KR20220161476A

KR20220161476A - 전신 경화증의 치료 방법

Info

Publication number: KR20220161476A
Application number: KR1020227038457A
Authority: KR
Inventors: 폴 펠로소; 파라 알리
Original assignee: 호라이즌 테라퓨틱스 아일랜드 디에이씨
Priority date: 2020-04-02
Filing date: 2021-04-02
Publication date: 2022-12-06
Also published as: WO2021202955A1; JP2023527509A; CA3179182A1; MX2022012337A; EP4126818A4; AU2021247271A1; IL296954A; EP4126818A1; US20230147835A1; BR112022019858A2; CN115702143A

Abstract

전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 전신 경화증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 2-(4-메톡시-3-(3-메틸페네톡시)벤즈아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 적어도 약 24주 연속의 투여 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.

Description

전신 경화증의 치료 방법

본 발명은 전신 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.

전신 경화증은, 가장 흔한 증상 중 하나로서 경피증, 즉 피부 비후(skin thickening)를 갖는 희귀한 전신성 질환이다. 이 질환에는 피부 침범의 정도에 따라 구별되는 미만성(diffuse)과 제한성(limited)의 두 가지 주요한 하위 집합이 있다.

일반적으로, 제한성 경피증(CREST 증후군으로도 공지됨)은 주로 손, 팔 및 얼굴에 영향을 미치는 피부 징후를 포함한다. 제한성 하위 유형은 또한 일반적으로 레이노 현상의 오랜 이전 역사를 포함하는 반면에, 미만성 하위 유형에서는 레이노 현상의 발병이 다른 징후와 동시에 발생할 수 있거나 나중에 발생할 수 있다. 제한성과 미만성 하위 유형 모두 내부 장기에 관련될 수 있다. 제한성 전신 경화증의 일반적인 내장 증상은 고립성 폐고혈압, 심한 장 침범 및 폐 섬유증을 포함한다. 미만성 전신 경화증의 일반적인 내장 증상은 위장 질환, 신장 위기, 폐 섬유증 및 심장 질환을 포함한 혈관 침범을 포함한다. 미만성 전신 경화증은 일반적으로 급속히 진행되고, 피부의 넓은 영역에 영향을 미치며, 하나 이상의 내부 장기(예컨대, 신장, 식도, 심장, 폐, 위장관)에 더 급속하고 더 심하게 침범한다. 경피증 없는 전신 경화증(systemic sclerosis sine scleroderma)은, 환자가 피부 경화증 없이 내부 장기에 혈관성 및 섬유성 손상이 발명하는 희귀한 질환이다.

이 분야에서 이루어진 진보에도 불구하고, 대부분의 기존 치료법은 대증 치료로만 남아 있으며, 전신 경화증 및 본원에 기재된 기타 관련 질환 또는 병태의 치료에 유용한 신규 치료 제품에 대한 요구가 남아 있다.

전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 전신 경화증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 2-(4-메톡시-3-(3-메틸페네톡시)벤즈아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 적어도 약 24주 연속의 투여 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다:

(화합물 1)

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또한, 세포 또는 조직에서 섬유증을 감소시키는 방법으로서, 세포 또는 조직을 2-(4-메톡시-3-(3-메틸페네톡시)벤즈아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과, 섬유증을 감소시키거나 억제하기에 충분한 양 및 시간으로 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다:

(화합물 1)

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본 개시내용의 상기 양태들 및 다른 양태들은 다음의 상세한 설명을 참조하면 명백해질 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세하게 설명하고, 각각 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 다양한 참조문헌이 본원에 개시된다.

도 1은 화합물 1로 처리된 후, 다양한 바이오마커에 대한 기준선으로부터의 중앙값 퍼센트 변화를 나타내는 히스토그램을 도시한다.

본원에 사용될 때, "화합물 1"은 2-(4-메톡시-3-(3-메틸페네톡시)벤즈아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산 또는 2-[4-메톡시-3-(2-m-톨릴-에톡시)-벤조일아미노]-인단-2-카르복실산(이들의 결정형 포함)을 의미한다.

(화합물 1)

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각각이 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 제9,328,071호 및 제8,362,073호를 참조한다. 화합물 1은 또한 CZN001, SAR100842 및/또는 HZN-825로 지칭될 수 있다.

화합물 1은 리소포스파티드산 수용체 1(LPAR1)의 강력한 길항제이다. LPAR1 신호전달은 섬유증 및 염증과 관련이 있다. 특히, 섬유증의 동물 모델은, LPAR1이 피부, 폐, 신장 및 심장의 섬유증에 관여한다는 것을 보여준다. 마우스에서의 LPAR1 결실은 피부 및 폐 섬유증에 대해 보호성인 것으로 밝혀졌다. LPAR1 길항작용은 폐 자극의 실험 모델에서 폐로의 면역 세포 침투를 감소시켰다. 혈청 리소포스파티딘산(LPA) 수준은 전신 경화증 환자에서 상승한다. 환자의 섬유아세포는 정상 섬유아세포에 비해 LPAR1 수준이 증가하고 LPAR1 길항작용에 대한 민감도가 증가하였다.

화합물 1은 다수의 1상 연구에서 시험되었으며, 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌다. 2상 이중 맹검 단계 및 개방 표지 확장에서, 화합물 1을 사용한 치료는, 전신 경화증의 주요 특징을 평가하는 수정 로드난 피부 점수(Modified Rodnan Skin Score: mRSS)를 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 모든 목적상 본원에 참조로 포함되어 있는 문헌[Khanna, et al. (2007)　Curr Rheumatol Rep.　9:151-7]을 참조한다.

HAQ-DI는 일상 기능의 8개 영역(옷 입기, 일어나기, 먹기, 걷기, 위생, 손 뻗기, 잡기 및 일반적인 일상 활동)을 측정하는 0-3 척도이다. 3점은 중증 장애를 나타내고 0점은 장애가 없음을 나타낸다. 전신 경화증에 대한 임상적으로 중요한 최소 차이는 ≥0.14인 것으로 시사되었다. 모든 목적상 본원에 참조로 포함되어 있는 문헌[Sultan et al. (2004) Rheumatology 43:472-8]을 참조한다.

의사 종합 평가(Physician Global Assessment)(MDGA)는, 의사가 지난 주 동안 대상체의 전반적인 건강을 평가하는 0 내지 10(0=우수 내지 10=매우 나쁨) 범위의 11점 리커트(Likert) 척도이다. 의사가 마지막 진료소 방문과 비교하여 대상체의 전반적인 경피증 상태를 평가하는 5점 척도(1 내지 5; 1=훨씬 좋음 내지 5=훨씬 나쁨)도 있다.

의사 종합 평가(PTGA)는 0 내지 10(0=매우 좋음 내지 10=매우 나쁨) 범위의 11점 리커트 척도로서, 여기서 대상체는 지난 주에 그의 전반적인 건강 및 질환 관련 통증 수준을 평가하고, 지난 한 달 동안 경피증으로 인한 피부 침범이 일상 활동을 얼마나 방해했는지 및 피부 질환이 얼마나 급속히 진행되었는지를 평가한다. 대상체가 마지막 진료소 방문과 비교하여 전반적인 경피증 피부 침범을 평가하는 5점 리커트 척도(1 내지 5; 1=훨씬 좋음 내지 5=훨씬 나쁨)도 있다.

수정 로드난 피부 점수(mRSS)는 피부 비후를 추정하기 위한 검증된 방법이다. 17개의 다른 신체 부위가 정상(0), 경미한 비후(1), 중등도 비후(2) 및 심한 비후(3)로 채점되며, 최대 점수는 51이다.

3개의 포커스 그룹을 기초로 하는 미만성 피부 전신 경화증(dcSSc) 및 제한성 피부 전신 경화증(lcSSC) 환자의 개념 도출을 통해 개발된 경피증 피부 환자 보고 결과 도구(Scleroderma Skin Patient-reported Outcome Instrument)(SSPRO-18)는, 전신 경화증(SSc) 환자의 피부 관련 삶의 질을 구체적으로 평가하고 FDA 환자 보고 결과 지침에 따라 광범위한 환자 투입으로 개발된 18개 항목의 환자 보고 결과 도구이다[Man et al., 2017]. SSPRO-18은 물리적 효과, 정서적 효과, 물리적 한계 및 사회적 효과의 4가지 주요 개념 구성을 포함하며, 재현성과 높은 내부 일관성을 갖고 있다. 이 도구는 다수의 건강 관점에서 대상체가 느끼고 기능하는 방식을 반영한다.

대상체는 dcSSc에 대한 결과 척도인 전신 경화증에 대한 미국 류마티스 학회-복합 반응 지수(American College of Rheumatology-Composite Response Index in Systemic Sclerosis: CRISS)를 사용하여 평가될 것이다. CRISS에는 초기 dcSSc(피부 및 ILD), 기능 장애(HAQ-DI)의 2가지 두드러진 징후의 변화를 평가하는 핵심 항목과, 환자 및 의사의 전체 평가가 포함된다. 또한, 점수는 치료가 필요한 내부 장기 침범의 임상적으로 의미 있는 악화를 포착한다.

강제 폐활량(FVC)은 폐활량 측정법으로 측정할 때, 가능한 가장 깊게 호흡을 한 후에 폐로부터 강제로 내쉴어질 수 있는 공기의 양이다.

본원에서 사용된 용어 "질환"은 일반적으로, 용어 "장애", "증후군" 및 "병태"(의학적 상태에서의 것)와, 이들이 전부 정상 기능을 손상시키는 인간 또는 동물의 신체, 또는 그의 일부분 중 하나의 비정상적인 상태를 반영한다는 점에서 동의어로 의도되고, 상호교환적으로 사용되며, 일반적으로 징후와 증상을 구별하여 나타나고, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 감소시킨다.

용어 "병용 요법"은 본 개시내용에 기재된 치료적 병태 또는 장애를 치료하기 위한 2 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들어 고정된 비율의 활성 성분을 갖는 단일 캡슐로서의, 또는 각각의 활성 성분에 대한 복수의 개별 캡슐로서의 이들 치료제의 공동-투여를 포함한다. 또한, 이러한 투여는 각 유형의 치료제를 순차적 방식으로 사용하는 것도 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 기술된 병태 또는 장애를 치료하는데 있어서 약물 조합의 유익한 효과를 제공할 것이다.

"치료학적으로 유효한"이라는 어구는, 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용되는 활성 성분의 양을 정량화하거나 임상적 종점에 영향을 미치는 것을 정량화하는 것으로서 의도된다.

용어 "치료학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 비례하며, 그들의 의도된 용도에 효과적인 화합물(또는 염, 프로드러그, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등)을 지칭한다.

본원에서 사용될 때, 환자의 "치료"에 대한 언급은 예방을 포함하고자 한 것이다. 치료는 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉, 질환 예방을 포함할 수 있다. 질환의 예방은, 예를 들어 병원체에 의한 감염 예방의 경우와 같이 질환으로부터의 완전한 보호를 포함하거나, 질환 진행의 예방을 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 예방은 어떤 수준에서든 질환과 관련된 임의의 영향의 완전한 차단을 의미하는 것이 아니라, 대신에 임상적으로 유의하거나 감지 가능한 수준으로 질환의 증상을 예방하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 예방은 또한 질환이 질환의 후기 단계로 진행되는 것을 예방하는 것을 의미할 수도 있다. 특정 실시양태에서, 질환의 예방은 간헐적 성질의 발작의 예방뿐만 아니라 영구적인 근육 약화 상태, 예컨대 기저 질환으로 인한 비가역적 손상 상태의 예방을 포함할 수 있다.

용어 "환자"는 일반적으로 용어 "대상체"와 동의어이며, 인간을 포함한 모든 포유동물을 포함한다. 환자의 예로는 인간, 가축, 예컨대 소, 염소, 양, 돼지 및 토끼, 및 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼 및 말이 있다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.

본원에서 사용될 때, 환자에게 화합물의 용량을 투여하는 것이 허용할 수 없는 유해 사례(adverse event) 또는 허용할 수 없는 유해 사례의 조합을 초래하지 않는 경우, 환자는 그 화합물의 그 용량에 대해 "관용성(tolerate)"이라고 한다. 당업자는 관용성이 주관적인 척도이며, 한 환자에게 관용성일 수 있는 것이 다른 환자에게 관용성이 아닐 수도 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 한 환자는 두통에 대해 관용성일 수 없는 반면, 두 번째 환자는 두통에 대해서는 관용성일 수 있지만 구토에는 관용성이지 않을 수 있고, 반면에 세 번째 환자는 두통만 또는 구토만에는 관용성일 수 있지만, 두통과 구토의 조합에 대해서는 각각의 중증도가 단독으로 경험할 때보다 적더라도 관용성이지 않을 수 있다.

본원에 사용된 "유해 사례(adverse event)"는 약학적 제제를 사용한 치료와 관련된 바람직하지 않은 의학적 사건이다.

본원에 개시된 화합물은 치료학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 산 부가 염을 포함하는 염의 형태로 상기 열거된 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기산과 무기산 둘 다로 형성된 염을 포함한다. 이러한 산 부가 염은 일반적으로 약학적으로 허용 가능하다. 그러나, 약학적으로 허용되지 않는 염의 염은 해당 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있다. 염기성 부가 염이 또한 형성될 수 있고 약학적으로 허용가능하다.

본원에 사용된 용어 "치료학적으로 허용되는 염"은, 본원에 정의된 바와 같이 물 또는 유용성 또는 분산성이고 치료학적으로 허용되는 본원에 개시된 화합물의 염 또는 쯔비터이온성 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조하거나, 또는 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나트팔렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 페르술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 숙시네이트, 술포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔술포네이트(p-토실레이트), 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물의 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드로 4차화될 수 있다. 치료적으로 허용되는 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다. 염은 또한 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 이온과 배위결합하여 형성할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 고려한다.

염기성 부가 염은, 카르복시기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 반응시키거나 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 화합물의 최종 단리 및 정제 동안에 제조할 수 있다. 치료적으로 허용되는 염의 양이온에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄뿐만 아니라 무독성 4차 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민이 포함된다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.

화합물의 염은 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.

본 개시내용의 구성요소 또는 그의 실시예(들)를 소개할 때, 관사 "한(a)", "한(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는, 하나 이상의 구성요소가 있음을 의미하고자 한 것이다. "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는"이라는 용어는 포괄적이며, 나열된 구성요소 이외의 추가적 구성요소가 있을 수 있음을 의미한다.

2개 이상의 항목의 목록에 있을 때의 용어 "및/또는"은, 나열된 항목 중 임의의 항목이 단독으로 또는 나열된 항목 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, "A 및/또는 B"라는 표현은 A와 B 중 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독 또는 A와 B의 조합을 의미한다. "A, B 및/또는 C"라는 표현은 A 단독, B 단독, C 단독, A와 B의 조합, A와 C의 조합, B와 C의 조합, 또는 A, B 및 C의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.

값의 범위가 개시되고, "n₁ … 내지 n₂" 또는 "n₁ …과 n₂ 사이"라는 표기가 사용되는 경우(여기서 n₁과 n₂는 숫자임), 달리 명시되지 않는 한, 이 표기는 그 숫자 자체와 그들 사이의 범위의 숫자를 포함하도록 의도된다. 이 범위는 말단 값들 사이에서 및 그들을 포함하여 포함되어 있는 것이거나 연속적인 것일 수 있다. 예로서, "2 내지 6 개의 탄소" 범위는 탄소가 정수 단위로 나오므로 2, 3, 4, 5 및 6 개의 탄소를 포함하도록 의도된다. 비교하여, 예를 들어 "1 ∼ 3 μM(마이크로몰)" 범위는 1 μM, 3 μM 및 그 사이의 모든 값에서 임의의 수의 유효 숫자(예컨대, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등)를 포함하도록 의도된다.

용어 "약"은 그것이 수식하는 수치 값을 한정하는 것으로, 오차 범위 내에서의 변수와 같은 값을 나타낸다. 예를 들어 데이터의 차트 또는 표에 제공된 평균값에 대한 표준편차와 같은 오차 범위가 언급되지 않은 경우, "약"이라는 용어는 유효 숫자를 고려하여, 인용된 값을 포함하는 범위와 그 수치에 반올림 및 반내림하여 포함되는 범위를 의미한다.

본원에서 임의의 정의는 복합 구조기를 설명하기 위해서 임의의 다른 정의와 조합하여 사용될 수 있다. 관례에 따라, 그러한 임의의 정의의 후행하는 구성요소는 모(parent) 모이어티에 부착되는 구성요소이다. 예를 들어, 복합기 알킬아미도는 아미도기를 통해 모분자에 부착된 알킬기를 나타내고, 용어 알콕시알킬은 알킬기를 통해 모분자에 부착된 알콕시기를 나타낸다.

(화합물 1)

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(화합물 1)

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특정 실시양태에서, 전신 경화증은 제한성 피부 전신 경화증(limited cutaneous systemic sclerosis), 미만성 피부 전신 경화증(diffuse cutaneous systemic sclerosis), 및 경피증 없는 전신 경화증(systemic sclerosis sine scleroderma)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 전신 경화증은 제한성 피부 전신 경화증이다.

특정 실시양태에서, 전신 경화증은 경피증 없는 전신 경화증이다.

특정 실시양태에서, 전신 경화증은 미만성 피부 전신 경화증이다.

특정 실시양태에서, 전신 경화증은 초기 미만성 피부 전신 경화증(즉, 대상체에서 최초의 비-레이노 현상 징후 또는 증상으로부터 5년 미만으로 경과된 것)이다.

특정 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 36주, 예컨대 적어도 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주 또는 51주이다. 특정 실시양태에서, 투여 기간은 적어도 1년(52주), 예컨대 적어도 2년, 적어도 3년, 또는 적어도 4년이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 만성적으로 투여된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여된다.

특정 실시양태에서, 300 mg(유리산 당량 기준)의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회 투여된다.

특정 실시양태에서, 300 mg(유리산 당량 기준)의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 1회 투여된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, 강제 폐활량(FVC) %가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, HAQ-DI가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, MDGA가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, PTGA가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, SSPRO-18의 물리적 효과 하위척도가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, SSPRO-18의 물리적 한계 하위척도가 개선된다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, mRSS가 기준선으로부터 ≥5점 및 25% 감소한다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, 0.60 이상의 CRISS 점수가 얻어진다. 모든 목적상 그 전체가 참조로 포함되어 있는 문헌[Khanna et al. (2016) Arthritis Rheumatol. 68(2):299-311]을 참조한다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, mRSS 변화로 측정될 때, 피부 섬유증의 감소가 ≥5로 얻어진다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, HAQ-DI의 개선이 ≥0.14로 얻어진다. 특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, HAQ-DI의 개선이 약 0.14 및 0.3으로 얻어진다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, 5가지 핵심 측정이 기준선으로부터 ≥3 개선되며, 즉, mRSS에서 ≥20%, HAQ-DI에서 ≥20%, ≥20%, PTGA에서 ≥20%, MDGA에서 ≥20%, FVC %에서 ≥5%가 예상된다.

특정 실시양태에서, 방법은 적어도 하나의 바이오마커에 대해 대상체를 시험하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 바이오마커는 연골 올리고머 기질 단백질(Cartilage Oligomeric Matrix Protein: COMP) 및 트롬보스폰딘-1(TSP1)로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 바이오마커 시험은 조기 진단 또는 감별 진단에 사용되며, 특히 전신 경화증을 다른 자가면역 질환 또는 류마티스 질환과 구별하기 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, 바이오마커 시험은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및/또는 투여 빈도를 선택하기 위해 사용된다.

특정 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가 치료(therapy)를 실시하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가 치료는 면역억제제(예컨대 메토트렉세이트, 아자티오프린, 시클로스포린, 미코페놀레이트 모페틸 및 시클로포스파미드), T 세포 유도 요법(예컨대 할로푸지논, 바실릭시맙, 알렘투주맙, 아바타셉트, 라파마이신), B 세포 유도 요법(예컨대 리툭시맙), 자가 조혈모세포 이식, 케모카인 리간드 수용체 길항제(예컨대 CXCL12/CSCR4 축을 표적으로 하는 제제(예컨대 AMD3100)), DNA 메틸화 억제제(5-아자시티딘), 히스톤 디아세틸라아제 억제제(예컨대 트리코스타틴 A), 스타틴(예컨대 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴), 엔도텔린 수용체 길항제(예컨대 보센탄), 포스포디에스테라아제 V형 억제제(예컨대 실데나필), 프로스타시클린 유사체(예컨대 트레포스티닐), 사이토카인 합성 및/또는 신호전달 억제제(예컨대 이마티닙 메실레이트, 로시글리타존, 라파마이신, 항-형질전환 성장 인자 베타 1(항-TGFβ1) 항체, 마이코페놀레이트 모페틸, 항 IL-6 항체(예컨대 토실리주맙), 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물, 광선 요법 및 혈압약(예컨대 ACE 억제제)으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 유해 사례를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 유해 사례는 두통, 설사 및 메스꺼움, 낙상, 기립성 저혈압 및 실신으로부터 선택된다.

개시된 화합물을 미가공 화학물질로서 투여할 수 있으나, 이들을 약학적 제형으로 제공하는 것도 가능하다. 따라서, 본원에 개시된 특정 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 프로드러그, 아미드 또는 용매화물을 하나 이상을, 약학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 치료 성분과 함께 포함하는 약학적 제형이 본원에 제공된다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용 가능"해야 한다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다. 널리 공지된 기술, 담체 및 부형제 중 임의의 것이, 적절하게 당업계에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 현탁(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 압축 공정에 의해 제조될 수 있다.

특정 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 각각이 그 전체가 본원에 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 6,375,986; 7,521,068; 6,592,903; 6,969,529; 7,288,267; 6,431,478; 6,745,962; 6,991,191; 7,244,451; 6,582,285; 6,742,734; 6,976,647; 7,575,184; 7,713,551; 7,695,739; 8,309,136; 7,842,232; 9,345,665; 9,974,746; 9,974,747; 및 9,974,748 중 하나에 설명되어 있는 기술을 이용하여 제제화된다.

제형은 경구, 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 직장 및 국소부(피부, 협측, 설하 및 안내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하지만, 가장 적합한 경로는, 예를 들어 수용자의 병태 및 장애에 따라 달라질 수 있다. 제형은 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이들 방법은 본원에 개시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 아미드, 프로드러그 또는 용매화물("활성 성분")을, 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 회합시킨 다음, 필요할 경우 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.

경구 투여에 적합한 본원에 개시된 화합물의 제형은 개별 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 제공될 수 있다.

경구적으로 사용될 수 있는 약학적 조제물은 정제, 젤라틴으로 제조된 압입 캡슐, 그리고 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 불활성 희석제, 또는 활제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립 중 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조할 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 그러한 투여에 적합한 용량이어야 한다. 압입 캡슐은 충전제, 예컨대 락토오스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체, 예컨대 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적절한 코팅이 제공된다. 이를 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 식별을 위해서, 또는 활성 화합물 용량의 다양한 조합을 특성화하기 위해서, 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.

화합물은 주사, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 방부제가 첨가된 단위 투여 형태, 예컨대 앰플 또는 다중 투여 용기로서 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 식염수 또는 멸균된 발열물질 무함유 물의 첨가만을 요구하는 냉동 건조(동결 건조) 상태 또는 분말 형태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 활성 화합물의 수성 및 비수성(유성) 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 고농축 용액의 조제를 가능하게 하는 화합물의 용해도를 증가시키는 적합한 안정화제 또는 제제를 함유할 수도 있다.

앞서 기술한 제형 외에도, 화합물은 또한 데포 조제물로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지와 함게, 또는 난용성 유도체, 예컨대 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.

협측 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 알약 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 향미 베이스로 활성 성분, 예컨대 자당 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다.

화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌약 베이스, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.

본원에 개시된 특정 화합물은 국소적으로, 즉 비-전신 투여에 의해 투여될 수 있다. 이는 표피 또는 협강 외부에서 본원에 개시된 화합물의 적용하고, 이러한 화합물을 귀, 눈 및 코에 점적함으로써, 화합물이 혈류에 유의하게 유입되지 않도록 하는 것을 포함한다. 이에 반해, 전신 투여는 경구, 정맥, 복강, 및 근육내 투여를 지칭한다.

국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 조제물, 예컨대 겔, 도찰제, 로션, 크림, 연고 또는 페이스트, 그리고 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다. 국소 투여를 위한 활성 성분은, 예를 들어 제제의 0.001% 내지 10% w/w(중량 기준)를 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 10% w/w 만큼을 구성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이는 5% w/w 미만을 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 2% w/w 내지 5% w/w를 구성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 이것은 제제의 0.1% 내지 1% w/w를 구성할 수 있다.

흡입에 의한 투여를 위해, 화합물은 취입기, 분무기 가압 팩, 또는 에어로졸 스프레이를 전달하는 다른 편리한 수단으로부터 편리하게 전달될 수 있다. 가압 팩은 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 포함할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 대안적으로, 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해, 화합물은 건조 분말 조성물, 예를 들어 화합물과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물일 수 있다. 분말 조성물은 분말이 흡입기 또는 취입기의 도움으로 투여될 수 있는 단위 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 카트리지, 젤라틴 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제형은 활성 성분의 아래 언급되는 바와 같은 유효량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

특히 상기 언급된 성분 이외에, 전술한 제형은 해당 제형의 유형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것들은 향미제를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 약 10 내지 1000 mg의 용량으로, 임의로 분할 용량으로 투여될 수 있다. (본원에 설명된 양은 유리산 당량 기준으로 제공된다.)

특정 실시양태에서, 대상체는 1일 1회로 100 내지 1000 mg의 용량을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 1회 또는 2회로 약 250 내지 750 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 1회로 300 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 2회로 300 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 1회로 600 mg이다.

특정 실시양태에서, 대상체는 1일 2회로 100 내지 500 mg의 용량을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 2회로 100 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 2회로 200 mg이다. 특정 실시양태에서, 용량은 1일 2회로 300 mg이다.

단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

화합물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경구, 국소 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 담당 의사의 책임일 것이다. 특정 실시양태에서, 임의의 환자에 대한 특정 용량 수준은, 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합, 치료되는 정확한 장애, 치료되는 적응증 또는 병태의 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한, 투여 경로는 병태 및 그의 중증도에 따라 달라질 수 있다.

임의의 경우에, 복수의 치료제(이들 중 적어도 하나는 본원에 개시된 화합물임)는 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 투여될 수 있다. 동시에, 복수의 치료제는 단일의 통합 형태 또는 다중 형태(오직 예로서, 단일 알약 또는 2개의 개별 알약)로 제공될 수 있다. 치료제 중 하나는 다중 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 다 다중 용량으로 제공될 수 있다. 동시가 아닌 경우, 다중 투여 사이의 타이밍은 몇 분에서 4주 사이의 기간이 될 수 있다.

본 개시내용의 실시양태의 예시를 하기 실시예에서 제공한다. 다음의 실시예는 단지 예시로서, 그리고 본 개시내용을 사용하는 데 있어서 당업자를 돕기 위해 제공된다. 실시예는 어떤 식으로든 본 개시내용의 범위를 달리 한정하려는 의도의 것이 아니다.

실시예

실시예 1

10 mg, 100 mg, 150 mg 또는 200 mg의 화합물 1 및 하기 부형제: 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 하이프로멜로스, 스테아르산마그네슘, 포비돈, 마크로골, 이산화티타늄, 라우릴황산나트륨, 및 도큐세이트 나트륨을 함유하는 필름 코팅된 정제를 제조하였다.

실시예 2

선택적 LPAR1 수용체 길항제인 화합물 1의 활성을, 전신 경화증 환자의 진피 섬유아세포와, 피부, 신장 및 심장 섬유증의 여러 모델에서 평가하였다.

피부 섬유증의 두 모델을 이용하여, 참조로 사용된 이마티닙 메실레이트와 비교하여 화합물 1의 효과를 평가하였다. 블레오마이신 유도 피부 섬유증 모델에서, 치료 프로토콜을 사용하여, 50 mg/kg/일의 화합물 1은 마우스 피부에서 진피 두께, 근섬유아세포 분화 및 콜라겐 함량을 역전시킬 수 있었다. 이들 마커에 대한 효과는 이마티닙의 효과와 비슷하였다. 염증성 침윤물이 없는 상태에서 기질 단백질의 과잉 생산을 초래하는 피브릴린 유전자에서의 돌연변이에 대해 이형인 강직한 피부(Tsk-1) 마우스에서, 30 mg/kg/일의 화합물 1도 이마티닙과 유사한 수준으로 피부 섬유증의 진행을 억제할 수 있었다.

피부 섬유증에 대한 효과 이외에도, 화합물 1은 또한 고혈압-유도 또는 신독성-유도 신부전 모델에서 신장 기능을 개선시켰고, 고혈압 또는 당뇨병-관련 심장 비대, 섬유증 및 심부전의 상이한 모델에서 심장 기능 및 구조에 유익한 효과를 나타냈다. 동시에, 화합물 1은 응고 및 동맥 혈전증의 급성 모델에서 보통이지만 상당한 항혈전 활성을 나타냈다. 이들 모든 병리학적 사건은 상이한 수준의 SSc 환자에서 관찰될 수 있고, 이들 환자에서의 화합물 1의 사용을 추가로 뒷받침한다.

마지막으로, 화합물 1은 오브알부민으로 처리된 예비 감작 마우스의 기관지-폐포 세척에서 백혈구 및 총 염증 세포의 축적에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.

결론적으로, 화합물 1은 상이한 기관(피부, 신장 및 심장)에서 섬유증을 억제한다. 이것은 심장 수축기 및 확장기 기능을 개선하고, 거의 변하지 않는 혈압에서 동맥 경화에 긍정적인 효과를 가지며, 래트의 두 혈전증 모델과 마우스의 한 모델에서 항혈전 활성을 입증하였다. 또한, 화합물 1은 우세한 Th2-유형 반응을 나타내는 폐 손상 모델에서 염증을 감소시킨다.

실시예 3

8주간의 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구에 이어서, 화합물 1을 사용한 16주간의 개방 표지 연장(open-label extension) 연구를, 적어도 15의 기준선 수정 로드난 피부 두께 점수(mRSS)를 갖는 초기 dcSSc 환자에서 수행하였다. 1차 종말점은 시험의 이중 맹검 단계 동안의 안전성이었다. 탐색적 종말점에는 환자의 피부에서 LPA 유도 유전자 서명의 식별이 포함되었다.

32명의 환자 중 17명은 위약을, 15명은 화합물 1을 투여받도록 무작위로 지정되었다. 30명의 환자가 개방 표지 연장 연구에 참여하였다. 맹검 단계 동안에 화합물 1에 대해 보고된 가장 빈번한 유해 사례는 두통, 설사, 메스꺼움 및 낙상이었고, 안전성 프로파일은 개방 표지 연장 동안에 허용 가능하였다. 8주차에, MRSS의 감소는 위약 그룹보다 화합물 1 그룹에서 수치적으로 더 컸다(평균 ± SD 변화 -3.57±4.18 대 -2.76±4.85; 치료 효과 -1.2[95% 신뢰 구간 -4.37, 2.02]). 8주차에 화합물 1 그룹의 피부 샘플에서 LPA 관련 유전자의 보다 큰 감소가 관찰되었으며, 이는 LPA₁ 표적 계합을 시사한다.

16주의 개방 표지 연장 연구로부터의 임상 결과를 이하에 제공한다.

피부 생검의 바이오마커 분석은, 도 1에 도시된 바와 같이 LPA 관련 유전자의 감소를 나타냈다. 치료 기간이 24주까지 연장되었을 때, 초기 화합물 1 그룹에서 일부 질환 바이오마커(COMP 및 TSP1)의 기준선에 대한 수치적 개선이 관찰되었다.

선택적으로 경구로 이용가능한 LPA1 수용체 길항제인 화합물 1은 dcSSc 환자에서 우수하게 관용성이었다. MRSS는 연구 동안에 개선되었으나, 그 차이는 유의하지 않았으며, 추가의 유전자 서명 분석은 표적 계합을 시사하였다. 또한 24주차에 HAQ-DI(기능 장애를 평가함)에서 임상적으로 유의한 개선이 있었다.

실시예 4

52주간의 이중 맹검, 무작위, 위약 대조 연구에 이어서, 화합물 1을 사용한 52주간의 연장 연구를, 적어도 15의 기준선 수정 로드난 피부 두께 점수(mRSS) 및 적어도 45%의 강제 폐활량(FVC)을 갖는 초기 dcSSc 환자에서 수행할 것이다. 전반적인 목적은, dcSSc를 갖는 대상체의 치료에서 52주 동안 1일 1회(QD) 또는 1일 2회(BID) 투여되는 화합물 1의 2가지 용량 요법의 효능, 안전성 및 관용성을 조사하는 것이다. 1차 목적은, 52주 치료 후에 예측된 FVC% 변화의 비교에 의해 결정되는, dcSSc가 있는 대상체에서 위약에 대비한 HZN-825의 1 또는 2 용량 요법의 효능을 입증하는 것이다. 상기 정의된 추가의 종말점도 포착 및 평가될 것이다(예컨대 HAQ-DI, SS-PRO, ACR-CRISS 등).

전술한 다양한 실시양태는 추가의 실시양태를 제공하기 위해 조합될 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 실시양태의 양태는, 필요할 경우, 또 다른 실시양태를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공보의 개념을 채용하도록 변형될 수 있다.

이들 및 다른 변화는 상기 상세한 설명에 비추어 실시양태에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 후속의 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 실시양태로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 청구범위와 균등한 자격의 전체 범위와 함께 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 한정되지 않는다.

Claims

전신 경화증의 치료를 필요로 하는 환자에서 전신 경화증을 치료하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 2-(4-메톡시-3-(3-메틸페네톡시)벤즈아미도)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산(화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, 적어도 약 24주 연속의 투여 기간 동안 투여하는 것을 포함하는 방법:
(화합물 1)

.
제1항에 있어서, 전신 경화증은 제한성 피부 전신 경화증, 미만성 피부 전신 경화증, 및 경피증 없는 전신 경화증(systemic sclerosis sine scleroderma)으로부터 선택되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 전신 경화증은 미만성 피부 전신 경화증인 방법.
제3항에 있어서, 전신 경화증은 초기 미만성 피부 전신 경화증인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간은 적어도 36주인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 기간은 적어도 52주인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 경구 투여되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 300 mg(유리산 당량 기준)의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 적어도 1일 1회 투여되는 것인 방법.
제7항에 있어서, 300 mg(유리산 당량 기준)의 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료를 실시하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료는 면역억제제, T 세포 유도 요법, B 세포 유도 요법, 자가 조혈모세포 이식, 케모카인 리간드 수용체 길항제, DNA 메틸화 억제제, 히스톤 디아세틸라아제 억제제, 스타틴, 엔도텔린 수용체 길항제, 포스포디에스테라아제 V형 억제제, 프로스타시클린 유사체, 사이토카인 합성 및/또는 신호전달 억제제, 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증성 약물, 광선 요법, 및 혈압약으로부터 선택되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 상기 치료의 결과로, 0.60 이상의 CRISS 점수가 얻어지는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 상기 치료의 결과로, mRSS 변화로 측정될 때 피부 섬유증 감소가 ≥5로 얻어지는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 치료의 결과로, HAQ-DI 개선이 ≥0.14로 얻어지는 것인 방법.