KR800000057B1 - 항생물질의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 구조식(B)의 신 항생물질의 제조방법에 관한 것이다.
자세히 말하면, 본 발명은 구조식(A)의 겐타마이신(미합중국 특허원 제3,091,572호 공보참조)을 산화제와 반응시켜서 3″-위치에 있는 N-매틸기의 메틸기를 이탈시키는 것을 특징으로 하는 신 항생물질(화합물 B)의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적 화합물은 강력한 항균활성을 가지고 있으며 항생물질로서의 용도가 기대되는 아주 새로운 화합물이다.
다음에 본 발명을 상세히 설명하겠다.
본 발명을 불활성 용매중에서 겐타마이신 C1을 산화제와 반응시켜서 3″-위치의 N-메틸기의 메틸기를 이탈시켜서 본 출원 목적화합물을 제조하는 것이다.
본 발명에 있어서 산화방법은 종래부터 알려진 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
즉 겐타마이신 Cl과 산화제를 적당한 불활성 용매중에서 다음과 같은 조건으로 산화반응시켜 본 출원 목적 화합물을 생성할 수 있다.
반응온도는 -20 내지 100℃, 일반적으로는 0 내지 7℃이고, 반응시간은 0.5 내지 50시간, 반응액의 pH는 4.0 내지 12.0의 범위이다.
그러한 반응조건은 산화제의 종류, 사용량, 기타의 반응조건에 따라 상기의 범위에서 적의 선택한다.
본 발명에 있어서 사용되는 산화제로는 일반산화제 및 잠재적 산화력을 가진 화합물을 의미한다. 구체적으로는 각종 중금속 염류, 과산화물, 할로겐, 할로겐산소산, 질소산화물, 중금속등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 과망간산염, 망간산염, 이산화망간, 무수크롬산, 중크롬산염, 크롬산염, 크롬산 알킬에스테르, 염화크로밀, 이산화셀렌, 제2코발트염, 제2세륨염, 적혈염, 산화구리, 산화아연, 산화수은, 과산화수소 및 제1철염, 제2철염, 이산화셀렌, 사염화오스뮴, 바나딘산류, 텅스텐산, 크롬산등에서 선택되는 적어도 1종 이상의 화합물과의 혼합물, 사초산아연, 염소, 브롬, 요오드, 차아염소산, 염소산, 차아브롬산, 브롬산 과요오드산, 아산화질소, 인산화질소, 이산화질소와 같은 일반 산화제 및 백금, 닉켈, 팔라듐, 로듐, 루, 테늄, 레늄등의 귀금속류를 들 수 있다.
본 발명은 상기 산화제의 어느 것이든지 사용하여 달성할 수가 있으나 바람직하기로는 염소, 브롬, 요오드, 적혈염, 과망간산염, 백금, 더욱 바람직하기로는 요오드이다.
겐타마이신 Cl은 분자내에 수산기, 1급 아미노기등의 관능기를 가지고 있으나 상기 일반 산화제와의 반응에 있어서 산화제의 량, 반응액의 산도, 반응온도, 반응시간, 용매량을 적당히 조절하여 이러한 관능기의 손실을 방지시켜 본 발명의 목적을 달성할 수 있다. 또한 귀금속을 산화제로 사용할때는 활성화시킨직후에 사용하고 공기 또는 산소존재하에 반응시키면 양호한 결과를 얻을 수가 있다. 산화제의 사용량에 있어서는 원료화합몰 1몰당 0.5 내지 15.0몰을 사용할 수 있으나 산화제의 종류, 반응온도, 기타의 반응조건에 따라서 상기 범위내에서 적의 선택하여 반응시킬 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용매는 반응시약을 용해시키고 한편 반응에 참여하지 않는 것을 사용할 수 있다. 예를 들면 물 단독으로, 혹은 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드, 디옥산, 에틸렌글라이콜 디메틸에테르중에서 선택한 1종 혹은 2종 이상의 혼합용매와 물의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명을 실시할 때 산화제로서 보다 적당한 요오드를 사용하는 반응조건을 다음에 구체적으로 설명하고자 한다.
겐타마이신 Cl의 3″-위치의 N-메틸기의 메틸기를 이탈시켜서 본 출원목적 화합물을 양호한 수율로 얻기 위해서 사용하는 요오드는 겐타마이신 Cl1몰당 0.7 내지 10.0를, 바람직하기로는 2.0 내지 6.0몰을 사용한다.
산화제로서 요오드를 사용할 경우에는 반응액의 pH를 염기성으로 유지하여 목적화합물의 수율을 보다 좋게 얻을 수가 있다. 반응을 수행할 때 반응액의 pH를 염기성으로 유지하기 위해 사용하는 염기성 물질로서의 조건은 겐타마이신 Cl및 탈메틸화 생성물과 반응시켜 그것을 분해시킬 가능성이 없는 것 및 요오드와 반응할 때 요오드의 반응성을 실질적으로 저하시키지 않는 물질이 요망된다. 이러한 조건을 만족시키는 것으로서는 알카리금속이나 알카리토금속의 수산화물 및 탄산염, 알카리금속의 알콜레이트, 카본산의 알카리금속염 및 카본산의 알카리토금속염이 바람직하다. 염기성 물질의 사용량에 있어서는 강염기성 물질의 경우에는 탈메틸화 물 1몰당 0.5 내지 6.0몰, 바람직하기로는 2.0 내지 4.0몰이다. 또한 약염기성 물질의 경우에는 5.0 내지 25.0몰, 바람직하기로는 7.0 내지 15.0몰이다. 이러한 염기성 물질은 반응을 시작할 때 가해도 좋고, 반응진행중 적의로 가해도 가능하나 본질적인 차이는 없다. 반응온도는 일반적으로 10 내지 90℃, 바람직하기로는 40 내지 60℃의 범위에서 행하고, 또한 반응을 종료시키기 위해 소요되는 시간은 1 내지 24시간, 일반적으로 2 내지 15시간이다.
본 출원 발명 방법에서는 본 출원 목적화합물만이 생성되는 것은 극히 드물고 본 출원 목적화합물과 동시에 겐타마이신 Cl의 6'-위치의 N-메틸기의 메틸기가 이탈된 화합물(Ⅱ)(6'-N-테메틸-겐타마이신Cl) 및 겐타마이신 Cl의 6'-위치와 3″-위치의 N-메틸기의 메틸기가 동시에 이탈된 화합물(Ⅲ)(6'-N, 3″-N-디테메틸-겐타마이신 Cl)이 생성된다. 화합물(Ⅱ)는 미합중국 특허 제3,091,572호 공보에 공개된 겐타마이신 C2와 동일한 것이나 그 제법을 다르게 한 것이다.
화합물(Ⅲ)은 문헌에 알려진 바 없다.
반응액에서 생성물의 분리, 정제는 다음과 같은 방법으로 적합히 수행한다.
반응액을 중화한 후 그대로, 또는 감압하에서 농축하여 얻은 잔사의 수용액을 양이온 교환수지에 접촉시켜서 미반응원료 및 생성물을 흡착시켜 수세후 2.0N의 암모니아수로 용출시킨다. 농축후 공지의 분리, 정제방법, 예를들면 이온교환수지, 실리카겔, 알루미나, 셀루로즈등의 흡착제를 사용하는 컬럼 크로마토그라피법이나 박층 크로마토그라피법으로 분리, 정제한다.
본 발명의 목적 화합물(화합물 B)은 전적으로 새로운 항생물질이며, 그 자체가 본질적으로 항균활성을 가지고 있는 동시에, 독성이 겐타마이신 Cl의 1/2정도를 낮다는 점에서 가치를 가지고 있는 화합물이다. 또한 본 발명의 목적화합물은 3″-위치의 1급 아미노기에 C14H3를 도입시켜서 방사성 겐타마이신 Cl으로 전환시킬 수 있으며 생체내에 있어서 겐타마이신 Cl의 분포 및 그 대상경로를 검토하는 것도 가능하다.
표 1은 2배 회석법에 의해서 얻어진 여러 그람 양성균 및 음성균에 대한 겐타마이신 Cl, 화합물 Ⅱ, Ⅲ 및 본 출원 목적화합물의 항균범위를 표시한 것이다.
[표 1]
표중 이·콜라이 KY 8327 및 KY 8348은 각각 아데닐화효소 및 아세틸화 효소를 균체내에서 생산하고, 전자는 카나마이신, 겐타마이신류를 아데닐화하고, 후자는 겐타마이신류를 아세틸화하며, 각각 항생 물질을 불활성화하는 세균이다.
표 2에는 겐타마이신 Cl, 화합물 Ⅱ, Ⅲ 및 본 출원목적화합물의 마우스에 대한 급성 독성치(LD50)가 나타내었다.
[표 2]
본 출원 목적화합물은 필요할시 약리적으로 허용되는 무독성 산과의 부가염류(또는 아민염류)로 할 수가 있다. 여기서 말하는 무독성 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 탄산등의 무기산류 및 아세트산 푸마린산, 능금산, 구연산, 만델산, 주석산, 아스코르빈산등의 유기산류가 포함되며, 상기 산류와의 부가염류의 제조법은 공지되어 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[실시예 1]
겐타마이신 Cl29g(6.0밀리몰) 및 아세트산나트륨 3수화물 8.3g(65.0밀리몰)을 50% 수성 디메틸포름아미드 130ml에 용해시키고, 그다음 요오드 6.6g(26.0밀리몰)을 한꺼번에 가하고 교반하에 50℃에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 앰버라이트 IRC -50(H+형) 140ml컬럼을 통해주고, 문 500ml로 세척하여 탈염, 탈색을 완전히 한 후 2.0N암모니아수를 통하고 닌하이드린으로 발색되는 획분 약 250m1을 모아서 강압하에 농축시켜 담황색잔사 2.48g을 얻는다. 이 잔사를 실리카겔 120g을 사용하여 이소프로판을:클로로포름:농암모니아수(4:1:1)의 용매로 컬럼 크로마토그라피하여 용출액을 13ml씩 분액으로 분취하여 분액 제52-70호를 합쳐 감압 농축건고하여 미반응 원료인 겐타마이신 Cl430mg을 회수한다. 그다음 분액 제79-88호를 감압하에 농축건고하여 6'-N-데메틸-겐타마이신 Cl(화합물 Ⅱ, 겐타마이신 C2) 62mg을 얻는다.
융점 : l28 내지 136℃
적외선 흡수 스펙트럼(KBr, cm-1)
3,800-3,000, 2,930, 1,640, 1,575, 1,480, 1,450, 1,360, 1,283, 1,140, 1,098, 1,050, 1,020, 953, 827.
핵자기공명 스펙트럼(D2O, DSS부터의 ppm)
1.10(3H,d, J=6.2Hz)
1.21(3H,s)
2.54(3H,s)
5.13(lH,d, J=4.0Hz),
5.2l(lH,d, J=4.2Hz)
원소분석 : C20H41N5O7
계산치 : C 49.87, H 9.02, N 14.52
실측치 : C 49.55, H 8.71, N l4.33
분액 제98-143호를 갈압농축하여 3″-N-데메틸-겐다마이신(본 출원 목적화합물) 1.10g을 얻는다.
융점 : 130 내지 137℃
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr, cm-l)
3,800-3,000, 2,940, 1,640, 1,575, 1,470, 1,380, 1,330, 1,285, 1,148, 1,050, 1,024, 955, 867, 813.
핵자기공명 스펙트럼(D2O, DSS부터의 ppm)
1.09(3H,d, J=6.1Hz)
1.20(3H, s)
2.42(3H, s)
5.13(1H,d, J=4.0Hz)
5.23(lH,d, J=4.0Hz)
원소분석 : C20H41N5O7·H2O
계산치 : C 49.88, H 9.00, N 14.59
실측치 : C 51.11, H 9.42, N 14.27
분액 제152-184호를 갈압 농축건고하여 6'-N, 3″-N-디메틸-겐타마이신 C1(화합물 Ⅲ) 220mg을 얻는다.
융점 : 145 내지 155℃
=+132.2°(C=0.10, 문)
적외선 흡수 스펙트럼(KBr, cm-l)
3,800 3,000, 2,940, l,640, 1,570, 1,465, 1,380, 1,330, 1,287, 1,140, 1,110, 1,052, 1,030, 8l2.
핵자기공명 스펙트럼(D2O, DSS부터의 ppm)
1.01(3H,d, J=6.0Hz)
1.22(3H, s)
5.14(1H,d, J=4.0Hz)
5.22(1H,d, J=4.1Hz)
원소분석 : C19H39N5O7·H2O
계산치 : C 48.80, H 8.84, N 14.98
실측치 : C 49.12, H 8.62, N l4.76
[실시예 2]
겐타마이신 C1478mg(1.0밀리몰) 및 수산화나트륨 160mg(4.0밀리몰)을 50% 수성 디메틸아세트아마이드 25ml에 용해시키고 이어서 적혈염 659mg(20밀리몰)을 한꺼번에 가하고 60℃에서 하룻밤 반응을 수행한다. 반응액을 앰버라이트 IRC-50(H+형) 40ml컬럼을 통해주고 물 200ml로 세척한 후 2.0N 암모니아수를 통해준 후 닌하이드린으로 발색되는 획분 약 80ml를 모아 감압하에 농축하여 담황색 잔사 420mg을 얻는다. 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마로그라피하여 미반응 원료인, 겐타마이신 C1102mg을 회수하고, 이어서 화합물 Ⅱ 31mg, 본 출원 목적화합물 190mg 및 화합물 Ⅲ 48mg을 각각 얻는다.
[실시예 3]
겐타마이신 C1239mg(0.5밀리몰)을 물 15m1에 용해시키고, 미리 수소로 활성화시킨 새로운 백금흑 300mg을 가한다. 온도를 40 내지 50℃로 유지시키면서 공기를 기포로 반응액에 급히 도입시키고 48시간동안 반응을 수행한다. 반응 후 백금흑을 여과해내고, 감압하 농축하여 얻은 잔사 230mg을 상기 실시예1과 같은 방법으로 실리카겔상에서 컬럼 크로마로그라피하여 미반응 원료인 겐타마이신 C1101mg을 회수하고, 이어서 화합물 Ⅱ 15mg, 본 출원 목적화합물 75mg 및 화합물 Ⅲ 19mg을 각각 얻는다.
[실시예 4]
겐다마이신 C1478mg(1.0밀리몰)을 물 20ml에 용해시키고 이어서 과망간산카리 9,291mg(5.9밀리몰)을 가하고 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 앰버라이트 IRC-50(H+형) 35ml컬럼을 통해주고, 이어서 물 150ml로 세척한 후 2.0N 암모니아수를 통해주고 닌히드린으로 발색되는 획분 약 75ml를 모아 감압하에 농축하여 담황색의 잔사 415mg을 얻는다. 실시예 1과 같은 방법으로 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 미반응의 원료인 겐타마이신 C1118mg을 회수하고, 이어서 화합물(Ⅱ) 14mg, 본 출원목적화합물 117mg 및 화합물(Ⅲ) 58mg을 각각 얻는다.
[실시예 5]
3″-N-데메틸-겐타마이신 C1(본 출원 목적화합물) 496mg(1.0밀리몰)을 5ml의 물에 용해시키고 냉각하에 황산 98mg(1.0밀리몰)을 물 1ml에 용해시킨 용액을 가한다. 30분후, 침전생성이 중단될때까지 냉에탄올을 가하고 석출되는 백색고체를 여과하여 본 출원 목적화합물의 모노 황산염을 얻는다.
Claims (1)
- 구조식(A)의 겐타마이신 C1을 산화제와 반응시켜 구조식(B)의 신 항생물질을 제조하는 방법.
Priority Applications (1)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19751104 |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19790912 Patent event code: PE09021S01D |
|
| PG1605 | Publication of application before grant of patent |
Comment text: Decision on Publication of Application Patent event code: PG16051S01I Patent event date: 19791215 |
|
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19800408 |