KR20220162116A - Aimp2-dx2와 kras의 결합을 억제하는 신규 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

Aimp2-dx2와 kras의 결합을 억제하는 신규 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합을 억제하는 활성을 갖는 신규 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 유용하다.

Description

AIMP2-DX2와 KRAS의 결합을 억제하는 신규 화합물 및 이의 용도
본 발명은 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합을 억제하는 활성을 갖는 신규 화합물, 및 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
AIMP2(aminoacyl-tRNA synthetase-interacting multifunctional protein 2)는 아미노아실-tRNA 합성효소(aminoacyl-tRNA synthetase, ARS) 복합체(Multi-tRNA synthetase complex: MSC)의 형성에 관여하는 단백질 중의 하나이다. AIMP2는 MSC 형성을 위한 기능 외에도, 다양한 기전을 통해 강력한 암 억제자(tumor suppressor)로서의 기능을 수행한다.
한국특허공개공보 제2006-0058014호(공개일: 2006.05.29)에서는 AIMP2의 엑손 2가 결손된 형태의 변이체인 AIMP2-DX2(ARS-interacting multifunctional protein 2-Exon 2 deleted)가 폐암, 간암, 유방암, 피부암, 신장암, 골육종 등의 암 조직에서 특이적으로 발현되며, AIMP2-DX2가 AIMP2의 타겟 단백질에 경쟁적으로 결합하여 AIMP2가 암 억제 작용을 발휘하지 못하게 하므로, 암을 유발하는 원인이 되고, 따라서 AIMP2-DX2의 생성을 억제하면 암을 예방 또는 치료할 수 있다고 보고한 바 있다.
KRAS는 암 세포에서 가장 빈번하게 변형되는 종양 형성 유전자로 잘 알려져 있다. 뿐만 아니라 암 환자의 생존률 감소에 영향을 미치며, 초기 진단을 통한 처방에도 어려움을 주는 요소이다. KRAS가 암 치료에 중요한 타겟임에도, 암세포 내의 KRAS 단백질의 세포내 수준 조절에 관한 연구가 잘 밝혀져 있지 않다.
KRAS와 같은 원발암 유전자에 돌연변이가 발생하면, 정상세포는 악성으로 진행할 가능성이 있다. 특히, KRAS의 돌연변이는 췌장암, 대장암, 폐암 등의 환자에서 높게 발견할 수 있다. 이전 연구에 따르면 AIMP2의 종양 발생 변이체인 AIMP2-DX2가 돌연변이된 KRAS에 결합하여 KRAS를 안정화시키며 따라서 돌연변이된 KRAS로 인한 종양세포의 분화와 성장을 촉진한다(한국특허공개공보 제2018-0015847호(공개일: 2018.02.14)). 그러므로, AIMP2-DX2와 KRAS의 상호 결합 억제가 암의 치료에 중요한 전략이 될 수 있다.
본 발명의 하나의 목적은 AIMP2-DX2와 KRAS간의 결합 억제제로서 유용한 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합 억제제로서 유용한 신규 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 또는 -O-CH2-C6-10 아릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 및 0-CH2-C6-10 아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고,
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 또는 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 및 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -NH-CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담채를 포함하는, KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합을 억제하여 KRAS의 세포내 수준을 감소시키는 효과가 있으므로, KRAS의 돌연변이나 과발현이 원인이 되는 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 (a) 화합물 44 및 (b) 화합물 48에 의한 AIMP2-DX2와 KRAS 결합의 억제효능을 루시퍼라제 활성 측정으로 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 다른 언급이 없으면 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 구체적으로 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일 구현에에서 알킬기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 예컨대 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
용어 "C1-6 알콕시"는 화학식 -O-C1-6 알킬을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, tert-펜톡시, sec-펜톡시, 네오펜톡시, 헥실옥시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일 구현예에서 알콕시기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 예컨대 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 하나 이상의 포화 고리를 갖거나 하나 이상의 비-방향족 고리를 갖는 탄화수소 3 내지 8원 일환형 또는 7 내지 14원 이환형 고리 시스템을 지칭하고, 이때 비-방향족 고리는 어느 정도의 불포화도를 가질 수 있다. 사이클로알킬 기는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 C3-8 사이클로알킬은 탄소수 3 내지 8의 일환형 고리를 지칭한다. 일 구현예에서 사이클로알킬 기의 각각의 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜텐일, 사이클로펜타다이엔일, 사이클로헥센일, 사이클로헥사다이엔일, 사이클로옥틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴(aryl)"은 탄화수소 일환형 또는 이환형 방향족 고리를 지칭한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서 C6-10 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭한다. 일 구현예에서 아릴 기의 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5원 내지 10원 일환 또는 이환 헤테로고리를 지칭한다. 즉, 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로고리이거나, 또는 상기 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 2환식 고리를 지칭한다. 일 구현예에서, 헤테로아릴 기의 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 내지 10의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 일 구현예에서 상기 헤테로사이클릴은 5원 또는 6원 지방족 헤테로고리이거나, 또는 상기 헤테로사이클릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로사이클릴 고리에 융합된 2환식 고리일 수 있다. 일 구현예에서, 헤테로사이클릴 기의 각각의 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 디옥솔릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 디하이드로인돌릴, 디옥소이소인돌리닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이미다졸리닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로벤조디옥시닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 벤조디옥사닐이다.
용어 "치환"은, 지정된 원자 상의 원자가(valence)를 초과하지 않으면서 이러한 치환으로부터 화학적으로 안정한 화합물이 되도록, 분자 구조체 내의 수소 원자를 치환기로 대체하는 것을 지칭한다. 예를 들어 "그룹 A가 치환기 B로 치환"된다는 것은, 그룹 A의 골격을 구성하는 탄소 등의 원자에 결합된 수소 원자가 치환기 B로 대체되어, 그룹 A와 치환기 B가 공유 결합을 형성함을 의미할 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
상기 식에서,
X 및 Y는 각각 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 또는 -O-CH2-C6-10 아릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 및 0-CH2-C6-10 아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고,
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 또는 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 및 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -NH-CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
일 구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, -O-CH2-O-CH3, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐, 또는 -O-CH2-페닐이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, -O-CH2-O-CH3, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐 및 -O-CH2-페닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 예컨대, 메톡시키(-OCH3)는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 -OCF3 또는 -OCF2H 형태일 수 있고; 상기 -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐 및 -O-CH2-페닐은 예컨대
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
일 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구체적으로, 상기 R2는 H, -CH3, -C2H5, 또는 -CF3일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 일 구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤조퓨란, 디하이드로벤조퓨란, 디옥소이소인돌린 고리를 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 2의 화합물에서 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께,
Figure pct00005
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
형태의 고리를 형성할 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 또는 모르폴리노에틸이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질. 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐 및 모르폴리노에틸은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R3는 예컨대 에틸,
Figure pct00008
Figure pct00009
사이클로프로필,
Figure pct00010
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다. 예컨대,
Figure pct00013
및
Figure pct00014
에서 N은 HCl과 염을 형성할 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 1의 화합물에서 R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐 및 디하이드로벤조디옥시닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R4는 예컨대
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure pct00021
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 또는 -O-CH2-C6-10 아릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 및 O-CH2-C6-10 아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고,
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R3는 C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 알킬, 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고; R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -NH-CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
일 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐, 또는 -O-CH2-페닐이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐 및 -O-CH2-페닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 예컨대, 메톡시키(-OCH3)는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 -OCF3 또는 -OCF2H 형태일 수 있고; 상기 -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐 및 -O-CH2-페닐은 예컨대
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
일 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물에서 R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구체적으로, 상기 R2는 H, -CH3, -C2H5, 또는 -CF3일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 일 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물에서 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤조퓨란, 디하이드로벤조퓨란, 디옥소이소인돌린 고리를 형성할 수 있다. 예컨대, 상기 화학식 2의 화합물에서 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께,
Figure pct00024
또는
Figure pct00025
형태의 고리를 형성할 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물에서 R3는 C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질. 피리디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 알킬, 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R3는
Figure pct00026
Figure pct00027
또는
Figure pct00028
일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예로서, 상기 화학식 2의 화합물에서 R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
Figure pct00031
및
Figure pct00032
은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R4는 예컨대
Figure pct00033
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(1) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-페닐티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(2) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-페닐티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드:
(3) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(m-톨릴)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(4) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(m-톨릴)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(5) N-사이클로펜틸-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(6) N-사이클로헥실-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(7) N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퓨란-2-카르복사미드;
(8) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(9) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드;
(10) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티아졸-4-카르복사미드;
(11) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드;
(12) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(13) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(14) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(15) N-벤질-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(16) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
(17) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
(18) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(19) N-((5-(4-클로로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(20) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(21) N-((5-(4-클로로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(22) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(23) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(24) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(25) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(26) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(27) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(28) N-벤질-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(29) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(30) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(31) N-((5-(3-에틸-4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(32) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(33) N-((5-(3-에틸-4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(34) N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퓨란-2-카르복사미드;
(35) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(36) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(37) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아미드;
(38) 4-아미노-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아미드;
(39) 4-((3-플루오로페닐)((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)카바모일)벤조산;
(40) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(41) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(42) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-2-나프타미드;
(43) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(44) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(45) N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퀴녹살린-2-카르복사미드;
(46) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린-2-카르복사미드;
(47) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
(48) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(49) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(50) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(51) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(52) 5-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(53) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(54) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(55) N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피리딘-2-일)퓨란-2-카르복사미드;
(56) N-벤질-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(57) N-(2,4-디플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(58) N-(3,4-디플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(59) N-((5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
(60) N-((5-(4-에톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(61) N-((5-(4-에톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(62) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(63) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(64) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(65) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(66) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(67) N-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(68) N-((5-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(69) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(70) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(71) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)옥사졸-5-카르복사미드;
(72) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)이소옥사졸-5-카르복사미드;
(73) N-(2-플루오로페닐)-5-니트로-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(74) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(75) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(76) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(77) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(78) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(79) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(80) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(81) 4-(5-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)티오펜-2-일)페닐 퓨란-2-카르복실레이트;
(82) 4-(5-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)티오펜-2-일)페닐 벤젠설포네이트;
(83) N-((5-(4-(벤질옥시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-클로로페닐)펜탄아미드;
(84) N-(3-클로로페닐)-N-((5-(4-((4-메틸벤질)옥시)페닐)티오펜-2-일)메틸)펜탄아미드;
(85) N-((5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(86) N-((5-(벤조[d]옥사졸-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(87) N-((5-(벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(88) N-((5-(벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(89) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-모르폴리노피라진-2-카르복사미드;
(90) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드;
(91) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드;
(92) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-6-카르복사미드;
(93) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(94) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
(95) N-((5-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(96) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)아세타마이드;
(97) 4-아세타미도-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아마이드;
(98) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(2-메틸-1,3-디옥소이소이돌린-5-일)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(99) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르복사미드;
(100) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(101) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(102) N-(2-브로모페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
(103) N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(o-톨릴)퓨란-2-카르복사미드;
(104) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
(105) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-니트로퓨란-2-카르복사미드;
(106) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-니트로벤조퓨란-2-카르복사미드;
(107) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
(108) N-사이클로부틸-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(109) N-사이클로펜틸-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(110) N-사이클로헥실-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(111) N-(사이클로헥실메틸)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(112) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(113) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(114) tert-부틸 4-(N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미도)피퍼리딘-1-카르복시레이트;
(115) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피퍼리딘-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(116) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐 l)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(117) N-((5-(3-에틸-4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐 l)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(118) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피라진-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(119) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피리미딘-5-일)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
(120) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure pct00036
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, 또는 -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며;
R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 및 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
R4는 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
일 구현예로서, 상기 화학식 3의 화합물에서 R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, 또는 -O-CH2-O-CH3이고, 이때 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있다. 예컨대, 메톡시키(-OCH3)는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환되어 -OCF3 또는 -OCF2H 형태일 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 3의 화합물에서 R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬일 수 있다. 구체적으로, 상기 R2는 H, -CH3, -C2H5, 또는 -CF3일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예로서, 상기 화학식 3의 화합물에서 R3는 C1-6 알킬, 사이클로프로필, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 모르폴리노에틸이고, 이때 상기 C1-6 알킬, 사이클로프로필, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 모르폴리노에틸은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬 또는 -CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R3는 예컨대 에틸, 사이클로프로필,
Figure pct00037
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이고, 이에 한정되는 것은 아니다.
예컨대,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
에서 N은 HCl과 염을 형성할 수 있다.
일 구현예로서, 상기 화학식 3의 화합물에서 R4는 피리디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고, 이때 상기 피리디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
Figure pct00044
및
Figure pct00045
은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 R4는 예컨대
Figure pct00046
Figure pct00047
또는
Figure pct00048
이고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 3의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(121) N-((2-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(122) N-((2-(4-클로로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(123) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-메톡시-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(124) N-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(125) N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(126) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(127) N-(2-플루오로페닐)-6-모르폴리노-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
(128) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(129) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(130) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(131) N-(3-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(132) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(133) N-(피리딘-2-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(134) N-(피리딘-3-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(135) N-에틸-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(136) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(137) N-(피리딘-3-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(138) 3-(N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-1-이움 클로라이드;
(139) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르복사미드;
(140) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-(메톡시메톡시)-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(141) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-히드록시-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(142) N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(143) N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(피리미딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(144) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(145) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-사이클로프로필퀴녹살린-2-카르복사미드;
(146) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드;
(147) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(4-시아노페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(148) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(149) 4-(N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드)벤조산;
(150) N-((2-(4-(아미노메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(151) N-((2-(4-카바모일페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(152) N-((2-(4-카바모일-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(153) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-설퍼모일페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
(154) N-(3-아세틸페닐)-N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물일 수 있다:
[화학식 4]
Figure pct00049
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 이때 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며;
R3는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
R4는 5-10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물에서 R3는 페닐 또는 피리디닐이고, 이때 상기 페닐 및 피리디닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R3는 예컨대
Figure pct00050
이고, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구현예에서, 상기 화학식 4의 화합물에서 R4는 피라지닐 또는 퀴녹살리닐이고, 이때 상기 피라지닐 및 퀴녹살리닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 R4는 예컨대
Figure pct00051
이고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 상기 화학식 4의 화합물의 구체적인 예는 아래와 같으며, 이에 한정되는 것은 아니다:
(155) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
(156) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
(157) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 약학적으로 허용가능한 염은 인간에 대한 독성이 낮아야 하며, 모 화합물의 생물학적 활성 및 물리화학적 특성에 임의의 부정적인 영향을 주지 않아야 한다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 유리 산(free acid)에 의해 형성된 산부가염일 수 있다.
상기 유리 산으로는 무기 산 또는 유기 산을 사용할 수 있으며, 이때 무기 산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등일 수 있고, 유기 산은 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 프탈산, 석신산, 락트산, 시트르산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산 등일 수 있다.
상기 산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 산수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리금속염(나트륨염 등) 또는 알칼리토금속염(칼륨염 등)일 수 있다.
상기 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염은, 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 미용해된 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 키랄 탄소 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 R 또는 S 이성질체, 라세미 화합물, 개개의 거울상 이성질체 또는 혼합물, 개개의 부분입체 이성질체 또는 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주에 속할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있으며, 무독성 및 수용성인 것이 바람직하다. 특히, 바람직하게는 상기 수화물 및 용매화물은 각각 물 및 알코올성 용매(특히, 에탄올 등)의 1 내지 5개의 분자가 결합된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물에 대한 제조 방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식들에 도시된 방법에 의하여 제조할 수 있지만, 이러한 방법에 의해 제조되는 것으로 한정되지 않는다. 특히, 통상의 기술자라면 당해 분야에서 잘 알려진 공지의 기술을 사용하여 다양한 방법에 의하여, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 충분히 이해할 수 있을 것이다.
하기 반응식들은 본 발명에 따른 대표적인 화합물들의 제조방법을 제조 단계별로 나타내는 것으로서, 본 발명의 여러 화합물들은 이하 제조 단계에서 사용되는 시약과 용매를 변경하거나 반응 순서를 바꿔 제조될 수도 있다.
일반 절차
본 발명의 화합물은 아릴 브로마이드(aryl bromide), 아릴 보론산(aryl boronic acid), 또는 아릴 보론산 피나콜 에스테르(aryl boronic acid pinacol ester)와 헤테로아릴 카르복스알데히드(heteroaryl carboxaldehyde)를 스즈키 커플링 반응시킨 다음(단계 b) 환원적 아미노화 시키고(단계 c) 이어서 N-아실화하는(단계 c) 것에 의해 합성하였다.
[반응식 1]
Figure pct00052
Figure pct00053
시약 및 조건: (a) MOM-Cl, DIPEA, DCM, 12시간동안 0℃에서 실온; (b) Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, Na2CO3, 1,4-디옥산:H2O (9:1), 95℃, 12시간; (c) i) 상응하는 아민(R1-NH2), 촉매(cat.) 아세트산, DCM, ii) NaBH3CN, MeOH, 실온, 12시간; (d) 상응하는 염화아실(acyl chloride) (R2COCl), 트리에틸아민(triethylamine), CH2Cl2, 0℃에서 실온, 12시간
단계 a: MOM 보호(MOM protection)
단계 b의 스즈키 커플링 반응을 수행하기에 앞서 페놀성 수산기를 갖는 출발물질은 MOM-Cl(Chloromethyl methyl ether: 클로로메틸 메틸 에테르), DIPEA(N,N-디이소프로필에틸아민) 및 DCM(CH2Cl2)를 첨가하고 0℃에서 실온으로 온도를 서서히 올리면서 12시간동안 교반하는 것에 의해 메톡시메틸(MOM) 에테르를 형성하여 페놀성 수산기를 보호하였다.
단계 b: 스즈키 커플링(Suzuki Coupling)
1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O(9:1) 혼합물 중의 탈기된 아릴 브로마이드(aryl bromide) (1.0 당량) 및 보론산(boronic acid)/에스테르(1.1 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3 (2.5 당량)를 첨가하고 95℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 셀라이트(celite) 세척을 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 c: 환원적 아미노화(Reductive Amination)
아릴 아민(Aryl amine) (2.0 당량)과 촉매량의 아세트산을 CH2Cl2의 알데히드(1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 TLC를 통해 관찰하면서 이민(imine)이 완전히 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 여분의 메탄올(MeOH)을 증발시키고 잔류물을 테트라하이드로퓨란(THF)에 재용해시켰다. THF 중 1.0M NaCNBH3(1.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 12시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해하고 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 d: N -아실화(N-acylation)
CH2Cl2중의 2차 아민(amine) (1.0 당량)과 트리에틸아민(triethylamine) (3.0 당량) 용액에 염화 아실(Acyl chloride)/염화 술포닐(sulfonyl chloride) (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 교반하면서 서서히 실온으로 온도를 높였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 진공에서 증발시켜 미정제된 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
상기 반응식에서 생성된 목적 화합물들은 통상적인 방법, 예를 들면 관크로마토그래피, 재결정화 등의 방법을 이용하여 분리 정제할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 KRAS 활성 또는 발현을 억제하는 효과가 우수하므로, 상기 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 각종 암에 대한 표적 항암제로서 유용하게 사용될 수 있고, 기존 항암제나 면역치료제와 병용요법으로 약물 내성이나 방사선 내성을 극복할 수 있는 항암제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 및 재발을 저해시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 KRAS 활성 또는 발현을 억제하기 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 KRAS 활성 또는 발현 억제용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다. 또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 KRAS의 활성 또는 발현 억제를 필요로 하는 개체에게 상기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, KRAS의 활성 또는 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환은 암일 수 있다. 본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, "암"은 이형성, 과다형성, 고형 종양 및 조혈모세포암을 포함하며, 이로 한정되지는 않으며, 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 암 유형을 포함한다. 또 다른 암으로는 다음의 장기 또는 기관: 뇌, 심장, 폐, 위장, 대장, 비뇨생식관, 간, 뼈, 신경계, 부인과, 혈액, 피부, 유방 및 부신의 암을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 또 다른 유형의 암세포로는 신경교종(신경초종(Schwannoma), 교모소포종, 성상세포종), 신경모세포종, 갈색세포종, 부신경절종, 뇌수막종, 부신피질암, 수모세포종, 횡문근육종, 신장암, 다양한 유형의 혈관암, 골모세포성 골암(osteoblastic osteocarcinoma), 전립선암, 난소암, 자궁근종, 침샘암, 맥락총암, 유방암, 췌장암, 결장암, 대장암 및 거대핵세포성 백혈병; 및 악성 흑색종, 기저세포암, 편평세포암, 카포시 육종 (Karposi's sarcoma), 이형성 모반 (moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드, 섬유육종 또는 혈관육종과 같은 육종, 및 흑색종을 포함한 피부암이 포함된다.
일 구현예로서, 본 발명에 따른 화합물 또는 약학 조성물로 예방 또는 치료가능한 암은 암종(carcinoma), 림프종 (lymphoma), 모세포종 (blastoma), 육종 (sarcoma), 지방육종 (liposarcoma), 신경내분비종 (neuroendocrine tumor),중피종 (mesothelioma), 신경초종 (schwanoma), 수막종 (meningioma), 샘암종(adenocarcinoma), 흑색종 (melanoma), 백혈병 (leukemia), 악성 림프종 (lymphoidmalignancy), 편평세포암종 (squamous cell cancer), 편평상피세포암 (epithelial squamous cell cancer), 폐암 (lung cancer), 소세포폐암 (small-cell lungcancer), 비소세포폐암 (non-small cell lungcancer), 폐샘암종 (adenocarcinoma of the lung), 폐편평암종 (squamous carcinoma of the lung),복막종 (cancer of the peritoneum), 간세포성종 (hepatocellular cancer), 위암종 (gastric or stomach cancer), 위장관종 (gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암 (brain cancer), 아교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 난소암 (ovarian cancer), 간암 (liver cancer), 방광암 (bladder cancer), 간암 (hepatoma), 유방암 (breast cancer), 결장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암 (endometrial or uterine carcinoma), 침샘암 (salivary gland carcinoma), 신장암 (kidney and renal cancer), 전립선암 (prostate cancer), 외음암 (vulval cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 간암종 (hepatic carcinoma), 항문암종 (anal carcinoma), 음경암종 (penile carcinoma), 고환암 (testicular cancer), 식도정맥류암 (esophageal cancer), 담도암 (biliary tract), 대장암(colorectal cancer) 및 두경부암 (head and neck cancer)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 KRAS의 활성 또는 발현을 억제할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "억제"는 유전자의 전사, mRNA 프로세싱, 번역, 전좌 및 성숙 중 임의의 단계를 억제하거나, 단백질과 단백질간의 결합, 단백질의 활성화 또는 이를 통한 신호전달의 억제를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 유효성분 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약학적으로 허용되는 담체는 제제화할때 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1kg 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방, 조절 또는 치료방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 44)
[반응식 2]
Figure pct00054
시약 및 조건: a) 4-메톡시-3-메틸페닐보론산(4-methoxy-3-methylphenylboronic acid), K3PO4, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O (4:1) 혼합물, 8시간동안 환류; b) 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), NaCNBH3, 아세트산, DCM, 메탄올(MeOH), 실온에서 8시간; c) 염화 2-퀴녹살로일(2-quinoxaloyl chloride), TEA, DCM, 8시간동안 0℃에서 실온.
단계 1: 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-카르복스알데히드의 합성
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.05당량)을 1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O (4:1)에 있는 탈기된 5-브로모티오펜-2-카르복스알데히드(5-bromothiophene-2-carboxaldehyde)(1 당량), 4-메톡시-3-메틸페닐보론산(4-methoxy-3-methylphenylboronic acid)(1.2당량), 및 K3PO4 (2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하여 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(수율 70%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
단계 2: 2-플루오로- N -((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)아닐린의 합성
아세트산(acetic acid)(2당량)을 DCM에 있는 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-카르복스알데히드(1 당량) 및 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline)(0.83 당량)의 용액에 첨가한 후 이민(imine)이 완전히 형성될 때까지 TLC로 관찰하면서 실온에서 교반하였다. 그 다음 DCM과 아세트산(acetic acid)을 증발시켜 제거하였다. 반응 혼합물을 메탄올(MeOH)에 재용해시켰다. NaCNBH3 (3당량)을 0℃에서 반응혼합물에 첨가하고 8시간동안 실온에서 교반하였다. 용매는 진공에서 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해하고 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시켜 감압상태에서 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산(hexanes) 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(수율 65%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 6.94 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.34 (br, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 3: N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 44)의 합성
CH2Cl2에 있는 2-플루오로-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)아닐린(1당량) 및 트리에틸아민(triethylamine)(2당량)의 용액에 염화 2-퀴녹살로일(2-Quinoxaloyl chloride) (1.5 당량)을 아르곤환경의 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 교반하면서 천천히 실온으로 높였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세척하여 무수 MgSO4로 건조시켜 진공에서 농축하였다. FCC(실리카 겔, 헥산(hexanes)에 있는 0-25% 에틸 아세테이트(EtOAc))로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(수율 80%)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
실시예 2. N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 78)
[반응식 3]
Figure pct00055
시약 및 조건: a) 5-포밀-2-티오펜보론산(5-formyl-2-thiopheneboronic acid), K3PO4, Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O (4:1) 혼합물, 8시간동안 환류; b) 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), NaCNBH3, 아세트산, DCM, 메탄올(MeOH), 실온에서 8시간; c) 염화 2-퀴녹살로일(2-quinoxaloyl chloride), TEA, DCM, 8시간동안 0℃에서 실온.
단계 1: 5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르복스알데히드의 합성
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.05당량)을 1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O (4:1)에 있는 탈기된 5-브로모-2-트리플루오로메톡시톨루엔(5-bromo-2-trifluoromethoxytoluene)(1 당량), 5-포밀-2-티오펜보론산(5-formyl-2-thiopheneboronic acid)(1.2 당량) 및 K3PO4 (2 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(EtOAc)로 희석하여 셀라이트(celite)를 통해 여과하였다. 여과액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(70%)을 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로- N -((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)아닐린의 합성
상기한 시약 및 반응조건에서 반응시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 60:1)로 정제하여 황색 액체(80% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 3H), 6.79 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 3: N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 78)의 합성
상기한 시약 및 반응조건에서 반응시킨 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 4:1)로 정제하여 황색 고체(90% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H).
실시예 3. N -((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 112)
[반응식 4]
Figure pct00056
시약 및 조건: (a) 5-브로모-2-트리플루오로메톡시톨루엔, 5-포르밀-2-티오펜보론산, PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, 1,2-디메톡시에탄:EtOH:H2O (2:1:1), rt, 18 h; (b) HONH2·HCl, 12 M HCl, zinc dust, EtOH, rt, 2 h; (c) 2-퀴녹살린카르복실산, TiCl4, 피리딘, 80℃, 6 h.
단계 1: 5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르발데히드의 합성
DME:EtOH:H2O (4:2:2.5) (30 mL) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메톡시톨루엔 (2.0 g, 7.84 mmol), 5-포르밀-2-티오펜보론산 (1.59 g, 10.20 mmol), 및 무수 Na2CO3 (2.49 g, 23.53 mmol)의 탈기 용액(degassed solution)에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (0.27 g, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24h동안 교반하였다. 반응물(reaction mass)를 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하여 H2O 및 염수(brine)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. Purification by 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(실리카겔, 헥산 중의 0-5% EtOAc) 황색고체의 표제 화합물을 수득하였다(1.99 g, 89%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.74 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 182.92, 152.75, 148.59, 142.95, 137.51, 132.13, 131.75, 129.70, 125.32, 124.63, 121.64, 121.63, 16.40.
단계 2: (5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메탄아민의 합성
에탄올(2 mL) 중 5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르발데히드(140.0 mg, 0.49 mmol)의 용액에 히드록실암모늄 클로라이드(40.8 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 염산(12 M, 163.3 uL) 및 아연 더스트(80 mg, 1.23 mmol)를 용액에 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 암모니아(30%, 140 uL) 및 수산화나트륨(6 M, 300 uL)의 용액을 생성된 슬러리에 적가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 갈색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(27.8 mg, 20%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.75 (s, 2H).
단계 3: N -((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 112)의 합성
아르곤 분위기 하에 실온에서 피리딘(3 mL) 중 (5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메탄아민(10.5 mg, 0.04 mmol)의 용액에 2-퀴녹살로일 클로라이드(12.7 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 천천히 상승시키면서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, DCM(14%, 110 uL) 중의 티타늄(IV) 클로라이드 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고 H2O 및 염수로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조하고, 진공 하에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그라피로 정제하여(실리카겔, 헥산 중의 0-30% EtOAc) 황색고체의 표제 화합물을 수득하였다(15.0 mg, 91%).
1H NMR (400 MHz, acetone-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 9.25 (br, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, acetone-d6) δ 163.96, 147.60, 144.85, 144.63, 143.29, 142.66, 141.07, 134.39, 132.57, 132.43, 131.90, 130.46, 130.25, 129.38, 128.17, 125.14, 124.49, 122.63, 122.39, 120.59, 38.60, 16.04.
상기 실시예 1 내지 3과 동일한 방법을 사용하여 하기 표 1에 나타낸 화합물 1 내지 120을 제조하였다.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
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실시예 4. N -(2-플루오로페닐)- N -((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 129)
[반응식 5]
Figure pct00083
단계 1: 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-카르복스알데히드의 합성
일반적 과정 A (스즈키 커플링: Suzuki Coupling)
1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O(9:1) 혼합물 중의 탈기된 아릴 브로마이드(aryl bromide) (1.0 당량) 및 보론산(boronic acid)/에스테르(1.1 당량) 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3 (2.5 당량)를 첨가하고 95℃에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 셀라이트(celite) 세척을 통해 여과하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적 과정 A에 따라 2-브로모-5-카르복스알데히드(2-bromothiazole-5-carboxaldehyde)와 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산([4-(Trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid)을 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 35i를 황색 고체(수율 70%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.06 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
단계 2: 2-플루오로- N -((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)아닐린의 합성
일반적 과정 B (환원적 아미노화: Reductive Amination)
아릴 아민(Aryl amine) (2.0 당량)과 촉매량의 아세트산을 CH2Cl2의 알데히드(1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 TLC를 통해 관찰하면서 이민(imine)이 완전히 형성될 때까지 실온에서 교반하였다. 여분의 메탄올(MeOH)을 증발시키고 잔류물을 테트라하이드로퓨란(THF)에 재용해시켰다. THF 중 1.0M NaCNBH3(1.1 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고 12시간동안 교반하였다. 반응 완료 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해하고 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 1에서 제조한 2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-카르복스알데히드로부터 일반적 과정 B에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-5% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 36p를 옅은 황색 고체(0.15 g, 수율 80%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H)
단계 3: N -(2-플루오로페닐)- N -((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 129)의 합성
일반적 과정 C ( N -아실화, N -acylation)
CH2Cl2중의 2차 아민(amine) (1.0 당량)과 트리에틸아민(triethylamine) (3.0 당량) 용액에 염화 아실(Acyl chloride)/염화 술포닐(sulfonyl chloride) (2.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간동안 교반하면서 서서히 실온으로 온도를 높였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후 진공에서 증발시켜 미정제된 조질 생성물을 수득하였다. 잔류물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 2에서 제조한 2-플루오로-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)아닐린로부터 일반적 과정 C에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 37ae를 밝은 갈색 고체(40.0 mg, 수율 28%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 -7.73 (m, 1H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.3 Hz, 1H)
상기 실시예 4의 방법에 따라 다양한 브로모티아졸 유도체와 보론산 유도체를 사용하여, 하기 표 2에 나타낸 화합물 121 내지 154를 제조하였다.
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
실시예 5. N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (화합물 157)
[반응식 6]
Figure pct00092
시약 및 조건: (a) 상응하는 보론산(boronic acid)/에스테르, Pd(OAc)2, 잔트포스(xantphos), N-메틸 몰포린(N-methyl morpholine), 톨루엔:H2O (2:1), 실온, 7시간; (b) NaBH4, MeOH, 0℃, 1시간; (c) 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane), CH2Cl2, 실온, 12시간; (d) i) 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), 촉매 아세트산(cat. acetic acid), MeOH, ii) THF 중 1.0M NaBH3CN, THF, 실온, 12시간; (e) 염화 2-퀴녹살로일(2-quinoxaloyl chloride), 트리에틸아민, CH2Cl2, 0℃에서 실온, 12시간.
단계 1: 에틸 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (12)의 합성
둥근 바닥 플라스크를 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(ethyl 5-bromo-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate), (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid), Pd(OAc)2 및 잔트포스(xantphos)로 채웠다. 톨루엔 중 N-메틸 몰포린 (N-methyl morpholine) 용액을 첨가한 후 물(H2O)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간동안 강하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해시키고 유기층을 물(H2O)과 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켜 감압상태에서 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.52 g, 수율 77%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
단계 2: 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복스알데히드 (14)의 합성
무수 MeOH 중의 에틸 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 용액에 NaBH4를 0℃에서 조심스럽게 첨가한 후 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 과량의 MeOH를 증발시키고, 0℃에서 물을 천천히 첨가하여 반응물을 급냉시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아서 염수(brine)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축하였다. 무수 DCM 중 알코올 용액에 Dess-Martin periodinane 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후에 반응물을 DCM으로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.26 g, 수율 88%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H)
단계 3: 2-플루오로- N -((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)아닐린 (15)의 합성
상기 실시예 4의 일반적 과정 B에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.12 g, 수율 57%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.78-6.70 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H)
단계 4: N -(2-플루오로페닐)- N -((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드 (16) (화합물 157)의 합성
상기 실시예 4의 일반적 과정 C에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(24.0 mg, 수율 19%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 8.07 (s, merged, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29-7.27 (merged, 1H), 7.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H)
상기 실시예 5의 방법으로 사용하되, 실시예 5의 단계 1에서 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트와 (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산 대신에 다양한 브로모티아디아졸 유도체와 보론산 유도체를 출발물질로 하여, 하기 표 3에 나타낸 화합물 155 내지 157을 제조하였다.
Figure pct00093
중간체의 제조
일부 화합물을 합성함에 있어 스즈키 커플링 반응을 하기 위한 중간체는 하기 방법으로 제조하였다.
[반응식 7]
Figure pct00094
시약 및 조건: (a) 상응하는 아릴 브로마이드(aryl bromide), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, 1,4-디옥산(1,4-dioxane):H2O, 95℃, 12시간; (b) i) 2-플루오로아닐린(2-fluoroaniline), 촉매 아세트산(cat. acetic acid), MeOH, ii) 테트라하드로퓨란(THF)에 있는 1.0M NaBH3CN, 테트라하드로퓨란(THF), 실온, 12시간; (c) 염화 2-퀴녹살로일(2-quinoxaloyl chloride), 트리에틸아민(triethylamine), CH2Cl2, 0℃에서 실온, 12시간; (d) 프로파길 아민(propargyl amine), HATU, DIPEA, DMF, 실온, 24시간; (e) (PhSe)2, 셀렉트플루오(selectfluor), H2O, CH3CN, 실온, 12시간; (f) 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(ethyl 5-bromo-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate), Pd(OAc)2, 잔트포스(xantphos), N-메틸 몰포린(N-methyl morpholine), 톨루엔:H2O (2:1), 실온, 7시간; (g) NaBH4, MeOH, 0℃, 1시간; (h) 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane), CH2Cl2, 실온, 12시간.
[제조예]
제조예 1. 에틸 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트 (18)
RBF를 에틸 5-브로모-1,3,4-티아디아졸-2-카르복실레이트(ethyl 5-bromo-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylate), (4-(트리플루오로메톡시)페닐)보론산((4-(trifluoromethoxy)phenyl)boronic acid), Pd(OAc)2 및 잔트포스(xantphos)로 채웠다. 톨루엔(toluene)에 있는 N-메틸 몰포린 (N-methyl morpholine) 용액을 첨가한 후 물(H2O)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간동안 강하게 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잔류물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해시키고 유기층을 물(H2O)과 염수로 세척한 후 MgSO4로 건조시켜 감압 상태에서 증발시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.65 g, 수율 84%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (s, merged, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
제조예 2. 5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-yl)메탄올 (19)
무수 메탄올(MeOH) (5.0 mL) 중 에스테르(ester) (1.0 당량)의 용액에 NaBH4 (2.0당량)을 0℃에서 아르곤 대기하에 조심스럽게 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 여분의 메탄올(MeOH)를 증발시키고 반응물을 0℃에서 물을 천천히 첨가하여 급냉시키고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켜 여과한 다음 진공에서 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 흰색 고체(0.58 g, 수율 100%)로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
[실험예]
KRAS와 AIMP2-DX2의 발암성 상호작용에 대한 PPI(protein-protein interaction) 억제제를 발굴하기 위해 NanoBiT 기반 스크리닝 시스템을 사용한 화합물 라이브러리 스크리닝을 진행하였다.
본 실험예에서는 하기 재료와 기기를 사용하였다.
· 화합물 라이브러리 (동국대 제공의 1,697개의 다양한 화합물 라이브러리) 및 1,102개의 상업용 화합물 라이브러리(셀렉켐: Selleckchem)
· RPMI + 10mM HEPES 배지 (Hyclone)
· 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum, Hyclone)
· 페니실린/스트렙토마이신 (Hyclone)
· 트립신 (Hyclone)
· Turbofect (Thermo)
· 디메틸 술폭시드(Dimethyl Sulphoxide) (DMSO) (Sigma)
· Nano-Glo 생세포 분석 시스템 키트(Nano-Glo Live Cell Assay System Kit, Promega)
· 플라스미드 미디프렙 키트(Midi-prep Kit, Qiagen)
· 세포 배양 접시 100 x 15mm (Nunc)
· 바닥이 평평한 흰색 96-웰 플레이트 (Corning)
· CH0-K1 세포주(ATCC)
· Glomax Microplate Reader Discover (Promega)
· Countess II FL 자동세포계수기(Automated Cell Counter) (Thermo)
· 트리판 블루 염색약 0.4% (Invitrogen)
· LgBiT-AIMP2-DX2 (Biocon): LgBiT을 함께 발현할 수 있는 AIMP2-DX2
· SmBiT-KRAS (Biocon): SmBiT을 함께 발현할 수 있는 KRAS
· LgBiT-PRKAR2A (Biocon): LgBiT을 함께 발현할 수 있는 PRKAR2A
· SmBiT-PRKACA (Biocon): SmBiT을 함께 발현할 수 있는 PRKACA
실험예 1. 프로토콜
먼저 2x106개의 CH0-K1 세포를 100x15 mm 세포 배양 접시에 시딩하고 24시간 배양한 후에 LgBiT-AIMP2-DX2 및 SmBiT-KRAS를 세포에 형질주입시켰다.
형질주입(transfection)
1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브를 준비하여 LgBiT-AIMP2-DX2 및 SmBiT-KRAS를 각각 4μg씩 넣어주었다. 플라스미드가 포함된 튜브에 예열해둔 무혈청 RPMI 배지 600μL를 첨가한 후 5초간 볼텍싱하여 혼합하였다. 그 다음 16μL의 Turbofect를 튜브에 첨가하고 5초간 볼텍싱하여 혼합한 후 15분 동안 방치하였다. 반응 튜브를 방치하는 동안 배양 접시에서 배양액을 제거한 후 6mL의 새로운 세포 배양배지를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 세포 배양 접시에 첨가하고 부드럽게 혼합한 후 CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후에 배지를 새로운 세포 배양배지로 교환하였다. 24시간 후 세포를 배양 접시에서 분리하여 10mL의 RPMI 성장 배지에 재현탁시켰다. 세포 현탁액 10μL에 10μL의 트리판(trypan) 블루 염색약 0.4%를 첨가한 후 Countess II FL Automated Cell Counter를 사용하여 세포수를 측정하였다. 측정된 세포수를 기반으로 25,000개의 형질주입된 세포를 바닥이 평평한 흰색 96웰 플레이트에 시딩하였다. 24시간 배양 후 세포 배양배지를 제거하고 화합물(3μM)이 첨가된 무혈청 RPMI 배지 100μL를 세포 플레이트에 첨가한 후 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후 아래와 같이 Glomax Discover Microplate Reader를 사용하여 0.4초/웰의 측정시간(integration time)으로 나노루시퍼라제(Nanoluciferase) 활성을 측정하였다.
Nano-Glo Live Cell 분석 준비
사용하기 전에 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 녹여 실온으로 평형화시켰다. 준비된 튜브에 LgBiT-AIMP2-DX2 및 SmBiT-KRAS를 각각 4μg씩 첨가하였다. 1.25 부피의 Nano-Glo® Live Cell 기질과 23.75 부피의 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 조합하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하여 소정량의 재구성된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 제조하였다. (장기간 보관하거나 빛에 노출되면 시약 활성에 손실이 발생할 수 있으므로, 각 실험마다 새로운 Nano-Glo® Live Cell 시약을 준비하였으며 시약 제조 절차는 어두운 조건에서 수행하였다.) Nano-Glo® Live Cell 시약을 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 모든 웰에 제조된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 25μL씩 첨가한 후 37℃, 5% CO2 조건의 가습 배양기에 10분간 배양하였다.
실험예 2. 선택성 확인
KRAS와 AIMP2-DX2의 결합에 대한 선택적 억제를 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 먼저 2x106 개의 CH0-K1 세포를 100x15 mm 세포 배양 접시에 시딩하고 24시간 후에 LgBiT-PRKAR2A와 SmBiT-PRKACA를 세포에 형질주입시켰다.
형질주입
1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브를 준비하여 LgBiT-PRKAR2A와 SmBiT-PRKACA를 각각 4μg씩 첨가하였다. 플라스미드가 포함된 튜브에 예열해둔 무혈청 RPMI 배지 600μL를 첨가한 후 5초간 볼텍싱하여 혼합하였다. 그 다음 16μL의 Turbofect를 튜브에 첨가하고 5초간 볼텍싱하여 혼합한 후 15분 동안 방치하였다. 반응 튜브를 방치하는 동안 배양 접시에서 배지를 제거한 후 6mL의 새로운 세포 배양배지를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 세포 배양 접시에 첨가하고 부드럽게 혼합한 후 CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후에 배지를 새로운 세포 배양배지와 교환하였다. 24시간 후 세포를 배양 접시에서 분리하여 10mL의 RPMI 성장 배지에 현탁시켰다. 세포 현탁액 10μL에 10μL의 트리판 블루 염색약 0.4%를 첨가한 후 Countess II FL Automated Cell Counter를 사용하여 세포수를 측정하였다. 측정된 세포수를 기반으로 25,000개의 형질주입된 세포를 바닥이 평평한 흰색 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 24시간 후 세포 배양배지를 제거하고 화합물(3μM)이 첨가된 무혈청 RPMI 배지 100μL를 세포 플레이트에 첨가한 후 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후 아래와 같이 Glomax Discover Microplate Reader를 사용하여 0.4초/웰의 측정시간으로 나노루시퍼라제(Nanoluciferase) 활성을 측정하였다.
Nano-Glo Live Cell 분석 준비
사용하기 전에 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 녹여 실온으로 평형화시켰다. 준비된 튜브에 LgBiT-AIMP2-DX2와 SmBiT-KRAS를 각각 4μg씩 첨가하였다. 1.25 부피의 Nano-Glo® Live Cell 기질과 23.75 부피의 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 조합하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하여 소정량의 재구성된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 제조하였다. (장기간 보관하거나 빛에 노출되면 시약 활성에 손실이 발생할 수 있으므로, 각 실험마다 새로운 Nano-Glo® Live Cell 시약을 준비하였으며 시약 제조 절차는 어두운 조건에서 수행하였다.) Nano-Glo® Live Cell 시약을 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 모든 웰에 제조된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 25μL씩 첨가한 후 37℃, 5% CO2 조건의 가습 배양기에 10분간 배양하였다.
실험예 3: 용량 의존성 확인
KRAS와 AIMP2-DX2 결합에 대한 용량 의존적 억제를 확인하기 위해 다음과 같은 실험을 수행하였다. 먼저 2x106 개의 CH0-K1 세포를 100x15 mm 세포 배양 접시에 시딩하고 24시간 후에 LgBiT-AIMP2-DX2와 SmBiT-KRAS, 또는 LgBiT-PRKAR2A와 SmBiT-PRKACA를 세포에 형질주입시켰다.
형질주입
1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브를 준비하여 Lg-BiT-AIMP2-DX2와 SmBiT-KRAS, 또는 LgBiT-PRKAR2A와 SmBiT-PRKACA를 각각 4μg씩 첨가하였다. 플라스미드가 포함된 튜브에 예열해둔 무혈청 RPMI 배지 600μL를 첨가한 후 5초간 볼텍싱하여 혼합하였다. 그 다음 16μL의 Turbofect를 튜브에 첨가하고 5초간 볼텍싱하여 혼합한 후 15분 동안 방치하였다. 반응 튜브를 방치하는 동안 배양 접시에서 배지를 제거한 후 6mL의 새로운 세포 배양배지를 첨가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 세포 배양 접시에 첨가하고 부드럽게 혼합한 후 CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후에 배지를 새로운 세포 배양배지와 교환하였다. 24시간 후 세포를 배양 접시에서 분리하여 10mL의 RPMI 성장 배지에 현탁시켰다. 세포 현탁액 10μL에 10μL의 트리판 블루 염색약 0.4%를 첨가한 후 Countess II FL Automated Cell Counter를 사용하여 세포수를 측정하였다. 측정된 세포수를 기반으로 25,000개의 형질주입된 세포를 바닥이 평평한 흰색 96-웰 플레이트에 시딩하였다. 24시간 후 세포 배양배지를 제거하고 3배로 연속 희석된 화합물(0.003-10, 50μM)이 첨가된 무혈청 RPMI 배지 100μL를 세포 플레이트에 첨가한 후 4시간 동안 배양하였다. 4시간 후 아래와 같이 Glomax Discover Microplate Reader를 사용하여 0.4초/웰의 측정시간으로 나노루시퍼라제(Nanoluciferase) 활성을 측정하였다.
Nano-Glo Live Cell 분석 준비
사용하기 전에 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 녹여 실온으로 평형화시켰다. 준비된 튜브에 LgBiT-AIMP2-DX2와 SmBiT-KRAS를 각각 4μg씩 첨가하였다. 1.25 부피의 Nano-Glo® Live Cell 기질과 23.75 부피의 Nano-Glo® LCS 희석 완충액을 조합하고 볼텍싱에 의해 잘 혼합하여 소정량의 재구성된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 제조하였다. (장기간 보관하거나 빛에 노출되면 시약 활성에 손실이 발생할 수 있으므로, 각 실험마다 새로운 Nano-Glo® Live Cell 시약을 준비하였으며 시약 제조 절차는 어두운 조건에서 수행하였다.) Nano-Glo® Live Cell 시약을 볼텍싱에 의해 잘 혼합하였다. 모든 웰에 제조된 Nano-Glo® Live Cell 시약을 25μL씩 첨가한 후 37℃, 5% CO2 조건의 가습 배양기에 10분간 배양하였다.
상기 실험 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
Figure pct00095
Figure pct00096
상기 표 4에서 억제율(%)는 단일 농도(3uM)에서 AIMP2-DX2와 KRAS 결합에 대한 본 발명 화합물의 억제율을 나타낸다. IC50는 농도의존적 실험을 통해 AIMP2-DX2와 KRAS 결합을 50% 억제할 수 있는 본 발명 화합물의 농도를 측정한 것이고, PRKACA-PRKAR2A의 결합 억제를 통해 본 발명 화합물이 다른 결합에는 영향을 주지 않고 AIMP2-DX2-KRAS의 결합만 특이적으로 억제할 수 있다는 것을 보여준다.
본 발명에 따른 (a) 화합물 44 및 (b) 화합물 48에 의한 AIMP2-DX2와 KRAS 결합의 억제효능을 루시퍼라제 활성 측정으로 평가한 결과를 도 1에 나타내었다. 화합물 44 및 화합물 48은 모두 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합에 대해 효과적인 억제 활성을 나타내었다, 특히, 화합물 44는 3uM 단일 농도에서 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합에 대해 86.46%의 결합억제율을 보였으며, 이후 농도실험을 통해 AIMP2-DX2-KRAS 결합의 50% 저해 농도 (IC50)가 0.308uM로 측정되었으며, PRKACA-PRKAR2는 실험농도범위에서 IC50가 측정되지 않았다(ND)는 사실에 비추어 볼때, 화합물 44는 AIMP2-DX2와 KRAS의 결합만을 특이적으로 저해하는 화합물임을 확인할 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00097

    상기 식에서,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 각각 C 또는 N이고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 또는 -O-CH2-C6-10 아릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 및 O-CH2-C6-10 아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 또는 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 및 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -NH-CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 2의 화합물인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 또는 -O-CH2-C6-10 아릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-5-6원 헤테로아릴, -O-SO2-C6-10 아릴, 및 O-CH2-C6-10 아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고, R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 5-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
    R3는 C3-8 사이클로알킬, -C1-6 알킬-C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, -C1-6 알킬-C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴 및 5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 알킬, 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고; R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, C6-10 아릴, -CO-C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -NH-CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐, 또는 -O-CH2-페닐이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -O-CO-퓨라닐, -O-SO2-페닐 및 -O-CH2-페닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 벤젠 고리와 함께, 벤조디옥솔, 벤즈옥사졸, 벤조퓨란, 디하이드로벤조퓨란, 디옥소이소인돌린 고리를 형성할 수 있고;
    R3는 C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐 또는 피페리디닐이고, 이때 상기 C3-8 사이클로알킬, -CH2-C3-8 사이클로알킬, 페닐, 벤질, 피리디닐, 피라졸릴, 테트라하이드로피라닐 및 피페리디닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, C1-6 알킬, 또는 -COO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
    Figure pct00099
    또는
    Figure pct00100
    이고, 이때 상기 C1-6 알킬, -CO-C1-6 알킬, 페닐, 나프틸, -CO-페닐, 퓨라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 벤조퓨라닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
    Figure pct00101
    및
    Figure pct00102
    은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, -NH2, -NO2, -COOH, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시로 치환될 수 있는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-(2-플루오로페닐)- N-((5-페닐티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (2) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-페닐티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드:
    (3) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(m-톨릴)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (4) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(m-톨릴)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (5) N-사이클로펜틸-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (6) N-사이클로헥실-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (7) N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퓨란-2-카르복사미드;
    (8) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (9) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)옥사졸-4-카르복사미드;
    (10) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티아졸-4-카르복사미드;
    (11) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)티아졸-2-카르복사미드;
    (12) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (13) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (14) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (15) N-벤질-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (16) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
    (17) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
    (18) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (19) N-((5-(4-클로로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (20) N-((5-(4-클로로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (21) N-((5-(4-클로로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (22) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (23) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (24) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (25) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (26) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (27) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (28) N-벤질-N-((5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (29) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (30) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (31) N-((5-(3-에틸-4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (32) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-하이드록시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (33) N-((5-(3-에틸-4-하이드록시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (34) N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퓨란-2-카르복사미드;
    (35) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (36) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (37) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아미드;
    (38) 4-아미노-N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아미드;
    (39) 4-((3-플루오로페닐)((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)카바모일)벤조산;
    (40) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (41) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (42) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-2-나프타미드;
    (43) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (44) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (45) N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-페닐퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (46) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴놀린-2-카르복사미드;
    (47) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
    (48) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (49) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (50) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (51) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (52) 5-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (53) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (54) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (55) N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피리딘-2-일)퓨란-2-카르복사미드;
    (56) N-벤질-N-((5-(4-메톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (57) N-(2,4-디플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (58) N-(3,4-디플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (59) N-((5-(4-에톡시페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퓨란-2-카르복사미드;
    (60) N-((5-(4-에톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (61) N-((5-(4-에톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (62) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (63) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (64) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-프로폭시페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (65) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (66) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-이소프로폭시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (67) N-((5-(4-(디플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (68) N-((5-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (69) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (70) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (71) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)옥사졸-5-카르복사미드;
    (72) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)이소옥사졸-5-카르복사미드;
    (73) N-(2-플루오로페닐)-5-니트로-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (74) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (75) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (76) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (77) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (78) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (79) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (80) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (81) 4-(5-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)티오펜-2-일)페닐 퓨란-2-카르복실레이트;
    (82) 4-(5-((N-(3-클로로페닐)펜탄아미도)메틸)티오펜-2-일)페닐 벤젠설포네이트;
    (83) N-((5-(4-(벤질옥시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(3-클로로페닐)펜탄아미드;
    (84) N-(3-클로로페닐)-N-((5-(4-((4-메틸벤질)옥시)페닐)티오펜-2-일)메틸)펜탄아미드;
    (85) N-((5-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (86) N-((5-(벤조[d]옥사졸-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (87) N-((5-(벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (88) N-((5-(벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(4-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (89) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-모르폴리노피라진-2-카르복사미드;
    (90) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드;
    (91) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-(4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드;
    (92) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-6-카르복사미드;
    (93) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (94) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
    (95) N-((5-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (96) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)아세타마이드;
    (97) 4-아세타미도-N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤즈아마이드;
    (98) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(2-메틸-1,3-디옥소이소이돌린-5-일)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (99) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르복사미드;
    (100) N-(3-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (101) N-(4-플루오로페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (102) N-(2-브로모페닐)-N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)퓨란-2-카르복사미드;
    (103) N-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(o-톨릴)퓨란-2-카르복사미드;
    (104) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
    (105) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-니트로퓨란-2-카르복사미드;
    (106) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-5-니트로벤조퓨란-2-카르복사미드;
    (107) N-(2-플루오로페닐)-5-메톡시-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)벤조퓨란-2-카르복사미드;
    (108) N-사이클로부틸-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (109) N-사이클로펜틸-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (110) N-사이클로헥실-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (111) N-(사이클로헥실메틸)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (112) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (113) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (114) tert-부틸 4-(N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미도)피퍼리딘-1-카르복시레이트;
    (115) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피퍼리딘-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (116) N-((5-(4-플루오로-3-메틸페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐 l)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (117) N-((5-(3-에틸-4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐 l)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (118) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피라진-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (119) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(피리미딘-5-일)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
    (120) N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메틸)-N-(1H-피라졸-4-일)퀴녹살린-2-카르복사미드.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 3의 화합물인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]
    Figure pct00103

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 알킬-NH2, -CO-NH2, -SO2-NH2, 또는 -O-C1-6 알킬-O-C1-6 알킬이고, 이때 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3는 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴, 또는 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C6-10 아릴, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클릴 및 -C1-6 알킬-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬, 또는 -CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴, 또는 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5-10원 헤테로아릴, 5-10원 헤테로사이클릴 및 -5-6원 헤테로아릴-5-6원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이고, 상기 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 지방족 헤테로고리이다.
  6. 제5항에 있어서,
    R3는 C1-6 알킬, 사이클로프로필, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 또는 모르폴리노에틸이고, 이때 상기 C1-6 알킬, 사이클로프로필, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 및 모르폴리노에틸은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐, CN, -COOH, C1-6 알킬 또는 -CO-C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 피리디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
    Figure pct00104
    또는
    Figure pct00105
    이고, 이때 상기 피리디닐, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로벤조디옥시닐,
    Figure pct00106
    및
    Figure pct00107
    은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (121) N-((2-(4-플루오로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (122) N-((2-(4-클로로-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (123) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-메톡시-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (124) N-((2-(4-(디플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (125) N-((2-(4-(디플루오로메톡시)-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (126) 6-클로로-N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (127) N-(2-플루오로페닐)-6-모르폴리노-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)피라진-2-카르복사미드;
    (128) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (129) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (130) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (131) N-(3-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (132) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (133) N-(피리딘-2-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (134) N-(피리딘-3-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (135) N-에틸-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (136) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)피페리딘-1-일)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (137) N-(피리딘-3-일)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (138) 3-(N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미도)피리딘-1-이움 클로라이드;
    (139) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티아졸-5-일)메틸)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-2-카르복사미드;
    (140) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-(메톡시메톡시)-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (141) N-(4-플루오로페닐)-N-((2-(4-히드록시-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (142) N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(3-메틸피리딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (143) N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(피리미딘-2-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (144) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-메톡시페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (145) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-사이클로프로필퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (146) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)피콜린아미드;
    (147) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(4-시아노페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (148) N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-모르폴리노에틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (149) 4-(N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드)벤조산;
    (150) N-((2-(4-(아미노메틸)페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (151) N-((2-(4-카바모일페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (152) N-((2-(4-카바모일-3-메틸페닐)티아졸-5-일)메틸)-N-(2-플루오로페닐)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (153) N-(2-플루오로페닐)-N-((2-(4-설퍼모일페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
    (154) N-(3-아세틸페닐)-N-((2-(4-클로로페닐)티아졸-5-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 하기 화학식 4의 화합물인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 4]
    Figure pct00108

    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, 또는 C1-6 알콕시이고, 이때 상기 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시는 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3는 C6-10 아릴 또는 5-6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 C6-10 아릴 및 5-6원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 5-10원 헤테로아릴이고, 이때 상기 5-10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로고리이다.
  9. 제8항에 있어서,
    R3는 페닐 또는 피리디닐이고, 이때 상기 페닐 및 피리디닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있고;
    R4는 피라지닐 또는 퀴녹살리닐이고, 이때 상기 피라지닐 및 퀴녹살리닐은 각각 독립적으로 치환되지 않거나, 또는 1 내지 4개의 할로겐 또는 C1-6 알킬로 치환될 수 있는 것인 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (155) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드;
    (156) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(3-메틸-4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드; 및
    (157) N-(2-플루오로페닐)-N-((5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)퀴녹살린-2-카르복사미드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환이 암인 약학 조성물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    상기 암이 암종(carcinoma), 림프종 (lymphoma), 모세포종 (blastoma), 육종 (sarcoma), 지방육종 (liposarcoma), 신경내분비종 (neuroendocrine tumor), 중피종 (mesothelioma), 신경초종 (schwanoma), 수막종 (meningioma), 샘암종(adenocarcinoma), 흑색종 (melanoma), 백혈병 (leukemia), 악성 림프종 (lymphoidmalignancy), 편평세포암종 (squamous cell cancer), 편평상피세포암 (epithelial squamous cell cancer), 폐암 (lung cancer), 소세포폐암 (small-cell lungcancer), 비소세포폐암 (non-small cell lungcancer), 폐샘암종 (adenocarcinoma of the lung), 폐편평암종 (squamous carcinoma of the lung), 복막종 (cancer of the peritoneum), 간세포성종 (hepatocellular cancer), 위암종 (gastric or stomach cancer), 위장관종 (gastrointestinal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 뇌암 (brain cancer), 아교모세포종 (glioblastoma), 자궁경부암 (cervical cancer), 난소암 (ovarian cancer), 간암 (liver cancer), 방광암 (bladder cancer), 간암 (hepatoma), 유방암 (breast cancer), 결장암 (colon cancer), 직장암 (rectal cancer), 결장직장암 (colorectal cancer), 자궁내막 또는 자궁암 (endometrial or uterine carcinoma), 침샘암 (salivary gland carcinoma), 신장암 (kidney and renal cancer), 전립선암 (prostate cancer), 외음암 (vulval cancer), 갑상선암 (thyroid cancer), 간암종 (hepatic carcinoma), 항문암종 (anal carcinoma), 음경암종 (penile carcinoma), 고환암 (testicular cancer), 식도정맥류암 (esophageal cancer), 담도암 (biliary tract), 대장암(colorectal cancer) 및 두경부암 (head and neck cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  15. KRAS 돌연변이나 과발현으로 인한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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