgaa 600
ctcaactcaa aacttgaaag cctcctagaa gaaaaaattc tacttcaaca aaaagtgaaa 660
tatttagaag agcaactaac taacttaatt caaaatcaac ctgcaactcc agaacatcca 720
gaagtaactt cacttaaaag ttttgtagaa aaacaagata atagcatcaa agaccttctc 780
cagactgtgg aagaacaata taagcaatta aaccaacagc atagtcaaat aaaagaaata 840
gaaaatcagc tcagaatgac taatattcaa gaacccacag aaatttctct atcttccaag 900
ccaagagcac caagaactac tccctttctt cagctgaatg aaataagaaa tgtaaaacat 960
gatggcattc ctgctgattg taccaccatt tacaatagag gtgaacatat aagtggcacg 1020
tatgccatca gacccagcaa ctctcaagtt tttcatgtct actgtgatgt tgtatcaggt 1080
agtccatgga cattaattca acatcgaata gatggatcac aaaacttcaa tgaaacgtgg 1140
gagaactaca aatatggttt cgggaggctt gatggagaat tctggttggg cctagagaag 1200
atatactcca tagtgaagca atctaattac gttttacgaa ttgagttgga agactggaaa 1260
gacaacaaac attatattga atattctttt tacttgggaa atcacgaaac caactatacg 1320
ctacatgtag ttaagattac tggcaatgtc cccaatgcaa tcccggaaaa caaagatttg 1380
gtgttttcta cttgggatca caaagcaaaa ggacacttca gctgtccaga gagttattca 1440
ggaggctggt ggtggcatga tgagtgtgga gaaaacaacc taaatggtaa atataacaaa 1500
ccaagaacaa aatctaagcc agagcggaga agaggattat cctggaagtc tcaaaatgga 1560
aggttatact ctataaaatc aaccaaaatg ttgatccatc caacagattc agaaagcttt 1620
gaatgaactg aggcaaattt aaaaggcaat aaattaaaca ttaaactcat tccaagttaa 1680
tgtggtttaa taatctggta ttaaatcctt aagagaaggc ttgagaaata gattttttta 1740
tcttaaagtc actgtcaatt taagattaaa catacaatca cataacctta aagaatacca 1800
tttacatttc tcaatcaaaa ttcttacaac actatttgtt ttatattttg tgatgtggga 1860
atcaatttta gatggtcgca atctaaatta taatcaacag gtgaacttac taaataactt 1920
ttctaaataa aaaacttaga gactttaatt ttaaaagtca tcatatgagc taatatcaca 1980
attttcccag tttaaaaaac tagttttctt gttaaaactc taaacttgac taaataaaga 2040
ggactgataa ttatacagtt cttaaatttg ttgtaatatt aatttcaaaa ctaaaaattg 2100
tcagcacaga gtatgtgtaa aaatctgtaa tataaatttt taaactgatg cctcattttg 2160
ctacaaaata atctggagta aatttttgat aggatttatt tatgaaacct aatgaagcag 2220
gattaaatac tgtattaaaa taggttcgct gtcttttaaa caaatggaga tgatgattac 2280
taagtcacat tgactttaat atgaggtatc actatacctt aacatatttg ttaaaacgta 2340
tactgtatac attttgtgta ttttaatact taatactatg aaaacaagta attgtaaacg 2400
tatcttgtca gattacaata ggaatgaaca tattggtgac atcgagttaa agtttatatt 2460
tcccctaaat atgctgcgat tccaatatat tcatgtaggt tttcaagcag aaataaacct 2520
tgtaacaagt tactgactaa acagcctgac aagtatgtat atatgtttaa aattcaataa 2580
ataaagaccc agtcttctaa attataaaaa tttaaattag tcttgcacaa attaaattat 2640
tcatcacaaa agatgtattg ttatttttaa gtcatttaag ccctaaatcc ctaaagatta 2700
gatataaatt ttttttgcca gagtataaat tgtcagaatt tatttttaaa tatatttttt 2760
aaaactacca gtaagaaatt ttaaattaaa cccatttgtt aaaggatata gtgcccaagt 2820
tatacggtga cctacctttg tcaatattta gcattatgta tttcaaatta tccaatatac 2880
atgtcatata tatttttata tgttgcatat ataaaagata tacacgattt atgtgaatcc 2940
tatgtaaata ttttgttcca gaaaagtaca aaataataaa ggtaaaaata atcca 2995
<210> 130
<211> 1609
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 130
acaggaggga gaagttccaa attgcttaaa attgaataat tgagacaaaa aatgcacaca 60
attaaattat tcctttttgt tgttccttta gtaattgcat ccagagtgga tccagacctt 120
tcatcatttg attctgcacc ttcagagcca aaatcaagat ttgctatgtt ggatgatgtc 180
aaaattttag cgaatggcct cctgcagctg ggtcatggac ttaaagattt tgtccataag 240
actaagggac aaattaacga catatttcag aagctcaaca tatttgatca gtctttttat 300
gacctatcac ttcgaaccaa tgaaatcaaa gaagaggaaa aggagctaag aagaactaca 360
tctacactac aagttaaaaa cgaggaggtg aagaacatgt cagtagaact gaactcaaag 420
cttgagagtc tgctggaaga gaagacagcc cttcaacaca aggtcagggc tttggaggag 480
cagctaacca acttaattct aagcccagct ggggctcagg agcacccaga agtaacatca 540
ctcaaaagtt ttgtagaaca gcaagacaac agcataagag aactcctcca gagtgtggaa 600
gaacagtata aacaattaag tcaacagcac atgcagataa aagaaataga aaagcagctc 660
agaaagactg gtattcaaga accctcagaa aattctcttt cttctaaatc aagagcacca 720
agaactactc cccctcttca actgaacgaa acagaaaata cagaacaaga tgaccttcct 780
gccgactgct ctgccgttta taacagaggc gaacatacaa gtggcgtgta cactattaaa 840
ccaagaaact cccaagggtt taatgtctac tgtgataccc aatcaggcag tccatggaca 900
ttaattcaac accggaaaga tggctcacag gacttcaacg aaacatggga aaactacgaa 960
aagggctttg ggaggctcga tggagaattt tggttgggcc tagagaagat ctatgctata 1020
gtccaacagt ctaactacat tttacgactc gagctacaag actggaaaga cagcaagcac 1080
tacgttgaat actcctttca cctgggcagt cacgaaacca actacacgct acatgtggct 1140
gagattgctg gcaatatccc tggggccctc ccagagcaca cagacctgat gttttctaca 1200
tggaatcaca gagcaaaggg acagctctac tgtccagaaa gttactcagg tggctggtgg 1260
tggaatgaca tatgtggaga aaacaaccta aatggaaaat acaacaaacc cagaaccaaa 1320
tccagaccag agagaagaag agggatctac tggagacctc agagcagaaa gctctatgct 1380
atcaaatcat ccaaaatgat gctccagccc accacctaag aagcttcaac tgaactgaga 1440
caaaataaaa gatcaataaa ttaaatatta aagtcctccc gatcactgta gtaatctggt 1500
attaaaattt taatggaaag cttgagaatt gaatttcaat taggtttaaa ctcattgtta 1560
agatcagata tcaccgaatc aacgtaaaca aaatttatct ttttcaatc 1609
<210> 131
<211> 1785
<212> DNA
<213> Rattus norvegicus
<400> 131
gacgttccaa attgcttgaa attgaataat tgaaacaaaa atgcacacaa ttaagctgct 60
cctttttgtt gttcctctag taatttcgtc cagagttgat ccagaccttt cgccatttga 120
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Cys Arg Glu Lys Ala
1 5
Claims (63)
- ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드로서, 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항에 있어서, 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 100, 102, 104, 20, 26, 50, 72, 74, 76, 80, 및 114 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 센스 가닥은 서열번호 99, 101, 103, 19, 25, 49, 71, 73, 75, 79 및 113 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드로서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 15 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥 및 15 내지 40개의 뉴클레오타이드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 125, 126, 127, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124 및 117 중 어느 하나에 기재된 ANGPTL3의 표적 서열에 대해 상보성 영역을 가지며, 상기 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항에 있어서, 상기 상보성 영역은 ANGPTL3의 표적 서열에 대해 완전히 상보성인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 19 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 21 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이이되, 선택적으로, 상기 안티센스 가닥은 22개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 안티센스 가닥과 듀플렉스 영역(duplex region)을 형성하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제9항에 있어서, 상기 센스 가닥은 19 내지 40개의 뉴클레오타이드 길이이되, 선택적으로, 상기 센스 가닥은 36개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 듀플렉스 영역은 적어도 19개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 듀플렉스 영역은 적어도 21개의 뉴클레오타이드 길이이되, 선택적으로, 상기 듀플렉스 영역은 20개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, ANGPTL3에 대한 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, ANGPTL3에 대한 상보성 영역은 적어도 21개의 인접한속 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 센스 가닥이 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 100, 102, 104, 20, 26, 50, 72, 74, 76, 80 및 114 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 서열번호 99, 101, 103, 19, 25, 49, 71, 73, 75, 79 및 113 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제2항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 센스 가닥은 3' 단부에 S1-L-S2로서 개시된 스템-루프(stem-loop)를 포함하되, S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이인 루프를 형성하는, 올리고뉴클레오타이드.
- ANGPTL3 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오타이드로서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하되,
상기 안티센스 가닥은 21개 내지 27개의 뉴클레오타이드 길이이고 ANGPTL3에 대한 상보성 영역을 가지며, 상기 센스 가닥은 3' 단부에 S1-L-S2로 개시된 스템-루프를 포함하되, S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개의 뉴클레오타이드 길이인 루프를 형성하고, 그리고
상기 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 적어도 19개의 뉴클레오타이드 길이인 듀플렉스 구조를 형성하지만 공유적으로 결합되지 않은, 올리고뉴클레오타이드. - 제20항에 있어서, 상보성 영역이 ANGPTL3 mRNA의 적어도 19개의 연속 뉴클레오타이드에 대해 완전히 상보성인 올리고뉴클레오타이드.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, L이 테트라루프인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, L은 4개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, L은이 GAAA로서 개시된 서열을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제5항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥은 27개의 뉴클레오타이드 길이이고, 상기 센스 가닥은 25개의 뉴클레오타이드 길이이되, 선택적으로, 상기 안티센스 가닥은 22개의 뉴클레오타이드 길이이고, 상기 센스 가닥은 36개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제25항에 있어서, 상기 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 25개의 뉴클레오타이드 길이의 듀플렉스 영역을 형성하되, 선택적으로, 상기 듀플렉스는 20개의 뉴클레오타이드 길이인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥 상에 3'-오버행 서열(3'-overhang sequence)을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 각각 21 내지 23개의 뉴클레오타이드 길이의 범위인 안티센스 가닥 및 센스 가닥을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제28항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 19 내지 21개의 뉴클레오타이드 길이의 범위의 듀플렉스 구조를 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 하나 이상의 뉴클레오타이드 길이의 3'-오버행 서열을 포함하되, 상기 3'-오버행 서열은 상기 안티센스 가닥, 상기 센스 가닥, 또는 상기 안티센스 가닥 및 상기 센스 가닥 상에 존재하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 2개의 뉴클레오타이드 길이의 3'-오버행 서열을 포함하되, 상기 3'-오버행 서열은 안티센스 가닥 상에 존재하고, 상기 센스 가닥은 21개의 뉴클레오타이드이고, 상기 안티센스 가닥의 길이는 23개읠 뉴클레오타이드이므로, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 21개의 뉴클레오타이드 길이인 듀플렉스를 형성하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드를 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제32항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오타이드는 2'-변형을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제33항에 있어서, 2'-변형은 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택된 변형인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드 중의 상기 뉴클레오타이드의 전부가 변형된 것인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드간 연결을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제36항에 있어서, 상기 적어도 하나의 변형된 뉴클레오타이드간 연결은 포스포로티오에이트 연결인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오타이드의 당의 4'-탄소가 포스페이트 유사체를 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제38항에 있어서, 상기 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나의 뉴클레오타이드가 하나 이상의 표적화 리간드에 접합된 것인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제40항에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩타이드 또는 지질을 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제40항에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하는, 올리고뉴클레오타이드.
- 제42항에 있어서, 상기 GalNac 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 스템-루프의 L의 최대 4개의 뉴클레오타이드가 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합된, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드는 RNAi 올리고뉴클레오타이드인, 올리고뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 올리고뉴클레오타이드를 대상체에게 전달하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제46항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 세포, 세포의 집단 또는 대상체에서 ANGPTL3 발현을 감소시키는 방법으로서,
i. 세포 또는 세포의 집단을 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드, 또는 제46항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계; 또는
ii. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드, 또는 제46항의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제48항에 있어서, ANGPTL3 발현을 감소시키는 것이 ANGPTL3 mRNA의 양 또는 수준, ANGPTL3 단백질의 양 또는 수준, 또는 둘 다를 감소시키는 것을 포함하는, 방법.
- 대상체에서 트라이글리세라이드(TG)의 양 또는 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드, 또는 제46항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 콜레스테롤의 양 또는 수준을 감소시키는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드 또는 제46항의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
- ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드 또는 제46항의 약제학적 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 15 내지 50개의 뉴클레오타이드 길이의 센스 가닥 및 15 내지 30개의 뉴클레오타이드 길이의 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열번호 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 31, 33, 35, 37, 39, 41, 43, 45, 47, 49, 51, 53, 55, 57, 59, 61, 63, 65, 67, 69, 71, 73, 75, 77, 79, 81, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95, 97, 99, 101, 103, 105, 107, 109, 111, 113 및 115 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열번호 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36, 38, 40, 42, 44, 46, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 74, 76, 78, 80, 82, 84, 86, 88, 90, 92, 94, 96, 98, 100, 102, 104, 106, 108, 110, 112, 114 및 116으로부터 선택된 상보성 서열을 포함하는, 방법.
- ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 치료적 유효량의, 표 5에 제시된 줄(row)로부터 선택된 한 쌍의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오타이드, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여함으로써 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 비정상 지질 및/또는 콜레스테롤 대사, 죽상동맥경화증, II형 진성 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환, 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 및 스타틴-내성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 심혈관 질환, II형 진성 당뇨병, 고중성지방혈증, NASH, 비만, 또는 이들의 조합인 방법.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물은 제2 조성물 또는 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
- ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드 또는 제46항의 약제학적 조성물의 용도.
- ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 또는 사용하기에 적합한 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드 또는 제46항의 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항의 올리고뉴클레오타이드, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에 투여하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
- 제59항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 고중성지방혈증, 비만, 고지혈증, 비정상 지질 및/또는 콜레스테롤 대사, 죽상동맥경화증, 제II형 당뇨병, 심혈관 질환, 관상동맥 질환, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환, 동형접합 및 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증 및 스타틴-내성 고콜레스테롤혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도, 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물, 또는 키트.
- 제59항, 제60항 및 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ANGPTL3 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태는 심혈관 질환, II형 진성 당뇨병, 고중성지방혈증, NASH, 비만, 또는 이들의 조합인, 용도, 올리고뉴클레오타이드 또는 약제학적 조성물, 또는 키트.
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