KR20240119082A - 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 pde3/4 이중 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 pde3/4 이중 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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야오 리
구오비아오 장
샤오보 장
야밍 장
린지에 얀
핑밍 탕
얀 유
첸 장
팡케 얀
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시젱 하이스코 파마수티칼 씨오., 엘티디.
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Abstract

식 (I)로 표시되는 PDE3/4 이중 억제 효과를 갖는 트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭계 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 PDE3/4 매개 질환 치료/예방용 약물의 제조에서 이의 용도를 개시하며, 식 (I)의 각 그룹은 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

트리사이클릭 융합된 헤테로사이클릭 PDE3/4 이중 억제제 및 이의 용도
본 발명은 PDE3/4 이중 억제제, 및 COPD 및 천식 치료용 약물의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다.
COPD(chronic obstructive pulmonary disease)―만성 폐쇄성 폐질환은 기류 제한을 특징으로 하는 폐질환의 일종으로 기류 제한은 완전히 가역적이지 않고, 점진적으로 진행되며, 주로 폐에 영향을 미치고, 폐 건강을 위협하는 가장 흔한 만성 질환이다. COPD의 발병률과 사망률은 여전히 높은데, 그 이유는 한편으로는 COPD가 서서히 발병하는 경우가 많고, 일단 임상적 증상이 나타나면 환자의 전반적인 건강 상태가 점진적으로 쇠퇴하고 호흡기 증상이 점진적으로 증가하므로 COPD의 조기 진단이 어려우며, 다른 한편으로는 현재 COPD에 대한 치료법이 없고, COPD의 약물은 주로 기도 평활근을 조절할 수 있는 기관지 확장제에 의존하기 때문이다. 이러한 의약품은 증상을 완화하고 질병의 악화를 지연시킬 수 있을 뿐 표면적인 증상만 해결하고근본적으로 치료하지는 못한다. COPD는 경과가 길고, 환자들이 잦은 진료 방문, 급성 악화로 인해 입원 및 장기 요양을 필요로 하는 경우가 많아 의료 자원이 많이 소모되어 현재 어려운 전 세계적인 질병 부담이 되었다. 따라서 COPD의 경우 다양한 표적을 기반으로 새로운 약물을 개발하여 다양한 임상 요구를 충족시킬 필요가 있다.
포스포디에스테라제(PDE)는 11개 패밀리를 포함하는 효소계 슈퍼패밀리에 속하며, 각 패밀리는 서로 다른 신호 전달에 참여하고 서로 다른 생리학적 과정을 조절한다. 연구를 통해 PDE3은 호흡기 시스템의 평활근 수축과 관련이 있는 반면, PDE4는 면역 세포에 의한 염증 반응에 핵심 역할을 한다는 것을 발견하였다. 임상에서 PDE3 또는 PDE4 선택적 억제제의 한계를 고려할 ‹š, PDE3/4 이중 억제제는 COPD 및 천식의 핵심 병리학적 특징을 표적으로 하는 더 매력적인 방식인 것으로 간주된다. 현재 PDE3/4 이중 표적 억제제가 상승적인 항염증 및 기관지 확장 효과를 포함한 상승적인 억제 효과를 가지고 있다는 증거가 있다. WO 2000058308A1에는 화합물 RPL554가 지속적인 기관지 확장 및 항염증 효과가 있다고 보고되어 있으나, 이러한 약물은 용해도가 낮고 혈장 제거율이 높아 흡입 투여에 적합하며, 생체 활성 데이터에 따르면 PDE4는 억제 활성이 만족스럽지 않아 항염증 효과가 만족스럽지 않을 수 있으므로, PDE3/4 이중 억제제는 여전히 추가 연구가 필요하다.
본 발명은 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 상기 화합물은 활성이 좋고, 물리 화학적 성질이 제제화에 편리하며, 생체 이용률이 높고, 독부작용이 낮은 우수한 효과가 있다.
상기 식 (I) 또는 식 (II)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
,
상기 식에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m페닐, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬, -(CH2)m페닐, -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
일부 실시형태에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -O(CH2)m사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 -(CH2)m사이클로프로필이고, 상기 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시, 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클릭 또는 C4-7카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R1, R2 및 이들이 연결된 원자는 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 을 형성하고, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 할로겐화 메틸, 할로겐화 에틸 및 할로겐화 프로필로부터 선택된 1-2개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며, R5, R6은 독립적으로 H이고;
일부 실시형태에서, R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며, R5, R6은 독립적으로 H이고;
선택적으로, R3 및 R4 또는 R5 및 R6은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬을 형성하고;
X는 CO 또는 SO2이며; 일부 실시형태에서, X는 CO이고;
고리 A는 페닐, C9-10축합사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐, (연결 부위는 화학 결합 규칙을 따르는 고리 상의 임의의 고리 원자임), 피리딜,피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고;
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐, (연결 부위는 화학 결합 규칙을 따르는 고리 상의 임의의 고리 원자임), 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이며;
일부 실시형태에서, 고리 A는 페닐, (연결 부위는 화학 결합 규칙을 따르는 고리 상의 임의의 고리 원자임), 티에닐 또는 티아졸릴이고;
L1은 C1-6알킬렌이며, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
일부 실시형태에서, L1은 C2-4알킬렌이고, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, L1은 C2-4알킬렌이고;
R7은 H, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
일부 실시형태에서, R7은 H 또는 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R7은 H 또는 C1-3알킬이고, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시 및 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬이며;
일부 실시형태에서, R8 및 R9는 독립적으로 H이고;
선택적으로, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, 각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, 각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
일부 실시형태에서, 각 R10은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시은 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
일부 실시형태에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
일부 실시형태에서, 각 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 2 또는 3이며;
조건은, 가 인 경우, R10’, R10’’, R10’’’는 R10과 같이 정의되고, 화합물은,
(iv) R1 및 R2가 동시에 메톡시가 아니거나; 또는
(v) R3, R4, R5, R6이 동시에 H가 아니거나; 또는
(vi) R10’’’이 H 또는 메틸이 아닌 것을 충족한다.
본 발명의 보다 구체적인 제1 기술적 해결수단으로서, 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m페닐, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬, -(CH2)m페닐, -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시, 할로겐화 C1-4알콕시, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클릭 또는 C4-7카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R3 및 R4 또는 R5 및 R6은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬을 형성하고;
X는 CO 또는 SO2이며;
고리 A는 페닐, C9-10축합사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
L1은 C1-6알킬렌이며, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 H, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬이며;
선택적으로, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
조건은, 이 인 경우, R10’, R10’’, R10’’’는 R10과 같이 정의되고, 화합물은,
(vii) R1 및 R2가 동시에 메톡시가 아니거나; 또는
(viii) R3, R4, R5, R6이 동시에 H가 아니거나; 또는
(ix) R10’’’이 H 또는 메틸이 아닌 것을 충족한다.
본 발명의 보다 구체적인 제2 기술적 해결수단으로서, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
고리 A는 페닐, , 피리딜,피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고;
L1은 C2-4알킬렌이며, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 H 또는 C1-4알킬이며, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬이며;
선택적으로, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
p는 1 또는 2이며;
나머지는 제1 기술적 해결수단에 기술된 바와 같다 .
본 발명의 보다 구체적인 제3 기술적 해결수단으로서, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 식 II로 표시되는 구조를 갖고,
여기서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
고리 A는 페닐, , 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고;
R7은 H 또는 C1-3알킬이며, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
q는 1, 2 또는 3이고;
나머지는 제2 기술적 해결수단에 기술된 바와 같다.
본 발명의 보다 구체적인 제4 기술적 해결수단으로서, 식 II로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -O(CH2)m사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 -(CH2)m사이클로프로필이고, 상기 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시, 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 을 형성하고, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 할로겐화 메틸, 할로겐화 에틸 및 할로겐화 프로필로부터 선택된 1-2개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
고리 A는 페닐, , 티에닐 또는 티아졸릴이고;
R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시 및 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
각 R10은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필 및 CN으로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
q는 2 또는 3이며;
나머지는 제3 기술적 해결수단에 기술된 바와 같다.
본 발명의 보다 구체적인 제5 기술적 해결수단으로서, 식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서, 상기 화합물은 하기 구조 중 하나로부터 선택된다.
.
본 발명의 보다 구체적인 제6 기술적 해결수단으로서, 제1 내지 제5 기술적 해결수단 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 보다 구체적인 제7 기술적 해결수단으로서, PDE3/4 매개 질환 치료/예방용 약물의 제조에서 제1 내지 제5 기술적 해결수단 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제6 기술적 해결수단에 따른 조성물의 용도를 제공한다.
나아가, 상기 PDE3/4 매개 질환은 COPD 및 천식으로부터 선택된다.
합성 경로
당업자는 공지된 유기 합성 기술을 결합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있으며, 출발 물질은 시판되는 화학품 및(또는) 화학 문헌에 기술된 화합물이다. “시판 화학품”은 정규적인 상업 경로를 통해 얻은 것이고, 공급 업체는 Titan Technology Co., Ltd., Energy Chemical Co., Ltd., Shanghai Demo Co., Ltd., Chengdu Kelong Chemical Co., Ltd., Accela ChemBio Co., Ltd., PharmaBlock Sciences (Nanjing), Inc., WuXi Apptec Co., Ltd., J&K Scientific Co., Ltd.을 포함한다.
본 분야의 참조 도서 및 논문은 본 명세서에 기술된 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 반응물의 합성을 상세하게 소개하거나, 상기 제조 방법을 설명한 참조 기사를 제공하였다. 이러한 참조 도서 및 논문에는 다음이 포함된다. “Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992; Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes.
American Chemical Society의 Chemical Abstracts Service에서 제조한 공지된 화학 물질의 색인을 통해, 특정 및 유사한 반응물을 선택적으로 인식할 수 있고, 이러한 색인은 대부분의 공공 및 대학 도서관의 온라인에서 얻을 수 있다. 공지되어 있지만 카탈로그에서 상업적으로 구입할 수 없는 화학품은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 공장에서 제조되고, 그 중 많은 표준 화학 공급 공장(예를 들어 위에 나열된 제조사)에서 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 약용염을 제조 및 선택하는 참조 문헌은 P. H. Stahl & C. G. Wermuth “Handbook of Pharmaceutical Salts”, Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002이다.
용어
본 발명에서 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 용어는 이하의 의미를 갖는다.
본 발명의 상기 그룹 및 화합물에 언급된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐은 모두 이들의 동위원소를 포함하고, 본 발명의 상기 그룹 및 화합물에 언급된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 또는 할로겐은 선택적으로 이들에 대응되는 하나 또는 복수의 동위원소에 의해 추가로 대체되며, 여기서 탄소의 동위원소에는 12C, 13C 및 14C가 포함되고, 수소의 동위원소에는 프로튬(H), 중수소(이중 수소라고도 지칭), 삼중수소(T, 초중수소라고도 지칭)가 포함되며, 산소의 동위원소에는 16O, 17O 및 18O가 포함되고, 황의 동위원소에는 32S, 33S, 34S 및 36S가 포함되며, 질소의 동위원소에는 14N 및 15N이 포함되고, 불소의 동위원소에는 19F가 포함되며, 염소의 동위원소에는 35Cl 및 37Cl가 포함되고, 브롬의 동위원소에는 79Br 및 81Br이 포함된다.
“할로겐”은 본 명세서에서 F, Cl, Br, I 또는 이들의 동위원소를 의미한다.
“할로겐화” 또는 “할로겐 치환”은 그룹이 F, Cl, Br, I 또는 이들의 동위원소로부터 선택된 하나 이상에 의해 치환되는 것을 의미하며, 할로겐 치환기 수의 상한은 치환기로 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 달리 명시하지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이며, 할로겐 치환기의 수가 1보다 큰 경우에는 동일하거나 다른 할로겐을 치환에 사용할 수 있다. 일반적으로 1-5개의 할로겐 치환, 1-4개의 할로겐 치환, 1-3개의 할로겐 치환, 1-2개의 할로겐 치환, 1개의 할로겐 치환이 포함된다.
“중수소”는 “D”와 동의어인 수소(H)의 동위원소 중수소를 의미한다.
“중수소화” 또는 “중수소화물”은 알킬, 사이클로알킬, 알킬렌, 아릴, 헤테로아릴, 메르캅토, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 등 그룹 상의 수소 원자가 적어도 하나의 중수소 원자에 의해 치환되는 것을 의미하며, 중수소화의 수 상한은 치환기로 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 달리 명시하지 않는 한, 중수소화의 수는 1 내지 상기상한 사이의 임의의 정수이다. 예를 들어 1-20개의 중수소 원자 치환, 1-10개의 중수소 원자 치환, 1-6개의 중수소 원자 치환, 1-3개의 중수소 원자 치환, 1-2개의 중수소 원자 치환 또는 1개의 중수소 원자 치환이다.
“Cx-y” 그룹은 x 내지 y개의 탄소 원자를 포함하는 그룹을 의미하는 바, 예를 들어 “C1-6알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬을 의미한다.
“알킬”은 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이는 일반적으로 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 비제한적인 실시예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 네오-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등이 포함되며, 알킬은 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다.
“알킬렌”은 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 알킬렌의 실시예에는 메틸렌, 에틸렌 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
“할로알킬”은 알킬 중 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐 원자(예: 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 그 동위원소)로 대체되는 것을 의미하며, 할로겐 치환기의 수 상한은 알킬에서 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 달리 명시하지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이다. 일반적으로 알킬은 1-5개의 할로겐 치환 또는 1-3할로겐 치환 또는 1-2개의 할로겐 치환 또는 1개의 할로겐에 의해 치환되고; 할로겐 치환기의 수가 1보다 크면, 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 치환될 수 있고; 구체적인 예에는 -CF3, -CH2Cl, -CH2CF3, -CCl2, CF3 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
“알콕시” 또는 “알킬옥시”는 -O-알킬을 의미한다. 예를 들어 -O-C1-8알킬, -O-C1-6알킬, -O-C1-4알킬 또는 -O-C1-2알킬이다. 구체적인 비제한적인 실시예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 사이클로프로폭시 및 사이클로부톡시 등이 포함되며; 상기 알콕시는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“할로알콕시”는 -O-할로알킬을 의미한다. 예를 들어 -O-할로C1-8알킬, -O-할로C1-6알킬, -O-할로C1-4알킬 또는 -O-할로C1-2알킬이며; 할로겐 치환기의 수의 상한은 치환된 그룹에 의해 치환될 수 있는 수소 수의 합과 동일하고, 특별히 제한되지 않는 한, 할로겐 치환기의 수는 1 내지 상기 상한 사이의 임의의 정수이며, 바람직하게는 1-5개의 할로겐 치환, 1-3개의 할로겐 치환, 1-2개의 할로겐 치환, 1개의 할로겐 치환이고; 할로겐 치환기의 수가 1보다 크면, 동일하거나 상이한 할로겐에 의해 치환될 수 있고; 비제한적인 실시예는 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시 등을 포함한다.
“알케닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C＝C)을 포함하는 직쇄 탄화수소기 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 이는 일반적으로 2 내지 18개의 탄소 원자, 예를 들어 2 내지 8개의 탄소 원자, 또한 예를 들어 2 내지 6개의 탄소 원자, 또한 예를 들어 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 그 예에는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 1-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 4-데세닐, 1,3-부타디엔, 1,3-펜타디엔, 1,4-펜타디엔 및 1,4-헥사디엔 등이 포함되지만 이에 한정되지 않으며; 상기 알케닐은 치환기에 의해 선택적으로 추가 치환될 수 있다.
“알케닐렌”은 선쇄 또는 분지쇄이고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C＝C)을 함유하는 2가 불포화 탄화수소기를 의미하며, 달리 명시하지 않는 한, 알키닐은 2-6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자를 함유하고, 비제한적인 실시예에는 에티닐렌이 포함되며, 상기 에티닐렌은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“알키닐”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)을 함유하는 선쇄 탄화수소기 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 이는 일반적으로 2 내지 18개의 탄소 원자, 추가적으로 2 내지 8개의 탄소 원자, 추가적으로 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 추가적으로 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 그 예에는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노네닐 및 4-데시닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않으며; 상기 알키닐은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“알키닐린”은 선쇄 또는 분지쇄이고 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)을 함유하는 2가 불포화 탄화수소기를 의미하며, 이는 일반적으로 2-6개의 탄소 원자, 추가적으로 2-4개의 탄소 원자를 함유하고, 비제한적인 실시예에는 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌이 포함되며, 상기 알키닐린은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“사이클로알킬”은 포화 또는 부분 불포화이고 고리 헤테로 원자를 함유하지 않는 비방향족 카르보사이클릭 탄화수소기를 의미한다. 사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 이중 고리 또는 다중 고리는 축합 고리, 스피로 고리, 가교 고리 또는 이들의 조합 형태일 수 있으며, 이중 고리 또는 다중 고리에는 하나 이상의 방향족 고리가 포함될 수 있으나, 전시스템은 전체적으로 방향성이 없으며, 연결 부위는 방향족 고리 또는 비방향족 고리 상에 있을 수 있다. 일반적으로 사이클로알킬은 3 내지 20개의 탄소 원자, 추가적으로로 3-8개의 탄소 원자, 보다 추가적으로 3-6개의 탄소 원자를 함유하고; 단일 고리 사이클로알킬인 경우, 3-15개의 탄소 원자 또는 3-10개의 탄소 원자 또는 3-8개의 탄소 원자 또는 3-6개의 탄소 원자를 함유하며; 이중 고리 또는 다중 고리 사이클로알킬인 경우, 5-12개의 탄소 원자 또는 5-11개의 탄소 원자 또는 6-10개의 탄소 원자를 함유하고; 비제한적인 실시예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, , , , , , , , , , , , , 등이 포함되며, 사이클로알킬은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“사이클로알킬렌”은 사이클로알킬의 2가 그룹을 의미한다.
“아릴”은 단일 고리 아릴 및 융합 고리 아릴을 포함하는 헤테로 원자를 함유하지 않는 방향성을 갖는 카르보사이클릭 고리를 의미한다. 일반적으로 6 내지 13개의 탄소 원자, 추가적으로 6 내지 9개의 탄소 원자를 함유하고, 추가적으로 페닐이며, 비제한적인 실시예에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐이 포함되고, 아릴은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“카르보사이클릭 고리” 또는 “카르보사이클릭 고리기”는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 카르보사이클릭 고리를 의미하며, 그 의미에는 아릴 및 사이클로알킬이 포함된다. 카르보사이클릭 고리는 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 이중 고리 또는 다중 고리에는 가교 고리, 축합 고리 및 스피로 고리 및 이들의 조합 형태가 포함된다. 카르보사이클릭 고리는 일반적으로 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 3-10개의 탄소 원자 또는 3-6개의 탄소 원자를 갖는다. 비제한적인 실시예에서, 단일 고리 카르보사이클릭 고리에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 페닐 등이 포함되고, 이중 고리 가교 고리에는 , , 등이 포함되며, 이중 고리 축합 고리에는 , , , , 및 등이 포함되고, 이중 고리 스피로 고리에는 , , , , 및 등이 포함되며, 카르보사이클릭 고리는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“헤테로사이클로알킬”은 N, S 및 O로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 비방향족 카르보사이클릭 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 이중 고리 또는 다중 고리는 가교 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 이들의 조합 형태일 수 있으며, 이중 고리 또는 다중 고리에는 하나 이상의 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리가 포함될 수 있으나, 전체 고리는 방향족이 아니며, 연결 부위는 방향족 또는 비방향족 상에 있을 수 있다. 일반적으로 헤테로사이클로알킬은 3 내지 20원 고리이고, 단일 고리 헤테로사이클로알킬인 경우, 일반적으로는 3 내지 15원 고리 또는 3-10원 고리 또는 3-8원 고리 또는 3-6원 고리이며; 단일 고리 또는 이중 고리 헤테로사이클로알킬인 경우, 일반적으로는 5-12원 고리 또는 5-11원 고리 또는 6-9원 고리이다. 그 중 헤테로 원자 N, S는 산화 상태를 포함한다. 헤테로사이클로알킬의 비제한적인 실시예에는 아제티디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐, 피라닐, 아자사이클로펜티닐, 아자사이클로헥세닐, 옥사사이클로펜테닐, 옥사사이클로헥세닐 등이 포함되고, 헤테로사이클로알킬은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로방향족 고리" 또는 “헤테로아릴”은 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S 및 이들의 산화 상태로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 방향성을 갖는 고리를 의미하며, 이는 단일 고리, 이중 고리 또는 다중 고리일 수 있고, 이중 고리 또는 다중 고리는 가교 고리, 축합 고리, 스피로 고리 및 이들의 조합 형태일 수 있으며; 이중 고리 또는 다중 고리인 경우, 헤테로아릴과 아릴의 융합일 수 있고, 헤테로아릴과 헤테로아릴의 융합일 수도 있으며, 여기서 헤테로아릴 또는 아릴은 모두 연결 부위일 수 있다. 비제한적인 실시예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 퓨리닐, , , , , , 등을 포함하고; 상기 헤테로아릴은 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“헤테로사이클릭 고리” 또는 “헤테로사이클릭 고리기”는 포화 또는 불포화이고, 방향 또는 비방향족이며, N, O 또는 S 및 이들의 산화 상태로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 고리를 의미하고, 그 의미에는 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이 포함된다. 헤테로사이클릭 고리는 단일 고리 헤테로사이클릭 고리, 이중 고리 가교 헤테로사이클릭 고리, 이중 고리 파라헤테로사이클릭 고리 및 이중 고리 스피로헤테로사이클릭 고리 또는 이들의 조합 형태를 포함한다. 일반적으로는 3 내지 12원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 12원 헤테로사이클릭 고리 또는 5 내지 7원 헤테로사이클릭 고리이다. 헤테로사이클릭 고리기는 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 연결될 수 있고, 비제한적인 실시예에는 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 피페라지닐, 아제파닐, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 피라닐, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,3-디티아닐, 디히드로푸릴, 디히드로피라닐, 디티오펜타닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로이미다졸릴, 옥사졸릴, 디히드록사졸릴, 테트라히드록사졸릴, 테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로피라닐, 벤조이미다졸릴, 벤조피리딜, 피롤로피리딜, 벤조디히드로푸라닐, 아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 아자비시클로[5.2.0]노나닐, 옥사트리시클로[5.3.1.1]도데실, 아자아다만틸 및 옥사스피로[3.3 ]헵타닐, , , , , , , , , 등이 포함되며, 헤테로사이클릭 고리는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“헤테로사이클릴렌”은 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 2가 헤테로사이클릭 고리기를 의미한다. 비제한적인 실시예에는 , , , , 등이 포함된다.
“스피로 고리”는 고리 사이에 1개의 탄소 원자(스피로 원자라 함)를 공유하는 다중 고리 그룹을 의미하며, 이는 이중 결합 또는 삼중 결합을 0개 이상 포함할 수 있고, N, O, S, P, Si 및 이들의 산화 상태로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 일반적으로 스피로 고리는 6 내지 14원 고리 또는 6 내지 12원 고리 또는 6 내지 10원 고리이다. 일반적으로 스피로 고리는 3-스피로-3(3원 고리 스피로-3원 고리를 의미), 3-스피로-4, 3-스피로-5, 3-스피로-6, 4-스피로-4, 4-스피로-5, 4-스피로-6, 5-스피로-5 또는5-스피로-6이다. 스피로 고리의 비제한적인 예에는
이 포함되고, 상기 스피로 고리는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“축합 고리”는 고리가 인접한 2개의 고리 원자와 1개의 화학 결합을 공유하는 다중 고리 그룹을 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유할 수 있고, 축합 고리는 N, S, O, P, Si 및 이들의 산화 상태로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 일반적으로 축합 고리는 5 내지 20원 고리 또는 5 내지 14원 고리 또는 5 내지 12원 고리 또는 5 내지 10원 고리이다. 일반적으로 축합 고리는 3-축합-4 고리(3원 고리와 4원 고리로 형성된 축합 고리를 의미하고, IUPC 명명 규칙에 따르면 3원 고리 또는 4원 고리를 기본 고리로 하는 축합 고리일 수 있으며, 이하 동일함), 3-축합-5 고리, 3-축합-6 고리, 4-축합-4 고리, 4-축합-5 고리, 4-축합-6 고리, 5-축합-5 고리, 5-축합-6 고리, 6-축합-6 고리이다. 축합 고리의 비제한적 예에는 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조피란, 벤조푸란, 벤조티오펜,
이 포함되고; 상기 축합 고리는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“가교 고리”는 두 개의 고리가 두 개의 인접하지 않은 고리 원자를 공유하는 것을 의미하며, 이는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 가교 고리는 N, S, O, P, Si 및 이들의 산화 상태로부터 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 일반적으로 가교 고리의 고리 원자는 5 내지 20개의 또는 5 내지 14개의 또는 5 내지 12개의 또는 5 내지 10개이다. 가교 고리의 비제한적인 예에는 아다만탄,
이 포함되고; 상기 가교 고리는 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
“치환” 또는 “치환기”는 달리 명시되지 않는 한, 모든 치환이 화학 이론에서 허용되는 위치에서 발생하며 치환기의 수는 화학 결합의 규칙을 따른다는 것을 의미한다. 예시적인 치환기에는 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-8헤테로알킬, C5-12아릴, 5-12원 헤테로아릴, 히드록시, C1-6알콕시, C5-12아릴옥시, 티올, C1-6알킬티오, 시아노, 할로겐, C1-6알킬티오카보닐, C1-6알킬카바모일, N-카바모일, 니트로, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폭사이드, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 아미노, 포스폰산, -CO2(C1-6알킬), -OC(=O)(C1-6알킬), -OCO2(C1-6알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)(C1-6알킬), -N(C1-6알킬)C(=O)(C1-6알킬), -NHCO2(C1-6알킬), -NHC(=O)N(C1-6알킬)2, -HC(=O)NH(C1-6알킬), -NHC(=O)NH2, -NHSO2(C1-6알킬), -SO2N(C1-6알킬)2, -SO2NH(C1-6알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6알킬 등이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
“선택적” 또는 “선택적으로”는 이후 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있지만 반드시 발생할 필요는 없으며 해당 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다. 예를 들어, “선택적으로 F에 의해 치환된 알킬”은 알킬이 F로 치환될 수 있으나 반드시 치환될 수 있는 것은 아님을 의미하며, 알킬이 F로 치환된 경우와 알킬이 F로 치환되지 않은 경우도 포함하여 설명한다.
“약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물이 유리산 또는 유리염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고, 상기 유리산이 무독성 무기염기 또는 유기염기와, 상기 유기염기가 무독성 무기산 또는 유기산과 반응하여 얻은 염을 의미한다.
“약학적 조성물”은 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 공결정과 다른 조성 성분의 혼합물을 의미하며,여기서 다른 조성 성분에는 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제가 포함된다.
“담체”는 유기체에 심각한 자극을 일으키지 않고 투여된 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 해소하지 않으며, 약물이 체내로 들어가는 방식과 체내 분포를 변경하고, 약물의 방출 속도를 제어하며 약물을 표적 기관에 전달할 수 있는 시스템을 의미하고, 비제한적인 구현예는 마이크로캡슐 및 마이크로스피어, 나노입자, 리포솜 등을 포함한다.
“부형제”는 그 자체로는 치료제가 아니고, 희석제, 보조재, 바인더 및/또는 매개체로 사용되며, 취급 또는 저장 특성을 개선하거나 화합물 또는 약학 조성물의 투여용 단위 제형의 형성을 허용 또는 촉진하기 위해 약학 조성물에 첨가되는 것을 의미한다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 약용 부형제는 다양한 기능을 제공할 수 있고 습윤제, 완충제, 현탁화제, 윤활제, 유화제, 붕해제, 흡수제, 방부제, 계면활성제, 착색제, 향미제 및 감미제로 설명될 수 있다. 약용 부형제의 예에는 (1) 유당, 포도당, 자당과 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 크로스카르멜로스 셀룰로오스(예를 들어, 크로스카르멜로스나트륨)과 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; (4) 트라가칸스 분말; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터, 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 디올; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원이 없는 물; (17) 등장성 식염수; (18) 링거 용액(Ringer’ssolution); (19) 에탄올; (20) pH 완충 용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물; 및 (22) 약물 제제에 사용되는 기타 무독성 호환 물질이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다.
“입체 이성질체”는 시스-트랜스 이성질체, 거울상 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하여 공간 내 분자 내 원자의 다양한 배열에 의해 생성된 이성질체를 의미한다.
본 발명의 화합물은 그 호변 이성질체도 포함하는데, 예를 들어 본 발명에서 피리미딘 고리가 OH로 치환된 왼쪽 화합물을 기재하는 경우, 오른쪽 호변 이성질체 화합물도 포함된다.
“용매화물”은 본 발명의 화합물 또는 이의 염과 분자간 비공유 결합의 화학양론적 또는 비화학양론적 용매에 의해 형성된 물질을 의미한다. 용매가 물일 경우 수화물이다.
“공결정”은 수소 결합 또는 다른 비공유 결합의 작용 하에 활성 약물 성분(API)과 공결정 형성제(CCF)의 결합에 의해 형성된 결정을 의미하며, 여기서 API와 CCF의 순수한 상태는 실온에서 모두 고체이며, 각 성분들 사이에는 고정된 화학량론적 비율이 존재한다. 공결정은 2가지 중성 고체 사이에 형성된 이원 공결정을 포함할 뿐만 아니라 중성 고체와 염 또는 용매화물 사이에 형성된 다원 공결정도 포함하는 다성분 결정이다.
이하 실시예를 통해 본 발명의 내용을 상세하게 설명한다. 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 경우에는 통상적인 조건에서의 실험 방법에 따라 수행된다. 실시예는 본 발명의 내용을 보다 잘 설명하기 위해 제시된 것이나, 본 발명의 내용이 구현예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 당업자는 상기 발명 내용에 따라 실시형태에 대해 비필수적인 개선 및 조정을 수행할 수 있고, 여전히 본 발명의 보호 범위에 속한다.
실시예 1:
(E)-1-(2-(2-(메시틸이미노)-10-메톡시-9-(메톡시-d3)-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 1)
제1 단계:
화합물 2-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)에탄-1-아민 (1A)(J. Med. Chem. 2013, 56, 23, 9673-9682에 기재된 방법을 참조하여 합성) (51.5 g, 0.20 mol)를 물(300 mL) 에 용해시킨 후, 시안산칼륨(32.4 g, 0.40 mol)을 차수를 나누어 첨가하고, 균일하게 교반한 후 2N 염산(240 mL)을 적가하였다. 적가 완료 후, 환류시켜 밤새 반응시켰다. 0℃로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 얼음 에탄올로 헹구고, 건조하여 목적 화합물 1B (38.0 g, 수율 63%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 301.2 [M+H]+.
제2 단계:
화합물 1B (38 g, 0.13 mol)를 무수 에탄올(300 mL) 에 용해시킨 후, 디에틸말로네이트(27 g, 0.17 mol)를 첨가하였다. 시스템을 균일하게 교반한 후, 에톡사이드(133 g, 0.39 mol, 20wt% in EtOH)를 적가하였다. 적가 완료 후, 환류시켜 밤새 반응시키고, 시스템을 감압 하에 150 mL로 농축하며, 물(150 mL)로 희석하고, 5N 염산으로 pH 6.0 으로 조절한 후 여과하고, 필터 케이크를 물(150 mL)로 세척하며, 건조하여 목적 화합물 1C (42 g, 수율 65.9%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+
제3 단계:
화합물 1C (42 g, 114 mmol)를 옥시염화인(300 mL)에 용해시킨 후, 120℃에서 밤새 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 얻은 잔류물을 얼음물(300 mL)에 천천히 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 차수를 나누어 첨가하여 pH = 6.0으로 조절하고, 디클로로메탄(500 mL × 3)으로 추출한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=40:1)로 분리하여 목적 화합물(12.7 g, 수율 30%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.32 (m, 5H), 7.14 (s,1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.94 (t, 2H).
제4 단계:
1D(8.2 g, 22.2 mmol)를 이소프로판올(120 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트리메틸아닐린(4.46 g, 33 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 mL× 3)으로 추출한 후, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=20:1)로 분리하여 화합물 1E (8.3 g, 수율 80%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+.
제5 단계:
건조된 2-부탄온( 60 mL )에 순차적으로 화합물 1E (2.8 g, 6 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (9.15 g, 36 mmol), 탄산칼륨(7.45 g, 54 mmol) 및 요오드화나트륨(5.4 g, 36 mmol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 95℃에서 48시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(80 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후, 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트(v/v )=1:0~1:1)로 분리하여 목적 화합물1F (0.92 g, 수율 24%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 641.2 [M+H]+.
제6 단계:
화합물 1F(0.92 g, 1.44 mmol)를 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시킨 후, 탄소상 팔라듐(0.5g)을 첨가하고, 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하고, 필터 케이크를 메탄올(30 mL)로 세척하며, 여액을 감압 농축하여 목적 화합물 1G(0.58 g, 수율 73%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 551.2 [M+H]+.
제7 단계:
화합물 1G(0.58 g, 1.05 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시킨 후, 탄산칼륨(0.29 g, 2.1 mmol)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 중수소화 메틸요오다이드(0.30 g, 2.1 mmol)를 적가하고, 적가가 완료된 후 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 포화 식염수(50 mL)를 첨가하고, 디클로로메탄(50 mL× 2)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 용액(60 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트(v/v )=1:0~1:1)로 분리하여 화합물 1H (0.52 g, 수율 87%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 568.2 [M+H]+.
제8 단계:
화합물 1H(0.52 g, 0.92 mmol)를 트리클로로포름(10 mL) 및 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(0.3 g, 80 wt%)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~5:1)로 분리하여 화합물 1I (0.35 g, 수율 87%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 438.1 [M+H]+
제9 단계:
화합물 1I(0.22 g, 0.50 mmol)를 물(10 mL)에 용해시킨 후, 1 N 염산(1 mL)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 80℃로 승온시키고, 반응물에 시안산칼륨(81 mg, 1 mmol) 수용액(1 mL)을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 계속하여 80℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하며, 디클로로메탄(20 mL× 2)으로 추출한 후, 유기상을 합하고, 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~10:1)로 분리하여 화합물 1(0.12 g, 수율 50%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 481.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 2H), 6.68 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 5.25 (br, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.09 (s, 6H), 1.61 (br, 1H).
실시예 2:
(E)-1-(2-(2-((2,6-디메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐)이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 2)
제1 단계:
2A(50 g, 0.28 mol)를 물(150 mL)에 용해시킨 후, KCNO(8 .1 g, 0.10 mol)를 첨가한 후, 염산 용액(40 mL 진한 염산을 150 mL 물에 용해시킴)을 천천히 적가하였다. 반응을 환류시킬때 까지 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 0℃로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 냉수(150 mL)로 세척하고, 얻은 필터 케이크를 건조하여 표제 화합물 2B(51 g, 82.3%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =225.2 [M+H]+.
제2 단계:
2B(51 g, 0.22 mol)를 무수 에탄올(300 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 디에틸말로네이트(50 g, 0.34 mol), 나트륨에톡사이드(47 g, 0.69 mol)를 첨가하고, 반응을 환류시킬때 까지 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 에탄올을 대부분 제거하며, 잔류물에 물(150 mL)을 첨가하고, 묽은 염산(5M)으로 pH를 6.0으로 조절하며, 여과하고, 필터 케이크를 냉수(150 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 2C(45.0 g, 65.9%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =293.3 [M+H]+.
제3 단계:
2C(20.0 g, 68.4 mmol)를 POCl3(200 mL)에 용해시킨 후, 100℃로 승온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 반응액을 30 mL로 농축하며, 얼음물(300 mL)에 천천히 부은 후, 5 N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.0으로 조절하고, 디클로로메탄(300 mLx3)으로 추출하였다. 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼으(디클로로메탄: 메탄올(v/v)= 20:1-10:1)로 분리 정제하여 표제 화합물 2D(11.5 g, 55 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 6H), 2.98 - 2.95 (m, 2H).
LC-MS (ESI): m/z =293.3 [M+H]+.
제4 단계:
2E(3 g, 9.46 mmol), 트리메틸보록신(1.79 g, 14.2 mmol)을 에틸렌글리콜디메틸에테르(12 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.09 g, 0.95 mmol), 탄산칼륨(3.92 g, 28.38 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기 하, 100℃에서 반응시켰다. 반응이 완료되면, 반응을 정지하고, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 반응액을 대부분 제거하고, 잔류물에 DCM(20 mL)을 첨가하며, 규조토로 여과하고, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올(v/v )= 20:1-10:1)으로 분리 정제하여 표제 화합물 2F(0.42 g, 25%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =190.2 [M+H]+.
제5 단계:
2D(0.5 g, 1.71 mmol)를 이소프로판올(12 mL)에 용해시킨 후, 2F(0.49 g, 2.57 mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 반응을 정지하고, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 반응 용매를 대부분 제거하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하며, 디클로로메탄(20 mL× 3)으로 추출한 후, 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하며, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH (v/v)=20:1)로 분리하여 화합물 2G(0.65 g, 수율 85%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =446.3 [M+H]+.
제6 단계:
순차적으로 화합물 2G(0.4 g, 0.9 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (0.69 g, 2.7 mmol), 탄산칼륨(0.37 g, 2.7 mmol) 및 요오드화나트륨(0.41 g, 2.7 mmol) 을 건조 아세토니트릴(20 mL)에 혼화시키고, 질소 보호, 마이크로파, 120℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트(v/v )=1:0~1:1)로 분리하여 목적 화합물2H(0.25 g, 수율 45%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =619.3 [M+H]+.
제7 단계:
화합물 2H(0.25 g, 0.40 mmol)를 트리클로로포름(10 mL) 및 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(0.2 g, 80 wt%)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~5:1)로 분리하여 화합물 2I(0.17 g, 수율 89%)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 489.1 [M+H]+.
제8 단계:
화합물 2I(0.17 g, 0.36 mmol)을 물(10 mL)에 용해시킨 후, 1 N 염산(1 mL)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 80℃로 승온시키며, 시스템에 시안산칼륨(81 mg, 1 mmol) 수용액(1 mL)을 적가하고, 적가 완료 후 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~10:1)로 분리하여 화합물 2(0.08 g, 수율 41%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.36 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.38 -4.35 (s, 2H), 4.18-3.93 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.16 (s, 6H).
LC-MS (ESI): m/z = 532.3 [M+H]+.
실시예 3:
(E)-1-(2-(2-((4-사이클로프로필-2,6-디메틸페닐)이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 3)
제1 단계:
화합물 3A(3 g, 15.07 mmol), 사이클로프로필보론산(1.94 g, 22.67 mmol)을 톨루엔(20 mL) 및 물(5 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 팔라듐 아세테이트(0.34 g, 1.51 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(0.47 g, 28.38 mmol), 인산칼륨(6.40 g, 30.14 mmol)을 첨가하고, 질소 분위기, 100℃ 조건에서 반응시켰다. TLC 및 LC-MS 모니터링에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 정지하고, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 농축하여 반응액을 대부분 제거하며, 잔류물에 DCM(20 mL)을 첨가하고, 규조토로 여과하며, 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(디클로로메탄: 메탄올(v/v)= 20:1-10:1)으로 분리 정제하여 표제 화합물 3B(0.70 g, 29%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =162.2 [M+H]+.
제2 단계:
2D(0.5 g, 1.71 mmol)를 이소프로판올(12 mL)에 용해시킨 후, 3B(0.41 g, 2.57 mmol)를 첨가하고, 첨가 완료 후 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL× 3)으로 추출하며, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=20:1)로 분리하여 화합물 3C (0.50 g, 수율 70%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =418.3 [M+H]+.
제3 단계:
화합물 3C(0.50 g, 1.20 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(0.92 g, 3.6 mmol), 탄산칼륨(0.50 g, 3.6 mmol) 및 요오드화나트륨(0.54 g, 3.6 mmol) 을 건조 아세토니트릴(20 mL)에 혼화시키고, 질소 분위기, 마이크로파, 120℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트(v/v)=1:0~1:1)로 분리하여 목적 화합물3D(0.33 g, 수율 47%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =591.3 [M+H]+.
제4 단계:
화합물 3D(0.33 g, 0.56 mmol)를 트리클로로포름(10 mL) 및 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(0.3 g, 80 wt%)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v)=1:0~5:1)로 분리하여 화합물 3E(0.18 g, 수율 70%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 461.2 [M+H]+.
제5 단계:
화합물 3E (0.18 g, 0.39 mmol)를 물(10 mL)에 용해시킨 후, 1 N 염산(1 mL)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 80℃로 승온시키며, 시스템에 시안산칼륨(81 mg, 1 mmol) 수용액(1 mL)을 적가하고, 적가가 완료된 후 계속하여 2시간 동안 반응시켰다. 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하며, 디클로로메탄(20 mL× 3)으로 추출하고, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v)=1:0~10:1)로 분리하여 화합물 3(0.07 g, 수율 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.03-6.98 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.39-4.36 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.16-0.94 (m, 2H), 0.83-0.61 (m, 2H).
LC-MS (ESI): m/z = 504.3 [M+H]+.
실시예 4:
(E)-1-(2-(9-에톡시-2-메시티이미노)-10-메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 4)
제1 단계:
화합물 4A(77 mg, 0.17 mmol) (화합물 4A의 합성은 특허 WO 2021143843을 참조함)를 물(5 mL)에 용해시킨 후, 시안산칼륨(48.3 mg, 0.6 mmol, 3.5 eq), 묽은 염산(진한 HCl (43 ul, 0.51 mmol, 3 eq)을 물(5 mL)로 희석하여 첨가함)을 첨가하고, 첨가 완료 후 100℃로 승온시키고, 18시간 동안 반응시켰다. TLC/LCMS에서 원료의 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄(20 mL)으로 3회 추출하며, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축한 후, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v) = 10:1)로 정제하여 화합물 4(81 mg, 0.16 mmol, 97% 수율)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 492.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.94 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.49 (m, 3H).
실시예 5: (E)-1-(2-(2-((4-플루오로-2,6-디메틸페닐)이미노)-9,10-디메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 5)
제1 단계:
2D(0.5 g, 1.71 mmol)를 이소프로판올(12 mL)에 용해시킨 후, 4-플루오로-2-메틸아닐린(0.32 g, 2.57 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 90℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(20 mL× 3)으로 추출하며, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(20 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH (v/v)=20:1)로 분하여 화합물 5A (0.57 g, 수율 85%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =396.2 [M+H]+.
제2 단계:
화합물 5A(0.57 g, 1.5 mmol), 2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.15 g, 4.5 mmol), 탄산칼륨(0.62 g, 4.5 mmol) 및 요오드화나트륨(0.69 g, 4.5 mmol) 을 건조 아세토니트릴(20 m )에 혼화시키고, 질소 보호, 마이크로파, 120℃의 조건에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(20 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트(v/v )=1:0~1:1)로 분리하여 목적 화합물5B (0.34 g, 수율 40%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z =569.2 [M+H]+.
제3 단계:
화합물 5B(0.34 g, 0.60 mmol)를 트리클로로포름(10 mL) 및 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(0.30 g, 80 wt%)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 실온에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v)=1:0~5:1)로 분리하여 화합물 5C(0.17 g, 수율 89%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 439.1 [M+H]+.
제4 단계:
화합물 5C(0.085 g, 0.2 mmol)를 물(10 mL)에 용해시킨 후, 1 N 염산(1 mL)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 80℃로 승온시키며, 시스템에 시안산칼륨(81 mg, 1 mmol) 수용액(1 mL)을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 이 조건에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출(20 mL× 2)한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~10:1)로 분리하여 화합물 5 (0.09 g, 수율 93%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.78 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.45-3.42(m, 2H), 2.84- 2.81 (m, 2H), 1.99 (s, 6H).
LC-MS (ESI): m/z = 482.3 [M+H]+.
실시예 6: (E)-1-(2-(9-(벤질옥시)-2-(메시티릴이미노)-10-메톡시-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 6)
제1 단계:
화합물 1F(0.2 g, 0.31 mmol)를 클로로포름(10 mL) 및 에탄올(10 mL)에 용해시킨 후, 히드라진 수화물(194 mg, 3.1 mmol, 10 eq, 80% w/w)을 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC/LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 mL)으로 반응물을 권칭하고, 디클로로메탄(40 mL×2)으로 추출한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 감압 농축한 후, 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여 생성물6A(63 mg, 0.12 mmol, 수율 40%)를 얻었다.
제2 단계:
화합물 6A(63 mg, 0.12 mmol)를 물(5 mL)에 용해시킨 후, 시안산칼륨(34 mg, 0.42 mmol, 3.5 eq), 진한 염산(0.03 mL, 0.36 mmol, 3 eq)을 물(5 mL)로 희석하여 첨가하고, 첨가 완료 후 100oC로 승온시키고, 밤새 반응시켰다. TLC/LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 mL)으로 권칭하고, 디클로로메탄(20 mL×2)으로 추출하며, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 농축한 후, 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 분리 정제하여 화합물 6(51mg, 0.09 mmol, 77%수율)을 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 554.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 5H), 6.92 (s, 2H), 6.72 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
실시예 7: (E)-1-(2-(2-(메시틸이미노)-9-메톡시-10-(메톡시-D3중수소화 )-4-옥소-6,7-디히드로-2H-피리미도[6,1-a]이소퀴놀린-3(4H)-일)에틸)우레아(화합물 7)
제1 단계:
화합물 2-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)에틸아민(7A )(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(4), 856-868.를 참조하여 합성됨) (51.5 g, 0.20 mol)를 물(300 mL)에 용해시킨 후, 시안산칼륨(32.4 g, 0.40 mol)을 차수를 나누어 첨가하고, 균일하게 교반한 후 2N 염산(240 mL)을 적가하였다. 적가 완료 후, 환류시켜 밤새 반응켰시다. 0℃로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 얼음 에탄올 헹구고, 건조하여 목적 화합물 7B(38.0 g, 수율 63%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 301.2 [M+H]+.
제2 단계:
화합물 7B(38 g, 0.13 mol)를 무수 에탄올(300 mL)에 용해시킨 후, 디에틸말로네이트(27 g, 0.17 mol)를 첨가하고, 균일하게 교반한 후 나트륨에톡사이드(133 g, 0.39 mol, 20wt% in EtOH)를 적가하며, 적가 완료 후 환류시켜 밤새 반응시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 150 mL로 농축하고, 물(150 mL)로 희석하며, 5N 염산으로 pH를 6.0으로 조절한 후, 여과하고, 필터 케이크를 물(150 mL)로 세척하며, 건조하여 목적 화합물 7C(42 g, 수율 90%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+.
제3 단계:
화합물 7C(42 g, 114 mmol)를 옥시염화인(300 mL)에 용해시킨 후, 120℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하고, 잔류물을 얼음물(300 mL)에 천천히 첨가하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH = 6.0으로 조절하고, 디클로로메탄(500 mL × 3)으로 추출한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 여액을 감압 농축한 후, 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=40:1)로 분리하여 목적 화합물7D(12.7 g, 수율 30%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 369.1 [M+H]+.
제4 단계:
7D(0.82 g, 2.22 mmol)를 이소프로판올(120 mL)에 용해시킨 후, 2,4,6-트리메틸아닐린(0.446 g, 3.3 mmol)을 첨가하고, 첨가 완료 후 90℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하며, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(100 mL× 3)으로 추출하며, 합친 유기상을 포화 염화나트륨 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH(v/v)=20:1)로 분리하여 화합물 7E(0.53 g, 수율 55%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 468.2 [M+H]+.
제5 단계:
순차적으로 화합물 7E(0.53 g, 1.13 mmol), 브로모아세토니트릴(0.54 g, 3.9 mmol), 탄산리튬(0.69 g, 3.3 mmol)을 건조 아세토니트릴( 10 mL )에 혼화시켰다. 질소 분위기, 90℃의 조건에서 18시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후 실온으로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 디클로로메탄(80 mL)으로 세척하고, 여액을 감압 농축한 후, 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v )=1:0~20:1)로 분리하여 목적 화합물7F (0.5 g, 수율 42%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 507.3 [M+H]+.
제6 단계:
화합물 7F(0.5 g, 1.0 mmol) 를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시킨 후, 탄소상 팔라듐(0.3 g, 10% w/w)을 첨가하고, 수소 분위기, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. TLC/LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 탄소상 팔라듐을 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 필터 케이크를 2회 세척하며, 여액을 감압 농축하고, 얻은 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 화합물 7G(0.21 g, 58% 수율)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 417.3 [M+H]+.
제7 단계:
화합물 7G(210 mg, 0.64 mmol)를 DMF(20 mL)에 용해시킨 후, 순차적으로 중수소화 메틸요오다이드(186 mg, 1.28 mmol), 탄산칼륨(177 mg, 1.28 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC/LCMS에서 반응이 완료된 것으로 나타나면, 포화 식염수(30 mL)로 반응물을 퀀칭하고, 디클로로메탄(40 mL×2)으로 추출한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 감압 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르: 에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 화합물 7H(180 mg, 64% 수율)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 434.2 [M+H]+.
제8 단계:
화합물 7H(180 mg, 0.414 mmol)를 에탄올(10 mL)에 첨가하고, 실온에서 레이니 니켈(150 mg)을 차수를 나누어 첨가하고, 히드라진 수화물(1 mL)을 첨가하며, 60℃로 승온시켜 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 실으로 냉각시키고, 여액을 감압 농축하여 화합물 7I(0.12 g, 수율 66%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 438.2 [M+H]+.
제9 단계:
화합물 7I(0.12 g, 0.23 mmol)을 물(10 mL)에 용해시킨 후, 1 N 염산(1 mL)을 첨가하고, 균일하게 교반한 후 80℃로 승온시키며, 시스템에 시안산칼륨(81 mg, 1 mmol) 수용액(1 mL)을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 이 조건에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨(10 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(30 mL×2)으로 추출한 후, 합친 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올(v/v)=1:0~10:1)로 분리하여 화합물 7(0.08 g, 수율 41%)를 얻었다.
LC-MS (ESI): m/z = 481.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 6.80 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.25 -4.22 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.45-3.42 (m, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 6H).
생물학적 테스트:
1. 시험관 내에서 PDE 3A 및 PDE 4B2 효소에 대한 화합물의 억제 활성을 검출한다.
실험 재료:
Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer)
Black 96-well Plate (Cat#6005540, PerkinElmer)
PDE3A Assay Kit (BPS,Cat. 79736), PDE4B2 Assay Kit (BPS,Cat. 60343)
o PDE3A recombinant enzyme
o PDE4B2 recombinant enzyme
o FAM-Cyclic-3′, 5′-AMP
o PDE assay buffer
o Binding Agent
Binding Agent Diluent (cAMP)
실험 단계:
1) FAM cAMP 작업 용액 조제: 20μL FAM-Cyclic-3′, 5′-AMP stock을 1980μL PDE assay buffer에 첨가한다. 25μL/well로 모든 웰에 첨가한다.
2) 화합물 용액 조제: 먼저 테스트할 화합물을 DMSO를 사용하여 10mM 스톡 용액으로 용해시킨다. 화합물 스톡 용액을 DMSO를 사용하여 100 X Top Dose 희석 용액으로 희석한다. 그런 다음 5μL 100 X Top Dose 희석 용액을 취하여 45μL PDE assay buffer에 첨가하여 화합물 Top Dose 작업 용액으로 조제한다. 그런 다음 10% DMSO 함유 PDE assay buffer를 사용하여 배수 비례에 따라 각 농도의 화합물 작업 용액을 조제한다. 5μL/well로 화합물 웰에 첨가한다. 대조 웰에10% DMSO 함유 PDE assay buffer를 웰당 5μL씩 첨가한다.
3) PDE 효소 용액 조제: PDE assay buffer를 사용하여 PDE3A 및 PDE4B2 효소 스톡 용액을 각각 150 pg/μL 및 50 pg/μL로 희석하고, 20μL/well로 모든 화합물 웰 및 Vehicle 대조 웰에 첨가한다. Blank 대조 웰에 20μL PDE assay buffer를 첨가한다.
4) 실온에서 1시간 동안 반응시킨다.
5) Binding Agent 조제: 80μL binding agent를 취하여 7920μL binding agent diluent에 첨가하고 균일하게 혼합한다. 100μL/well로 모든 웰에 첨가한다.
6) 실온에서 1시간 동안 반응시킨다.
7) Envision에서 FP를 읽는다.
8) 원본 데이터 계산 공식:
%Inhibition rate = (FPVFPS)/(FPVFPB)×100%
FPS = 샘플 FP
FPV= Vehicle 대조군 FP
FPB = Blank 대조군 FP.
graphpad를 통해 log[용량]-억제율의 비선형 회귀분석을 수행하여 IC50을 계산한다.
실혐 결과:
본 발명의 화합물은 우수한 PDE 3 및 PDE 4 억제 활성을 가지며, 500nM 미만의 IC50값을 갖고, 바람직한 일부 화합물의 IC50<200nM이며, 보다 바람직한 일부 화합물의 IC50<100nM이고, 보다 바람직한 일부 화합물의 IC50<50nM인 바, 예를 들어 PDE 3에 대해 화합물 1의 IC50은 0.15nM이고, 화합물 7의 IC50은 0.17nM이다. 일부 화합물에 대한 테스트 결과를 하기 표에 나열하였다.
화합물의 시험관 내 스크리닝 테스트 결과
화합물 PDE 3A
IC50(nM)
1 A
2 B
3 A
4 A
5 B
7 A
A: 0 nM<IC50≤50nM;B: 50nM<IC50≤100nM;
C: 100nM<IC50≤200nM;
D: 200nM<IC50;
NT: 미테스트.
2. 메타콜린에 의해 유도된 기니피그 기관지 수축에 대한 화합물의 억제 효과 연구
본 연구에 선택된 피험동물은 수컷 기니피그이고, 투여군에는 10 mg/kg 용량으로 각각 RPL554, 화합물 1 및 화합물 7을 경구 투여하였으며, 대조군에는 동량의 용매를 투여하였다. 약물 접촉 2시간, 4시간 및 6시간 후에 동물을 WBP 기기의 에어로졸 챔버에 놓고, 동물이 적응한 후, 300 uL 아세틸콜린 용액(0.5 mg/mL)을 에어로졸 흡입하였다. 메타콜린(Mch) 노출 종료 후, Penh값을 7분간 연속 기록하였다. Penh값에 따라 화합물에 의한 수축 억제 백분율을 계산하였다.
10 mg/kg 경구 투여량에서 각 화합물의 기관지 수축 억제율은 하기 표와 같다.
억제율 RPL554 화합물 1 화합물 7
6h 35% 69% 80%
3. 기니피그 기관륜 실험실험 방법: 기니피그 기관륜을 특정 배양액(Krebs-Henseleit)에 넣은 후, 1g의 장력으로 40분간 기관륜의 균형을 맞추고; 일정량의 카바콜을 첨가하여 기관륜이 100% 수축되도록 한 후; 1×10^6M 약물을 첨가하여 기관륜의 수축 장력 변화를 검출한다.
테스트 조건: 10 μM 단일 용량, 군 당 4개 샘플, 이 용량에서 50% 억제 개시 시간 및 50% 억제 회복 시간을 계산한다.
화합물 명칭 OT50(min) RT50(h) %inhibition@6.75h
RPL554 25.51 >6.75h 56.70
화합물 7 19.97 >6.75h 75.94
결론: 화합물 7은 본 실험에서 RPL554보다 개시 시간이 짧고, 유지 시간이 길며, 6.75시간에서의 기관 수축 억제율이 RPL보다 높다.참고: RPL554의 구조는 다음과 같다.

Claims (8)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,

    (I)
    상기 식 (I)에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m페닐, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬, -(CH2)m페닐, -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고, 상기 알킬, 페닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시, 할로C1-4알콕시, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-7원 헤테로사이클릭 또는 C4-7카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    선택적으로, R3 및 R4 또는 R5 및 R6은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 C3-6사이클로알킬을 형성하고;
    X는 CO 또는 SO2이며;
    고리 A는 페닐, C9-10축합사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로아릴이고;
    L1은 C1-6알킬렌이며, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    R7은 H, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이며, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬이며;
    선택적으로, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, OH, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, -(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O-C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, CN, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2 및 OH로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    조건은, 가 인 경우, R10’, R10’’, R10’’’는 R10과 같이 정의되고, 화합물은,
    (i) R1 및 R2가 동시에 메톡시가 아니거나; 또는
    (ii) R3, R4, R5, R6이 동시에 H가 아니거나; 또는
    (iii) R10’’’이 H 또는 메틸이 아닌 것을 충족하는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, NH2, -NHC1-4알킬, -N(C1-4알킬)2, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, -O(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬, C1-4알킬, -(CH2)mC3-6사이클로알킬 또는 -(CH2)m- N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 4-7원 헤테로사이클로알킬이고, 상기 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3, R4, R5, R6은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, CN 및 NH2로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    고리 A는 페닐, , 피리딜,피리미디닐, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고;
    L1은 C2-4알킬렌이며, 상기 알킬렌은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    R7은 H 또는 C1-4알킬이며, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 H, C1-4알킬 및 C3-6사이클로알킬이며;
    선택적으로, R8 및 R9는 이들이 연결된 N 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 고리는 =O, 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    p는 1 또는 2인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화합물은 식 II로 표시되는 구조를 갖고,

    상기 식 II에서, R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, CN, OH, -OC1-4알킬, -O(CH2)mC3-6사이클로알킬, C1-4알킬 또는 -(CH2)mC3-6사이클로알킬이고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알킬, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 N, S, O로부터 선택된 1-3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-6원 헤테로사이클릭 또는 C5-6카르보사이클릭 고리를 형성하고, 상기 헤테로사이클릭 및 카르보사이클릭 고리는 중수소, 할로겐, C1-4알킬, 할로겐화 C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐 및 C1-4알킬이고, 상기 알킬은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    고리 A는 페닐, , 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴이고;
    R7은 H 또는 C1-3알킬이며, 상기 알킬은 중수소, 할로겐, C1-4알콕시, 중수소화 C1-4알콕시 및 할로겐화 C1-4알콕시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4사이클로알킬 또는 C1-4알콕시이며, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 알콕시는 중수소, 할로겐, C1-4알킬 및 CN로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    q는 1, 2 또는 3인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1, R2, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, -O(CH2)m사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 -(CH2)m사이클로프로필이고, 상기 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 사이클로프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시, 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 추가 치환되며;
    선택적으로, R1 및 R2는 이들이 연결된 원자와 함께 을 형성하고, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 할로겐화 메틸, 할로겐화 에틸 및 할로겐화 프로필로부터 선택된 1-2개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    R3, R4는 독립적으로 H, 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, 상기 메틸, 에틸 또는 프로필은 중수소, F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되며;
    고리 A는 페닐, , 티에닐 또는 티아졸릴이고;
    R7은 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필은 중수소, F, Cl, Br, I, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 중수소화 메틸, 중수소화 에틸, 중수소화 프로필, 중수소화 메톡시, 중수소화 에톡시, 중수소화 프로폭시, 할로겐화 메톡시, 할로겐화 에톡시 및 할로겐화 프로폭시로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    각 R10은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이며, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시는 중수소, F, Cl, Br, I, 메틸, 에틸, 프로필 및 CN으로부터 선택된 1-3개의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고;
    q는 2 또는 3인, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조 중 하나로부터 선택되는, 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 보조제를 함유하는 약학적 조성물.
  7. PDE3/4 매개 질환 치료/예방용 약물의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제6항에 따른 조성물의 용도.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 PDE3/4 매개 질환은 COPD 및 천식으로부터 선택되는, 용도.
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