KR800000061B1 - 디히드로테바인으로부터 코데인을 제조하는 방법 - Google Patents

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Description

디히드로테바인으로부터 코데인을 제조하는 방법

본 발명은 테바인(thebaine)으로부터 코데인(codeine)을 합성하는데 있어서 중간물질로서도 일부 알려져 있기도 한 수종의 알파-할로 케탈(α-halo ketal)을 탈할로겐수소화(dehydrohalogenation)하는 새로운 방법에 관한 것이다.

디히드로테바인(dihydrothebaine)을 메칠알코올내에서 N-브로모아세트아미드(N-bromoacetamide)로 처리함으로서 7-브로모디히드로코데이논(7-bromodihydrocodeinone)을 제조하는 방법에 대해서는 알려져 있다(Rapoport 등 J. Amer. Chem. Soc., 1956, 78, 5128 ; 1967, 89, 1942-47 참조).

이 알파-브로모케달(α-bromo ketal) 물질은 해당되는 알파 : 베타 불포화물인 코데이논 디메칠 케탈(codeinone dimethyl ketal)로 탈브롬화수소화(dehydrobromination)시킬 수가 있으며, 이것은 희초산(稀醋酸)으로 처리하면 코데이논(Codeinone)이 된다. 코데이논 자체는 수소화붕소나트륨(sodium borohydride)같은 환윈제에 의해서 용이하게 환원되어 진통, 진해제로서 중요한 코데인이 된다.

그러므로 상업적으로 이용이 가능한 코데인의 합성방법을 개발하고자 하는 의도에서, 특히 그 방법이 관계되는 아편 알카로이드 테바인으로부터 시작하는 경우에는, 7-할로디히드로코데이논 디메칠 케탈(7-halodihydrocodeinone dimethyl ketal)을 탈할로겐수소화시키는 젓이 중요한 관건이 되는 단계라는 것이 틀림없다.

앞에서 인용한 참고문헌에 기술된, 탈브롬화수소화법에 있어서는 제3아밀 알코올(2-메틸 부탄-2-올)내에서 알파-브로모케탈을 포타슘 터셔리 아미레이트(potassiumtertiaryamylate)(2-메틸부탄-2-옥사이드)와 함께 환류시키게 된다. 이 방법은 상업적인 견지에서 볼 때 몇 가지의 단점들을 가지고 있으며, 특히 반응이 천천히 진행되므로 이 반응이 완전이 끝이 나려면 24시간이나 소요되는 단점을 가지고 있다.

또 하나 여기에서 고려해야만 하는 요인중의 하나는, 포타슘 터셔리 아미레이트를 제조하는데에 가격이 비싸게 먹히는 금속칼륨을 사용한다는 점이며, 또한 이것은 매우 심한 반응성으로 인해서 취급하기가 위험하다는 것이다.

우리가 발견한 바에 의하면, 위에서 기술한 바의 염기 촉매 탈브롬화수소화법에 사용하는 용매로서, 디알킬설폭사이드[예 : 디메틸설폭사이드(DMSO)], 디알킬포름아미드[예 : 디메틸포름아미드(DMF)] 및 싸이클릭아미드(예 : N-디에틸필로리든)같은 극성 비양성자성용매(polar aprotic solvent)와, 디알킬아세트아미드[예 : 디메틸아세트아미드(DMA)], 알킬포스포르아미드(예 : 헥사메틸포스포르아미드), 디그라임(digiyme)(디에틸렌글리클 디메틸 에텔)과 같은 글리콜 및 폴리글리클의 에텔과 설포란(테트라히이드로티오펜-1, 1-디옥사이드)과 같은 설폰(sulphone)을 사용하면 몇가지 장점을 얻게 된다는 것을 알았다. 여기서, 극성 비양성자성 용매라 함은 양성자 도우니(proton donor)가 아닌 용매를 의미하며 가급적이면 유전상수 ε＞15인 것이다. 그러므로, 유기용매로서 포타슘 터셔리 부톡사이드(potassium tertiary butoxide)와 용매로서 DMSO를 사용할 때에는 반응은 실온에서 신속하게 진행되어 약 반시간 이내에 완결된다.

반면에, 이와 동일한 유기염기를 용매인 제3부틸 알코올에 넣어 사용하는 경우에는 약간의 반응(10%미만)만이 진행될 뿐이다. 또한, 용매로서 DMSO를 사용하는 경우에는, 탈브롬화수소화반응을 시키는데에 반드시 포타슘 터셔리 부록사이드나 또는 포타슘 터셔리 펜톡사이드(potassium tertiary pentoxide)를 사용하여야 되는 것은 아니며 위에서 지적한 것들 이외의 알카리금속수산화물, 알카리금속수소화물 및 알콕사이드와 같은 기타 염기를 사용하여도 역시 코데이는 디메틸 케탈의 수율이 매우 좋다. 또한 우리가 알게된 바는, 알카리금속 수산화물을 사용할 때에는, 소량의 물, 예를 들면 20%까지, 특히 1-20%(v/v)의 물을 가하게 되면, 위에 나열한 용매의 어떤 것은 가수분해가 된다는 점에서 효과적이라는 것을 알게된 것이다.

또한, 용매로서 DMSO를 사용하면 1.7-디브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈을 I-브로모코데이는 디메틸 케탈로 탈브롬화수소화시키는 것을 촉진하는 데에도 마찬가지의 효과가 있다는 것을 발견하였다.

1-브로모코데이는 디메틸 케탈은 회초산으로 가수분해시켜 1-브로모코데이논는(1-bromocodeinone)으로 만들수 있고, 이것을 다시 리튬 알루미늄 수소화물(lithium aluminium hydride)로 환원시키면 코데인(codeine)이 만들어지는 것이다.

따라서, 본 발명은 다음 일반식(I)의 7-할로- 또는 1.7-디할로디히드로코데이논 디알킬케탈을 탈할로겐수소화시키는 방법을 제공하는 것이다.

(Ⅰ)

이 식에서, R은 탄소원자 l개부터 6개까지를 가지고 있는 알킬기(alkyl group)를 표시하며, X는 할로겐 또는 염소 또는 브롬을 표시하며, Y는 극성 비양성자성 용매의 존재하에서 케탈로 하여금 염기의 작용을 받게 하는 염소 또는 브롬을 표시한다.

본 발명의 반응에 특히 좋은 염기에는 수산화나트륨이나 수산화칼륨같은 알카리금속수산화물, 수소화나트륨같은 알카리 금속수소화뭍, 소드아미드(sodamide)같은 알카리 금속아미드, 소디움피페리다이드(sodiumpiperidide), 또는 특히 소디움 메톡사이드(sodium methoxide)나 소디움이톡사이드(sodium ethoxide) 등 탄소원자의 수가 1내지 6인 알카리금속알콕사이드(aldaii metai alkoxide) 등이 포함된다.

소디움알콕사이드 대신에 에톡사이드, 에톡사이드, 부톡사이드 또는 펜톡사이드 같우 포타슘알콕사이드들도 사용할 수 있다. 그러나 이들 염기들은 비교적 많이 이용되지 않는다. 그 이유는, 이들의 물질을 제고하는데는, 금속칼륨을 사용하게 되는데 여기에는 앞에서 언급한 바와 같이 비용이 비싸게 먹히고 취급하는 데에는 위험이 따르게 된다. 특히 칼륨과 저급알코올을 사용하여 저급알콕사이드를 제조할 때에는 매우 격렬한 반응이 일어날 수도 있다.

극성 비양성자성 용매로서는 디알킬설폭사이드가 좋으며 가급적이면 저급 디알킬설폭사이드, 특히 디에틸설폭사이드가 좋다. 기타 적당한 극성 비양성자성 용매로서는 앞에서 지적한 것들이 포함된다. 가급적이면, 반응은 거의 무수상태(無水狀態)하에서 진행시키거나, 또는 염기가 알카리금속수산화물인 경우에는 소량의 물[예 : 20%까지(v/v)]을 가하는 것이 유리하다.

앞에서 표시된 일반식(I)에서, R이 에틸인 것이 바람직하다. 또한 X는 수소 또는 브롬인 것이 좋다.

X가 수소이고, Y는 염소이며 R은 1개 내지 6개의 탄소원자를 가지고 있는 알킬기인 케탈이 좋으며, 본 발명은 이와 같은 새로운 화합물인 케탈도 제조할 수 있다. 이와 같은 종류의 새로운 케탈은 실시예 18에 기술되어 있는데 이것은 극 7-클로로디히드로코데이논 디메틸 케탈(7-chlorodihydrocodeinonedimethyl ketal)이다.

따라서 본 발명의 바람직한 특성은, 7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈 또는 1.7-디브로모디히드로데이논 디메틸 케탈을 탈브롬화수소화시키는 방법을 제공하는 것이며, 이 방법에 있어서는, 이 케탈을 용매인 디메틸설폭사이드의 존재하, 무수상태 또는 일정한 량의 물[예 : 디메틸설폭사이드에 대하여 20%(v/v)까지의 물]의 존재하, 및 실온에서 이 용매의 환류온도사이의 온도하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨으로 처리한 후 이 탈브롬화수소화된 생성물을 분리하게 된다. 알카리금속수산화물을 염기로 사용하는 경우에는 섭씨 70-120도의 온도가 좋다.

본 발명의 방법을 시행하는데에는 염기의 분량은 편의에 따라 적당량을 사용할 수 있으나, 보통은 할로케탈(haloketal)에 대하여 한 몰(mol) 정도의 과량을 사용하는 것이 좋다. 그러나 DMSO같은 용매내에서 매우 강력한 염기로서 작용하는 수소화나트륨을 사용하는 경우에는 부반응을 일으킬 수 있기 때문에 과량을 사용하는 것은 가급적 피하는 것이 좋다.

알카리금속수산화물을 이용하는 경우에는, 탈할로겐수소화 반응이 일어나는 화합물에 대한 량에 대하여 수산화물을 과량으로 사용하는 것이 좋다. 따라서, 할로케탈에 대한 수산화물의 몰비율(molar ratio)은 수산화물 : 할로케탈이 1 : 1보다 커야 하며, 좀 구체적으로 말해서 1.5 : 1 내지 10 : 1, 보다 구체적으로 말하자면 1.5 : 1 내지 4 : 1로 하는 것이 좋다.

본 발명은 또한 7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈 또는 1:7-디브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈로부터 코데인을 제조하는 방법에서, 여기에 기술된 방법에 의하여 리 케탈을 탈브롬화수소화시키는 공정을 제공한다. 할로케탈의 탈브롬화수소화 또는 탈염화수소화(dehydrochlorination) 작용이 알카리금속수산화물 및 소량의 물과 더불어 일어난다는 것은 놀라운 일인 것이며, 그 이유는 이와 같은 조건하에서는, 치환반응과 같은 기타의 반응이 일어날 것으로 예상되어지기 때문이다.

본 발명의 방법을 이용하여 디히드로데바인으로부터 코데인을 제조하는데 있어서는, 여러가지의 중간물질을 분리할 필요가 없으며 이와 같은 분리없이도 전공정이 진행된다. 특히 이 경우는 용매로서 DMSO, 알카리금속수산화물 및 위에 지적한 바와 같은 소량의 물을 사용하는 경우이다.

이 방법은 특히 탈브튜화수소화에 대하여 설명되고 있으나 탈염화수소화에도 역시 이용될 수가 있다. 출발물로서 사용되는 케탈은 다음의 실시예 16-18에서 일반적으로 설명되는 방법에 의하여 제조될 수가 있다.

다음의 실시예들은 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

코데이논 디메틸 케탈(codeinone dimethyl ketal)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(8.48g)을 디메틸설폭사이드(110ml)내에 넣어 실온에서 분쇄된 수산화칼륨 필렛(5.6g)으로 처리하였다.

이 혼합물을 교환한 후 오일배드(oil bath)내에서 섭씨 80-90도까지 가열하고 이 온도를 4시간 30운 동안 유지시켰다(박층 크로마토그라피는 3시간 45분 후에 탈브롬화수소화 반응이 완결되었음을 나타냈다).

이 반응혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물로 잘 희석하고 난 다음 에텔로 추출하였다. 이 에텔 추출물을 증발시키고 나니 조(粗)코데이논 디메틸 케탈이 6.35g 수득되었고 융점(m.p.)은 섭씨 135-137.5도이었다(수성 메탄올로부터 재결정화시킨 다음).

[실시예 2]

코데이논(codeinone)

탈브롬화수소화 반응을 실시예 1과 같이 시행하되 수산화칼륨 대신에 분쇄된 수산화나트륨 펠렛 1.76g을 사용하였다.

박층 크로마트그라피는 4시간 30분 후에 반응이 완결되었음을 나타낸다. 실시예 1에서와 같이 코데이논 디메틸 케탈을 분리하는 대신에, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 나서 N-염산(74mI)으로 처리하여 케탈을 가수분해하였다. 실온에서 1시간 15분동안 교반한 다음에 이 혼합물을 약간의 과량 암모니아를 함유하고 있는 얼음물(25ml)에 부어 넣었다. 침전된 코데이논 침전물을 여과 분리한 후 물로 세정하고 섭씨 50에서 건조시켰다. 수득량은 4.91g이었고, 융점은 섭씨 179-182.5도 이었다(초산에틸로부터 재결정후).

[실시예 3]

1-브로모코데이논 디메틸 케탈(I-Bromocodeinone dimethyl ketal)

1.7-디브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(5.03g)과 포타슘 터셔리 부톡사이드(5.60g)의 혼합물을 디메틸설폭사이드(30ml)로 처리한 후 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다(박층 크로마트그라피는 30분 후에 탈브롬화수소화반응이 완결되었음을 나타냈다).

다음에, 반응 혼합물을 천천히 얼음물(300ml)에 가하고 나서, 침전된 1-브르모코데이논 디메틸 케탈을 여과 분리한 후 물로 세정하여 섭씨 50도에서 건조시켰다. 수득량은 2.95g이었고 융점은 섭씨 123-124도이었다(알코올로부터 재결정한 후).

비교할 목적으로, 디에틸설폭사이드를 실온에서 사용하는 대신에, 용매로 3급부틸알코올을 환류온도(섭씨 82.8도)에서 사용하여 실험을 해보았다. 이러한 조전하에서는 탈브롬화수소화 반응이 매우 느리게 진행될 뿐이고 24시간 경과 후에 10% 미만의 반응이 완결되었음을 박층 크로마트그라피는 나타냈다.

[실시예 4]

1-브르모코데이논 디메틸 케탈(1-Bromocodeinone dimethyl ketal)

1 : 7-디브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(10g)과 분쇄된 수산화칼륨 펠렛(5.6g)을 디메틸 설폭사이드(65ml)와 함께 교반하고 나서 섭씨 70-80도까지 가열하였다.

박층 크로마토그라피는 탈브롬화수소화 반응이 3시간 경과 후에 완전히 끝난 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 잘 희석하고 나서 에텔로서 추출하였다.

이 에텔추출물을 증발시키고 난 후에는 5.34g의 1-브로모코데이논 디메틸 케탈이 수득되었으여 알콜로부터 재결정화된 다음의 융점은 섭씨 121-124도였다.

[실시예 5]

1-브로모코데이논(1-Bromocodeinone)

1 : 7-디브로모히드로코데이논 디메틸 케탈(22.56g)과 분쇄된 수산화나트륨 펠렛(5.28g)을 섭씨 70-80도의 온도하에서 디메틸 설폭사이드(330ml)와 교반하였다. 박층 크로마트그라피는 l시간 30분 경과 후에 거의 반응이 진행되지 않은 것으로 나타났다.

다음에 물(6.6ml)을 가하고 섭씨 70-80도의 온도로 1시간 15분 동안 더 가열을 한 다음에 반응된 혼합물을 박층 크로마트그라피로 조사하였는 바 그때에는, 탈브롬화수소화 반응이 약 50% 정도까지 진행된 것으로 나타났다. 그 후에는 반응은 원만하게 진행된 후 중지되었다. 그 후에 6.6ml의 물을 더 가하였더니 반응이 다시 시작되었으며, 섭씨 70-80도에서 6시간 15분 동안 가열한 후에 실질적으로 반응이 완결된 것으로 나타났다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 나서 3배 용적의 얼음물에 교반하면서 부어 넣었다. 침전된 1-브로모코데이논 디메틸 케탈을 여과 분리한 다음 물로 제정하고 가능한대로 탈수 건조시졌다. 습기가 있는 고형물을 2N염산(110ml)에 용해시키고 실온에서 1시간 30분 동안 교반시켜 가수분해시졌다. 이렇계 하여 제조된 1-브로모코데이논은 용액을 조금 과량의 암모니아를 함유하고 있는 얼음물(400ml)에 부어 넣어서 침전시키고 이 침전된 고형물을 여과해내고 나서 물로 세정하여 섭씨 50도에서 건조시졌다. 수득량은 11.5g이었고 융점은 메탄올로부터 재결정화시킨 후에 섭씨 191-192.5도였다.

[실시예 6]

코데인(Codeine)

원하는 경우에는, 7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈을 중간물질인 코데이논 디메틸 케탈 및 코데이논을 분리하지 않고 코데인으로 전환시킬 수 있다.

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(84.8g)과 입상(粒狀) 수산화나트륨(17.64g)을 섭씨 90-100도에서 5%(v/v)의 물을 함유하고 있는 디메틸 설폭사이드(175ml)내에서 서로 교반시켰다.

탈브롬화수소화반응은 박층 코르마트그라피로 검사한 결과 3시간 후에 완결되었음을 나타내었다. 동일한 온도하에서 1시간을 더 가열한 다음에 이 온열반응혼합물을 섭씨 0도의 물(500ml)에 잘 교반하면서 서서히 부어 넣었다.

분리된 조(粗)코테이논 메틸 케탈을 단리(單離)시키지 않은채로 섭씨 20도에서 2N황산(230ml)을 가한다음 1시간 동안 교반하여 가수분해시켰다. 이때 박층 크로마트그라피는 코데이논으로의 전환이 완전히 끝난 것으로 나타났다. 가스분해의 마지막에 가서 단리되지 않은 다갈색의 고형물로서 조황산코데이논이 결정화 되었다.

반응 혼합물은 2N수산화나트륨(120ml)과 메탄올(200ml)을 가함으로서 알카리성을 나타내게 되었고, 또한 동일한 분량의 물을 가한 다음 반응온도를 외부냉각에 의해서 섭씨 20도로 유지시켜 주면서 15분 이상에 걸쳐서 소디움 보로하이드라이드(sodium borohydride) (3.8g)를 가해주었다. 이 반응혼합물을 1시간 30분 동안 교반시킨 다음에 박층 크로마토그라피로 검사한 결과는 코데이논이 코데인으로 환원되는 반응이 완결되었음을 나타냈다.

이 반응혼합물을 클로로포름(6×200ml)으로 여러번 추출한 다음에 이 용매 추출물을 물(200ml)로 한번 세정하고 1N염산(3×100ml)와 함께 흔들었다. 이 수용성산 추출물에 수산화암모늄을 가하여 pH9의 염기성으로 하고 클로로포름(300ml, 200ml, 2×100ml)으로 재추출하여 건조시켰다. 진공속에서 이 용매를 제거하였더니 조코데인 염기(57.12g)를 얻었다. 이 조염기(56.5g)를 74o.p.주정(81ml)과 물(100ml)에 용해시키고 이 용액을 여과한 다음 황산용액(50% v/v)으로 처리하었더니 pH 약 4.5(10.5ml)가 되었다.

이 용액을 냉각시켜서 섭씨 약 5도가 되게하여 결정화된 황산코데인을 여과해내고, 얼음으로 냉각시킨50% 수용액 알콜로 세정하였다.

다음 이 생성물을 섭씨 50도에서 무게가 변하지 않을 때까지 건조시켜서 무수 황산코데인(56.36g)을 만들었다. 이 물질은 비수적정(non-aqueous titration)으로 정량하였을때 순도 99.6%를 나타냈으며 과량의 암모니아로 염기화시켰을 때 융점 섭씨 155.5도의 코데인 알카로이드가 생성되었다.

[실시예 7]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.12g)을 실온의 헥사메틸포스포르아미드(10ml)내에서 교반하고 고형의 포타슘 터트부톡사이드(1.23g)으로 처리하였다. 박층 크로마토그라피는 탈브롬화수소화 반응이 1시간 15분 후에 완결된 것으로 표시하였다.

이 반응혼합물을 교반하면서 냉수(75ml)에 부어 넣어 침전된 코데이논 디메틸 케탈을 클로로포름(3×20ml)으로 추출하였다. 이 클로로포름 용액을 l/4N황산(20,2×5ml)으로 추출한 다음, 여기에 얻어진 용액을 가수분해가 완전히 진행되도록 하기 위하여 섭씨 20에서 1시간 동안 방치하였다[이 시간 동안에 소량의 황산코데이논이 백색침상(白色針狀)으로 석출되었다]. 다음에 이 혼합물을 아이스/워터 배드(ice/water bath)내에서 냉각시키고, 교반해 가면서 수산화나트륨(0.4g)의 물(5ml) 수용액을 가하여 염기화시켰다. 여과하여 분리된 백색의 미세고형물을 얼음냉수로 두번 세정하고 실온에서 진공건조시켰다. 수득량은 1.38g이고 융점은 섭씨 179-183도였다(에틸아세테이트로 재결정한 후).

[실시예 8]

코데이논(Cadeinone)

7-브로모디히드로코에이논 디메틸 케탈(2.12g)을 N,N-디메틸 포르아미드(20ml)에 녹인 용액을 실온에서 교반하고 고형 포타시움 터트부록사이드(1.23g)로 처리하였다. 박층 크로마토그라피 검사 결과 반응은 4시간 30분 후에 완결된 것으르 나타났다. 이 반응 용액을 냉수(150ml)에 붓고 나서 클로로포름(3×20ml)으로 추출하였다.

이 클로로포름 반응들을 1/3N황산(2×15ml)으로 추출하고, 난후 이 산성출출물을 실온에서 2시간 동안 방치하고 나서 클로로포름(2×20ml)으로 세정하였다. 약간 과량의 암모니아로 염기화시키고 클로로포름(2×20,10ml)으로 추출한 다음 이 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 진공내에서 제거하였다. 조코테이논의 결정잔류물이 얻어졌으며 이는 융점 섭씨 183.5-186.5도이었다(에틸 아세테이트로 재결정한후).

[실시예 9]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 디에틸 케탈(2.12g)을 N,N-디메틸아세트아미드(20ml)에 녹인 용액을 실온에서 교반하고 고체 포타슘 터트-부톡사이드(1.23g)로 처리하였다. 탈브롬화수소화반응은 박층 크로마토그라피 검사 결과 1시간 후에 완전히 끝나는 것으로 관찰되었다. 이 반응 혼합물을 물(150ml)로 희석하고 실시예 8의 디메틸포름아미드의 경우와 같이 진행하여 1.29g의 코데이논을 얻었으며 초산에틸로 재결정화시킨 후에 융점은 섭씨 181-185도이었다.

[실시예 10]

코데이논 디메틸 케탈(Codeinone dimethyl ketal)

7-브로모디메틸코데이논 디메틸 케탈(4.24g)과 수소화나트륨(0.5g,50% 유성 분산액 )을 섭씨 90도에서 수소화칼슘으로 건조된 디메틸 설폭사이드내에서 교반하였다. 탈브롬화수소화 반응은 거의 6시간(t. l. c.)후에 완성되었다. 이 온열 반응혼합물을 교반하면서 얼음냉수(50ml)에 천천히 부어 넣었으며 이때 침전된 코데이논 디메틸 케탈을 여과한후 물(20ml)로 제정하고 섭씨 25도에서 진공건조시켰다. 수득량은 2.87g이고 융점은 섭씨 133- 136.5도이었다(메탄올대 물의 비율이 2 : 1 v/v인 용액으로 재결정시킨 후).

[실시예 11]

1-브로모코데이논(1-Bromocodeinone)

1.7-더브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.52g)을 실온에서 소디움에톡사이드(0.75g)과 함께 디메틸 설폭사이드내에서 교반하였다. 탈브롬화수소화 반응이 3시간 후에 완결되었으나 교반을 밤새도록 계속하였다. 21시간이 경과된 다음에 이 반응 혼합물을 얼음냉수(75ml)에 교반하면서 천천히 부어 넣고, 여기서 형성된 침전물을 여과한 후 세정하였다.

이 세정물을 습기가 있는 상태에서 N염산(15ml)에 용해시키고 섭씨 20도 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 다음에는 이 산성용액을 약간 과량의 암모니아를 함유하고 있는 얼음냉수(50ml)에 천천히 부어 넣었다. 여기서 침전된 1-브로모코데이논을 여과해내고 물로 세정한 후 섭씨 50에서 건조시켰다. 수득량은 1.0g이었고 융점은 섭씨 187-l89도 이었다(메탄올로 재결정한 후).

[실시예 12]

코데이논 디메틸 케탈(Codeinone dimethyl ketal)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.12g)과 고체 포다슘 터트-부톡사이드(1.23g)를 설포란(sul -pholane)(10ml)에서 교반한 후 섭씨 50도에서 가열하였다. 박층 크로마트그라피 검사 결과 이 반응은 3시간 45분 후에 완결된 것으로 나타났다. 이 반응혼합물을 천천히 교반하면서 얼음냉수(100ml)에 부어 넣었으며 이때 침전된 코데이논 디메틸 케탈을 여과해낸 다음 물로 세정하고 섭씨 40도에서 진공건조시졌다.

수득량은 1.32g이었고 융점은 섭씨 133-l38도이었다(에탄올 대 물의 양이 2 : 1v/v안 용액으로 재결정한 후).

[실시예 13]

코테이논 디에틸 케탈(Codeinone dimethyl ketal)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.12g)과 고체 프타슘 터트-부톡사이드(1.23g)를 디그라임(diglyme)(12.5ml)내에서 교반한 후 섭씨 55-60도로 가열하였다. 박층 크로마토그라피 검사 결과 반응은 2시간 30분 후이 완성된 것으로 나타났다. 이 온열 반응혼합물을 교반하면서 얼음냉수(110ml)에 천천히 부어넣있으며 이때 침전된 코데이논 디메틸 케탈을 여과해낸 다음 물로 세정하고 섭씨 30도에서 진공건조시켰다. 수득량은 1.36g이었고 웅점은 섭씨 136-138도이었다(메탄올 대 물의 량이 2 : 1v/v인 용액으로 재결정한 후).

[실시예 14]

코데이논(Codeinone)

수소화나트륨(50% 유성분산액 1.40g)을 건성질소가스하에서 피페리딘(3.4g)과 항께 실온에서 교반하였다. 5분 후에 과잉의 피페리턴을 강압상태에서 제거시켜 밝은 회색의 소디움피페리다이드 잔류물을 형성시켰다. 다음에 7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(4.24g)과 헥사메틸포스포르아미드(20ml)를 가한후 교반하여 섭씨 90도로 가열하였다. 이 탈브롬화수소화반응은 3시간(t. l. c.) 후이 완성되었다.

다음 이 온열반응용액을 교반하면서 물(70ml)에 천천히 부어넣었으며, 이때 형성된 침전물인 코데이논 디메틸 케탈을 클로로포름(3×20ml)에 추출해냈다. 이 클로로포름 용액을 1N황산으로 추출하고 1시간 30분 동안 실온에서 교반하여 가수분해를 완결시켰다.

이 반응이 진행되는 동안, 황산코데이논이 백색결정으로 분리되었다. 이 슬러리를 섭씨 5도로 냉각한후 수산화나트륨(0.8g)과 함께 물(5ml)속으로 한방울씩 떨어트려 처리하고, 다음 여기서 침전된 코테이논을 여과 분리하여 물로 세정하고 섭씨 30도에서 진공오븐으로 건조시켰다. 수득량은 2.I6g이었고 융점은 섭씨 178-l84이었다(에틸아세테이트로 재결정시킨 후).

[실시예 15]

코데이논 디메틸 케탈(Codeinone dimethyl ketal)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(4.24g)과 소드아미드(0.86g)을 헥사메틸포스포르아미드(15ml)에서 교반하고 섭씨 85-90도로 가열하였다. 박층 크로마토그라피(t.l.c.) 검사 결과 반응은 4시간 후에 완결된 것으로 나타났다. 다음이 온열반응용액을 얼음냉수에 교반하면서 한방울씩 띨어트려서 코데인 디메턴 케탈을 침전시켰다. 이 침전물을 여과한후 물로 세정하고 섭씨 30도에서 진공오븐으로 건조시켰다. 수득량은 1.66g이고 융점은 섭씨 136-139도였다(메탄올로 재결정시킨후).

[실시예 16]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 메틸 n-프로필 케탈(9.02g)을 디메틸 설폭사이드와 물이 19 : 1(v/v)로 혼합된 혼합액에 가한 후 입상(粒狀) 수산화나트륨(1.76g)으로 처리하고 교반하여 섭씨 90-100도로 가열하였다. 탈브롬화수소화반응은 박층 크로마토그라피(t. 1. c.) 검사결과 4시간 후에 완결되었음을 나타냈다. 다음 이 혼합물을 섭씨 15도로 냉각시킨후 교반하고 2N황산(23ml)을 가하여 산성화시키고 실온에서 2시간동안 교반을 계속하여 가수분해를 완결시켰다. 다음, 이 반응액을 냉각시키면서 수산화나트륨수용액(1.6g)을 가하여 염기화시키고 이를 클로로포름(3×20ml)으로 추출하였다. 이 클로로포름 추출액을 물(25ml)로 세정한후 황산나트륨으로 건조시키고 강압하에서 용매를 제거하여 갈색의 잔류을을 얻었다. 이를 에틸 아세테이트로 결정화시켜 코데이논(2.15g)을 얻었으며 이것의 융점은 섭씨 179-184도이었다.

이들 출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

7-브로모디히드로코데이논 메틸 n-프로필 케탈의 제고

디히로테바안(6.26g)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(p-toluenesulphonic acid monohydrate)(3.80g)을 실온에서 n-프로판올(n-propanol)(35ml)내에서 교반하여 디히드로레바인 p-톨루엔설폰산염(dihydrothebainep-toluenesulphonate)의 슬러리를 만들었다. 다음에는 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인(l,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin)(2.95g)을 아세톤(20ml)에 녹인 용액을 반시간 여에 걸쳐서 한방울씩 가하고 그후에 반시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에, 이 반응용액을 교반하면서 수산화나트륨(1.6g)을 섭씨 5도의 물(180ml)에 녹인 용액에 가하였다.

여기서, 백색의 점착성(粘着性) 고형물질이 침전되었는데 이것은 여과하기에 부적당하였으므로 이 물질을 클로로포름(30,25ml)으로 추출하였다. 이 클로로포름 추출물을 물(30ml)로 세정하고 황산나트륨으로건조시켰으며, 용매는 감압상대에서 제거하여 갈색의 검(gum)상태로서 조(粗) 7-브로모디히드로코데이논 메틸 n-프로필 케탈(9.02g)을 얻었다. 이것은 정제하지 않고 탈브롬화수소화 단계에 사용하였다.

[실시예 17]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 메틸 n-펜틸 케탈(2.5g)과 포타슘 터트-부톡사이드(1.46g)을 섭씨 약 35도의 디메틸 설폭사이드(20ml)내에서 교반하였다.

박층 크로마토그라피 검사결과 탈브롬화수소화반응이 2시간 후에 완결되었음을 나타내었다. 다음 이 반응용액을 물(100ml)로 희석하여 클로로포름(6×20ml)으로 추출한 다음 물(20ml)로 세정하고 N/4황산(2×20,2×10ml)으로 재추출하였다.

가수분해반응은 실온에서 거의 1시간 후에 완결되었다. 이 산성용액을 암모니아를 가하여 pH 9의 염기성으로 하고 클로로포름(3×40ml)으로 추출하였다. 이 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨후 용매를 감압하여서 제거시켜 결정상의 코데인 잔류물을 얻었다. 수득량은 0.95g이었고 융점은 섭씨 l80-185도이었다(에틸 아세테이트로 재결정시킨 후). 이 생성물을 i.r.스펙트럼 검사를 한 결과 순수한 코데이논 시료의 스팩트럼과 동일하었다. 출발물질을 다음과 같은 방법으로 만들었다.

7-브로모디히드로코데이논 메틸 n-펜럴 케탈의 제조

디히드로테바인(6.26g)과 p-톨루엔설폰산 일수화물(3.8g)을 섭씨 21도의 n-펜탄올(20ml)에 넣어 교반하고 여기서 생성된 슬러리를 30분이상 한방울씩 떨어트려 아세톤(19ml)에 용해시킨 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이탄토인(2.95g) 용액과 함께 처리하였다. 이 반응용액을 30분이상 교반하여 여과하고 백색의 고형물을 분리시켰는데 이것은 주로 디히드로테바인 p-톨루엔설포네이트 미반응 물이었다. 여과액을 감압하에서 용적 20ml까지 농축시킨후 톨루엔(20ml)을 자하고 N/2황산(17ml)으로 세정하었다. 다음, 이유기용액을 물(20ml)로 세정하고 황산나트륨으로 건조시켰으며, 용제는 감압하에서 제거시켜 갈색검(gum)상의 조 7-브로모디히드르코데이논 메틸 n-펜틸 케탈(7.18g)을 얻었다. 이 물질을 탈브롬화수소화시키기전에 실리카(클로로포름의 5% 메탄을 용액으로 세정된 솔비실 : Sorbsil)를 이용한 컬럼크로마토그래피(column chromatography)에 의하여 정제시켰다.

[실시예 18]

코데이논(Codeinone)

7-클로로디히드로코데이논 디메틸 케탈(7.66g)과 입상 수산화나트륨(1.76g)을, 디메 틸 설폭사이드와 물이 19 : 1의 용적비로 혼합된 혼합액(17.5ml)과 함께 교반하고 섭씨 90-100도까지 가열하였다.

박층 크로마토그래피 검사결과 이 반응은 16시간 후에 완결된 것으로 나타냈다. 다음 이 반응혼합액을 교반하면서 얼음냉수(70ml)에 부어넣은 후 클로로프름(3×20ml)으로 추출하여 물(25ml)로 세정히였다. 이 클로로포름 용액을 IN황산(20,2×5ml)으로 추출시켜 1시간 동안 섭씨 20도에서 교반을 계속한 후 섭씨 5도로 냉각시키고 수산화나트륨(1.6g)의 물(5ml) 용액을 가하여 염기화시졌다. 이 클로로포름 추출액(3×20ml)을 물로 세정한 후 황산나트륨으로 건조시키고 감압하에서 용매를 제거시켜, 에틸아세테이트로 잔류물을 재결정하고 융점 섭씨 177-I80도의 코데이논을 얻었다. 이 물질은 i.r. 및 n.m.r. 스팩트라에 의한 염기의 순수 시료와 비교하여 확인되였다.

출발물질은 다음과 같은 방법으로 제조되었다.

7-클로로디히드로고데이논 디메틸 케탈의 제조

디히드로테바인(6.26g)과 p-톨루엔설폰산일수화물(3.80g)을 교반하면서 섭씨 17도의 메탄올에 용해시켰다. 여기에 아세톤(45ml)에 용해시킨1,3-디클로로-5,5-디메틸하이단토인(3.98g)용액을 한시간동안 한방울씩 가하고 30분이상 계속 교반하였다. 이 단계에서 이 반응물을 검사한 결과 염소화(chlorination)가 완결되었다. 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔과, 섭씨 35도의 물(20ml)에 용해된 수산화나트륨(1.6g) 수용액 사이에 분배시켰다.

이들 상(相)을 분리시킨 후 액상부분을 톨루엔으로 재추출하고 이 톨루엔 추출물을 황산나트트륨으로 건조시켰다.

감압상태에서 용매를 제거시켜 황색검(gum)상의 조 7-클로로디히드로 코테이논 디메틸 케탈(7.66g)을 얻었다. 이것은 다시 정제시키지 않고 탈브롬화 수소화 단계에 사용하였다.

[실시예 19]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.12g)과 입상수산화나트륨(2.0g)을 교반하면서 헥사메틸포스포르아미드(10ml)에 가하여 섭씨 95도로 가열하였다. 박층 크로마토그라피 검사 결과는 이 탈브롬화수소화 작용이 거의 1시간 후에 완결된 것으로 나타났다. 이 온열반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 교반하면서 물(100ml)에 부어넣었다. 여기에서 생성된 코데이논 디메틸 케탈 침전물을 클로로포름(3×20ml)으로 추출하고 물(20ml)로 세정한 다음 1/4N황산(20,2×5ml)으로 추출하였다.

이 산성용액을 섭씨 20도에서 1시간 15분동안 교반하여 가수분해를 완결시켰다(이 반응이 진행되는 동안 백색 침상의 코데이논 설페이트 결정이 약간 생성되었다). 다음에 얼음냉수 배드(bath)에서 냉각시키고 교반하면서 수산화나트륨(0.4g)의 물(5ml) 수용액을 천천히 가하여 염기화시켰다.

이를 여과하여 백색의 미세고형물인 코데이논을 분리한 다음 냉수(2×5ml)로 제정하고 섭씨 40도에서 진공건조시켰다. 수득량은 1.38g이었고 융점은 섭씨 176-182도이었다(에틸 아세테이트로 재결정한 후), 이 생성물은 t.l.c. 및 i.r.에 의하여 순수코데이논과 비교 확인되었다.

[실시예 20]

코데이논(Codeinone)

7-브로모디히드로코데이논 디메틸 케탈(2.12g)과 입상의 수산화나트륨(2.0g)을 N, N-디메틸-포름아미드(25ml)와 교반하고 섭씨 120도로 가열하였다. t.l.c. 검사 결과 10시간 후에 탈브롬화수소화 반응이 완성되었음을 나타내었다. 다음 이 반응혼합물을 실온으로 냉각한 다음 교반하면서 섭씨 0도의 물(150ml)에 가하였다. 침전된 코테이논 디메틸 케탈을 클로로프름(3×20ml)로 추출한 다음 물(30ml)로 세정하고 N/3황산(2×15ml)으로 추출하여 가수분해시졌으며, 다음 이를 실온에서 교반시켰다(약간의 백색침상 코데이논 설페이트가 곧 형성되기 시작하였다). 1시간 30분이 경과된 후에 이 혼합물을 얼음냉수 배드에 넣어 냉각시키고 교반하면서 수산화나트륨(0.4g)의 물(5ml) 수용액을 한방울씩 천천히 가하여 염기화시졌다. 백색의 미세고형물을 여과하여 분리시켜 냉수로 세척하고 섭씨 30도에서 진공건조시켰다. 수득량은 1.04g이었고 융점은 섭씨 180-184도이었다(에틸 아세테이트로 재결정한 후).

Claims (1)

1. 본문에 상술한 바와 같이, 다음의 일반식을 갖는 7-할로-또는 1.7-디할로디히드로코데이논 디알킬 케탈을 극성 비약성자성 용매(polar aprotic solvent)의 존재하에서 염기의 작용에 의하여 탈할로겐수소화시켜 코데이논 케탈을 형성시킨 다음 가수분해하여 코데이논 또는 1-할로코데이논을 형성시키고 이를 환원시켜 코데인을 제조함을 특징으로 하는 디히드로레바인으로부더 코데인을 제조하는 방법.

   

   이 식에서 R은 1-6개의 탄소원자를 가지고 있는 알킬기이며, X는 수소, 염소 또는 브롬이고 Y는 염소 또는 브롬이다.