KR20250048093A - 최저 폐 기능 향상을 위한 엔시펜트린(rpl-554) - Google Patents

최저 폐 기능 향상을 위한 엔시펜트린(rpl-554) Download PDF

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캐슬린 리카드
토마스 벵트손
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베로나 파마 피엘씨
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Abstract

본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증진시키는 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로, 여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 본 발명은 또한 환자의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료에 사용하기 위한 화합물에 관한 것으로, 여기서 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 환자는 수면 장애에 취약한 환자이다.

Description

최저 폐 기능 향상을 위한 엔시펜트린(RPL-554)
본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 앓고 있는 환자의 폐 기능 향상에 관한 것이다. 본 발명은 또한 수면 장애에 취약한 환자의 COPD 치료에 관한 것이다.
엔시펜트린(N-(2-{(2E)-9,10-dimethoxy-4-oxo-2-[(2,4,6-trimethylphenyl)imino]-6,7-dihydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-3(4H)-yl}ethyl)urea; RPL554라고도 알려짐)은 이중 PDE3/PDE4 억제제이며 WO 00/58308 A1에 기술되어 있다.
엔시펜트린은 기관지 확장 및 항염증 작용을 하는 복합 PDE3/PDE4 억제제로서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한 호흡기 질환 치료에 유용하다. 엔시펜트린의 화학 구조는 아래와 같다.
COPD는 전 세계 수많은 사람에게 영향을 미치는 진행성 장기 질환이다. 지속적인 증상으로는 호흡곤란과 기침이 있다. COPD의 치료는 일반적으로 폐 기능을 개선하고 COPD 증상을 완화하기 위해 정기적으로(예: 매일 1 또는 2회) 약물을 투여하는 유지 치료로 구성된다.
COPD 환자의 폐 기능은 일반적으로 유지 요법 기간 동안 일정한 주기를 따른다. COPD의 폐 기능은 환자의 1초간 강제 호기량(FEV1)을 평가하여 측정할 수 있다. 약물 투여 후 일정 기간 동안 폐 기능이 개선되며, 약물 투여 후 특정 시점에서 최대 개선 효과에 도달한다. 그 후 환자의 폐 기능은 유지 요법 과정에서 폐 기능 주기의 최저점인 최저 폐 기능(trough lung function)으로 감소한다. 이러한 최저 폐 기능은 일반적으로 다음 유지 요법 약물을 투여하기 직전에 발생한다. 예를 들어, 하루 2회(아침과 저녁) 유지 요법의 경우, 최저 폐 기능은 일반적으로 약물의 아침 투여(아침 최저 폐 기능)와 약물의 저녁 투여(저녁 최저 폐 기능) 직전에 발생한다.
유지 요법 중 나타난 최저 폐 기능은 COPD 환자의 증상 및/또는 삶의 질에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 상기 최저 폐 기능은 유지 치료 중의 한 시기에서 폐 기능이 가장 나쁜 상태를 효과적으로 나타낸다. 하루 두 번 투여하는 경우, 아침 최저 폐활량은 환자가 수면중인 시간과 종종 일치한다. 이는 환자가 밤의 일부 시간 동안 폐 기능이 저하되어 수면을 방해하고(예: 흡수되는 산소 제한에 의해) 피로를 유발하여 삶의 질을 떨어뜨릴 수 있음을 의미한다. 특히 수면 장애 및 수면을 방해하는 동반 질환으로 인해 이미 수면 장애를 겪고 있는 COPD 환자의 경우에 해당된다.
폐 기능을 개선할 수 있다면 COPD의 증상 및 삶의 질이 보다 일관되게 개선될 수 있다. 아침 최저 폐 기능의 개선은 이미 수면 장애에 취약한 환자에게 특히 유익할 수 있다.
COPD 치료에 사용하도록 공개된 약물은 여러 가지가 있다. 그러나 모든 약물이 특히 최저 폐 기능, 그 중에서도 아침 최저 폐 기능을 개선하는 데 동일하게 효과적인 것은 아니다. 약리학적 개입의 치료 효과를 최적화하기 위해 특정 치료가 필요한 환자에게 최저 폐 기능 개선에 특히 효과적인 특정 약물을 투여하는 것이 임상적으로 유리할 수 있다.
본 발명의 발견은 엔시펜트린이 유지 요법으로 사용될 때 COPD 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 데 특히 효과적이라는 것이다. 특히, 엔시펜트린은 COPD 환자의 아침 최저 폐 기능을 개선할 수 있으며, 이는 예를 들어 수면에 영향을 미치는 동반 질환으로 인해 수면 장애에 취약한 COPD 환자에게 특히 유용하다.
따라서 본 발명은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)을 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 방법에 사용하기위한 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한 본 발명은 환자의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 치료에 사용하기 위한 화합물을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 환자는 수면 장애에 취약한 환자이다.
본 발명은 또한 COPD를 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 치료적으로 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 환자의 COPD를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 환자는 수면 장애에 취약하다.
본 발명에 의해 추가로 제공되는 것은 COPD를 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에 화합물을 사용하는 것이며, 여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
또한 본 발명에 의해 제공되는 것은 COPD 치료용 의약품의 제조에 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 사용하는 것이며, 여기서 상기 환자는 수면 장애에 취약하다.
환자는 일반적으로 유지 요법으로 상기 화합물을 투여 받는다. 상기 화합물은 환자에게 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 1일 2회 유지 요법으로 투여한다.
COPD 환자의 최저 폐 기능의 증가는 일반적으로 유지 요법의 일부로서 화합물 투여 직전에 환자의 FEV1, 즉 최저 FEV1의 증가를 측정하여 결정된다. 예를 들어, 최저 폐 기능의 개선은 유지 요법 약물의 변경으로 인해 발생할 수 있다.
상기 방법은 아침 최저 폐 기능(즉, 수면 후 최저 폐 기능)을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 아침 최저 폐 기능은 유지 요법의 일부로서 상기 화합물을 아침 투여하기 직전에 환자의 FEV1을 결정하여 측정할 수 있다. 예를 들어, FEV1은 상기 화합물의 아침 투여 전 한 시간 이내에 측정할 수 있다. 아침 최저 FEV1은 전날 저녁 투여 후 11.5 및 12시간 사이에 측정한 FEV1일 수 있다.
일반적으로 본 명세서에서 사용되는 FEV1 및 FVC(강제 폐활량)는 Standardisation of spirometry, Eur J 2005; 26; 319-338 문서에 명시된 대로 결정된다.
폐 기능이 개선되면 COPD 환자의 수면이 개선될 수 있다. 이는 수면 장애에 취약한 환자에게 특히 중요하다. 수면 장애에 취약한 환자는 일반적으로 수면 능력에 직접적인 영향을 미치는 질환(예: 불면증 또는 수면 무호흡증) 또는 간접적으로 수면을 어렵게 만드는 질환(예: 피부를 자극하여 환자가 잠들거나 잠을 유지하기 어렵게 만드는 건선과 같은 피부 질환)을 앓고 있는 경우가 많다.
“수면 장애에 취약한 환자"는 일반적으로 비만, 불면증, 수면 무호흡증, 기면증, 하지 불안 증후군, 렘수면 행동 장애, 일주기 리듬 수면 장애 기면증, 우울증, 불안, 건선, 피부염, 습진 또는 두드러기 중에서 하나 이상의 질병이나 상태를 앓고 있는 환자를 뜻한다. 예를 들어, 상기 화합물은 COPD 및 수면 무호흡증을 앓고 있는 환자의 COPD 치료에 사용할 수 있다. 상기 화합물은 건선, 피부염, 습진 또는 두드러기와 같은 피부 질환을 앓고 있는 환자의 COPD 치료에 사용할 수 있다.
개선된 최저 폐 기능은 COPD 환자의 운동에 상당한 도움을 줄 수 있다. 따라서, 바람직한 구현예에서, 상기 환자는 비만을 앓고 있다.
상기 환자는 남성일 수 있다. 상기 환자는 여성일 수 있다. 상기 환자의 나이는 65세 이상일 수 있다. 환자의 나이는 65세 미만일 수 있다. 환자가 지속성 무스카린 길항제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA), 지속성 베타 작용제(long-acting beta-agonist, LABA), 흡입용 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS) 중 하나 이상의 배경 약물을 복용하고 있을 수 있다.
상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 상기 화합물은 엔시펜트린(즉, 엔시펜트린이 유리(free) 염기)이다.
상기 방법은 일반적으로 환자에게 상기 화합물을 흡입하여 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물은 일반적으로 네불라이저, 가압식 정량 흡입기(pMDI) 또는 건조 분말 흡입기(DPI)를 통해 환자에게 흡입으로 투여한다.
바람직하게는, 상기 방법은 네불라이저를 통한 흡입을 통해 환자에게 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 네불라이저는 액체 약제 조성물을 환자의 호흡기로 흡입되는 에어로졸로 에어로졸화한다. 네불라이저의 예로는 소프트 미스트 네불라이저, 진동 메시 네불라이저, 제트 네불라이저 및 초음파 네불라이저가 있다. 적합한 네불라이저 장치로는 Philips I-nebTM (필립스), Philips SideStream(필립스), AeroNeb® (필립스), Philips InnoSpire Go (필립스), Pari LC Sprint (Pari GmbH), AERxRTM 폐 전달 시스템 (Aradigm Corp), 및 Pari LC Plus 재사용가능 내블라이저 (Pari GmbH) 등을 포함한다. 예를 들어, 네불라이저는 PARI Vios® PRO 에어로졸 전달 시스템 PARI BOY® 컴프레서가 장착된 PARI LC Sprint 제트 네불라이저일 수 있다. 상기 화합물은 네불라이저를 통해 1분에서 15분 동안 흡입될 수 있다.
일반적으로, 상기 방법은 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 환자에게 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 예를 들어, 하루에 두 번 또는 세 번일 수 있다. 상기 화합물은 하루에 한 번, 두 번 또는 세 번 흡입을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 방법은 하루에 두 번 흡입하여 환자에게 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 아침(예를 들어 기상 후 3시간 이내)에 화합물의 1차 용량을 투여하고 저녁(예를 들어 취침 전 3시간 이내)에 화합물의 2차 용량을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 아침과 저녁 투여는 10시간에서 14시간 간격으로 투여되며, 예를 들어 약 12시간 간격으로 투여될 수 있다.
상기 화합물은 적합한 치료학적 유효량으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 화합물의 일일 투여량은 0.1 내지 20 mg이다. 전형적으로, 상기 방법은 0.5 내지 10 mg의 화합물의 일일 총 용량을 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화합물(예를 들어, 엔시펜트린 유리 염기)의 일일 총 용량은 5 내지 7 mg, 예를 들어, 하루에 약 6 mg이다. 본 명세서에서 사용되는 “약” 이라는 용어는 명시된 값의 ± 10%의 변화를 나타낼 수 있다. 화합물의 일일 총 복용량은 6.0 mg일 수 있다.
일반적으로, 상기 화합물은 동일하거나 유사한 두 개의 개별 용량으로 하루에 두 번 투여된다. 예를 들어, 상기 방법은 환자에게 화합물을 1 내지 5 mg의 1차 투여량과 1 내지 5 mg의 2차 투여량으로 하루에 두 번 투여하는 것을 포함할 수 있습니다. 전형적으로, 이 방법은 환자에게 화합물을 2 내지 4 mg의 1차 용량과 2 4 mg의 2차 용량으로 하루에 두 번 투여하는 것을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법은 환자에게 하루에 약 3mg의 엔시펜트린 유리 염기를 흡입을 통해 두 번 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 바람직하게는 약 3 mg의 화합물을 하루에 두 번(3 mg BID) 흡입하여 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 방법은 하루에 두 번 약 3mg의 용량의 화합물을 네불라이저로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 각 용량은 네불라이저로 투여되는 3.0 mg 유리 염기 엔시펜트린일 수 있다.
상기 화합물은 일반적으로 유지 요법으로 사용된다. 일반적으로, 상기 방법은 적어도 8주 동안 하루에 한 번 이상 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 화합물은 적어도 16주 동안 적어도 하루에 한 번, 바람직하게는 적어도 24주 동안 환자에게 투여될 수 있다. 상기 화합물은 적어도 1년 동안 매일 환자에게 투여될 수 있다. 상기 방법은 적어도 8주 동안, 바람직하게는 적어도 16주 동안, 더 바람직하게는 적어도 24주 동안, 24시간마다 적어도 1회, 바람직하게는 24시간마다 적어도 2회, 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
상기 화합물은 바람직하게는 현탁제, 즉 희석제 내에 상기 화합물을 포함하는 입자의 현탁액으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 대안적으로 건조 분말, 예를 들어 상기 화합물을 포함하는 입자와 유당과 같은 운반체의 입자를 포함하는 건조 분말로 전달될 수 있다.
상기 방법은 일반적으로 희석제 내 상기 화합물 입자의 현탁액을 포함하는 흡입 가능한 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 화합물을 구성하는 입자는 일반적으로 0.5 μm 내지 5.0 μm의 Dv50을 갖는 입자 크기 분포를 갖는다. 상기 입자는 바람직하게는 1.0 μm 내지 2.0 μm의 Dv50을 갖는다.
입자 크기는 부피 분포의 입자 크기 중앙값인 Dv50 값을 참조하여 설명된다. 따라서, 상기 입자 부피의 절반은 Dv50 값보다 작은 직경을 가지며, 입자 부피의 절반은 Dv50 값보다 큰 직경을 가진다. 이는 입자 크기 분포를 설명하는 잘 알려진 방식이다.
여기에 명시된 대로 Dv50 값을 측정하는 데 사용되는 기술은 일반적으로 레이저 회절이다. 상기 화합물을 구성하는 상기 입자의 입자 크기 분포는 습식 분말 분산 시스템을 사용하여 레이저 회절로 측정할 수 있다. 예를 들어, 상기 입자 크기 분포는 습식 분산 셀과 함께 말번 스프레이텍(Malvern Spraytec)을 사용하여 레이저 회절로 측정할 수 있다. 일반적으로 말번 스프레이텍의 기기 파라미터는 다음과 같다:
- 입자 - 표준 불투명 입자;
- 굴절률 입자 - 1.50;
- 굴절률 (가상) - 0.50;
- 입자 밀도 - 1.00;
- 분산제 굴절률 - 1.33;
- 컨트롤러 장치 - 1000RPM;
- 측정 유형 - 시간 제한;
- 초기 샘플링 시간 - 30초 ;
- 불투명도 - 20% - 30%; 및
- 분산제 - 탈이온수에 1% 폴리소르베이트(Polysorbate) 20.
상기 화합물을 구성하는 입자는 일반적으로 엔시펜트린(즉, 엔시펜트린 유리 염기)을 포함한다. 상기 입자는 입자의 총 중량 대비 최소 90 중량% 이상의 엔시펜트린 유리 염기를 포함할 수 있다. 상기 입자는 최소 99 중량% 엔시펜트린을 포함할 수 있다. 상기 입자는 엔시펜트린으로 구성될 수 있다.
흡입 가능한 약제학적 조성물에서 상기 화합물을 구성하는 입자의 농도는 일반적으로 0.1 내지 5.0 mg/mL, 바람직하게는 0.1 내지 2.5 mg/mL, 더 바람직하게는 1.0 내지 2.0 mg/mL이다.
상기 흡입 가능한 약제학적 조성물은 일반적으로 하나 이상의 삼투압 조절제, 하나 이상의 완충제 및 하나 이상의 계면 활성제를 추가로 포함한다. 상기 삼투압 조절제는 일반적으로 염화나트륨이다.
완충액의 예시로 구연산염 버퍼, 인산염 버퍼, 아세테이트 버퍼 및 중탄산염 버퍼를 포함한다. 바람직하게는, 상기 완충액은 인산염 완충액, 예를 들어 인산이수소나트륨 이수화물 및/또는 인산이나트륨 이수화물이다.
계면활성제의 예시로는 레시틴, 올레산, 폴리옥시 에틸렌 글리콜 알킬 에테르(polyoxyethylene glycol alkyl ethers; 예: PEG 300, PEG 600, PEG 1000, rij 30, Brij 35, Brij 56, Brij 76, 및 Brij 97), 폴리프로필렌 글리콜(polypropylene glycol; 예: PPG 2000), 글루코사이드 알킬 에테르(glucoside alkyl ethers), 폴리옥시에틸렌글리콜 옥틸페놀 에테르(polyoxyethylene glycol octylphenol ethers), 폴리옥시에틸렌글리콜 알킬페놀 에테르(polyoxyethylene glycol alkylphenol ethers), 글리세롤 알킬 에스테르(glycerol alkyl esters), 폴리옥시에틸렌글리콜 소르비탄 알킬 에스테르(polyoxyethylene glycol sorbitan alkyl esters; 예: 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80), 소르비탄 알킬 에스테르(sorbitan alkyl esters; 예: 소르비탄 모노라우레이트(sorbitan monolaurate, span 20), 소르비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate; 스팬 80) 및 소르비탄 트리올레이트(sorbitan trioleate; 스팬 85)), 코카미드(cocamide) MEA, 코카 미드 DEA, 도데실디메틸아민 옥사이드(dodecyldimethylamine oxide), 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜의 블록 공중 합체(폴록사머(poloxamer)), 폴리에틸렌 글리콜과 폴리프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체(예: 플루로닉(pluonic) 계면활성제), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone) K25, 폴리비닐 알코올, 올리고락트산, 디옥틸 설포숙신산 나트륨(sodium dioctyl sulfosuccinate) 및 폴리에톡실화된 탈로우 아민(sodium dioctyl sulfosuccinate and polyethoxylated tallow amine, POEA)을 포함한다.
바람직하게는, 상기 하나 이상의 계면활성제는 폴리소르베이트 및/또는 소르비탄 알킬 에스테르를 포함한다. 하나 이상의 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트) 또는 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트)을 포함할 수 있다. 상기 하나 이상의 계면활성제는 예를 들어 소르비탄 모노라우레이트(스팬 20), 소르비탄 모노올레에이트(스팬 80) 또는 소르비탄 트리올레에이트(스팬 85)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 멸균 액체 담체는 폴리소르베이트(20) 및/또는 소르비탄 모노라우레이트(스팬 20)를 포함한다.
예를 들어, 상기 방법은 다음을 포함하는 흡입 가능한 액체 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함할 수 있다:
- 물
- 0.1 내지 20 mg/mL 농도의 엔시펜트린 유리 염기로 구성된 입자;
- 1.0 내지 15 mg/mL 농도의 하나 이상의 삼투압 조절제;
- 0.1 내지 4 mg/mL농도의 하나 이상의 완충제; 및
- 0.05 내지 3 mg/mL농도의 하나 이상의 계면활성제.
상기 흡입 가능한 액체 약제학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다:
- 물
- 0.5 내지 6 mg/mL 농도의 엔시펜트린 유리 염기로 구성된 입자;
- 5 내지12 mg/mL 농도의 염화나트륨;
- 0.3 내지 2 mg/mL농도의 인산 이수소나트륨 이수화물;
- 0.3 내지 2 mg/mL농도의 인산 이나트륨 이수화물;
- 0.1 내지 1.5 mg/mL 농도의 폴리소르베이트 20; 및
- 0.01 내지 0.5 mg/mL 농도의 소르비탄 모노라우레이트.
상기 화합물은 제2 활성 성분과 병용하여 사용할 수 있다. 본 화합물은 제2의 활성 성분과 개별적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 환자는 기저 치료로서 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에 대해 이미 제2 활성 성분을 투여받고 있을 수 있다. 또는, 제2의 활성 성분에 대한 치료가 본 화합물의 치료와 거의 동일한 시기에 시작될 수도 있다. 본 화합물과 제2의 활성 성분은 고정 복합제로 투여될 수 있다.
상기 제2 활성 성분은 일반적으로 무스카린 수용체 길항제, 베타-아드레날린 수용체 작용제 또는 흡입용 코르티코스테로이드이다. 따라서, 상기 화합물은 무스카린 수용체 길항제, 베타-아드레날린 수용체 작용제 또는 흡입용 코르티코스테로이드와 병용하여 사용할 수 있다. 제2 활성 성분은 지속성 무스카린 수용체 길항제(LAMA) 또는 지속성 베타-아드레날린 수용체 작용제(LABA)일 수 있다.
LAMA의 예로는 아클리디늄(aclidinium), 다로트로피움(darotropium), 티오트로피움(tiotropium), 글리코피롤레이트(glycopyrrolate), 및 유메클리디늄(umeclidinium)을 포함한다. LABA의 예로는 살메테롤(salmeterol), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 빌란테롤(vilanterol), 올로다테롤(olodaterol), 아베디테롤(abediterol), 및 카르모테롤(carmoterol)을 포함한다. 흡입용 코르티코스테로이드의 예로는 베클로메타손(beclomethasone), 부데소니드(budesonide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 시클레소니드(ciclesonide), 모메타손(mometasone), 및 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate)를 포함한다.
상기 환자는 구조용(rescue) 약제로서 베타 작용제(예: 살부타몰(salbutamol))을 사용할 수 있다.
본 발명은 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명될 수 있다.
본 발명의 발견은 엔시펜트린이 유지 요법으로 사용될 때 COPD 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 데 특히 효과적이라는 것이다. 특히, 엔시펜트린은 COPD 환자의 아침 최저 폐 기능을 개선할 수 있으며, 이는 예를 들어 수면에 영향을 미치는 동반 질환으로 인해 수면 장애에 취약한 COPD 환자에게 특히 유용하다.
도 1은 12주차에 12시간 동안의 FEV1 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 보다 구체적으로 설명될 수 있다.
실시예
연구 설계
COPD 치료에서 엔시펜트린(ensifentrine)의 유효성을 위약과 비교하여 평가하기 위한 임상 연구가 수행되었다. 엔시펜트린은 네불라이저를 이용하여 1회 3 mg, 1일 2회(BID) 투여되었으며, 총 24주간 투여가 진행되었다. 본 연구는 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 평행군, 위약 대조 임상시험으로 설계되었으며, 약 800명의 환자가 5:3 무작위 배정을 통해 연구에 참여하였다.
연구 대상자는 40~80세의 중등도에서 중증의 COPD 환자를 포함하였다(FEV1 30% - 70% p.n., FEV1/forced vital capacity [FVC] ratio < 0.7, with mMRC ≥ 2). 무작위 배정은 (a) 안정적인 배경 유지 요법으로 LAMA 또는 LABA를 사용하고 있는지 여부(약 50%, 사용 여부에 따라 구분) 및 (b) 현재 흡연자 또는 과거 흡연자인지 여부에 따라 층화하여 진행되었다. 또한, 특정 조건하에서 최대 20%의 환자에 대해 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 유지 요법이 허용되었다.
본 연구의 1차 평가 변수는 기저선(baseline) 대비 12주차 투여 후 평균 FEV₁ 곡선하면적(AUC)0-12h 변화하였다. 본 연구의 2차 평가 변수는 다음을 포함한다: 12주차 투여 후 4시간 동안의 최고(peak) FEV1; 12주차 아침 최저(morning trough) FEV1; 및 24주 동안 중등도/중증 COPD 악화 발생 빈도를 포함하는 기타 평가 변수.
방법
COPD의 중증도는 다음과 같이 정의된다: 경증: 80% ≤ FEV1, 중등도: 50% ≤ FEV1 < 80%, 중증: 30% ≤ FEV1 < 50%, 최중증: FEV1 < 30% (스크리닝 시 기관지 확장제 투여 후 측정된 값 기준).
기저선(baseline) FEV1은 임상시험 약물을 처음 투약하는 날, 즉 1일차 투약 전 40분 이내와 투약 직전에 측정한 두 측정값의 평균이다.
평균 FEV1 AUC0-12h는 FEV1의 12시간 동안의 곡선하면적(AUC)을 12시간으로 나눈 값으로 정의된다.
12주차 아침 최저 FEV1은 전날 저녁 투여 후 11.5 및 12시간 사이에 평가한 FEV1로 정의될 수 있다.
제형
시험 제품과 위약은 2.5 mL 단일 용량 형태의 앰플로 제공되었으며, 네불라이저를 통해 투여되었다. 시험 제품(엔시펜트린 현탁 제형)과 위약의 제형은 하기 표 1에 나타내었다.
구성 농도 (mg/mL)
엔시펜트린 입자 (RPL554) 1.2 (활성제의 경우) 또는 0 (위약의 경우)
폴리소르베이트 20 (Tween 20) 0.50
소르비탄모노라우레이트 (Span 20) 0.05
인산이수소나트륨 이수화물 0.744
인산수소이나트륨 이수화물 0.853
염화나트륨 8.60
물 q.s. 1 mL 까지
결과
12주차 평균 FEV1 (AUC)0-12h의 1차 평가 변수가 충족되었다. 모든 하위 그룹에서 엔시펜트린 투여에 따른 폐 기능 개선이 통계적으로 유의하게 나타났다. 결과는 표 2 및 도 1에 나타내었다.
12주차 투여 후 평균 FEV 1 (AUC) 0-12h: 기저선 대비 변화(CFB) 엔시펜트린 3 mg
(n = 498) 		위약
(n = 291)
관찰된 N 424 231
평균 기저선 FEV1, L 1.3323 1.2316
CFB 최소 제곱 평균, mL (95% CI) 48.2 (30.0, 66.5) -45.7 (-69.7, -21.6)
위약 보정 CFB LS 평균 차이, mL (95% CI) 93.9 (64.5, 123.3) -
p-값 <0.0001 -
12주차에 엔시펜트린이 아침 최저 FEV1에 미치는 영향은 표 3에 나타내었다.
12주차 아침 최저 FEV 1 엔시펜트린 3 mg
(n = 498) 		위약
(n = 291)
관찰된 N 434 242
평균 기저선 FEV1, L 1.2934 1.2386
CFB 최소 제곱 평균, mL (95% CI) 6.3 (-12.3, 24.9) -42.6 (-67.3, -17.9)
위약 보정 CFB LS 평균 차이, mL (95% CI) 48.9 (18.3, 79.5) -
p-값 0.0017 -
결론
본 연구에서 엔시펜트린은 COPD 환자의 모든 하위 그룹에서 폐 기능에 통계적으로 유의한 개선을 제공하는 것으로 나타났다. 이에 더해, 엔시펜트린은 특히 아침 최저 FEV1을 증가시킴으로서 최저 폐 기능을 개선하는 데 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.

Claims (22)

  1. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증가시키는 방법에 사용하기 위한 화합물,
    여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 유지요법으로 투여되는 것인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하루 2회의 유지요법으로 투여되는 것인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 아침 최저 폐 기능을 증진시키는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  5. 환자의 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는 데 사용되는 화합물,
    여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 환자는 수면 장애에 취약함.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서, 상기 환자는 수면 장애에 취약한 환자이고, 상기 수면 장애에 취약한 환자는 불면증, 수면 무호흡증, 기면증, 하지 불안 증후군, 렘수면 행동 장애, 일주기 리듬 수면 장애 기면증, 우울, 불안, 건선, 피부염, 습진 또는 두드러기 중에서 선택된 하나 이상의 질병 또는 상태를 앓고 있는 것인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 흡입을 통해 상기 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 네불라이저에 의한 흡입을 통해 상기 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 엔시펜트린인 것인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 환자에게 하루에 1회, 2회 또는 3회 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물을 환자에게 이틀에 한 번 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 상기 화합물의 일일 총 투여량을 0.5 내지 10 mg, 바람직하게는 5 내지 7 mg으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자에게 상기 화합물을 2 내지 4 mg의 첫 번째 투여량 및 2 내지 4 mg의 두 번째 투여량으로 하루에 2회 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자에게 상기 화합물을 약 3 mg의 투여량으로 하루 2회 투여(3 mg BID), 바람직하게는 환자에게 네불라이저를 이용하여 상기 화합물을 약 3 mg의 투여량으로 하루 2회 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자에게 상기 화합물을 적어도 24시간에 한 번 8주동안, 바람직하게는 적어도 16주동안, 더 바람직하게는 적어도 24주간 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 희석제에 상기 화합물 입자의 현탁액을 포함하는, 흡입가능한 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 것인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 무스카린 길항제(muscarinic antagonist), 베타-아드레날린 수용체 작용제 또는 흡입용 코르티코스테로이드와 함께 사용되는 것인, 화합물.
  18. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증진시키는 방법에 있어서,
    상기 방법은 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법.
  19. 환자의 COPD를 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 환자에게 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물을 치료적으로 효과적인 양으로 투여하는 단계를 포함하며, 상기 환자는 수면 장애에 취약한 것인, 방법.
  20. 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 앓고 있는 환자의 최저 폐 기능을 증진시키는 방법에 사용하기 위한 의약품의 제조에서의 화합물 용도,
    여기서 상기 화합물은 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염임.
  21. COPD 치료를 위한 의약품 제조에서의 엔시펜트린 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화합물의 용도,
    여기서 상기 환자는 수면 장애에 취약한 것임.
  22. 다음의 조성을 갖는 현탁액 제제:
    .
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