LT3468B - New optical isomers and process for preparing thereof - Google Patents
New optical isomers and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3468B LT3468B LTIP1959A LTIP1959A LT3468B LT 3468 B LT3468 B LT 3468B LT IP1959 A LTIP1959 A LT IP1959A LT IP1959 A LTIP1959 A LT IP1959A LT 3468 B LT3468 B LT 3468B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- imidazole
- inden
- dihydro
- fluoro
- antipode
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole Chemical class C1C2=CC(F)=CC=C2CC1C1=CNC=N1 SRTZGTVJBSGUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 5-fluoro-2,3- dihydro-1H-inden-2-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 claims 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- XNSBRSZLJZUOJH-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound FC1=CC=C2CCCC2=C1 XNSBRSZLJZUOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- XXSQJWQCFIRWNW-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-5-yl)-2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound C1C2=CC(N)=CC=C2CC1C1=CNC=N1 XXSQJWQCFIRWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POPGTFGTDBMAIP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-nitro-2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole Chemical compound C1C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2CC1C1=CNC=N1 POPGTFGTDBMAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N atipamezole Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC1(CC)C1=CN=CN1 HSWPZIDYAHLZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003002 atipamezole Drugs 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methoxy-2h-indazole-3-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC2=C(C(=O)OC)NN=C21 QHDUJTCUPWHNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- PRPKJGGEZMASQX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C2=CC=CC=C2CC1C1=CNC=N1 PRPKJGGEZMASQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005485 electric heating Methods 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Šis išradimas pateikia naujus 4-(5-fluor-2,3-dihidrolH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolo optinius izomerus ir jo farmaciškai priimtinas druskas, jų panaudojimą ir gavimą. Abu optiniai izomerai yra stiprūs vaistai gydyti pažinimo sutrikimus, nors jiems gali būti priskirti šiek tiek skirtingi farmakologiniai profiliai. (-)-antipodas yra labiau priimtinas iš tų dviejų antipodų, kadangi jis turi didesnę terapinę veikimo platumą už (+)-antipodą. Tai labai stiprus a2 adrenoreceptorių antagonistas, bet neturi oų agonizmo, tuo tarpu ( + )antipodas turi vidutinį antagonizmą a2 adrenoreceptoriams ir yra visiškas oų agonistas. Abu antipodai turi gerą peroralinį biologinį prieinamumą.
Vertingas a2 adrenoreceptoriaus antagonistas buvo aprašytas anksčiau, pavz., Europos patentų publikacijose Nr. 183492, 247764 ir 372954. PCT patento publikacijoje Nr. 91/18886 aprašytas kai kurių indanimidazolo darinių, ypač atipamezolo, panaudojimas gydant su amžiumi susijusį atminties susilpnėjimą ir kitus pažinimo sutrikimus. Tarptautinėje paraiškoje Nr. PCT/FI 92/00349 aprašyta naujų ilgai veikiančių 4(5)-pakeistų indanimidazolo darinių grupė, kuri yra naudinga gydant pažinimo sutrikimus. Vienas iš šių indanimidazolo darinių yra 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo racematas, kuris turi asimetrinį anglies indano žiedo 2 pozicijoje:
NH
Optiškai aktyvūs 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)IH-imidazolo antipodai gali būti paruošti, pvz., paverčiant raceminį 4-(5-fluor-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il)lH-imidazolą į diastereoizomerų mišinį ir atskiriant juos frakcine kristalizacija. Kadangi 4-(5-fluor-2,3dihidro-lH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolas yra bazė, jis gali pavirsti į diastereoizomerų druskų mišinį reaguodamas su optiškai aktyviomis rūgštimis, labiau priimtina su L-(+)-arba D-(-)- vyno rūgštimi. Diastereoizomerai gali būti atskirti pakartotinai kristalinant, pavz., vandenyj e.
Po to kai diastereoizomerai atskirti, druskos, gautos pridėjus rūgšties, gali būti atverstos atgal į laisvas bazes padarius jų vandeninius tirpalus šarminiais veikiant bazėmis (pvz., natrio šarmu) ir ekstrahuojant išlaisvintas bazes atitinkamu organiniu tirpikliu.
4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo (-) ir (+)-antipodai reaguoja su organinėmis ir neorganinėmis rūgštimis sudarydami atitinkamas druskas, kurios turi tą patį terapinį aktyvumą kaip ir bazės. Taigi jie gali sudaryti daug farmaciškai naudingų druskų, kaip antai chloridus, bromidus, sulfatus, nitratus, fosfatus, sulfonatus, formiatus, tartratus, maistus, citratus, benzoatus, salicilatus ir askorbino rūgšties druskas.
4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolo racematas gali būti paruoštas, pvz., nitrinant 4-(2,3dihidro-lH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolo hidrochloridą stipriu nitrinimo reagentu, kaip antai karbamido nitratu, esant sieros rūgščiai, ir po to redukuojant nitrojunginį atitinkamu amino junginiu, pvz., atliekant katalitini hidrinimą, kuriame PtO2 arba Pd/C naudojami kaip katalizatoriai. Amino jungines toliau prie žemos temperatūros su natrio nitritu fluoboro rūgštyje paverčiamas i atitinkamą diazonio fluoroboratą. Diazonio fluoroboratas po to suskaidomas termiškai, kad gautųsi 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-IH-imidaolo racematas.
Junginiai pagal šį išradimą gali būti įvedami per virškinimo traktą ar parenteraliai. Gydant pažinimo sutrikimus labiau priimtinos dienos dozės yra nuo 0,1 iki 10 mg/kg, ypač priimtinos nuo 0,2 iki 1 mg/kg
Ūminis toksiškumas (LD50) abiems antipodams yra apie 100 mg/kg pelėms (p.o.) ir apie 50 mg/kg žiurkėms.
Farmaciniai nešikliai, kurie paprastai vartojami su šio išradimo junginiais gali būti kieto ar skysto būvio ir parenkami turint omenyje planuojamą vartojimo būdą. Pagalbinius preparato ingredientus pap—rastai parenka asmenys, turintys įprastinius įgūdžius šioje srityje.
1. a adrenoreceptorių selektyvumas in vitro a2 antagonizmas buvo nustatytas panaudojant izoliuotą, elektriškai stimuliuojamą žiurkės ištekamojo vamzdelio preparato prostatos dalį (Virtanen ir kt., Arch. Int. Pharmacodyn et Ther., 297, 190-204, 1989). Šiame modelyje a2 agonistas (detomidinas) blokuoja elektriškai sukeliamus raumenų susitraukimus, o a2 antagonistinis poveikis pastebimas, kai jis įvedamas prieš agonistą ir’ nustatoma jo pA2 reikšmė. Žinomas a2 antagonistas atipamezolas buvo panaudotas kaip palyginamoji medžiaga.
Kad gautume informaciją apie antagonisto selektyvumą oų- ir oc2~receptorių atžvilgiu, taip pat buvo nustatytas jo sugebėjimas slopinti ir žadinti ^-receptorius, panaudojant izoliuotą žiurkės ištekamojo vamzdelio sėklidės prielipo dalį. a, antagonizmui nustatyti buvo indukuojamas raumenų susitraukimas su feniletrinu ir nustatoma tiriamo junginio pA2 reikšmė kaip aprašyta aukščiau. oų agonistinis poveikis pateikiamas kaip pD2 reikšmė (neigiamas logaritmas junginio molinės koncentracijos, kuri sukelia 50 procentų didžiausio susitraukimo) . Rezultatai parodyti 1 lentelėje.
lentelė. 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo racemato ir jo antipodų selektyvumas lyginant su atipamezolu
| Junginys | (¾ antagonizmas (pA2 prieš detomidiną) | αχ antagonizmas (pA2 prieš fenilefriną) | a2 agonizmas (pD2) |
| (-)-antipodas | 9.1 | 6.7 | nebuvo poveikio |
| (+)-antipodas | 7.9 | netirtas | 6.0 pilnas agonistas |
| Racematas | 8.0 | netirtas | 5.5 dalinis agonistas |
| Atipamezolas | 8.0 | 5.0 | nebuvo poveikio |
2. Poveikis atminčiai (-)-antipodo poveikis į žiurkių apsimokymą ir atmintį buvo tiriamas užduotyse su tiesinių takų labirintu. Tiesinių takų labirintas tai modifikuotas radialinių takų labirintas, kuris paprastai naudojamas, tiriant žiurkių atmintį. (-)-antipodo hidrochloridas (0,1 mg/kg s.c.) buvo ištirpinamas distiliuotame vandenyje. Vanduo taip pat buvo naudojamas kaip kontrolė. Visos injekcijos buvo daromos po 1 ml/kg.
Priemonės: Labirintas buvo medinė platforma su dviem kryžiais, išdėstytais vienas už kito. Kamienas (startinis takas) buvo 90 cm ilgio ir 12 cm pločio. Penki kiti takai (tikslo takai) buvo 50 cm ilgio ir 12 cm pločio. Keturi tikslo takai buvo išdėstyti stačiu kampu kamieno ir penkto tako, kuris buvo priešais kamieną, atžvilgiu. Kiekviename kamieno ir takų šone buvo 2,0 cm aukščio sienelė. Kiekvieno tikslo tako gale buvo 1 cm gylio ir 3 cm skersmens skylė, tarnaujanti kaip maisto puodelis. Startinė platforma (20x20 cm) buvo atskirta nuo kamieno giljotininio tipo durelėmis. Durys buvo 12 cm aukščio ir 7 cm pločio durelių staktos buvo 20 cm aukščio ir 20 cm pločio. Labirintas buvo pakeltas 31 cm virš grindų silpnai apšviestame bandymų kambaryje, kuriame buvo kiti objektai ir bandymų įranga. Tikslo takų gale esančiose skylėse masinimui buvo įdedami trys premijiniai maisto gabaliukai (45 mg gabaliukai Bio Serve Inc).
Procedūros: Dvi dienas prieš treniravimą gyvūnai buvo laikomi be maisto, kad sumažėtų jų kūno svoris iki 90 % pradinio svorio. Per šias dienas žiurkės buvo pratinamos (tris kartus per dieną) bandymų kambaryje elgtis su priziniu maistu. Antrą dieną jos taip pat buvo pratinamos prie labirinto, kuriame nebuvo masalo: nuo trijų iki penkių gyvūnų iš to pačio narvo tuo pačiu metu po dešimt minučių. Trečią dieną tikslo takai buvo masinami ir buvo atliekami apmokymo bandymai su kiekviena žiurke atskirai. Žiurkėms duodavo vaistų arba distiliuoto vandens ir po 60 minučių perkeldavo į startinę platformą. Po dešimt sekundžių durys atsidarydavo ir žiurkė galėdavo tirti labirintą kol surasdavo visus masalus. Pakartotinas įėjimas į taką, kuris jau buvo aplankytas to bandymo metu, buvo laikomas klaida. Buvo registruojamas laikas, per kurį surasdavo visus jaukus ir trukmė teisingų pasirinkimų iki pirmos klaidos. Tuo metu (per apsimokymą) kiekvienai žiurkei buvo leidžiama pasilikti labirinte bent jau penkias minutes. Kitą dieną prasidėjo tikrieji atminties ir apmokymo bandymai ir tęsėsi keturias dienas (nuo 1 iki 4 bandymų dienos) . Žiurkėms buvo duodami aštuoni bandymai, po du per dieną. Tarpai tarp bandymų 50 minučių. Vaistai arba distiliuotas vanduo buvo įvedami 30 minučių prieš pirmąjį dienos bandymą. Kitais atžvilgiais bandymai sutapo su apmokymo bandymais. Abiejose grupėse buvo po 20 gyvūnų.
Statistinė analizė: Rezultatai buvo išreiškiami kaip klaidų per bandymą vidurkis, teisingų pasirinkimų per bandymą vidurkis ir laiko vienam bandymui (sekundės) vidurkis. Vaistų ir testavimo dienos efektams į apmokymą ir atmintį palyginti buvo panaudota dispersinė analizė su pasikartojančiais duomenimis (ANOVA).
Rezultatai:(-)-antipodo poveikis į apmokymą ir atmintį pateiktas Fig. 1,2 ir 3. Vaistai sumažino klaidų skaičių, t.y. pakartotinų įėjimų į taką, kuris jau buvo aplankytas to bandymo metu, skaičių (Fig. 1) . (-)-antipodas taip pat padidino teisingų pasirinkimų, padarytų iki pirmos klaidos per bandymą, skaičių (Fig. 2). Tai reiktų laikyti poveikiu į darbinę atmintį ir sugebėjimą susikoncentruoti bandymams, atitinkamai. Vaistai taip pat buvo linkę sumažinti uždavinio sprendimo laiką (Fig. 3). Tai galima laikyti poveikiu į sprendimų, šiuo atveju teisingų pasirinkimų, priėmimo laiką. Klaidų skaičiaus ir laiko sumažėjimas bei teisingų pasirinkimų padidėjimas buvo pastebimas su kiekvienu bandymu, kas rodo apsimokymą ir kontrolinėje grupėje. Nebuvo jokios sąveikos tarp grupės x ir pakartojimų, tai reiškia kad (-)-antipodo poveikis nepriklauso nuo bandymų. Šie rezultatai leidžia daryti prielaidą, kad (-)-antipodas turi skatinantį poveikį suaugusių žiurkių apsimokymui ir atminčiai.
3. Optiškai aktyvių izomerų gavimas
4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolo racematas
Koncentruota sieros rūgštis (58 ml) buvo atšaldoma iki -10°C bei mažomis porcijomis prie šio rūgšties tirpalo pridedamas 4-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo hidrochlorido (Karjalainen, A.J. et ai U.S. 4689339;
13,8 g, 0,0625 mol) ir karbamido nitrato (7.70 g, 0,0625 mol) mišinys, išlaikant -10°C temperatūrą. Pasibaigus reakcijai tirpalas išpilamas ant ledo. Tirpalas padaromas šarminiu ir tris kartus ekstra-huoj amas etilo acetatu. Organiniai ekstraktai su-maišomi, džiovinami ir išgarinami iki sausumo. Išeiga 13,0 g, 91 % 4-(2,3dihidro-5-nitro-lH-inden-2-il)-1H- imidazolo.
4-(2,3-dihidro-5-nitro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo redukcija iki 4-(5-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-1Himidazolo buvo atliekama pridedant 1,0 g 10 % paladžio ant anglies į 11,7 g (0,0512 mol) 4-(2,3-dihidro-5nitro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo 100 ml etanolio bei mišinį kratant vandenilio atmosferoje kambario temperatūroje. Kai redukcija sustoja, katalizatorius pašalinamas. Filtratas koncentruojamas, kad gautųsi 9,63 g (94 %) 4-(5-amino-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo. Gautas produktas buvo gryninamas greitaeige chromatografija išplaunant su metileno chloridu-metanoliu (9.5:0,5).
Kolba su fluoboro rūgštimi (48 % vandeninis tirpalas pagal svorį, 120 ml) ir 9.50 g (0,0457 mol) 4-(5-amino2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo buvo įdedama į ledo-druskos vonią ir atšaldoma iki 0°C. Išlaikant 0°C temperatūrą lėtai buvo supilami 3,30 g (0,0478 mol) natrio nitrato, ištirpinto 10 ml vandens. Mišinys buvo maišomas vieną valandą 0°C temperatūroje ir po to vieną valandą kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys du kartus išgarinamas iki sausumo su toluenu. Terminis suskaidymas buvo atliekamas kolboje, kuri buvo kaitinama su elektriniu kaitinimo gaubtu. Kaitinimas buvo sustabdomas, kai nustodavo išsiskirti balti boro trifluorido garai. Neapdorotas produktas ištirpinamas metanolyje, tirpalas nufiltruojamas ir išgarinamas iki sausumo. Neapdoroto 4-(5—fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2il)-lH-imidazolo išeiga 9,51 g, 99 %. Gautas produktas išgrynintas greitaeige chromatografija (eliuentas metileno chloridas-metanolis (9,5:0,5).
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 2, 96-3,08 (2H, m, vienas H-l ir vienas H-3), 3,19-3,27 (2H, m, kitas H-l ir kitas H-3), 3,68 (1H, kvintetas, 3Jhh θ'3 Hz, H-2), 6, 80-6,86 (1H, m, H-6), 6,83 (1H, s, im-5) , 6,92 (1H, dd, 3JHF 8, 9 Hz, 4Jhh 2,4 Hz, H-4), 7,16 (1H, dd, 3JHH 8,1 Hz, 4JHF 5,3 Hz, H-7), 7,59 (1H, s, im-4).
Antipodų atskyrimas
D-(-)-vyno rūgštis (,44 g, 0,00293 mol) buvo ištirpinama 2,5 ml vandens prie 60 °C. Buvo pridedama 4—(5— fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo racemato (1, 1,03 g, 0,00509 mol) ir 178 μΐ koncentruotos druskos rūgšties 60°C temperatūroje. Mišinys maišomas temperatūroje kol jis tapo skaidriu tirpalu. Po to tirpalui leidžiama lėtai atšalti. Nuosėdos surenkamos ir perkristalinamos penkis kartus vandenyje, kad gautųsi (-)-antipodo D-(-)-vyno rūgšties druska: lydymosi temperatūra 186-187°C.
D-(-)-vyno rūgšties ir (-)-antipodo aduktas ištirpintas vandenyje 60°C temperatūroje ir pridedamas etilo acetatas. Tirpalas padaromas šarminiu (pH 10), panaudojant atskiestą natrio šarmą. Etilo acetato fazė atskiriama ir vandens fazė esktrahuojama du kartus etilo acetatu. Sumaišius organines fazes, jos praplaunamos vandeniu. Etilo acetatas garinamas iki sausumo ir kas liko, kristalinama iš etilo acetato. Gautas produktas filtruojamas nusiurbiant ir praplaunamas šaltu etilo acetatu: lydymosi temperatūra 139°C (DSC), lyginamasis sukimas prie 2O'JC metanolio tirpale -3,7°C (c=20 mg/ml) .
(-)-antipodo bazė ištirpinama etilo acetate ir filtruojama su Millipore. Filtratas parūgštinamas (pH 1) bevandeniu hidrochloro rūgšties-etilo acetato tirpalu ir atšaldomas iki -10°C. Nuosėdos filtruojamos ir praplaunamos etilo acetatu. Perkristalinus iš etilo aceLT 3468 B tato gaunama druskos rūgšties 4-(5-fluor-2,3-dihidrolH-inden-2-il)-ΙΗ-imidazolo druska balto kristalinio kietojo kūno pavidale: lydymosi temperatūra 191°C (DSC); chromatografinis grynumas 99,8 % (HPLC); optinis švarumas 99, 9 % (HPLC); lyginamasis sukimas aplinkos temperatūroje vandeniniame tirpale -3,5° (c=20 mg/ml).
(+)-antipodas buvo ištirpintas panašiai kaip ir (-)-izomeras, panaudojant L-( + )-vyno rūgštį kaip tir10 pinantį reagentą, kad gautųsi L-(+)-vyno rūgšties ir (+)-antipodo aduktas; lydymosi temperatūra 187-189°C. Bazė ir druskos rūgšties druska (lydymosi temperatūra 190°C) buvo padarytos kaip aprašyta aukščiau. Druskos rūgšties druskos chromatografinis grynumas 98,7 % (HPLC); optinis švarumas 99, 6 % (HPLC); lyginamasis sukimas prie aplinkos temperatūroje vandeniniame tirpale +3,2° (c=20 mg/ml).
Claims (6)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo (-)-antipodas ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
- 2 . 4- (5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo (-)-antipodo gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad paverčia 4-(5-fluor-2, 3-dihidro-lH-inden-2-il)lH-imidazolo racematą į diastereoizomerų druskos mišinį, paveikdami optiškai aktyviomis rūgštimis, ir po to perskiria diastereoizomerinių druskų mišinį frakcinio kristalinimo būdu bei paverčia atskirtą 4-(5-fluor-2,3dihidro-lH-inden-2-il)-IH-imidazolo druskos (-)-antipodą į laisvą bazę.
- 3. Būdas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad optiškai aktyvi rūgštis yra D-(-)-vyno rūgštis .
- 4 . 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo (+)-antipodas ir jo farmaciškai priimtinos druskos.
- 5 . 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-1H-imidazolo (+)-antipodo atskyrimo būdas, besiskirianti s tuo, kad paverčia 4-(5-fluor-2,3-dihidro-lH-inden-2-il)IH-imidazolo racematą į diastereoizomerų druskos mišinį, paveikdami optiškai aktyviomis rūgštimis, ir po to perskiria diastereoizomerinių druskų mišinį frakcinio kristalinimo būdu bei paverčia atskirtą 4-(5-fluor-2,3dihidro-lH-inden-2-il)-lH-imidazolo druskos (+)-antipodą į laisvą bazę.
- 6. Būdas pagal 5 punktą, besiskiriantis tuo, kad optiškai aktyvi rūgštis yra L-(+)-vyno rūgštis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939312669A GB9312669D0 (en) | 1993-06-18 | 1993-06-18 | New opticla isomers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1959A LTIP1959A (en) | 1995-01-31 |
| LT3468B true LT3468B (en) | 1995-10-25 |
Family
ID=10737432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1959A LT3468B (en) | 1993-06-18 | 1994-06-17 | New optical isomers and process for preparing thereof |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0703903A1 (lt) |
| JP (1) | JPH08511554A (lt) |
| CN (1) | CN1125439A (lt) |
| AU (1) | AU6972594A (lt) |
| BG (1) | BG100218A (lt) |
| CA (1) | CA2165459A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ332195A3 (lt) |
| EE (1) | EE9400010A (lt) |
| GB (1) | GB9312669D0 (lt) |
| HU (1) | HU211271A9 (lt) |
| IL (1) | IL109984A0 (lt) |
| LT (1) | LT3468B (lt) |
| LV (1) | LV11462B (lt) |
| NO (1) | NO955056L (lt) |
| NZ (1) | NZ267427A (lt) |
| PL (1) | PL312194A1 (lt) |
| SK (1) | SK157095A3 (lt) |
| WO (1) | WO1995000492A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA944346B (lt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613907B2 (en) | 2000-11-08 | 2003-09-02 | Amr Technology, Inc. | Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms |
| US8188126B2 (en) | 2002-05-16 | 2012-05-29 | Pierre Fabre Medicament | Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors |
| FR2839719B1 (fr) * | 2002-05-16 | 2004-08-06 | Pf Medicament | Nouveaux composes imidazoliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments |
| GB0226076D0 (en) * | 2002-11-08 | 2002-12-18 | Rp Scherer Technologies Inc | Improved formulations containing substituted imidazole derivatives |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0183492A1 (en) | 1984-11-23 | 1986-06-04 | Farmos-Yhtyma Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0247764A1 (en) | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | 4(5)-Substituted imidazole derivatives, and intermediates and processes for their preparation |
| EP0372954A1 (en) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Orion-Yhtymà Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| WO1991018886A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-12-12 | Orion-Yhtymä Oy | Compounds for the treatment of age-related memory impairment and other cognitive disorders |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9127050D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Orion Yhtymae Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
-
1993
- 1993-06-18 GB GB939312669A patent/GB9312669D0/en active Pending
-
1994
- 1994-06-10 IL IL10998494A patent/IL109984A0/xx unknown
- 1994-06-15 EE EE9400010A patent/EE9400010A/xx unknown
- 1994-06-16 CZ CZ953321A patent/CZ332195A3/cs unknown
- 1994-06-16 EP EP94918395A patent/EP0703903A1/en not_active Withdrawn
- 1994-06-16 AU AU69725/94A patent/AU6972594A/en not_active Abandoned
- 1994-06-16 PL PL94312194A patent/PL312194A1/xx unknown
- 1994-06-16 SK SK1570-95A patent/SK157095A3/sk unknown
- 1994-06-16 CN CN94192476A patent/CN1125439A/zh active Pending
- 1994-06-16 WO PCT/FI1994/000263 patent/WO1995000492A1/en not_active Ceased
- 1994-06-16 NZ NZ267427A patent/NZ267427A/en unknown
- 1994-06-16 CA CA002165459A patent/CA2165459A1/en not_active Abandoned
- 1994-06-16 JP JP7502468A patent/JPH08511554A/ja active Pending
- 1994-06-17 ZA ZA944346A patent/ZA944346B/xx unknown
- 1994-06-17 LT LTIP1959A patent/LT3468B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-23 HU HU95P/P00421P patent/HU211271A9/hu unknown
- 1995-12-13 BG BG100218A patent/BG100218A/bg unknown
- 1995-12-13 NO NO955056A patent/NO955056L/no unknown
- 1995-12-19 LV LVP-95-376A patent/LV11462B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0183492A1 (en) | 1984-11-23 | 1986-06-04 | Farmos-Yhtyma Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| EP0247764A1 (en) | 1986-05-15 | 1987-12-02 | Orion-Yhtymà Oy | 4(5)-Substituted imidazole derivatives, and intermediates and processes for their preparation |
| EP0372954A1 (en) | 1988-12-09 | 1990-06-13 | Orion-Yhtymà Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| WO1991018886A1 (en) | 1990-05-31 | 1991-12-12 | Orion-Yhtymä Oy | Compounds for the treatment of age-related memory impairment and other cognitive disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| VIRTANEN R, SAVOLA JM, SAANO V.: "Highly selective and specific antagonism of central and peripheral alpha 2-adrenoceptors by atipamezole", ARCH INT PHARMACODYN THER., 1989, pages 190 - 204 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK157095A3 (en) | 1996-06-05 |
| HU211271A9 (en) | 1995-11-28 |
| EP0703903A1 (en) | 1996-04-03 |
| CA2165459A1 (en) | 1995-01-05 |
| AU6972594A (en) | 1995-01-17 |
| PL312194A1 (en) | 1996-04-01 |
| IL109984A0 (en) | 1994-12-29 |
| EE9400010A (et) | 1995-12-15 |
| LV11462B (en) | 1996-12-20 |
| LTIP1959A (en) | 1995-01-31 |
| JPH08511554A (ja) | 1996-12-03 |
| CZ332195A3 (en) | 1996-05-15 |
| NO955056D0 (no) | 1995-12-13 |
| NZ267427A (en) | 1996-10-28 |
| CN1125439A (zh) | 1996-06-26 |
| LV11462A (lv) | 1996-08-20 |
| WO1995000492A1 (en) | 1995-01-05 |
| GB9312669D0 (en) | 1993-08-04 |
| ZA944346B (en) | 1995-02-15 |
| BG100218A (bg) | 1996-06-28 |
| NO955056L (no) | 1995-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| HU207280B (en) | Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU1779251C (ru) | Способ получени 1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-3,4-дигидро-5Н-2,3-бензодиазепина или его кислотно-аддитивных солей | |
| US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| Cook et al. | Structure-activity studies of 2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahydroindeno [1, 2-c] pyridines as antispermatogenic agents for male contraception | |
| US4359474A (en) | 1-Phenyl-pyrazole derivatives as glucagon inhibitors | |
| US4751222A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines and CNS affecting use thereof | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| FI67544C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolinderivat | |
| EP0175525B1 (en) | 7-[2-(Dialkylamino)ethyl]-4-hydroxy-1,3-benzimidazol-2-ones | |
| US4769368A (en) | 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines | |
| LT3468B (en) | New optical isomers and process for preparing thereof | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| FI76786B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyridiner. | |
| FI61868C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-enylbicyklooktan- och oktenderivat | |
| US4177292A (en) | Novel 5H-benzocyclohepten-7-amines | |
| US3943173A (en) | 3-Alkylamino- alpha-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| FI58326C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som beta-adrenergiskt stimulerande medel anvaendbara alfa-aminometyl-4-hydroksi-3-metylsulfonyl-metylbensylalkoholer | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| NO137893B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 1-m-trifluormetylfenyl-2-cyanoalkylaminopropaner | |
| US3996383A (en) | 3-Alkylamino-α-aminomethyl-4-hydroxybenzyl alcohols with β-adrenergic stimulant activity | |
| KR800001703B1 (ko) | 호모프탈이미드류의 제조방법 | |
| US4626522A (en) | Benzoxazocines intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19970617 |