KR20240038024A

KR20240038024A - B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR20240038024A
Application number: KR1020247005672A
Authority: KR
Inventors: 강 리우; 보 리앙; 후안밍 첸; 자오지안 지앙
Original assignee: 상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨
Priority date: 2021-07-23
Filing date: 2022-07-22
Publication date: 2024-03-22
Also published as: AU2022314096B2; AU2022314096A1; CN117677617A; EP4375282A4; TWI845992B; EP4375282A1; US20240336607A1; CA3226632A1; TW202313600A; JP7751914B2; WO2023001298A1; CN115677681A; JP2024525966A

Abstract

본 발명은 B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 방법은 공정을 최적화함으로써 식 I의 화합물(각 기는 명세서에 정의된 바와 같음)의 새로운 제조 방법을 얻었다. 상기 방법은 수율을 현저히 향상시키고, 제품의 순도를 향상시키며 생성물에서 유전 독성 불순물을 현저히 감소시킬 수 있다. 본 발명은 식 I의 화합물의 제조를 위한 새로운 중간체를 더 개시한다.

Description

B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법

본 발명은 의약 및 정밀화학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제의 제조 방법 및 상기 억제제의 제조를 위한 새로운 중간체에 관한 것이다.

I

식 I로 표시되는 일련의 화합물은 B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제로서, Shanghai Zhimeng Pharmaceutical Technology Co., Ltd.에서 개발하였으며 임상 시험 단계에 있는 신규 B형 바이러스성 간염 약물이다. 현재 시판 중인 B형 간염 약물은 B형 간염 바이러스의 복제를 제한적으로 제어하고, 간경변증의 진행을 지연시킬 수 있지만, 만성 B형 간염을 치료하는 경우는 매우 적다. 식 I의 화합물은 HBV 바이러스 뉴클레오캡시드의 형성을 억제하여 만성 B형 간염의 기능적 치료율을 향상시키며, 전임상 연구 결과에 따르면 이는 우수한 안전성과 유효성을 가지는 것으로 나타났다.

따라서, 상기 화합물의 제조 공정을 개발하고 최적화하는 것은 생산 비용을 절감하고, 시장화를 촉진하며, 가능한 빨리 더 많은 환자에게 혜택을 주는 데 중요한 의미가 있다.

본 발명은 수율이 높고, 조건이 온화하며, 생성물의 순도가 높고, 부작용이 낮으며, 조작이 편리하고, 유전 독성을 갖는 중간체의 사용을 피할 수 있는 식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한 식 I의 화합물의 제조를 위한 새로운 중간체, 즉 식 II의 화합물 및 식 III의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 제1 양태에서, 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 라세미체의 제조 방법을 제공하며, 상기 제조 방법은,

1) 촉매의 존재 하에, 식 II의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하되;

R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 아미노기, 히드록실기, 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐, 니트로기, 아미노기, 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 복수(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환기로 치환됨을 의미하며;

R₆은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;

Q는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기, 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하는 6-10원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

X는 할로겐이다.

다른 바람직한 예에서, 식 I에 따른 입체이성질체는 R 이성질체이다.

다른 바람직한 예에서, 식 I에 따른 입체이성질체는 S 이성질체이다.

다른 바람직한 예에서, 상기 R 이성질체는 하기 식 I-R로 표시되는 구조이되,

I-R

여기서, 각 기는 위에 정의된 바와 같다.

다른 바람직한 예에서, R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, n은 0이다.

다른 바람직한 예에서, Q는 할로겐으로 치환된 C6-C10 아릴기, 바람직하게는 할로겐으로 치환된 페닐기, 중수소와 할로겐으로 공통 치환된 페닐기이다.

다른 바람직한 예에서, X는 브롬 또는 요오드이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 촉매는 요오드화(제1)구리, 염화(제1)구리, 브롬화(제1)구리, 황산구리, 구리 분말, 산화(제1)구리, 수산화(제1)구리, 아세트산(제1)구리, 구연산구리, 메탄술폰산구리, 불화붕산구리, 염기성 탄산구리, 글루콘산구리, 주석산(제1)구리, 아세틸아세토산구리, 8-히드록시퀴놀린구리, 티오시안산(제1)구리, 질산(제1)구리, 시안화(제1)구리, 옥살산구리, 인산구리, 트리플루오로메탄술폰산(제1)구리, 포름산구리, 셀렌화구리, 디클로로(1,10-페난트롤린)구리, (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리, CuTC, 또는 이들의 조합 또는 이들의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에서, CuTC는 티오펜-2-포름산제1구리(I)를 의미한다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)은 촉매 및 하기 구조로 이루어진 군으로부터 선택된 리간드의 공통 존재 하에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 촉매는 구리 분말이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 촉매 대 식 II의 화합물의 몰비는 0.2 ~ 3이고, 바람직하게는 0.4 ~ 2이며, 보다 바람직하게는 0.6 ~ 1.5이고, 가장 바람직하게는 0.8 ~ 1.2이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)은 40~150℃, 바람직하게는 50~130℃, 보다 바람직하게는 60~110℃에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)의 반응 시간은 0.1 ~ 36 h, 바람직하게는 0.3 ~ 10 h, 보다 바람직하게는 0.4 ~ 5 h이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 촉매는 산화제1구리, 염화제1구리, 요오드화제1구리, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)은 촉매 및 리간드의 공통 존재 하에서 수행되고, 상기 촉매 대 식 II의 화합물의 몰비는 0.0001 ~ 1(바람직하게는 0.001 ~ 0.5, 보다 바람직하게는 0.005 ~ 0.2, 가장 바람직하게는 0.01 ~ 0.1)이고;

상기 촉매 대 상기 리간드의 몰비는 0.2 ~ 5.0(바람직하게는 0.5 ~ 2.0, 보다 바람직하게는 0.8 ~ 1.2)이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)은 염기의 존재 하에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 염기는 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔, 1,8-디아자비시클로운데크-7-엔(DBU), 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 인산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1)에서, 상기 염기 대 식 II의 화합물의 몰비는 0.5 ~ 5.0, 바람직하게는 1.0 ~ 2.0이다.

다른 바람직한 예에서, 식 I의 화합물은

및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 1) 이전에, 상기 방법은,

2) 식 III의 화합물과 할로겐화 시약을 반응시켜 식 II의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하되;

식 III의 화합물에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, X 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같다.

다른 바람직한 예에서, 단계 2)에서, 상기 할로겐화 시약은 N-요오도숙신이미드(NIS), 요오드, 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 염소 가스, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드(NBS), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 2)에서, 상기 할로겐화 시약 대 식 III의 화합물의 몰비는 0.8 ~ 2, 바람직하게는 0.9 ~ 1.8, 보다 바람직하게는 1.1 ~ 1.5이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 2)는 40~100℃, 바람직하게는 50~90℃, 보다 바람직하게는 55~85℃에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 2)는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매, 바람직하게는 아세토니트릴에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 2) 이전에, 상기 제조 방법은,

3) 식 IV의 화합물과 카르보닐화 시약을 반응시켜 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체를 얻는 단계; 및

4) 단계 3)에서 얻은 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체를 분리하지 않고, 시스템에서 아미노화 시약과 직접 반응시켜 식 III의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하되;

식 IV의 화합물 및 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같다.

다른 바람직한 예에서, 식 IV의 화합물은 R 이성질체이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3)에서, 상기 카르보닐화 시약은 트리포스겐, CDI, 칼륨 이소시아네이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는

단계 4)에서, 상기 아미노화 시약은 암모니아수, 암모니아 가스, 암모니아 유기 용액, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3)에서, 상기 카르보닐화 시약은 트리포스겐이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3)에서, 상기 카르보닐화 시약 대 상기 식 IV의 화합물의 몰비는 0.2 ~ 2, 바람직하게는 0.25 ~ 1.5, 보다 바람직하게는 0.3 ~ 1.2이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3) 및/또는 단계 4)는 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기의 존재 하에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3) 및/또는 단계 4)에서, 상기 염기는 피리딘이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3) 및/또는 단계 4)에서, 상기 염기 대 상기 식 IV의 화합물의 몰비는 0.5 ~ 5, 바람직하게는 1.0 ~ 4.0, 보다 바람직하게는 2.0 ~ 3.5이다.

다른 바람직한 예에서, 상기 아미노화 시약 대 상기 식 IV의 화합물의 몰비는 1.0 ~ 30, 바람직하게는 3 ~ 20, 보다 바람직하게는 8.0 ~ 15이다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3) 및/또는 단계 4)는 테트라히드로푸란, 메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 자일렌, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3) 및/또는 단계 4)는 디클로로메탄에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 3)은 -40~40℃, 바람직하게는 -30~30℃, 보다 바람직하게는 -20~20℃에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 4)는 -40~10℃, 바람직하게는 -30~5℃, 보다 바람직하게는 -20~0℃에서 수행된다.

다른 바람직한 예에서, 단계 4)에서 10~40℃ 사이의 물로 반응을 ??칭한다.

본 발명의 제2 양태에서, 식 II로 표시되는 중간체를 제공하되,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, X 및 Q는 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같다.

다른 바람직한 예에서, 식 II로 표시되는 중간체는

으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제3 양태에서, 식 III으로 표시되는 중간체를 제공하되,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 본 발명의 제1 양태에서 정의된 바와 같다.

다른 바람직한 예에서, 식 III으로 표시되는 중간체는

로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제4 양태에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 라세미체의 제조에서 본 발명의 제2 양태에 따른 식 II로 표시되는 중간체 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 식 III으로 표시되는 중간체의 용도를 제공한다.

본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술적 특징과 하기(예를 들어, 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술적 특징은 서로 조합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있음을 이해해야 한다. 편폭에 한하여, 여기에서는 더 이상 일일이 설명하지 않는다.

본 발명자들은 장기적이고 심층적인 연구 끝에 공정을 최적화함으로써 식 I의 화합물의 새로운 제조 방법 및 식 I의 화합물의 제조를 위한 새로운 중간체를 얻었다. 상기 방법은 수율이 높고, 생성물의 순도가 높으며, 조건이 온화하고, 조작이 안전하고 편리하며, 마지막 세 단계에서 유전 독성을 갖는 중간체의 생성을 피할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 방법은 아닐린계 주요 중간체로부터 출발하여 요소를 형성한 후 Ullmann 반응을 이용하여 고리화함으로써 본 발명의 B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 억제제를 합성한다. 본 발명자들은 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.

용어

본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용된 용어는 당업자에게 공지된 일반적인 의미를 갖는다.

본 발명에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I, 바람직하게는 Cl, Br 또는 I를 의미한다.

본 발명에서, “C1-C6알킬기”는 1 ~ 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하는 바, 예를 들어, 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 네오펜틸기(neopentyl group), tert-펜틸기(tert-pentyl group), 또는 유사한 기이다.

본 발명에서, 용어 “C6-C10 아릴기”는 고리 상에 헤테로 원자를 포함하지 않는 6 ~ 10개의 탄소 원자를 가진 방향족 고리기를 의미하는 바, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기(naphthyl group) 등이다.

용어 “복수”는 2, 3 또는 4개를 의미한다.

용어 “6-10원 헤테로아릴기”는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자 및 3 ~ 9개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 헤테로 고리를 의미한다. 비제한적인 예는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함한다. 상기 헤테로아릴 고리는 아릴기, 헤테로 고리기 또는 시클로알킬 고리에 축합될 수 있으며, 여기서 모체 구조에 연결되어 있는 고리가 바로 헤테로아릴 고리이다. 헤테로아릴기는 선택적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.

용어 “실온”은 10~40℃, 바람직하게는 15~30℃, 보다 바람직하게는 20~30℃를 의미한다.

식 I의 화합물

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 합성 방법에 의해 제조된 식 I의 화합물은 훨씬 더 수율과 더 높은 순도를 가지며, 합성 과정에서 조작이 간단하고, 니트로화 등의 위험인자가 비교적 높은 조작을 수반하지 않음과 동시에 컬럼 크로마토그래피의 사용 등 대규모 생산에 적합하지 않은 공정 조작을 피한다. 상기 화합물을 합성하는 마지막 세 단계에서 중간체는 AMES 검출에서 모두 음성이고, 모두 유전 독성을 포함하지 않는다. 상기 화합물에서 유전 독성 불순물 한도를 초과할 위험을 감소시킨다.

본문에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 산 또는 염기와 형성되는 약물로서 사용하기에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염과 유기염을 포함한다. 바람직한 염은 본 발명의 화합물이 산과 형성되는 염이다. 염을 형성하기에 적합한 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 불화수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulphuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등 무기산; 포름산(formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(Succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 젖산(lactic acid), 사과산(malic acid), 주석산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 피크르산(picric acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄술폰산(Methanesulfonic acid), 에탄술폰산(Ethanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid), 나프탈렌술폰산(Naphthalenesulfonic acid) 등 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(Phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid) 등 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

다른 바람직한 염은 본 발명의 화합물이 염기와 형성되는 염이며, 예를 들어, 알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염(sodium salt) 또는 칼륨염(potassium salt)), 알칼리 토금속염(예를 들어, 마그네슘염(Magnesium salts) 또는 칼슘염(calcium salt)), 암모늄염(예를 들어, 저급 알칸올암모늄염(Alkanol ammonium salt) 및 기타 약학적으로 허용 가능한 아민염), 예를 들어, 메틸아민염(Methylamine salt), 에틸아민염(Ethylamine salt), 프로필아민염(Propylamine salt), 디메틸아민염(Dimethylamine salt), 트리메틸아민염(Trimethylamine salt), 디에틸아민염(Diethylamine salt), 트리에틸아민염(Triethylamine salt), tert-부틸아민염(tert-butylamine salt), 에틸렌디아민염(Ethylenediamine salt), 히드록시에틸아민염(Hydroxyethylamine salt), 디히드록시에틸아민염(Dihydroxyethylamine salt), 트리히드록시에틸아민염(Trihydroxyethylamine salt), 및 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 라이신(Lysine)으로 각각 형성된 아민염이다.

기존 합성 방법

화합물 을 예로 들면, WO2017173999 A1의 실시예 6에 개시된 내용을 참조하면, 상기 화합물은 하기와 같이 제조된다.

WO2017173999 A1의 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 단계 3에서는 아세트산 무수물을 용매로 하고 농질산을 사용하여 니트로화 반응을 수행하는데, 반응 조건이 비교적 격렬하다. 니트로화 반응은 많은 양의 열과 다중 니트로화의 잠재적 위험을 발생시켜 이는 생산 규모 확대에 도움이 되지 않고, 이후 생산에서 비교적 높은 안전 위험을 초래한다.

WO2017173999 A1의 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 중간체 26부터 시작하여 네 단계를 거쳐 최종 고리화 반응을 일으키는데, 네 단계 반응의 수율은 각각 65.3%, 32.6%, 69.3%, 24.9%로, 상대적으로 수율이 낮다. 마지막 단계의 반응에서는 생성물을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요하므로 대규모 생산의 요구에 적합하지 않다.

WO2017173999 A1의 실시예 6에 나타낸 바와 같이, 상기 제조 경로에서, 단계 3-5에서 생성된 중간체 27, 28, 29는 모두 니트로벤젠 또는 o-페닐렌디아민 구조를 포함하고 있어 잠재적인 위험이 있다. API의 중간체는 모두 ppm 수준 분석 방법을 개발하여 이를 엄격하게 제어해야 하며, 상기 중간체의 잔류는 API의 품질 관리에 영향을 미치므로 깨끗하게 제거되지 않으면, 엄격한 임상 요구를 충족할 수 없고, 안전하고 규정을 준수하는 임상 샘플의 대규모 제조에 도움이 되지 않는다.

본 발명의 합성 방법

상기 기존 합성 방법과 달리, 화합물 4 를 예로 들면, 본 발명의 합성 경로는 하기와 같은 바,

1) p-톨루엔술폰산의 촉매작용 하에서 화합물 24와 화합물 31로부터 화합물 32를 생성하는 단계;

2) 레이니 니켈의 촉매작용 하에서 수소 가스에 의해 화합물 32를 화합물 33으로 환원시키는 단계;

3) 키랄 크로마토그래피, 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 또는 기타 분리 방법을 이용하여 라세미 화합물 33을 분리하여 키랄 순수 화합물 34를 얻는 단계;

4) 피리딘의 작용 하에서 화합물 34와 트리포스겐 및 암모니아수로부터 화합물 17을 생성하는 단계;

5) 피리딘-p-톨루엔술폰산염의 촉매작용 하에서 화합물 17로부터 화합물 9를 생성하는 단계;

6) 구리 분말과 DBU의 촉매작용 하에서 화합물 9를 반응시켜 화합물 4를 생성하는 단계를 포함하되;

단계 1)은 톨루엔, 자일렌, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는 단일 용매 또는 용매 조합에서 수행된다. 바람직하게는, 톨루엔이다.

단계 1)에서 산은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 캄포르술폰산을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 바람직하게는, p-톨루엔술폰산이다.

단계 1)에서 화합물 31에 대한 산의 용량의 질량비는 0.1 ~ 1이고, 바람직하게는, 0.25이다.

단계 1)에서 화합물 31에 대한 화합물 24의 용량의 몰비는 0.90 eq. ~ 1.5 eq.이고, 바람직하게는 1.2 eq.이다.

단계 1)에서 온도는 60~120℃이고, 바람직하게는 110~120℃이다.

단계 2)에서 니트로기는 철분말, 아연분말, 차아황산나트륨, 이염화주석 등의 환원제나 촉매적 수소화를 통해 환원될 수 있다.

단계 2)에서 니트로기의 촉매적 수소화 반응에 사용되는 촉매는 팔라듐 탄소(Pd/C), 백금 탄소(Pt/C), 레이니 니켈, 수산화팔라듐 탄소(Pd(OH)₂/C)를 포함하지만 이에 한정되지 않고, 바람직하게는, 레이니 니켈이다.

단계 2)에서 레이니 니켈을 사용하여 니트로기의 촉매적 수소화 반응을 수행하는 경우, 화합물 32에 대한 이의 질량비는 0.1 ~ 0.5이고, 바람직하게는 0.3이다.

단계 2)는 에탄올, 메탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란 및 물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 단일 용매 또는 용매 조합에서 수행되며, 바람직하게는, 에틸아세테이트이다.

본 발명의 식 IV의 화합물(예를 들어, 화합물 33)은 상기 제조 방법을 사용하여 제조할 수도 있고, 기존 기술의 공지된 제조 방법을 사용하여 제조할 수도 있으며, 또는 시판 중인 제품일 수도 있다는 것을 이해해야 한다.

상기 기존 합성 방법과 비교하면, 본 발명에 따른 합성 방법은 원래 단계 3) 및 후속 공정을 최적화하여 화합물 4로 표시되는 식 I의 화합물을 제조하였다. 세 단계 반응의 수율은 각각 90.86%, 86.9%, 83.5%이고, 총 수율은 65.9%이다. 이전 문헌의 라세미체 합성의 네 단계 반응(수율은 각각 70%, 93.8%, 90%, 75.4%)에서의 총 수율 44.6%에 비해 총 수율이 현저히 향상되었다. 본 발명에 따른 합성 방법에서, 중간체 17, 중간체 9는 경고 구조를 함유하지 않는 것으로 검출되었으며, 화합물 4로 표시되는 식 I의 화합물에 대한 관련 불순물 잔류의 영향을 효과적으로 방지한다. 본 방법은 마지막 세 단계에서 정제를 위한 컬럼 크로마토그래피의 사용을 피하여 정제 효율을 효과적으로 향상시킨다. 본 방법은 동시에 원래 합성 공정에서의 니트로화와 같은 안전 위험이 비교적 높은 조작을 피하고, 생산 규모 확대에 더 도움이 된다. 상기 방법은 수율이 높고, 불순물이 제어 가능하며, 조작이 편리하고, 킬로그램 규모의 제조에 적합한 등의 장점을 가진다.

식 II의 화합물 및 식 III의 화합물

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, X 및 Q는 위에 정의된 바와 같다.

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 위에 정의된 바와 같다.

본 발명의 식 II의 화합물 및 식 III의 화합물은 대부분 1차 아닐린 또는 니트로벤젠과 같은 경고 구조를 함유하지 않으며, 이는 목적 생성물인 식 I의 화합물의 품질 관리에 매우 유리한 것으로 확인되었다.

기존 기술과 비교하면, 본 발명은 하기와 같은 주요 장점을 가진다.

(1) 상기 제조 방법은 수율이 높고, 공정 조작이 안전하며, 확대가 용이하고, 조건이 온화하며, 화학합성 단계에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리가 필요하지 않는 등의 장점을 가지고; 상기 제조 방법은 비용이 저렴한 장점을 더 가지며;

(2) 상기 제조 방법은 경고 구조를 갖는 중간체의 사용을 피하여 제조 과정과 최종 생성물에서 불순물 제어의 어려움을 효과적으로 줄인수 있다.

이하, 구체적인 실시예를 결부하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 제시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건. 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 분량은 중량에 따라 계산된다.

달리 정의되지 않는 한, 본문에 사용되는 모든 전문용어와 과학 용어는 당업자가 숙지하는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 같은 임의의 방법과 재료는 본 발명의 방법에 응용될 수 있다. 본문에 따른 비교적 바람직한 실시 방법과 재료는 단지 시범용이다.

실시예 1: 화합물 32의 합성

실온에서, 반응기에 톨루엔(303 kg), 화합물 31(35 kg) 및 p-톨루엔술폰산(7 kg)을 차례로 첨가하고, 105~115℃로 승온시킨 후, 1시간 동안 교반하여 수분을 분리하였다. 60~80℃로 낮춘 후 화합물 24(28.33 kg)를 반응기에 첨가하고, 110~120℃로 승온시킨 후, 환류 하에 12시간 동안 수분분리 반응을 수행하였다. 78~80℃로 낮춘 후 p-톨루엔술폰산(180 g) 및 화합물 24(505 g)를 추가로 첨가하여 계속 가열하고 환류 하에 7 ~ 8 h 동안 수분을 분리하였으며, HPLC 대조 결과 대부분 화합물 31이 완전히 전환된 것을 확인하였고; 반응 시스템을 50~55℃로 낮춘 후 메탄올(35.4 kg)을 첨가하여 2시간 동안 교반하며, 온도를 낮춘 후 여과하고, 생성된 필터케이크를 소량의 톨루엔/메탄올 용액으로 헹구었다. 필터케이크를 건조시킨 후 40.5 kg의 화합물 32를 얻었으며, 수율은 72.5%이고, HPLC 순도는 98%였다. MS:[M+H]⁺=551.4/553.4

실시예 2: 화합물 33의 합성

실온에서, 에틸아세테이트(8 L), 화합물 32(178.3 g, 1.0 eq.), 트리에틸아민(80 mL) 및 레이니 니켈(48 g, 27%)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 시스템을 수소로 3회 치환한 후 실온에서 8 h 동안 반응시키고, HPLC 대조 결과 화합물 32가 완전히 전환된 것을 확인하였다. 여과한 후 여액을 농축하여 160.4 g의 화합물 33을 얻었다. 수율은 95.1%이고, HPLC 순도는 98.2%였다. MS:[M+H]⁺=521.5/523.5

실시예 3: 화합물 33의 분리

5 g의 라세미 화합물 33을 취하고, 메탄올을 주요 이동상으로 하여 키랄 크로마토그래피를 사용하여 이를 분리하였다. 키랄 분리시켜 1.3 g의 화합물 34(ee>99%) 및 1.78 g의 화합물 34-S를 얻었다.

실시예 4: 화합물 17의 합성

-10℃에서 디클로로메탄(6 L)에 용해된 트리포스겐(BTC)(170.75 g, 0.58 mol) 용액을 조제하였다. 디클로로메탄(4.8 L)에 용해된 화합물 34(600 g, 1.15 mol) 용액을 상기 디클로로메탄에 용해된 트리포스겐 용액에 천천히 적가하였다. 30분 동안 교반하였다. -5℃ 이하에서, 디클로로메탄(1.2 L)에 용해된 피리딘(273.07 g, 3.45 mol) 용액을 적가하고, 첨가가 완료된 후 20분 동안 계속 교반하였다. -5℃ 이하에서, 암모니아수(0.9 L)를 적가하고, 적어도 30분 동안 계속 교반하였다.

HPLC로 반응이 완료된 것을 확인하고, 물로 2회 세척한 후 농축하였다. 생성된 생성물을 에틸아세테이트로 용해시킨 후 n-헵탄을 첨가하여 슬러리화하였다. 필터케이크를 수집하고, 건조시킨 후 590 g의 화합물 17을 얻었으며, 수율은 90.86%이고, 순도는 98.45%였다. MS:[M+H]⁺= 563.01/565.02

실시예 5: 화합물 9의 합성

화합물 17(190 g, 0.337 mol)을 아세토니트릴(1.3 L)에 용해시키고, PPTS(즉 피리딘-p-톨루엔술폰산염)(42.3 g, 0.168 mol), NIS(즉 N-요오도숙신이미드)(90.88 g, 0.4 mol)을 첨가하였다. 56℃에서 밤새 동안 반응시킨 후 대량의 고체가 석출되었다. HPLC 검출을 통과한 후, 20~30℃로 낮추고 여기에 5%의 아황산나트륨 용액을 첨가하여 세척하였다. 흡인 여과로 고체를 수집하고, 생성된 고체를 MTBE(메틸 tert-부틸 에테르)로 세척하였다. 건조시킨 후 202 g의 화합물 9를 얻었으며, 수율은 86.9%이고, 순도는 98.75%였다. MS:[M+H]⁺=689.84 /691.84

실시예 6: 화합물 4의 합성

화합물 9(200 g, 0.29 mol)를 DMSO(1.6 L)에 용해시키고, 여기에 구리 분말(18.5 g, 0.29 mol) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔(48.5 g, 0.319 mol)을 첨가하고, 106℃에서 2시간 동안 반응시켜 HPLC 모니터링을 통과한 후, 활성탄을 첨가하였다. 여과한 후 여액을 수집하였다. 여액을 7%의 아세트산 수용액에 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 흡인 여과한 후 필터케이크를 수집하였다. 생성된 필터케이크를 에틸아세테이트 및 THF로 용해시켰다. 유기상을 각각 7%의 묽은 아세트산과 7%의 탄산수소나트륨(2.0 L)으로 세척하였다. 생성된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 아세톤에서 슬러리화한 후 여과하여 필터케이크를 수집하고, 건조시킨 후 136 g의 화합물 4를 얻었으며, 수율은 83.5%이고, 순도는 99.33%였다.

MS:[M+H]⁺=562.5/563.4; ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 10.48 - 10.43 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 2H), 3.70 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 14.3, 7.3 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 14.5, 7.4 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H).

실시예 7: 화합물 4의 합성

화합물 9(1 g, 1.45 mmol), 산화제1구리(10 mg, 0.07 mmol.), 리간드 L19(20 mg,0.07 mmol) 및 탄산세슘(1.89 g, 5.79 mmol)을 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 75℃에서 24시간 동안 반응시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 실온으로 낮춘 후, 50 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 액체를 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하고 건조시켜 농축한 후 조생성물을 얻었다. 조생성물을 에틸아세테이트와 석유에테르의 혼합 용액에서 슬러리화하여 화합물 4의 완제품(520 mg, 순도 95.15%, 수율 65%)을 얻었다. MS:[M+H]⁺=562.1/564.1

본 발명에서, 리간드 L19는 N¹,N²-비스(티오펜-2-일메틸)옥살아미드(N¹,N²-bis(thiophen-2-ylmethyl)oxalamide)이다.

WO2017173999 A1의 실시예 3과 비교하면, 공통 중간체(본 특허의 화합물 34)를 매개로 시작하여 최종 고리화 반응을 일으키기 위해 니트로화, 가수분해, 환원 및 CDI 고리화의 총 네 단계를 거쳐야 하며, 네 단계 반응의 수율은 각각 70%, 94%, 90%, 75%이고, 총 수율은 44%이며, 합성 단계는 비교적 길고 상대적으로 수율이 낮다. 또한, 이의 마지막 단계의 반응은 생성물을 얻기 위해 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 필요하므로 대규모 생산의 요구에 적합하지 않다. 본 특허에 설명된 합성 경로는 세 단계만 필요하며 총 합성 수율은 최대 66%에 도달할 수 있다. 생산 효율 및 총 수율은 모두 현저히 향상되었다.

WO2017173999 A1의 실시예 3과 비교하면, 이의 마지막 세 단계에 사용된 중간체는 상기 특허의 실시예 6과 유사한 바, 모두 니트로벤젠 또는 o-페닐렌디아민의 경고 구조를 함유하고 있어 잠재적인 위험이 있다. API의 관련 중간체는 모두 ppm 수준 분석 방법을 개발하여 이를 엄격하게 제어해야 한다. 이러한 경로는 안전하고 규정을 준수하는 임상 샘플의 대규모 제조에 도움이 되지 않는다. 본 특허의 합성 경로는 유사한 구조를 가진 화합물의 사용을 피하고, 화합물 17 및 화합물 9는 Ames 실험에서 음성이었으며, 더 뛰어난 안전성을 가진다. 해당 생산의 제어도 더 간편해졌다.

실시예 8: 화합물 4의 합성

화합물 9(1.0 g, 1.45 mmol), 염화제1구리(7.17 mg, 0.072 mmol.), 리간드 L21(18 mg, 4.35 mmol) 및 탄산세슘(1.416 g, 4.35 mmol)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 용해시키고, 70℃에서 16시간 동안 반응시켰다. HPLC로 반응이 완료된 것을 모니터링하고, 실온으로 낮춘 후, 50 mL의 물 및 50 mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 액체를 분리하였다. 수상을 에틸아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 합하고 건조시켜 농축한 후 조생성물을 얻었다. 조생성물을 에틸아세테이트와 석유에테르의 혼합 용액에서 슬러리화하여 화합물 4의 완제품(650 mg, 순도 99.76%, 수율 80%)을 얻었다. MS:[M+H]⁺=562.0/564.1

본 발명에서, 리간드 L21은 N¹,N²-비스(푸란-2-일메틸)옥살아미드(N¹,N²-bis(furan-2-ylmethyl)oxalamide)이다.

본 발명의 실시예 6-8과 WO2017173999 A1의 실시예 3(비교예 1) 및 실시예 6(비교예 2)의 비교 요약은 하기 표에 나타낸 바와 같다.

실시예 9: 화합물 35의 합성

화합물 17(1.5 g, 2.66 mmol, 1.0 eq)을 아세토니트릴(20 mL)에 용해시킨 다음 NBS(570 mg, 3.19 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(40 mL)로 희석한 다음 각각 포화 아황산나트륨 수용액(20 mL × 2) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL × 2)으로 세척하였다. 분리된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 화합물 35(1.7 g, 99%)를 노란색 고체로서 얻었다.

LCMS: [M+H]⁺= 644.1

실시예 10: 화합물 4의 합성

화합물 35(100 mg, 0.155 mmol, 1.0 eq)를 DMSO(2 mL)에 용해시킨 다음 요오드화제1구리(29.6 mg, 0.155 mmol, 1.0 eq) 및 DBU(47.6 mg, 0.310 mmol, 2.0 eq)를 차례로 첨가하고, 질소로 3회 치환 후 반응액을 질소 보호 하에 120℃에서 21시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 반응액을 에틸아세테이트(40 mL)로 희석한 다음 각각 구연산 수용액(5%, 10 mL × 2) 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/20)로 정제하여 화합물 4(34 mg, 순도 99%)를 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺= 562.1

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.88 - 9.48 (m, 2H), 7.85(s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 6H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.79 - 6.63 (m, 3H), 5.90 (s, 1H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.96 - 3.80 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 2H)

실시예 11: 화합물 37의 합성

화합물 36(2.5 g, 19.51 mmol, 1.0 eq)을 메탄올(30 mL)에 용해시켰다. 그런 다음 포름산암모늄(6.2 g, 97.55 mmol, 5.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 팔라듐 탄소(Pd/C)(10%, 300 mg)를 반응액에 첨가하고, 70℃로 승온시킨 후 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여액을 농축하여 얻은 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1)로 정제하여 화합물 37(1.5 g, 78%)을 무색 오일로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=99.2

실시예 12: 화합물 38의 합성

화합물 37(3.7 g, 37.693 mmol, 1.0 eq)을 클로로포름(75 mL)에 용해시킨 다음 테트라부틸트리브로마이드암모늄(19 g, 39.578 mmol, 1.05 eq)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 PH 값이 8이 될 때까지 부었다. 분리된 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(중성 알루미나, 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 12/1)로 정제하여 화합물 38(2.6 g, 39 %)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=176.0

실시예 13: 화합물 39의 합성

화합물 38(1.5 g, 8.523 mmol, 1.0 eq)을 아세트산(24 mL)에 용해시킨 다음 농염산(48 mL)을 첨가하였다. -5℃로 냉각시킨 다음 물(9 mL)에 용해된 아질산나트륨(0.7 g, 10.227 mol, 1.2 eq) 용액을 적가하였다. 반응액을 -5℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음 농염산(9 mL)에 용해된 염화제1주석(4.0 g, 21.307 mmol, 2.5 eq) 용액을 적가하고, 적가 과정에서 반응액의 온도는 0℃ 내지 5℃ 사이를 유지하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 0℃ 내지 5℃ 사이에서 40분 동안 교반하였다. 여과한 후 고체를 냉각된 농염산 수용액으로 세척하였다. 고체를 수집한 후 동결 건조시켜 화합물 39(1.74 g, 87 %)를 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=191.0

실시예 14: 화합물 40의 합성

화합물 39(1.74 g, 7.647 mmol, 1.0 eq)를 에탄올(8 mL)에 용해시킨 다음 화합물 41(1.05 g, 7.647 mmol, 1.0 eq) 및 아세트산칼륨(0.75 g, 7.647 mmol, 1.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 88℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 반응액을 농축하여 잔류물을 에틸아세테이트로 용해시킨 다음 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 잔류물에 석유에테르(30 mL)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 여과한 후 얻은 고체를 석유에테르로 세척하고, 진공 건조시킨 후 화합물 40(1.34 g, 56 %)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=311.1

실시예 15: 화합물 42의 합성

DMF(692 mg, 9.473 mmol, 2.2 eq)을 0℃로 냉각시킨 다음 옥시염화인(1.45 g, 9.473 mmol, 2.2 eq)을 적가하였다. 적가가 완료된 후 반응액을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 DMF(9 mL)에 용해된 화합물 40(1.34 g, 4.306 mmol, 1.0 eq) 용액을 상기 반응액에 적가하였다. 적가가 완료된 후 실온으로 올려 40분 동안 교반한 다음 70℃로 올려 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 다음 반응액을 얼음물에 부었다. 여과한 후 고체를 수집한 후 톨루엔으로 물을 공비 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 2/1)로 정제하여 화합물 42(1.0 g, 66 %)를 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=349.0

실시예 16: 화합물 43의 합성

화합물 42(1.0 g, 2.863 mmol, 1.0 eq)를 톨루엔(100 mL)에 용해시킨 다음 화합물 24(0.77 g, 3.436 mmol, 1.2 eq) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(0.27 g, 1.432 mmol, 0.5 eq)을 첨가하였다. 반응액을 148℃에서 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 다음 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 화합물 43(1.27 g, 80%)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=555.0

실시예 17: 화합물 44의 합성

화합물 43(1.27 g, 2.286 mmol, 1.0 eq)을 에탄올(40 mL)에 용해시킨 다음 염화제1주석(10.84 g, 57.166 mmol, 25.0 eq)을 첨가하고, 반응액을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하며, 실온으로 냉각시켜 반응액을 탄산나트륨 수용액(2 N)으로 PH 값이 9가 될 때까지 조절한 다음 에틸아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 여과한 후 여액을 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 화합물 44(1.1 g, 91%)를 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=525.1

실시예 18: 화합물 21의 합성

화합물 44(0.9 g, 1.717 mmol, 1.0 eq)를 테트라히드로푸란(35 mL)에 용해시킨 다음 0℃로 냉각시켰다. 트리포스겐(0.25 g, 0.858 mmol, 0.5 eq)을 첨가한 후 실온으로 올려 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 다음 암모니아수(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온으로 올려 30분 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 다음 물과 포화 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 화합물 21(0.95 g, 97%)을 흰색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=568.1

실시예 19: 화합물 13의 합성

화합물 21(950 mg, 1.675 mmol, 1.0 eq)을 아세토니트릴(35 mL)에 용해시킨 다음 p-톨루엔술폰산 일수화물(64 mg, 0.335 mmol, 0.2 eq) 및 NIS(565 mg, 2.513 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 아황산나트륨 수용액(0.2 N)으로 PH 값이 8이 될 때까지 조절한 다음 농축하여 아세토니트릴을 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(50 mL)로 희석한 다음 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트=1/1 내지 1/5)로 정제하여 화합물 13(605 mg, 52%)을 갈색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=693.9

실시예 20: 화합물 5의 합성

화합물 13(400 mg, 0.576 mmol, 1.0 eq)을 DMSO(30 mL)에 용해시킨 다음 DBU(175 mg, 1.152 mmol, 2.0 eq) 및 요오드화제1구리(109 mg, 0.576 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 반응액을 120℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 에틸아세테이트(80 mL)로 희석한 다음 물과 포화 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=40/1 내지 30/1)로 정제하여 화합물 5(244 mg, 순도 99.34%, 수율 75%)를 노란색 고체로서 얻었다. LCMS: [M+H]⁺=566.1

본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가 형태도 본 발명의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims

식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 라세미체의 제조 방법으로서,

1) 촉매의 존재 하에, 식 II의 화합물을 고리화하여 식 I의 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
R₁, R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 아미노기, 히드록실기, 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐, 니트로기, 아미노기, 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 복수(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환기로 치환됨을 의미하며;
R₆은 수소, 중수소, 할로겐, 아미노기, 히드록실기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
Q는 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴기, 하나 또는 복수의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 N, O 및 S로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하는6-10원 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
단계 1)에서, 상기 촉매는 요오드화(제1)구리, 염화(제1)구리, 브롬화(제1)구리, 황산구리, 구리 분말, 산화(제1)구리, 수산화(제1)구리, 아세트산(제1)구리, 구연산구리, 메탄술폰산구리, 불화붕산구리, 염기성 탄산구리, 글루콘산구리, 주석산(제1)구리, 아세틸아세토산구리, 8-히드록시퀴놀린구리, 티오시안산(제1)구리, 질산(제1)구리, 시안화(제1)구리, 옥살산구리, 인산구리, 트리플루오로메탄술폰산(제1)구리, 포름산구리, 셀렌화구리, 디클로로(1,10-페난트롤린)구리, (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리, CuTC, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질 또는 이들의 수화물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
식 I의 화합물은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제1항에 있어서,
단계 1) 이전에, 상기 방법은,

2) 식 III의 화합물과 할로겐화 시약을 반응시켜 식 II의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하되;
식 III의 화합물에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, X 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서,
단계 2)에서, 상기 할로겐화 시약은 N-요오도숙신이미드(NIS), 요오드, 1,3-디요오도-5,5-디메틸히단토인, N-브로모숙신이미드, 브롬, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 염소, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드(NBS), 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제4항에 있어서,
단계 2) 이전에, 상기 제조 방법은,

3) 식 IV의 화합물과 카르보닐화 시약을 반응시켜 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체를 얻는 단계; 및
4) 단계 3)에서 얻은 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체를 분리하지 않고, 시스템에서 아미노화 시약과 직접 반응시켜 식 III의 화합물을 얻는 단계를 더 포함하되;
식 IV의 화합물 및 식 IV-1의 이소시아네이트 중간체에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제6항에 있어서,
단계 3)에서, 상기 카르보닐화 시약은 트리포스겐, CDI, 칼륨 이소시아네이트, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및/또는
단계 4)에서, 상기 아미노화 시약은 암모니아수, 암모니아 가스, 암모니아 유기 용액, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
식 II로 표시되는 중간체로서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n, X 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같은 식 II로 표시되는 중간체.
식 III으로 표시되는 중간체로서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, n 및 Q는 제1항에 정의된 바와 같은 식 III으로 표시되는 중간체.
제1항에 따른 식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 호변이성질체, 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 라세미체의 제조에서 제8항에 따른 식 II로 표시되는 중간체 또는 제9항에 따른 식 III으로 표시되는 중간체의 용도.