KR870000723B1

KR870000723B1 - 페니실린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR870000723B1
Application number: KR1019840004952A
Authority: KR
Inventors: 김영덕; 채준표; 김정환; 김규완
Original assignee: 영진약품공업 주식회사; 김생기
Priority date: 1984-08-17
Filing date: 1984-08-17
Publication date: 1987-04-09
Also published as: KR860001817A

Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 유도체의 제조방법

본 발명은 항생제로서 유용한 구조식(I)의 페니실린 유도체의 제조방법 및 그의 무기 또는 유기염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

A는 수소기이며,

R는

이다. 여기에서

R₁은 탄소수 1-5개를 갖는 알킬기이며 B는

이며, R₂는 탄소수 1-5개를 갖는 저급의 알킬기이다.

본 페니실린 유도체들은 대체로 그람 음성 및 양성의 병원균에 광범위한 항균작용을 나타내고 있으며 이미 여러 가지의 제조방법들이 문헌에 공지되어 있다.

이미 공지된 몇가지 페니실린 에스테트 및 유도체의 제조방법에 관해 살펴보면 ;

첫째, 미국특허 3963704, 3939180, 3860579, 영국특허 1341449와 같이 알킬아세토 아세테이트를 사용하여 아미노기를 보호한 다음, 에스테르화를 진행하는 방법이 있으나 이 제조방법은 엔아민제조시 고온이 필요할 뿐만 아니라 강한 알카리 조건이 필요하므로 제조상의 난점이 수반되며,

둘째, 독일특허 2228255, 영국특허 1377817, 미국특허 3919196 등과 같이 α-아미노벤질 페니실란산의 아미노기를 알카리 존재하여 케톤과 반응시켜 헤타실린 유도체를 제조하여 아미노기를 보호한 뒤 에스테르화하는 방법이 있으나 이 방법은 헤타실린 유도체 및 에스테르의 제조시의 수율이 현저히 저하되는 경향이 있어 경제성이 없으며,

셋째, 미국특허 3980793, 영국특허 1426869, 독일특허 2144457 등과 같이 α-아지도 벤질페니실란산에 알킬할라이드와 반응시킨 뒤 이것을 금속촉매하에 환원시켜 페니실린 에스테르를 제조하는 방법이 있으나 이 제조방법은 아지도 에스테르의 환원시 고가의 금속이 사용되며 수율 또한 낮아 적당한 제조방법이 되지 못하고 있다. 이 밖에도 α-아미노기의 보호제로서는 벤질옥시카보닐 클로라이드, t-부톡시카보닐 클로라이드 등의 우레탄계열의 보호제와 파라니트로페닐 썰페닐계 보호제와 벤즈알데하이드의 보호제 등이 사용되고 있으나 대체로 사용되는 보호제의 분자량이 클 뿐만 아니라 제거방법이 복잡하여 실제 사용하기에는 많은 난점이 수반되고 있다.

본 밭명자들은 이러한 난점을 해결한 새로운 페니실린 유도체의 제조방법을 완성하였다.

본 발명은 상세히 설명하면 페닐글라이신 유도체와 포름알데히드 0.5몰을 반응시켜 비스페닐글라이신 유도체 구조식(Ⅱ)의 화합물를 제조하고 여기에 산염화물이나 알킬클로로포메이드 등의 구조식(Ⅳ)의 화합물을 반응시켜 산무수물 상태의 구조식(V )의 화합물을 경유하며 여기에 다시 구조식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 메칠렌 비스페니실린 화합물을 제조하고 이 화합물을 산가수 분해하여 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법이다.

상기 구조식에서 A 및 R는 전술한 바와 같고 M은 수소 또는 나트륨, 칼륨 등의 무기금속 이온이거나 산클로라이드나 알킬클로로 포르메이트와 산무수물을 형성할 수 있는 유기기이며 R₄는 탄소수 1-4개의 알킬구룹이거나 알콜시구룹이다. 구조식(Ⅱ)의 화합물은 페닐글라이신 유도체로 포름알데히드와 반응시켜 얻는다.

이때 사용되는 용매는 물, 알콜 등의 극성용매가 사용되며 염기로는 수산화나트륨 수간화칼륨 등의 무기염기나 트리메칠아민 등의 3급의 유기염기 피리딘 등의 3급 방향족 염기등이 사용된다.

생성된 수분의 제거에 사용되는 공비용매로는 벤젠, 톨루엔등의 방향족 용매와 N-헥산, N-헵탄등의 포화탄화수소 계열의 용매가 사용된다.

여기에서 얻어진 물질을 위 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 구조식(V)의 물질을 얻으며 구조식(V)와 구조식(Ⅲ)의 물질을 반응시켜 구조식(Ⅵ)의 물질을 얻는다.

여기에 사용되는 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄 같은 할로겐화 알칸류나 아세톤, 메칠이소부칠과 같은 케톤류 초산에칠같은 에스테르류 아세토니트릴, 디메칠포름 아마이드 디메칠썰폭사이드와 같은 아프로틱한 용매 또는 이들의 혼합용매등이 사용된다.

한편 산무수물의 제조시에는 메칠클로로포메이트, 에칠클로로포메이트, 피바로일 클로라이드등의 산할로겐화물이 사용된다. 이때 얻어진 구조식(Ⅵ)의 물질을 산성조건하에 가수분해하면 구조식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.

여기에 물과 같이 사용되는 용매로는 메칠알콜, 에칠알콜 등의 저급알콜류 아세톤 아세토니트릴 등의 어프로틱용매 등이 사용된다. 이때 얻어지는 중간체(Ⅱ, Ⅴ)와 제품은 IR. U V원소분석 등의 방법으로 확인하였다.

[실시예 1]

N. N'-메칠렌-비스-α-아미노 페닐글라이신 칼륨염의 제조

메칠알콜 50미리리터의 수산화칼륨(85%) 6.6그람을 용해시킨 후 페닐글라시신 15.1그람(0.1몰)을 가하여 녹이고 35% 포르말린 수용액 4.3그람(0.05몰)을 가한 후 4시간 동안 상온에서 반응시키고 N-헥산 200미리리터를 가하여 환류시키면서 물과 메칠알콜을 제거한 후 에테르 200미리리터에 분산하여 여과하면 황백색결정 19.0그람 (97.3%)을 얻는다.

M. P : 159-160℃ 원소분석 C : 52.2%(52.3%)

U V : 248mm((λmax) H : 4.1%(4.13%)

N : 7.1%(7.17%)

[실시예 2]

N. N'-메칠렌-비스-α-아미노-P-하이드록시 페닐글라이신 칼륨염의 제조

메칠알콜 50미리리터에 수산화칼륨(85%) 6.6그람을 용해시킨 후 P-하이드록시 페닐글라이신 16.7그람(0.1몰)을 가하여 녹이고 35% 포르말린 수용액 4.3그람 (0.05몰)을 가한 후 4시간 동안 상온에서 교반시키고 N-헥산 200미리리터를 가하여 환류하면서 물과 메칠알콜을 제거한 후 에테르 200미리리터에 분산하여 여과하면 황백색결정 20.5그람(97%)를 얻는다.

M. P : 173℃(분해) 원소분석 C : 48.2%(45.3%)

U V : 250mm(λmax) H : 3.7%(3.8%)

N : 26.6%(6.63%)

[실시예 3]

6-[D (-)-α-아미노-P-하이드록시페닐아세트 아미노] 페니실란산의 제조

메칠렌클로라이드 200미리리터에 실시예 2에서 얻은 물질 21.1그람(0.05몰)을 분산한 후 0℃ 이하로 유지하면서 N一메칠몰포린 0.3미리리터 및 에칠클로로 포메이드 11.9그람(0.11몰)을 가하고 40분간 같은 온도에서 교반한 후 6-아미노페니실란산 21.6그람(0.1물)을 메칠렌클로라이드 100미리리터와 디에칠아민 10.4미리리터와 0℃에서 15분간 반응한 용액을 1시간 동안 가하고 0℃에서 1.5시간 반응시킨 후 물 50미리리터 및 진한 염산 10미리리터를 가하고 30분간 교반한 후 물층을 분리하여 불순물을 제거하고 에칠 아세테이트 130미리리터 메탄을 50미리리터를 가한 후 암모니아수로 pH를 5.0으로 조정하고 생성된 결정을 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조하면 미황색의 결정 37 32그람(89%) 얻어진다.

[α]

: 235-240(1% 0.1N HCl) H : 5.12%(5.2%)

원소분석 S : 8.6%(8.77%) N : 11.8%(11.49%)

C : 51.4%(52.53%)

[실시예 4]

6-[D(-)-알파아미노페닐 아세트아미노] 페니실란산의 에톡시카보닐옥시 에칠에스테르의 염산염 제조

실시예 1에서 얻은 물질 19.5그람(0.05몰)을 메칠렌클로라이드 200미리리터에 분산 후 0℃ 이하로 유지하면서 N-메칠몰포린 0.3미리리터 및 에칠클로로포메이트 11.9그람(0.11몰)을 가하고 40분간 같은 온도에서 교반한 후 6-아미노페니실란산의 에톡시카보닐 옥시에칠에스테르 33.22그람(0.1몰)을 1시간 동안 가하고 0℃에서 1.5시간 교반한 후 물 200미리리터 및 진한 염산 10미리리터를 가하고 30분간 교반한 후 물층을 분리하여 불순물을 제거하고 메칠렌클로라이드 200미리리터를 가하고 여기에 소금 200그람을 가하여 포화시킨 뒤 분리하여 메칠렌클로라이드층을 탈수시키고 농축하여 N-헥산 300미리리터에 분산하여 여과하고 N-헥산으로 세척한 후 건조하면 미황색의 결정 42.66그람(85%)이 얻어진다.

[α]

: 170(1% EtOH)

MP : 172℃

적외선 스펙트럼 : 1760(β-락탐) 1685 (

)

1630 (

)

원소분석 S : 6.3%(6.39%)

N : 8.42%(8.37%)

C : 15.03%(50.25%)

H : 5.56%(5.62%)

[실시예 5]

6-[D(-)-알파아미노페닐아세트 아미노] 페니실란의 프다리딜에스테트의 염산염의 제조

실시예 1에서 얻어진 물질 19.5그람(0.05몰)을 분산한 후 0℃ 이하로 유지하면서 N-메칠몰포린 0.3미리리터 및 에칠클로로포메이드 11.9그람(0.1몰)을 가하고 40분간 같은 온도에서 교반한 후 6-아미노 페니실란산의 프타리딜 에스테르 34.82그람 (0.1몰)을 메칠클로라이드 100미리리터에 용해시켜 1시간 동안 가하고 0℃에서 1.5시간 교반한 뒤 물 200미리리터 및 진한 염산 10미리리터를 가하고 30분간 교반한 후 물층을 분리하고 여기에 메칠렌 클로라이드 200미리리터를 가하고 소금 200그람을 가하여 포화시킨 다음 메칠렌클로라이드층을 분리하여 탈수하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축한 다음 N-헥산 300미리리터에 분산하면 미황색의 분말이 45.58그람(88%) 얻어진다.

[α]

: 158(1% Me OH) H : 4. 58%(4. 72%)

원소분석 S : 6.25%(6.3%) N : 8.3%(8.27%)

C : 55.9%(56.7%) C1 : 7.01%(6.99%)

Claims

다음 구조식(V)과 구조식(Ⅲ)의 화합물 반응시키는 것은 특징으로 한 구조식 (I)의 무기염 또는 유기염의 제조방법.

상기 구조식에서,

A는 수소기이며,

R는
이다.

여기에서 R₁은 탄소수 1-5개를 갖는 알킬기이며 B는
이며 R₂는 탄소수 1-5개를 갖는 저급의 알킬기이다.

R₄는 탄소수 1-4개 알킬구룹이거나 알콕시구룹이다.