KR20260054792A - 공유 푸마레이트 핸들을 이용한 신규한 아나플라스틱 림포마 키나아제 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

공유 푸마레이트 핸들을 이용한 신규한 아나플라스틱 림포마 키나아제 분해제 및 이의 용도

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Abstract

본 발명은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader) 약물인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체 화합물은 고형암인 폐암과 비소세포성 폐암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용 가능하다.

Description

공유 푸마레이트 핸들을 이용한 신규한 아나플라스틱 림포마 키나아제 분해제 및 이의 용도 {New derivatives using conjugate fumarate handle which is Anaplastic Lymphoma Kinase degrader and use thereof}
본 발명은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 아나플라스틱 림포마 키나아제를 분해하는 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
역형성 림프종 키나제 (ALK, Anaplastic Lymphoma Kinase)는 역형성 대세포 림프종 (ALCL, Anaplastic Large-Cell Lymphoma), 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL), 염증성 근섬유모세포 종양 (IMT, Inflammatory Myofibroblastic Tumor) 및 고형 종양을 비롯한 다양한 유형의 종양에서 중요한 역할을 하는 수용체 티로신 키나제이다 (Kong, X et al., 2019). ALK 유전자는 NMP, EML4 및 KIF5와 같은 다른 파트너 유전자와 융합되어 구성적으로 활성화된 융합 단백질이 형성된다 (Minoo, P. et al., 2012; Sasaki, T. et al., 2010; Galkin, A. V. et al., 2007). 이러한 구성적 활성화는 발암성 중독을 유발하는데, 따라서 구성적으로 활성화된 ALK 신호 전달을 차단하기 위해 소분자를 사용하면 종양 성장을 억제하고 빠른 세포 사멸을 유도할 가능성이 있는 것으로 나타났다.
크리조티닙 (Crizotinib), 세리티닙 (Ceritnib), 브리가티닙 (Brigatinib), 알렉티닙 (Alectinib)을 포함한 여러 약물이 ALK 유발 비소세포폐암 (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) 환자 치료용으로 승인을 받았다 (Cui, J. J. et al., 2011; Marsilje, T. H. et al., 2013; Huang, W. S. et al., 2016; Kinoshita, K. et al., 2011; Iragavarapu, C. et al., 2015). 이러한 표적 치료법은 특히 ALK 활성을 억제하고 ALK 양성 종양 환자에게 효과적인 치료 옵션을 제공하는 것을 목표로 한다 (Gridelli, C. et al., 2014; Wu, J. et al., 2016).
최근에는 표적 단백질 분해 기술을 활용한 의약품 개발 분야의 연구가 급증하고 있다 (Zhao, L. et al., 2022). PROTAC (Proteolysis-targeting chimera)은 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제 결합을 위한 바인더와 둘을 연결하는 링커로 구성된 이종이작용성 분자이다 (Cao, C. et al., 2022). 몇몇 연구 그룹에서는 ALK를 분해하도록 특별히 고안된 PROTAC 화합물의 개발 및 특성 규명을 보고하였다 (Sun, N. et al., 2020; Powell, C. E. et al., 2018; Xie, S. et al., 2021; Gao, Y. et al., 2023). ALK 억제제와 CRBN (Cereblon), VHL (von Hippel-Lindau) 등 E3 리가제 결합제 사이에는 다양한 링커가 도입되어 표적 단백질인 ALK를 효과적으로 분해한다. VHL 바인더를 세리티닙과 연결하는 TD-004의 개발에 대해서도 보고한 바 있다 (Kang, C. H. et al., 2018).
최근 Toriki, E. S 등은 RNF126 E3 리가제에 결합하는 푸마레이트 부분으로 알려진 공유 핸들을 확인하기 위해 화학 단백질체학 접근법을 사용하였다 (Toriki, E. S. et al., 2022). 이들은 이 푸마르산염 핸들을 활용하여 CDK4, LRRK2, BCR-ABL, BTK, PDE5, BRD4, SMARCA2/4 및 AR을 포함한 다양한 분자 접착제 분해제의 개발을 보고한 바 있다. 분자접착제 분해제는 PROTAC보다 분자량이 작고 세포 투과성이 높다는 장점이 있다 (Dong, G. et al., 2021).
본원 발명은 ACS Cent, Sci. (Ethans S. Toriki et al. 2023)에는 RNF126 E3 ligase에 관여하는 4-methoxyphenylfumarate (but-2-ene-1,4-dione)이 도입된 화합물이 항암 증가효과 일부 유사하나, 본원 발명의 ALK를 억제하는 화합물 (브리가티닙, 세리티닙, 크리조티닙, 엘레티닙)에 RNF126 E3 ligase에 관여하는 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물에 대한 기재나 암시가 전혀 없어 다른 물질로서 구성의 차이가 있다.
유럽공개특허 EP 3381925 A1에는 브리가티닙 화합물을 이용한 폐암을 포함한 항암제 치료효과가 일부 유사하나, 브리가티닙 화합물을 이용한 비정질 고체분산체로서, 본원 발명은 브리아티닙 화합물에 RNF126 E3 ligase에 관여하는 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물의 다른 물질로서 화합물의 차이가 있다.
이러한 관점에서 본 발명자들은 푸마르산염 핸들과 FDA 승인 ALK 억제제를 활용하는 ALK 분자 접착제 분해제를 탐색하는 데 관심이 있었으며, 우수한 항증식 효과가 있는 ALK 분자접착제 분해제의 설계 및 평가를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
유럽공개특허 EP 3381925 A1, DEUTERIUM-MODIFIED BRIGATINIB DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND USE THEREOF (공개일, 2018년 10월 03일)
Cao, C.; He, M.; Wang, L.; et al., Chemistries of Bifunctional PROTAC Degraders. Chem. Soc. Rev. 51 (16), 7066-7114 (2022) Cui, J. J.; Tran-Dube, M.; et al., Structure Based Drug Design of Crizotinib (PF-02341066), a Potent and Selective Dual Inhibitor of Mesenchymal-Epithelial Transition Factor (c-MET) Kinase and Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). J. Med. Chem. 54 (18), 6342-6363 (2011) Dong, G.; Ding, Y.; He, S.; Sheng, C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J. Med. Chem. 64 (15), 10606-10620 (2021) Ethans S. Toriki; James W. Rapatizimas; et al.. Rational Chemical Design of Molecular Glue Degraders, ACS Cent, Sci., 9, 915-926 (2023) Galkin, A. V.; Melnick, J. S.; et al., Identification of NVP-TAE684, a Potent, Selective, and Efficacious Inhibitor of NPM-ALK. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 104(1), 270-275 (2007) Gao, Y.; Jiang, B.; et al., Catalytic Degraders Effectively Address Kinase Site Mutations in EML4-ALK Oncogenic Fusions. J. Med. Chem. 66 (8), 5524-5535 (2023) Gridelli, C.; Peters, S.; et al., ALK Inhibitors in the Treatment of Advanced NSCLC. Cancer Treat. Rev. 40(2), 300-306 (2014) Huang, W. S.; Liu, S.; et al., Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase. J. Med. Chem. 59(10), 4948-4964 (2016) Iragavarapu, C.; Mustafa, M.; et al., Novel ALK Inhibitors in Clinical Use and Development. J. Hematol. Oncol. 8 (1), 1-9 (2015) Kang, C. H.; Lee, D. H.; et al., Induced Protein Degradation of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) by Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC). Biochem. Biophys. Res. Commun. 505(2), 542-547 (2018) Kinoshita, K.; Kobayashi, T.; et al., 9-Substituted 6,6-Dimethyl-11-Oxo-6,11-Dihydro-5H-Benzo[b]Carbazoles as Highly Selective and Potent Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitors. J. Med. Chem. 54(18), 6286-6294 (2011) Kong, X.; Pan, P.; et al., Drug Discovery Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). J. Med. Chem. 62 (24), 10927-10954 (2019) Marsilje, T. H. et al, Genomics Institute of the Novartis Research Foundation, 10675 John Jay Hopkins Drive, San Diego, California 92121, United States. J. Med. Chem. 56, 5675-5690 (2013) Minoo, P.; Wang, H. Y. ALK-Immunoreactive Neoplasms. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 5(5), 397-410 (2012) Powell, C. E.; Gao, Y.; et al., Chemically Induced Degradation of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). J. Med. Chem. 61(9), 4249-4255 (2018) Sasaki, T.; Rodig, S. J.; Chirieac, L. R.; Jnne, P. A. The Biology and Treatment of EML4-ALK Non-Small Cell Lung Cancer. Eur. J. Cancer, 46(10), 1773-1780 (2010) Sun, N.; Ren, C.; et al., Development of a Brigatinib Degrader (SIAIS117) as a Potential Treatment for ALK Positive Cancer Resistance. Eur. J. Med. Chem. 193, 112190 (2020) Toriki, E. S. et al., Rational Chemical Design of Molecular Glue Degraders. ACS Cent. Sci. 2022. (doi:https://doi.org/10.1101/2022.11.04.512693) Wu, J.; Savooji, J.; Liu, D. Second- and Third-Generation ALK Inhibitors for Non-Small Cell Lung Cancer. J. Hematol. Oncol. 9(1), 1-7 (2016) Xie, S.; Sun, Y.; et al., Development of Alectinib-Based PROTACs as Novel Potent Degraders of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK). J. Med. Chem. 64(13), 9120-9140 (2021) Xu Humin et al., E3 ubiquitin ligase RNF126 affects bladder cancer progression through regulation of PTEN stability, Cell Death Dis., 12(3), 239 (2021) Zhao, L.; Zhao, J.; et al., Targeted Protein Degradation: Mechanisms, Strategies and Application. Signal Transduct. Target. Ther. 7:113 (2022)
본 발명의 목적은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 ALK를 분해하는 신규한 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 ALK를 분해하는 화합물로 구성된 하기 화학식 1 (화학식 2), 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
A는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체들로서, , , , , , , , 또는 으로 치환되고;
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 0 또는 1의 정수이고;
p는 1 또는 2로 치환되고;
은 단일결합 또는 이중결합; 이다.
본 발명은 상기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서,
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1의 정수이고;
p는 1 또는 2로 정수이고;
은 단일결합 또는 이중결합; 이다.
본 발명은 하기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
[화학식 2]
상기 식에서,
A는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체들로서, , , , , , , , 또는 으로 치환되고;
R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
p는 1 또는 2로 치환; 된다.
본 발명은 상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
상기 화학식 2에서,
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소이고;
p는 1 또는 2로 치환; 된다.
본 발명은 상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
상기 화학식 2에서,
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 및 할로 C1-C6 알콕시 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
p는 1 또는 2로 치환; 된다.
본 발명은 상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 화합물 및 이의 의약용도에 관한 것이다.
상기 화학식 2에서,
R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 및 할로 C1-C6 알콕시 중에서 1종 이상 치환되고;
R2와 R3는 수소이고;
p는 1 또는 2로 치환; 된다.
또한, 본 발명은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 1);
1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 2);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(p-톨릴)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 3);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 4);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-클로로페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 5);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-페닐부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 7);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 8);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9);
(E)-1-(4-브로모페닐)-4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 10);
(E)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11);
(E)-1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 12);
(E)-1-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-벤조[d]아제핀-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 13);
(E)-1-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[c]아제핀-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 14);
(E)-N-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔아미드 (화합물 15);
(E)-1-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-9-메톡시-1,2,5,6-테트라히드로-3H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 16);
1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 17);
(E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4 -일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 18);
(R,E)-1-(4-(4-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 19);
(R)-1-(4-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 20);
(E)-9-에틸-8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 (화합물 21);
(E)-9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 (화합물 22); 및
9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카르보니트릴 (화합물 23).
또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸 및 헥실 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 “할로” 및 “할로겐”은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.
상기 용어 “할로알킬”은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.
나아가, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산 (inorganic acid)[예를 들어, 염산 (hydrochloric acid), 브롬화수소산 (hydrobromic acid), 황산 (sulfuric acid), 인산 (phosphoric acid), 질산 (nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
"수화물"은 용매 분자(들)가 물인 용매화물을 의미한다.
"프로드럭”은 생체 내에서 대사적 수단(예컨대, 가수분해)에 의해 개시된 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미하며, 일반적으로, 이러한 프로드럭은 대사적으로 절단 가능한 기를 가지며, 생체 내에서 신속히 변환되어, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해, 모 화합물을 산출하며, 일반적으로 모 화합물의 에스테르 및 아미드 동족체를 포함한다. 프로드럭은 개선된 화학 안정성, 개선된 환자 수용성 및 순응성, 개선된 생체 이용가능성, 연장된 작용 기간, 개선된 기관 선택성, 개선된 제형화(예: 증가된 수용해도), 및/또는 감소된 부작용(예컨대, 독성)을 목적으로 제형화된다. 일반적으로, 프로드럭 자체는 생물학적 활성이 약하거나 없으며, 통상의 조건 하에 안정적이다.
"용매화물"은 용질(예를 들어, 화학식 I' 또는 화학식 I의 화합물) 및 용매(예를 들어, 물, 에탄올 또는 아세트산)에 의해 형성된 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한, 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 수반할 수 있다. 특정한 경우, 예를 들어, 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리 가능하게 된다. 일반적으로, 본 개시의 목적을 위해 선택된 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는다. 용매화물은 용액상(solution-phase) 및 단리 가능한 용매화물을 모두 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
“입체 이성질체”는 위에 기술된 절차로부터 생성된 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라, 키랄 염 기술, 정상, 역상 또는 키랄 컬럼을 이용한 크로마토그래피에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.
본 개시의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지의 방법에 의해, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 이용하여 수득된 이의 부분입체이성질체 염의 분리에 의해, 그리고 광학 활성 산 또는 염기 화합물을 유리시키는 것에 의해 광학적 거울상체로 분할될 수 있다. 따라서, 특히, 예를 들어, 광학 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포-10-술폰산으로 형성된 염의 분별 결정에 의해, 본 개시의 화합물을 이들의 광학적 거울상체로 분할하기 위 하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 또한, 본 개시의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체는 키랄 크로마토 그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다. 입체 이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기반으로 하여, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있으며, 이러한 모든 화합물 및 입체 이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 브리가티닙 유도체 화합물을 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 고형암을 의미하며, 상기 고형암은 폐암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암 (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer), 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폐암과 비소세포성 폐암 (NSCLC, Non Small Cell Lung Cancer) 치료에 유용하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 항암제와 병용 요법으로 암 치료 효과를 증대시킬 수 있으며, 상기 병용 요법으로 사용가능한 항암제는 탁산계 항암제, 항종양 알킬화제, 항종양 항대사산물, 항종양 항생제, 식물-유래 항종양제, 항종양 백금 컴플렉스, 항종양 캄프토테신 유도체, 항종양 키나제 억제제, 항종양 항체, 호르몬성 항종양제, 항종양 바이러스제 및 혈관형성 억제제 중에서 선택될 수 있다.
상기 탁산계 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀 또는 RPR-109881A이고, 상기 항종양 알킬화제는 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 또는 카르무스틴이고, 상기 항종양 항대사산물은 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉세드 이나트륨이고, 상기 항종양 항생제는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고, 상기 식물-유래 항종양제는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고, 상기 항종양 백금 콤플렉스는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고, 상기 항종양 캄프토테신 유도체는 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고, 상기 항종양 키나제 억제제는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브이고, 상기 항종양 항체는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고, 상기 호르몬성 항종양제는 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide) 또는 타목시펜 (tamoxifen)이고, 상기 항종양 바이러스제는 임리직(Imlygic)이고, 상기 혈관형성 억제제는 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙 또는 이들의 조합물일 수 있으나 특별히 이에 제한되는 것은 아니다.
병용 요법으로 사용 가능한 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 페메트렉세드 이나트륨, 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스, 발루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀, 비노렐빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신이고, 게피티니브, 이마티니브, 에를로티니브, 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브, 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide), 타목시펜 (tamoxifen), 임리직(Imlygic), 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학조성물에 관한 것이다
또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 면역조절 세포치료제 또는 면역조절 제제로서 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, CTLA-4 길항제, A2A 길항제, GITR 작용제, TIM-3 억제제, STING 작용제, 및 TLR7 작용제로부터 선택된 1종 이상의 세포 또는 면역 조절제와 병용 요법으로 암 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
상기 PD-1 억제제는 니볼루맙 (BMS), 펨브롤리주맙 (머크), BCD-100 (바이오캐드), 세미플리맙 (리제네론 파마슈티칼스 인코포레이티드), 신틸리맙(엘리 릴리 / 이노벤트 바이오로직스, 인코포레이티드의 IBI-308), 스파탈리주맙 (노바티스 AG의 PDR-001), 캄렐리주맙 (인사이트 코포레이션/장쑤 헝루이의 SHR-1210), 티스렐리주맙 (베이젠 리미티드), AGEN-2034 (아제너스 인코포레이티드), MEDI-0680 (AMP-514;암플리뮨 / 메드이뮨 LLC), 토리팔리맙 (상하이 준시 바이오사이언스 컴퍼니 리미티드의 JS-001), 도스탈리맙 (테사로 인코포레이티드의 TSR-042), ABBV-181 (애브비 인코포레이티드), AK-104 (아케소 바이오파마인코포레이티드), AK-105 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), BAT-1306 (바이오-테라 솔루션스 리미티드), BI754091 (베링거 인겔하임 게엠베하), CBT-501, 제놀림주맙 (CBT 파마슈티칼스 인코포레이티드/제노), GLS-010 (하얼빈 글로리아/우시/아르커스), LZM-009 (리브존 파마슈티칼 그룹 인코포레이티드), MGA-012 (인사이트 코포레이션/매크로제닉스), MGD-013 (매크로제닉스 인코포레이티드), PF-06801591 (화이자 인코포레이티드), Sym-021 (심포젠 A/S), CS-1003(C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), HLX-10 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), AK-103 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AM-0001 (아르모 바이오사이언시스 인코포레이티드), TILT-123 (틸트 바이오테라퓨틱스 리미티드), BH-2922 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2941 (베이징 한미 파마슈티칼), BH-2950 (베이징 한미 파마슈티칼), CX-188 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), ENUM244C8 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), ENUM-388D4 (에누메랄 바이오메디칼 홀딩스), HAB-21 (쑤저우 스타인웨이바이오테크 인코포레이티드), HEISCOIII-003 (쓰촨 하이스코 파마슈티칼), IKT-202 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), JTX-4014 (자운스 테라퓨틱스 인코포레이티드), MCLA-134 (메루스NV), MGD-019 (매크로제닉스 인코포레이티드), MT-17000 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드), PEGMP-7 (D5파마인코포레이티드), PRS-332 (피에리스 파마슈티칼스 인코포레이티드), RXI-762 (RXi 파마슈티칼스 코포레이션),STI-1110 (레스 라보라토이레스 세르비에 / 소렌토), VXM-10 (백심 AG), XmAb-20717 (젠코 인코포레이티드),XmAb-23104 (젠코 인코포레이티드), AK-112 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), HLX-20 (헨릭스 바이오테크 / 상하이 헨리우스 바이오테크 컴퍼니 리미티드), SSI-361 (리브겐 바이오파마 리미티드), AT-16201 (AIMM 테라퓨틱스BV), 및 SNA-01 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙 (제넨테크 인코포레이티드), 아벨루맙 (머크 KGaA/화이자), 더발루맙 (아스트라제네카 파마슈티칼스 LP/메드이뮨), BGB-A333 (베이젠 리미티드), CX-072 (사이톰엑스 테라퓨틱스 인코포레이티드), GNS-1480 (유한 코포레이션/제노스코), AMP-224 (메드이뮨 LLC), CA-170 (오리진 디스커버리 테크놀로지스 리미티드), CK-301 (체크포인트 테라퓨틱스/TG 테라퓨틱스), CS-1001 (C스톤 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드), FAZ-053(노바티스 AG), 엔바폴리맙 (ASC22 또는 KN-035; 쑤저우 알파맵/3DMed), LY-3300054 (엘리 릴리앤드 컴퍼니), M-7824 (머크 KGaA), HTI-1088 (HTI-131, SHR-1316; 아트리디아 및 장쑤 헝루이 메디슨 컴퍼니),MSB-2311 (맵스페이스 바이오사이언시스 (쑤저우) 컴퍼니 리미티드), STI-A1014 (리즈 파마슈티칼/소렌토), AK106 (아케소 바이오파마 인코포레이티드), AVA-004 (아박타 라이프 사이언시스 리미티드), BBI-801 (보스턴 바이오메디칼 인코포레이티드), CA-327 (오리진/큐리스), CBA-0710 (소렌토 테라퓨틱스 인코포레이티드), CBT-502 (CBT파마슈티칼스/치아 타이 텐칭 파마슈티칼), FPT-155 (파이브 프라임 테라퓨틱스 인코포레이티드), FS-118 (F-스타바이오테크놀로지 리미티드), IKT-201 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스), IKT-703 (아이셀 케알렉스 테라퓨틱스),IO-103(IO 바이오테크 ApS), JS-003 (상하이 준시 바이오사이언스), KD-033 (카드몬 코포레이션/정화 파마슈티칼), KY-1003 (키맵 리미티드), MCLA-145 (메루스 NV/인사이트), MT-5050 (몰레큘러 템플레이츠 인코포레이티드) 및 SNA-02 (파운튼 바이오파마 인코포레이티드)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 CTLA-4 길항제는 이필리무맙 (Ipilimumab, BMS), 트레멜리무맙 (Tremelimumab, Astrazeneca) 및 MEDI5752 (PD-1, CTLA-4 동시 타겟 이중특이항체)로 이루어진 그릅으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 공유 푸마레이트 핸들을 포함하는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체 화합물은 고형암인 폐암과 비소세포성 폐암의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용 가능하다.
도 1은 ALK inhibitory activities를 보여주고 있다. (1A) 합성된 화합물과 그 warhead(s)의 ALK 효소 억제 효과는 Eurofins의 KinaseProfilerTM을 사용하여 평가되었다. 오차 막대는 단일 삼중 실험의 표준 편차이다. (1B) 테스트한 개별 화합물의 IC50 값이다.
도 2는 화합물 1에 의한 ALK 분해를 보여주고 있다. H3122 세포에서 ALK, Phospho-ALK 및 GAPDH에 대한 항체를 사용한 웨스턴 블롯 분석을 통해 다양한 warhead(s)에서 파생된 dALK 시리즈의 ALK 분해 및 억제 효율을 검사하였다. 각 화합물을 8시간 동안 처리하였다.
도 3은 화합물 1에 의한 항증식을 보여주고 있다. (3A) H3122 세포에 대한 dALK 및 그 warhead(s)의 항증식 효과를 CellTiter-Glo 분석을 통해 분석하였다. 푸마레이트 핸들이 결여된 화합물인 화합물 2가 대조군으로 사용되었다. 오류 막대는 독립적인 삼중 실험을 기반으로 한 오류의 표준 편차이다. (3B) 테스트한 개별 화합물의 GI50 값이다.
도 4는 화합물 1에 의한 ALK의 프로테아좀 의존성 및 RNF126 독립적 분해를 보여주고 있다. (4A) 화합물 1 (1 μM, 24 시간) 및/또는 보르테조밉 (100 nM, 24 시간) 처리된 H3122 세포의 ALK 단백질 수준을 웨스턴 블롯 분석으로 결정하였다. (4B) 8 시간 동안 표시된 농도로 화합물 2 처리된 H3122 세포의 ALK 및 p-ALK 단백질 수준. A와 B의 단백질 수준은 ImageJ로 정량화되었다.
<브리가티닙 유도체 화합물의 제조>
브리가티닙 (Brigatinib)은 ALK 억제제로 선택되었으며 p-메톡시페닐 푸마르산염은 RNF126을 공유 결합하는 데 사용되었다. 본 발명 화합물 1의 경우, 아래 반응식에소 보는 바와 같이 I-4의 불소를 Boc-피페라지노피페리딘으로 대체하여 I-5를 제공하였다. I-5의 니트로 그룹의 환원은 Pd/C 및 H2 하에서 아민 I-6을 제공하였다. 시판되는 4-아미노-2,5-디클로로피리미딘을 p-톨루엔술폰산(PTSA) 하에서 I-6과 결합하여 화합물 I-7을 얻었다. 이는 I-8에서 Boc의 탈보호 및 푸마레이트와의 결합에 의해 최종 화합물 1로 전환되었다.
<반응식>
<ALK 억제활성 어세이>
합성된 화합물의 효소 저해 활성을 평가한 결과 (도 1), ALK 분해제와 비교하여 해당 분해제 (dALK)가 ALK 저해 활성이 약한 것으로 나타났다. RNF126에 결합하지 않는 것으로 추정되는 비반응성 메톡시페닐프로피온아미드 유사체인 음성 대조 화합물 (화합물 2)도 브리가티닙보다 약한 ALK 억제 활성을 나타냈다.
<합성된 화합물에 대한 ALK 분해>
합성된 화합물이 ALK를 분해하는 능력을 조사하기 위해, 발암성 EML4-ALK 융합 단백질을 보유하는 비소세포 폐암 세포주인 H3122에서 ALK 단백질 수준을 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다 (도 2). 화합물 1은 각각 10 μM에서 ALK 분해의 88 % 및 82 %를 매개했다. 화합물 1은 분해를 통해 활성화된 ALK의 단백질 수준을 감소시킴으로써 ALK를 효과적으로 억제한다는 것을 의미한다.
<합성된 화합물의 항증식 효과>
H3122 세포에 대한 dALK의 항증식 효과를 조사하였다 (도 3). 화합물 1은 브리가티닙 (GI50 = 0.036 μM) 및 이의 비분해성 물질인 화합물 2 (GI50 = 0.066 μM)에 비해 우수한 세포 성장 억제 효과 (GI50 = 0.004 μM)를 나타냈다. 특히, 화합물 1은 효소 분석에서 warhead(s)인 브리가티닙보다 약한 ALK 억제 활성을 나타냈다 (도 1). 따라서 화합물 1의 놀라운 항증식 효과가 ALK의 촉매적 억제보다는 ALK 분해에 기인한다고 판단된다.
<합성된 화합물의 작용기전>
Toriki, E. S. 등이 (2022) 보고한 바와 같이, 푸마레이트 공유 핸들은 RNF126 E3 리가제를 분자 접착제에 모집하여 표적 기질의 유비퀴틴화 및 후속 프로테아좀 분해를 유도한다. 화합물 1에 의한 ALK 분해가 유비퀴틴-프로테아좀 시스템에 의존하는지 확인하기 위해, 화합물 1 매개 ALK 분해에 대한 프로테아좀 억제제 bortezomib의 효과를 조사한 결과 bortezomib 전처리가 화합물 1 유도 ALK 분해를 억제한다는 것을 발견하였다 (도 4A). 대조적으로, 공유 핸들이 결여된 화합물 2는 ALK 분해를 유도하지 않은 반면, p-ALK 수준의 감소가 관찰되었다 (도 4B). 이는 RNF126 이외의 E3 리가제가 화합물 1 매개 ALK 분해를 매개한다는 것을 확인하였다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 화합물 1 내지 11의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
모든 시약은 상용 공급업체로부터 구입하여 추가 정제 없이 사용하였다. 사전 코팅된 실리카겔 플레이트 (Merck, art. 5715)를 사용하여 박층 크로마토그래피를 모니터링하였다. 모든 화합물의 정제는 순상 크로마토그래피 기술 (실리카겔 230-400 메쉬)을 통해 달성되었다. 1H NMR 및 13C NMR은 백만분율 (ppm)로 표시하고 DMSO-d6을 사용하여 Bruker Avance 400 및 500에서 기록하였다. LC/MS 분석은 Agilent Technology 6130 사중극자 장비를 사용하여 전자 분사 이온화 기술로 실행되었다.
본 발명 화합물 1 내지 11의 합성과정은 다음과 같다.
tert-부틸 4-(1-(3-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 ( I-5 )의 합성
DMF (6 mL) 중 화합물 1-플루오로-3-메톡시-4-니트로벤젠 I-4 (500 mg, 2.92 mmol), tert-부틸 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (866 mg, 3.21 mmol)의 용액에 K2CO3 (606 mg, 4.38 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 I-5 (810 mg, 65.9 %)를 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 4H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
tert-부틸 4-(1-(4-아미노-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 ( I-6)의 합성
THF/EtOH (1:1, 10 mL) 중의 화합물 I-5 (600 mg, 1.427 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (60.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 압력 (1 atm) 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 THF로 세척하였다. 여과액을 농축하고 디에틸에테르로 분쇄하여 생성물 I-6 (550 mg, 98.7 %)을 진한 파란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.53-6.44 (m, 2H), 6.32-6.25 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.31-3.26 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 4H), 2.34-2.21 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
tert-부틸 4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 ( I-7 )의 합성
IPA (7 mL) 중 화합물 I-6 (519 mg, 1.329 mmol) 및 (2-((2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드 (400 mg, 1.265 mmol)의 용액에 p-톨루엔술폰산 (241 mg, 1.265 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 I-7 (336 mg, 39.6 %)을 회색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.54 - 8.41 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.67 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.61-1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
(2-((5-클로로-2-((2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)디메틸포스핀 옥사이드 2,2,2-트리플루오로아세테이트 ( I-8 )의 합성
DCM (2.8 mL) 중의 화합물 I-7 (100 mg, 0.149 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물 I-8 (102 mg, 100 %)을 베이지색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.68 (s, 1H), 9.24 (br s, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 9H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.77-1.70 (m, 2H).
화합물 1: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL) 중 화합물 I-8 (30.00 mg, 0.044 mmol), (E)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔산 (13.56 mg, 0.066 mmol), EDCIㆍHCl (12.61 mg, 0.066 mmol) 및 HOBt (10.07 mg, 0.066 mmol)의 용액에 DIPEA (28.30 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 1 (24.90 mg, 74.9 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 4H), 7.79 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 2H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.47-2.37 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.62-1.48 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 187.57, 163.71, 163.28, 154.89, 143.35, 133.36, 132.72, 131.15, 129.45, 119.81, 114.30, 107.12, 100.44, 60.86, 55.65, 55.39, 48.82, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.90, 27.58, 18.58, 17.88.
LC/MS (M + H)+ (m/z) 759.032
화합물 2: 1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (30.00 mg, 0.044 mmol), 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산 (13.70 mg, 0.066 mmol), EDCI·HCl (12.61 mg, 0.066 mmol) 및 HOBt (10.07 mg, 0.066 mmol)의 용액에 DIPEA (28.30 mg, 0.219 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 2 (20.40 mg, 61.2 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.20-3.13 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 197.21, 169.49, 162.95, 158.89, 155.16, 154.87, 152.61, 149.01, 143.34, 131.78, 130.09, 129.73, 119.79, 113.78, 107.11, 100.42, 64.88, 60.94, 55.49, 55.39, 49.01, 48.82, 48.52, 32.59, 27.56, 26.59, 18.59, 17.89, 15.14.
LC/MS (M + H)+ (m/z) 761.085
화합물 3: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(p-톨릴)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-4-옥소-4-(p-톨릴)부트-2-엔산 (5.00 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 3 (5.20 mg, 40 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.99-7.92 (m, 2H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.48-7.33 (m, 5H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 4H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.64-2.54 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H),, 1.64-1.53 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 742.969
화합물 4: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-2-엔산 (5.11 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 4 (6.00 mg, 46 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 2H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.49-7.32 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.53 (m, 4H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.75 (s, 3H),, 1.63-1.50 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 746.931
화합물 5: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-클로로페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-4-(4-클로로페닐)-4-옥소부트-2-엔산 (5.54 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 5 (5.80 mg, 43 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.54 (m, 4H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 762.957
화합물 6: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (5.69 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 6 (3.20 mg, 24 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 4H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 2H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 4H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 6H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 768.972
화합물 7: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-페닐부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-4-옥소-4-페닐부트-2-엔산 (4.64 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 7 (5.50 mg, 43 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 4H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.54 (m, 4H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.45-1.40 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 728.996
화합물 8: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (5.69 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 8 (5.40 mg, 40 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11-8.04 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.62-2.51 (m, 4H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.45-1.39 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 769.044
화합물 9: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (5.69 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 9 (4.30 mg, 32 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.17 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.61-2.52 (m, 4H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 769.008
화합물 10: (E)-1-(4-브로모페닐)-4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-4-(4-브로모페닐)-4-옥소부트-2-엔산 (6.71 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 10 (6.00 mg, 42 %)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.16 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10-8.03 (m, 4H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.46 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.65-3.53 (m, 3H), 2.73-2.62 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 6H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 808.453
화합물 11: (E)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온의 합성
DMF (1 mL)에 용해된 화합물 I-8 (10.00 mg, 0.0175 mmol), (E)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)아크릴산 (7.48 mg, 0.0263 mmol), EDCI·HCl (5.04 mg, 0.0263 mmol) 및 HOBt (4.03 mg, 0.0263 mmol)의 용액에 DIPEA (11.40 mg, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (5 % MC/MeOH)로 정제하여 생성물 화합물 11 (6.50 mg, 44 %)을 노란색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.51-8.46 (m, 2H), 8.11-8.07 (m, 2H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 23.2, 8.3 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.1, 6.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 5H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H). LC/MS (M + H)+ (m/z) 836.575
<실시예 2. 화합물 12 내지 23의 합성 및 물리화학적 특성 확인>
화합물 12: (E)-1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
화합물 I-8 대신 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 3H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.22-1.17 (m, 6H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 13: (E)-1-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-벤조[d]아제핀-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
화합물 I-8 대신 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(8-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀-7-일)피리미딘-2,4- 디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.55-8.43 (m, 1H), 8.33-8.20 (m, 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.87-7.73 (m, 2H), 7.64 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.82-3.76 (m, 3H), 3.75-3.63 (m, 4H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
화합물 14: (E)-1-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[c]아제핀-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
화합물 I-8 대신 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일)피리미딘-2,4- 디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 8.59-8.44 (m, 1H), 8.38-8.24 (m, 1H), 8.11-7.96 (m, 2H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.41-7.23 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.88-3.83 (m, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.75 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.50-3.38 (m, 1H), 3.02-2.95 (m, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 15: (E)-N-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4--(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔아미드의 합성
화합물 I-8 대신 N2-(6-아미노-3-메톡시-5,5-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2, 4-디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.72-2.64 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 16: (E)-N-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔아미드의 합성
화합물 I-8 대신 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(9-메톡시-2,3,5,6-테트라히드로-1H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-8-일)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.45 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.74-2.67 (m, 2H), 2.64-2.57 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 6H).
화합물 17: 1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온의 합성
(E)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔산 대신 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 18: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
화합물 I-8 대신 5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.38-3.24 (m, 9H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
화합물 19: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
화합물 I-8 대신 (R)-3-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)-5-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-아민을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34-3.27 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
화합물 20: (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온의 합성
(E)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔산 대신 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산을 사용하여 화합물 19과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.93 (m, 3H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 2H), 7.43 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.50-4.34 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.29-3.13 (m, 3H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H).
화합물 21: (E)-9-에틸-8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 합성
화합물 I-8 대신 9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-(피페라진-1-일)-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 4H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 22: (E)-9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴의 합성
화합물 I-8 대신 9-에틸-6,6-디메틸-11-옥소-8-[4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-일]-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴을 사용하여 화합물 1과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.08 - 2.96 (m, 4H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
화합물 23: 9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카르보니트릴의 합성
(E)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔산 대신 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부탄산을 사용하여 화합물 21과 동일한 방법으로 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 2.61-2.57 (m, 3H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 3H), 1.75 (s, 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
<실험예. H3122 세포주의 억제활성 평가>
세포배양
H3122 세포주를 10% 소 태아 혈청 (Gibco, 16000) 및 항생제 항진균제 (Gibco, 15240)가 보충된 Roswell Park Memorial Institute 1640 배지 (Welgene, LM011-01)에서 37 ℃, 5 % CO2를 함유하는 가습 환경에서 배양하였다.
웨스턴블럿 및 항체
PhsoSTOP EASYpack (Roche, 04906837001) 및 완전한-EDTA 프로테아제 억제제(Roche, 11836145001)가 포함된 RIPA 완충액 (Biosolution, BR002)에서 세포를 용해시키고 1X SDS 샘플 완충액으로 10 분간 끓였다. SDS-PAGE를 이용하여 단백질을 분리한 후 니트로셀룰로오스 멤브레인 (GE HealthCare, 10600002)에 옮긴 후 1X TBST에 용해된 5 % 탈지유로 실온에서 30 분간 블로킹하였다. 탈지유를 TBST로 세척한 후, 1차 항체가 포함된 차단 완충액 또는 인핸서 용액 (Cosmo Bio LTD, NKB-101)에서 막을 4 ℃에서 밤새 배양하였다. 다음 1차 항체가 사용되었다: ALK (CST, 3633S, 1:1000), p-ALK (CST, 3341S, 1:500), GAPDH (Santa Cruz, sc-47724, 1:5000) 및 RNF126 (abcam, ab183102, 1:500). 화학발광 이미지 분석기 (GE HealthCare, AI680)에서 Western Pico 또는 Femto ECL 솔루션 (ThermoFisher Scientific, 34580 또는 34096)을 사용하여 막을 시각화하였다. 밴드의 강도는 GAPDH의 강도에 의해 정량화되고 표준화되었다.
세포 생존율 어세이
세포 생존율 측정을 위해 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability 분석 시스템 (Promega, G7573)을 제조업체의 지침에 따라 사용하였다. 간단히 말하면, 세포를 0 일째에 96 웰 플레이트에 웰당 1.5 x 103개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 일련의 농도의 각 화합물로 처리하였다. 72 시간 후, CellTiter-Glo 시약을 각 웰에 첨가하고 다중 라벨 플레이트 판독기 (Perkin Elmer, Victor X3)를 사용하여 발광 강도를 측정하였다. GI50 값은 GraphPad Prism 5.0으로 계산되었다.
RNA 정제와 qPCR
세포 내 mRNA를 수확하기 위해 RNeasy Plus Kits (QIAGEN, 74136)을 사용하여 전체 RNA를 추출하고 RevertAid H Minus First Strand cDNA Synesis Kit (Thermoscientific, K6132)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 모든 프로세스는 제조업체의 지침을 따랐다. RNF126 mRNA 발현의 정량 분석을 위해 Solgent 2X Real-Time PCR Smart Mix (SolGent, SRH71-M40h)를 반응당 200ng/μl의 cDNA와 함께 사용하였다. qPCR 분석은 CFX96 Touch Real-Time PCR 검출 시스템 (Bio-Rad)을 사용하여 수행되었고 데이터는 BioRadCFXManager 소프트웨어로 분석되었다.
siRNA는 제조업체의 지침에 따라 RNAiMAX 형질감염 시약 (Invitrogen, 13778075)을 사용하여 최종 농도 100 nM에서 H3122 세포에 역형질감염되었다. 형질감염 24시간 후, 성장 배지가 보충된 화합물을 사용하여 세포를 1500개 세포/웰로 96웰 플레이트에 옮겨 놓았다. siRNA는 Bioneer에서 입수하였다: 음성 대조군 (SN-1002), RNF126 (5'-GCAUCUUCGAUGACAGCUUTT-3') (Xu et al., 2021).
다음 프라이머가 사용되었다:
RNF126(5'-CCTGCACTCAAACCCTATG-3' 및
Rev 5'-GGGGCCTGGATTTTCTCTTT-3'의 경우) 및
ACTB(5'-AGAGCTACGAGCTGCCTGAC-3' 및
Rev 5'-AGCACTGTGTTGGCGTACAG-3'의 경우).
통계분석
세포 생존 가능성 실험의 통계 및 그래픽 분석은 Prism 버전 9 (GraphPad Software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 수행되었다. ImageJ 소프트웨어 (National Institutes of Health)를 사용하여 블롯의 정량화를 수행하였다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 하기 표 1에 나타난 바와 같이 폐암세포인 H3122에 대한 GI50 값을 측정하여 활성 결과를 확인하였다.
표 1, 도 1, 도 3에서 보듯이, FDA 허가 약물로서 ALK 분해제인 브리가티닙 RNF126 E3 ligase에 관여하는 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물인 화합물 1은 브리가티닙과 음성대조약물인 화합물 2과 비교하여 H3122 세포 (Lung Adenocarcinoma)에서의 ALK-억제 활성은 약하지만 항증식 효과 (Antiproliferative effect)는 10배 이상 우수한 것으로 보여주었으며, 이러한 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물의 항증식 효과는 세리티닙에 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물 12 (음성대조약물인 화합물 17), 크리조티닙에 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물 19 (음성대조약물인 화합물 20) 및 알레티닙에 4-methoxyphenylfumarate가 결합된 화합물 22 (음성대조약물인 화합물 23)에서 잘 보여주고 있다.
또한 ALK 분해제에 4-methoxyphenylfumarate의 치환은 ALK 분해제의 피페리딘이나 아미노 질소에 치환된 화합물 (화합물 12, 15, 19)보다는 ALK 분해제의 피페라진의 질소에 직접 치환된 화합물에서 우수한 항증식 효과 (H3122 GI50)를 보여주었다.
이는 ALK 분해제에 4-methoxyphenylfumarate의 다양한 구조를 갖는 유도체가 결합된 새로운 ALK 분해제 유도체의 합성과 이들의 폐암 치료효과 평가를 통해 폐암 치료제 개발에 활용할 수 있다.
표 2는 ALK를 발현하는 세포주로 dALK3이 브리가티닙이나 음성대조약물 대비 우수한 활성을 보여주었으며, 크리조티닙 내성세포주인 Ba/F3 L1196M에서도 우수한 활성을 보여, 크리조티닙 내성암에 대한 항암제로 활용가능성을 보여주었다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 1 2 g, 유당 1 g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 1 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 1 10 ㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    [화학식 1]

    상기 식에서,
    A는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체들로서, , , , , , , , 또는 으로 치환되고;
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
    R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 0 또는 1의 정수이고;
    p는 1 또는 2로 치환되고;
    은 단일결합 또는 이중결합; 이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
    R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n은 1의 정수이고;
    p는 1 또는 2로 정수이고;
    은 단일결합 또는 이중결합; 이다.
  3. 하기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    [화학식 2]

    상기 식에서,
    A는 역형성 림프종 키나제 분해제 (ALK degrader)인 브리가티닙, 세리티닙, 브리가티닙, 알렉티닙 유도체들로서, , , , , , , , 또는 으로 치환되고;
    R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
    R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
    p는 1 또는 2로 치환; 된다.
  4. 제 3 항에 있어서
    상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 할로 C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 알킬 아미노 중에서 1종 이상 치환되고;
    R2와 R3는 수소이고;
    p는 1 또는 2로 치환; 된다.
  5. 제 4 항에 있어서
    상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, 및 할로 C1-C6 알콕시 중에서 1종 이상 치환되고;
    R2와 R3는 수소, 할로겐, 하이드록시, 아미노, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시로 치환되고;
    p는 1 또는 2로 치환; 된다.
  6. 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 1);
    1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 2);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(p-톨릴)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 3);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-플루오로페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 4);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-클로로페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 5);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 6);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-페닐부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 7);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 8);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐)프로프-2-엔-1-온 (화합물 9);
    (E)-1-(4-브로모페닐)-4-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 10);
    (E)-3-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(디메틸포스포릴)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)프로프-2-엔-1-온 (화합물 11);
    (E)-1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 12);
    (E)-1-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-3H-벤조[d]아제핀-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 13);
    (E)-1-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메톡시-1,3,4,5-테트라히드로-2H-벤조[c]아제핀-2-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 14);
    (E)-N-(7-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-8-메톡시-1,1-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-엔아미드 (화합물 15);
    (E)-1-(8-((5-클로로-4-((2-(이소프로필설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-9-메톡시-1,2,5,6-테트라히드로-3H-[1,2,4]트리아지노[4,3-a]퀴놀린-3-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 16);
    1-(4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 17);
    (E)-1-(4-(1-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)피페라진-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 18);
    (R,E)-1-(4-(4-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부트-2-엔-1,4-디온 (화합물 19);
    (R)-1-(4-(6-아미노-5-(1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐)에톡시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일)-4-(4-메톡시페닐)부탄-1,4-디온 (화합물 20);
    (E)-9-에틸-8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 (화합물 21);
    (E)-9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부트-2-에노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카르바졸-3-카르보니트릴 (화합물 22); 및
    9-에틸-8-(4-(4-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부타노일)피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-6,6-디메틸-11-옥소-6,11-디히드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카르보니트릴 (화합물 23).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 이의 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물을 포함하는 고형암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 고형암은 폐암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 고형암은 폐암 또는 비소세포성 폐암인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은 ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)를 분해하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물과 항암제 약물을 병용투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 항암제 약물은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 라로탁셀, BMS-184476, BMS-188797, BMS275183, 밀라탁셀, 오르탁셀, TL-310, 도코사헥사엔산-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀), nab 파클리탁셀, EndoTAG+파클리탁셀, XRP9881, 중합체-마이셀 파클리탁셀, RPR-109881A, 질소 머스타드 N-옥사이드, 사이클로포스파미드, 이포스 파미드, 멜팔란, 부설란, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드, 카르무스틴, 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 리보사이드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 페메트렉세드 이나트륨, 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스, 발루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁솔, 파클리탁셀, 비노렐빈, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 게피티니브, 이마티니브, 에를로티니브, 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 베바시주마브, 알렘투주마브, 트라스투주마브, 고세살린 (goserelin), 류프로라이드 (leuprolide), 타목시펜 (tamoxifen), 임리직(Imlygic), 아바스틴, 베바시주맙, 라무시루맙, 애플리버셉트, 세툭시맙, 파니투무맙, 레고라페닙, 수니티닙, 소라페닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 세디라닙, 바탈라닙, 모테사닙, 루카티닙, 인테다닙, 세막사닙, 아파티닙, 렌바티닙, 카보잔티닙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
KR1020240140715A 2024-10-15 공유 푸마레이트 핸들을 이용한 신규한 아나플라스틱 림포마 키나아제 분해제 및 이의 용도 Pending KR20260054792A (ko)

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