LU602958B1 - Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis - Google Patents

Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis

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LU602958B1
LU602958B1 LU602958A LU602958A LU602958B1 LU 602958 B1 LU602958 B1 LU 602958B1 LU 602958 A LU602958 A LU 602958A LU 602958 A LU602958 A LU 602958A LU 602958 B1 LU602958 B1 LU 602958B1
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bimetallic
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mixture
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LU602958A
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Xiaohong Fu
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The Affiliated Yongchuan Hospital Of Chongqing Medical Univ
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der Arzneimittelherstellung und offenbart ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Die Schritte umfassen: Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzyme und mesoporöses Siliciumdioxid werden in ein Lösungsmittel eingebracht, nach Ultraschalldispergierung 8–12 h langsam gerührt, anschließend wird Chitosan zugegeben und weitere 1–2 h langsam gerührt; unter Vakuum bei 10–30 ℃ wird das Lösungsmittel entfernt und danach bei 40–60 ℃ getrocknet, wodurch das Arzneimittel erhalten wird. Das nach dem Verfahren hergestellte Arzneimittel weist eine Wirkung zur Reparatur von Osteoarthritis auf und kann über längere Zeit verzögert freigesetzt werden, wodurch eine stabile Wirkstoffkonzentration im Körper aufrechterhalten wird.

Description

Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden LU602958
Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis
Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung gehört zum technischen Gebiet der
Arzneimittelherstellung und betrifft insbesondere ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden
Arthritis.
Technologie im Hintergrund
Rheumatoide Arthritis ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die sich vor allem durch symmetrische Polyarthritis auszeichnet und zu Gelenkzerstôrung,
Deformation sowie Funktionsverlust führen kann. Die Ätiologie ist unklar und steht in
Zusammenhang mit genetischen Faktoren, Umwelteinflüssen und Störungen des
Immunsystems. Häufig treten systemische Symptome wie Müdigkeit und subfebrile
Temperatur auf. Typische klinische Erscheinungen sind Morgensteifigkeit,
Gelenkschwellung und Schmerzen; mit fortschreitendem Krankheitsverlauf kann es zu Knochenerosionen und Gelenkdeformitäten kommen.
Da die rheumatoide Arthritis eine chronische, progrediente
Autoimmunerkrankung ist, ist eine Langzeitmedikation notwendig, um Entzündungen zu kontrollieren und Gelenkzerstörungen zu verzögern. Allerdings bringen die
Kurzzeitwirkung und die häufige Applikation herkömmlicher Medikamente zahlreiche Herausforderungen mit sich. Retardierte Arzneimitteltechnologien können durch verlängerte Wirkungsdauer, reduzierte Applikationsfrequenz und stabile
Plasmakonzentrationen die Therapieadhärenz, Wirksamkeit und Sicherheit der
Patienten mit rheumatoider Arthritis deutlich verbessern und zugleich die
Behandlungskosten senken. Mit dem Fortschritt der Nanotechnologie ist die
Anwendung retardierter Arzneimitteltechnologien zu einer entscheidenden Richtung zur Verbesserung der Therapieergebnisse geworden, doch bislang gibt es nur wenige
Studien zu retardierten Nanopräparaten für die Behandlung der rheumatoiden
Arthritis.
Inhalt der Erfindung
In Anbetracht dessen besteht der Zweck der vorliegenden Erfindung darin, ein
Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur
Behandlung der rheumatoiden Arthritis bereitzustellen. Das auf diese Weise hergestellte Arzneimittel weist eine Wirkung zur Reparatur von Osteoarthritis auf und kann über längere Zeit eine verzögerte Freisetzung gewährleisten, wodurch eine stabile Wirkstoffkonzentration im Körper aufrechterhalten wird.
Die Erfindung löst die oben genannten technischen Probleme durch folgende technische Mittel:
Offenbart wird ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden
Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, umfassend folgende Schritte:
Die Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyme werden zusammen mit mesoporösem Siliciuumdioxid in ein Lösungsmittel eingebracht, nach
Ultraschall-Dispergierung bei 10-20 U/min langsam 8-12 h gerührt; anschließend wird Chitosan zugegeben und bei gleicher Drehzahl weitere 1-2 h langsam gerührt; LU602958 unter 10-30 kPa Druck und 10-30 °C wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, danach bei 40-60 °C getrocknet, wodurch die retardierten Nanopartikel-Arzneimittel erhalten werden.
Weiterhin beträgt das Massenverhältnis von Ein-Atom-substituiertem bimetallischem Cluster-Enzym, mesoporôsem Silictumdioxid und Chitosan (1-3):(6-10):(1-3).
Weiterhin ist das Losungsmittel ein Gemisch aus wasserfreiem Ethanol und
Essigsäure, wobei das Volumenverhältnis Ethanol :Essigsäure (3—5):(1-2) beträgt.
Weiterhin umfasst das Verfahren zur Herstellung von mesoporôsem
Siliciumdioxid folgende Schritte: Tetraethylorthosilicat wird in einer Etherlôsung gelöst, anschließend wird Polyethylenglykol zugegeben, nach homogenem Rühren 2-4 h stehen gelassen; dann wird auf 60-80 °C erhitzt und 3-5 h umgesetzt. Das
Produkt wird abgesaugt, getrocknet und bei 650-750 °C 1-2 h kalziniert, wodurch mesoporôses Siliciumdioxid erhalten wird.
Weiterhin beträgt das Massenverhältnis von Tetraethylorthosilicat, Etherlösung und Polyethylenglykol (2—4):(10-15):(1-3).
Weiterhin umfasst das Verfahren zur Herstellung des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms folgende Schritte:
S1: Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4 werden im Molverhältnis 1:1 in einem
Gemisch aus Ethylenglykol und Wasser gelöst, um eine gemischte Metallsalzlôsung zu bilden;
S2: Der gemischten Metallsalzlôsung wird Glutathion zugesetzt, der pH-Wert auf 7,5-8,5 eingestellt und 20-30 min bei Raumtemperatur gerührt, um die
Koordinations-Selbstassemblierung von Fe-Pd-bimetallischen Clustern zu fördern, wodurch eine Mischlôsung entsteht;
S3: Die Mischlôsung wird in einen Autoklaven überführt, bei 160-180 °C 5-7 h hydrothermal umgesetzt, um Fe-Pd-bimetallische Nanocluster zu erhalten;
S4: Fe-Pd-bimetallische Cluster und Clusterzymes-Enzyme werden in
Citratpuffer dispergiert, 5-15 min mit Stickstoff begast, um Sauerstoff zu entfernen, wodurch eine Enzymlôsung entsteht;
SS: In die Enzymlôsung wird langsam NaBH4-Lôsung eingetropft, nach vollständiger Zugabe 3-4 h bei 20-30 °C gerührt, wodurch das
Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym erhalten wird.
Weiterhin beträgt in Schritt S1 das Volumenverhältnis Ethylenglykol: Wasser (3-4): (1-2); in Schritt S2 beträgt die Masse des zugesetzten Glutathions 20-30 % der
Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4.
Weiterhin beträgt in Schritt S4 die Masse des Clusterzymes 5-15 % der
Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4; die Konzentration der
Citratpufferlosung beträgt 0,1 mg/mL. Clusterzymes gehören zum Stand der Technik und sind durch 3-Mercaptopropionsäure stabilisierte Au25-Cluster.
Weiterhin beträgt in Schritt SS die Tropfgeschwindigkeit der NaBH4-Lôsung in die Enzymlôsung 1-3 Tropfen/Sekunde, die Massenkonzentration der NaBH4-Losung 2-3 %, und das Zugabevolumen der NaBH4-Losung 3-5 % des Volumens der
Enzymlösung. Durch diese langsame Zugabe kann lokale Überhitzung vermieden LU602958 werden.
In einem zweiten Aspekt offenbart die Erfindung auch das nach dem oben genannten Verfahren hergestellte retardierte Nanopartikel-Arzneimittel zur
Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
Zusammenfassend weist die Anmeldung folgende vorteilhafte Effekte auf: 1. Multifunktionale Integration: Die Erfindung integriert geschickt das
Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym mit antioxidativer Wirkung (ROS-Elimination) und der Fähigkeit zur Förderung der Knorpelreparatur in die
Porenkanäle des mesoporösen Siliciumdioxids und verschließt die Porenöffnungen mit biokompatiblem Chitosan. Diese Verbundstruktur verleiht dem Endpräparat drei
Funktionen: a) retardierte Wirkstofffreisetzung durch die physikalische
Barrierewirkung von mesoporösem Siliciumdioxid und Chitosanschicht; b) effektive
Entfernung überschüssiger ROS im RA-Läsionsbereich zur Reduktion von oxidativem Stress; c) Förderung der Reparatur und Regeneration von geschädigtem
Knorpelgewebe. 2. Hervorragende Retardwirkung: Obwohl das zentrale aktive Enzym
Clusterzymes selbst eine gewisse therapeutische Wirkung besitzt, wird es im Körper schnell metabolisiert. Durch die in der Erfindung angewandte Nanokomposit- und
Verkapselungsstrategie (mesoporöses Siliciumdioxid als Trager +
Chitosanversiegelung) wird die Freisetzungszeit deutlich verlängert, eine stabile und langanhaltende Wirkstoffkonzentration im Körper gewährleistet und das Problem häufiger Applikationen überwunden (konkrete Retarddaten siehe
Ausführungsbeispiel). 3. Machbares Herstellungsverfahren: Die in der Erfindung beschriebenen
Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels, des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms sowie des mesoporösen Siliciumdioxids sind klar strukturiert, mit kontrollierbaren Parametern, leicht zugänglichen Rohstoffen und milden Reaktionsbedingungen. Sie eignen sich für die großtechnische Produktion und bieten hervorragende industrielle Anwendungsperspektiven.
Detaillierte Beschreibung
Im Folgenden wird in Verbindung mit den Ausführungsbeispielen der Erfindung die technische Lösung der Ausführungsbeispiele klar und vollständig beschrieben.
Offensichtlich stellen die beschriebenen Ausführungsbeispiele nur einen Teil der
Erfindung dar und nicht sämtliche Ausführungsbeispiele. Auf Grundlage der in der
Erfindung offenbarten —Ausführungsbeispiele gehören alle weiteren
Ausführungsbeispiele, die von einem Fachmann auf diesem Gebiet ohne erfinderische
Tätigkeit erhalten werden, zum Schutzbereich der vorliegenden Erfindung.
Ausführungsbeispiel 1
Dieses Ausführungsbeispiel betrifft ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und umfasst folgende Schritte:
S1 Herstellung von mesoporösem Siliciumdioxid, Schritte: Tetraethylorthosilicat wird in Etherlosung gelöst, danach wird Polyethylenglykol zugegeben, gleichmäßig gerührt und 2 h stehen gelassen. Anschließend wird auf 60 °C erhitzt und 3 h LU602958 umgesetzt. Das Produkt wird abgesaugt, getrocknet und bei 650 °C 1 h kalziniert, wodurch mesoporôses Siliciumdioxid erhalten wird. Dabei beträgt das
Massenverhältnis von Tetraethylorthosilicat, Etherlôsung und Polyethylenglykol 2:10:1.
S2 Herstellung des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms,
Schritte:
S201 Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4 werden im Molverhältnis 1:1 in einem
Gemisch aus Ethylenglykol und Wasser gelöst, um eine gemischte Metallsalzlôsung zu bilden; das Volumenverhältnis Ethylenglykol:Wasser beträgt 3:1.
S202 Der gemischten Metallsalzlôsung wird Glutathion zugesetzt, der pH-Wert auf 7,5 eingestellt und 20 min bei Raumtemperatur gerührt, um die
Koordinations-Selbstassemblierung von Fe-Pd-bimetallischen Clustern zu fôrdern, wodurch eine Mischlôsung entsteht. Die Masse des zugesetzten Glutathions entspricht 20% der Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdC14.
S203 Die Mischlôsung wird in einen Autoklaven überführt, bei 160 °C 5 h hydrothermal umgesetzt, wodurch Fe-Pd-bimetallische Nanocluster erhalten werden.
S204 Fe-Pd-bimetallische Cluster und Clusterzymes-Enzyme werden in
Citratpuffer dispergiert, 5 min mit Stickstoff begast, um Sauerstoff zu entfernen, wodurch eine Enzymlôsung entsteht. Die Masse des Clusterzymes beträgt 5 % der
Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4; die Konzentration der
Citratpufferlôsung beträgt 0,1 mg/ML.
S205 In die Enzymlôsung wird langsam NaBH4-Lôsung eingetropft; nach vollständiger Zugabe wird 3 h bei 20 °C gerührt, wodurch das Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym erhalten wird. Die Tropfgeschwindigkeit der
NaBH4-Lôsung in die Enzymlôsung beträgt 1 Tropfen/Sekunde; die
Massenkonzentration der NaBH4-Lôsung beträgt 2 %; das Zugabevolumen der
NaBH4-Lôsung beträgt 3 % des Volumens der Enzymlôsung.
S3 Das Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym und das mesoporôse
Siliciumdioxid werden in ein Losungsmittel eingebracht, nach
Ultraschalldispergierung 8 h bei 10 U/min langsam gerührt. Danach wird Chitosan zugegeben und bei gleicher Geschwindigkeit 1 h langsam weitergerührt. Unter
Vakuum bei 10 kPa Druck und 10 °C wird das Lösungsmittel entfernt und anschließend bei 40 °C getrocknet, wodurch das Arzneimittel erhalten wird. Konkret beträgt in diesem Ausfilhrungsbeispiel das Massenverhiltnis von
Ein-Atom-substituiertem bimetallischem Cluster-Enzym, mesoporôsem
Siliciumdioxid und Chitosan 1:6:1. Das Lösungsmittel ist ein Gemisch aus wasserfreiem Ethanol und Essigsäure, wobei das Volumenverhiltnis
Ethanol:Essigsäure 3:1 beträgt.
Ausführungsbeispiel 2
Dieses Ausführungsbeispiel betrifft ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und umfasst folgende Schritte:
S1 Herstellung von mesoporösem Siliciumdioxid, Schritte: Tetraethylorthosilicat wird in Etherlösung gelöst, danach wird Polyethylenglykol zugegeben, gleichmäßig LU602958 gerührt und 3 h stehen gelassen. Anschließend wird auf 70 °C erhitzt und 4 h umgesetzt. Das Produkt wird abgesaugt, getrocknet und bei 700 °C 1,5 h kalziniert, wodurch mesoporôses Siliciumdioxid erhalten wird. Dabei beträgt das 5 Massenverhältnis von Tetraethylorthosilicat, Etherlôsung und Polyethylenglykol 3:12:2.
S2 Herstellung des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms,
Schritte:
S201 Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4 werden im Molverhältnis 1:1 in einem
Gemisch aus Ethylenglykol und Wasser gelöst, um eine gemischte Metallsalzlôsung zu bilden; das Volumenverhältnis Ethylenglykol:Wasser beträgt 7:3.
S202 Der gemischten Metallsalzlôsung wird Glutathion zugesetzt, der pH-Wert auf 9 eingestellt und 25 min bei Raumtemperatur gerührt, um die
Koordinations-Selbstassemblierung von Fe-Pd-bimetallischen Clustern zu fôrdern, wodurch eine Mischlôsung entsteht. Die Masse des zugesetzten Glutathions entspricht 25 % der Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4.
S203 Die Mischlôsung wird in einen Autoklaven überführt, bei 170 °C 6 h hydrothermal umgesetzt, wodurch Fe-Pd-bimetallische Nanocluster erhalten werden.
S204 Fe-Pd-bimetallische Cluster und Clusterzymes-Enzyme werden in
Citratpuffer dispergiert, 10 min mit Stickstoff begast, um Sauerstoff zu entfernen, wodurch eine Enzymlôsung entsteht. Die Masse des Clusterzymes beträgt 10 % der
Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4; die Konzentration der
Citratpufferlôsung beträgt 0,1 mg/ML.
S205 In die Enzymlôsung wird langsam NaBH4-Lôsung eingetropft; nach vollständiger Zugabe wird 35 h bei 25 °C gerührt, wodurch das
Ein-Atom-substituierte bimetallische = Cluster-Enzym erhalten wird. Die
Tropfgeschwindigkeit der NaBH4-Lösung in die Enzymlösung beträgt 2
Tropfen/Sekunde; die Massenkonzentration der NaBH4-Lösung beträgt 2,5 %; das
Zugabevolumen der NaBH4-Lösung beträgt 4 % des Volumens der Enzymlösung.
S3 Das Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym und das mesoporöse
Siliciumdioxid werden in ein Losungsmittel eingebracht, nach
Ultraschalldispergierung 10 h bei 15 U/min langsam gerührt. Danach wird Chitosan zugegeben und bei gleicher Geschwindigkeit 1,5 h langsam weitergerührt. Unter
Vakuum bei 20 kPa Druck und 20 °C wird das Lösungsmittel entfernt und anschließend bei 50 °C getrocknet, wodurch das Arzneimittel erhalten wird. Konkret beträgt in diesem Ausfithrungsbeispiel das Massenverhiltnis von
Ein-Atom-substituiertem bimetallischem Cluster-Enzym, mesoporösem
Siliciumdioxid und Chitosan 2:8:2. Das Lösungsmittel ist ein Gemisch aus wasserfreiem Ethanol und Essigsäure, wobei das Volumenverhiltnis
Ethanol:Essigsäure 8:3 beträgt.
Ausführungsbeispiel 3
Dieses Ausführungsbeispiel betrifft ein Herstellungsverfahren eines verzögert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und umfasst folgende Schritte:
S1 Herstellung von mesoporösem Siliciumdioxid, Schritte: Tetraethylorthosilicat LU602958 wird in Etherlôsung gelöst, danach wird Polyethylenglykol zugegeben, gleichmäßig gerührt und 4 h stehen gelassen. Anschließend wird auf 80 °C erhitzt und 5 h umgesetzt. Das Produkt wird abgesaugt, getrocknet und bei 750 °C 2 h kalziniert, wodurch mesoporoses Siliciumdioxid erhalten wird. Dabei beträgt das
Massenverhältnis von Tetraethylorthosilicat, Etherlösung und Polyethylenglykol 4:15:3.
S2 Herstellung des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms,
Schritte:
S201 Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4 werden im Molverhältnis 1:1 in einem
Gemisch aus Ethylenglykol und Wasser gelöst, um eine gemischte Metallsalzlôsung zu bilden; das Volumenverhältnis Ethylenglykol: Wasser beträgt 2:1.
S202 Der gemischten Metallsalzlôsung wird Glutathion zugesetzt, der pH-Wert auf 8,5 eingestellt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um die
Koordinations-Selbstassemblierung von Fe-Pd-bimetallischen Clustern zu fördern, wodurch eine Mischlôsung entsteht. Die Masse des zugesetzten Glutathions entspricht 30 % der Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4.
S203 Die Mischlôsung wird in einen Autoklaven überführt, bei 180 °C 7 h hydrothermal umgesetzt, wodurch Fe-Pd-bimetallische Nanocluster erhalten werden.
S204 Fe-Pd-bimetallische Cluster und Clusterzymes-Enzyme werden in
Citratpuffer dispergiert, 15 min mit Stickstoff begast, um Sauerstoff zu entfernen, wodurch eine Enzymlôsung entsteht. Die Masse des Clusterzymes beträgt 15 % der
Gesamtmasse von Fe(NO3)3-9H20 und H2PdCl4; die Konzentration der
Citratpufferlôsung beträgt 0,1 mg/mL.
S205 In die Enzymlôsung wird langsam NaBH4-Lôsung eingetropft; nach vollständiger Zugabe wird 4 h bei 30 °C gerührt, wodurch das Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym erhalten wird. Die Tropfgeschwindigkeit der
NaBH4-Losung in die Enzymlôsung beträgt 3 Tropfen/Sekunde; die
Massenkonzentration der NaBH4-Lôsung beträgt 3 %; das Zugabevolumen der
NaBH4-Losung beträgt 5 % des Volumens der Enzymlösung.
S3 Das Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym und das mesoporôse
Siliciumdioxid werden in ein Losungsmittel eingebracht, nach
Ultraschalldispergierung 12 h bei 20 U/min langsam gerührt. Danach wird Chitosan zugegeben und bei gleicher Geschwindigkeit 2 h langsam weitergerührt. Unter
Vakuum bei 30 kPa Druck und 30 °C wird das Lösungsmittel entfernt und anschließend bei 60 °C getrocknet, wodurch das Arzneimittel erhalten wird. Konkret beträgt in diesem Ausfithrungsbeispiel das Massenverhiltnis von
Ein-Atom-substituiertem bimetallischem Cluster-Enzym, mesoporösem
Siliciumdioxid und Chitosan 3:10:3. Das Lösungsmittel ist ein Gemisch aus wasserfreiem Ethanol und Essigsäure, wobei das Volumenverhiltnis
Ethanol:Essigsäure 5:2 beträgt.
Im Folgenden werden die mit den Ausführungsbeispielen 1-3 hergestellten
Arzneimittel sowie die direkt mit Clusterzymes-Enzym hergestellten Arzneimittel (als
Vergleichsbeispiel) einem In-vitro-Test zur Freisetzungskinetik unterzogen. Die
;
Versuchsschritte sind wie folgt: LU602958
Die Arzneimittelgruppen aus den Ausführungsbeispielen 1-3 und dem
Vergleichsbeispiel (je 10 mg) werden in 5 mL PBS dispergiert und bei 37 °C mit 100 rpm geschüttelt. Es erfolgt eine Probenahme nach definierten Zeiten (1, 2, 4, 8, 12, 24, 48h), die Proben werden zentrifugiert, um freigesetzte Wirkstoffe zu trennen, und die
Freisetzungsmenge wird mittels HPLC bestimmt. Daraus wird die kumulative
Freisetzungsrate (%) berechnet. Die Ergebnisse sind wie folgt:
Zeit | Ausführungsbeisp | Ausführungsbeisp | Ausführungsbeisp | Vergleichsbeisp (h) iel 1 (%) iel 2 (%) iel 3 (%) iel (%) os) 8 | | ss | # 1 52 49 48 91 2 2 62 57 100 4 4 75 77 72 / 8
Die mit den Ausführungsbeispielen 1-3 hergestellten retardierten
Nanopartikel-Arzneimittel zeigen sämtlich eine deutliche Retardwirkung. In der
Anfangsphase (1-4 Stunden) ist die Freisetzungsrate zwar relativ schneller, bleibt jedoch deutlich unter der des Vergleichsbeispiels. Dies ist vermutlich auf die
Freisetzung von Wirkstoffmolekülen zurückzuführen, die an der Oberfläche des
Trägers adsorbiert oder in flacheren Porenbereichen lokalisiert sind. Im weiteren
Verlauf verlangsamt sich die Freisetzung merklich und zeigt einen gleichmäßigen, kontinuierlichen Verlauf. Nach 48 Stunden erreichen die kumulativen
Freisetzungsraten der drei Ausführungsbeispiele 75 %, 77 % bzw. 72 %, was darauf hinweist, dass ein Teil des Wirkstoffs weiterhin im Inneren des Trägers zurückgehalten wird und somit ein Potenzial für eine noch längere kontinuierliche
Freisetzung besteht. Diese Retardeigenschaft ist der physikalischen
Begrenzungswirkung des mesoporösen Siliciumdioxids sowie der Barrierewirkung der Chitosanschicht zuzuschreiben, wodurch die Diffusionsfreisetzung des aktiven
Bestandteils Clusterzymes-Enzym wirksam verlangsamt wird.
Die oben beschriebenen Ausführungsbeispiele dienen lediglich zur Erläuterung der technischen Lösung der vorliegenden Erfindung und stellen keine Einschränkung dar. Obwohl die Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele detailliert beschrieben wurde, ist es für den Fachmann auf diesem Gebiet ersichtlich, dass
Modifikationen oder äquivalente Ersetzungen an der technischen Lösung LU602958 vorgenommen werden kônnen, ohne den Geist und den Schutzbereich der Erfindung zu verlassen. Alle diese Varianten fallen in den Schutzumfang der Ansprüche dieser
Erfindung. Techniken, Formen und Strukturelemente, die in dieser Erfindung nicht im
Detail beschrieben sind, gehören zum Stand der Technik.

Claims (10)

Ansprüche LU602958
1. Herstellungsverfahren eines verzogert freisetzenden Nanopartikel-Arzneimittels zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis, dadurch gekennzeichnet, dass es folgende Schritte umfasst: Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzyme und mesoporoses Siliciumdioxid werden in ein Losungsmittel eingebracht, nach Ultraschalldispergierung bei 10 - 20 U/min langsam 8 - 12 h gerührt; anschließend wird Chitosan zugegeben und bei gleicher Drehzahl weitere 1 - 2 h langsam gerührt; unter 10 - 30 kPa Druck und 10 - 30 ‘C wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und danach bei 40 - 60 °C getrocknet, wodurch das retardierte Nanopartikel-Arzneimittel erhalten wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von Ein-Atom-substituiertem bimetallischem Cluster-Enzym, mesoporôsem Siliciumdioxid und Chitosan (1 - 3):(6 - 10):(1 - 3) beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Lôsungsmittel ein Gemisch aus wasserfreiem Ethanol und Essigsäure ist, wobei das Volumenverhältnis Ethanol:Essigsäure (3 - 5):(1 - 2) beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des — mesoporôsen Siliciumdioxids folgende Schritte umfasst: Tetraethylorthosilicat wird in Etherlosung gelöst, anschließend wird Polyethylenglykol zugegeben, nach homogenem Rühren 2 - 4 h stehen gelassen, danach bei 60 - 80 C 3-5h umgesetzt; das Produkt wird abgesaugt, getrocknet und bei 650 - 750 C 1-2h kalziniert, wodurch mesoporöses Siliciumdioxid erhalten wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von Tetraethylorthosilicat, Etherlôsung und Polyethylenglykol (2 - 4):(10 = 15):(1 - 3) beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 - 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des Ein-Atom-substituierten bimetallischen Cluster-Enzyms folgende Schritte umfasst: S1 Fe(NO3)3 « 9H20 und H2PdCl4 werden im Molverhältnis 1:1 in einem Gemisch aus Ethylenglykol und Wasser gelöst, um eine gemischte Metallsalzlôsung zu bilden; S2 Der gemischten Metallsalzlôsung wird Glutathion zugesetzt, der pH-Wert auf 7,5 - 8,5 eingestellt und 20 - 30 min bei Raumtemperatur gerührt, um die Koordinations-Selbstassemblierung von Fe-Pd-bimetallischen Clustern zu fördern, wodurch eine Mischlôsung entsteht; S3 Die Mischlôsung wird in einen Autoklaven überführt, bei 160 - 180 °C 5-7 h hydrothermal umgesetzt, wodurch Fe-Pd-bimetallische Nanocluster erhalten werden; S4 Fe-Pd-bimetallische Cluster und Clusterzymes-Enzyme werden in Citratpuffer dispergiert, 5 - 15 min mit Stickstoff begast, um Sauerstoff zu entfernen, wodurch eine Enzymlôsung entsteht; S5 In die Enzymlôsung wird langsam NaBH4-Lôsung eingetropft, nach vollständiger Zugabe wird 3 - 4 h bei 20 - 30 © gerührt, wodurch das LU602958 Ein-Atom-substituierte bimetallische Cluster-Enzym erhalten wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt S1 das Volumenverhältnis Ethylenglykol:Wasser (3 - 4):(1 - 2) beträgt; in Schritt S2 die zugesetzte Glutathion-Masse 20 - 30 % der Gesamtmasse von Fe(NO3)3 * 9H20 und H2PdCl4 ausmacht; und dass das Clusterzym ein durch 3-Mercaptopropionsäure stabilisierter Au25-Cluster ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt S4 die Masse des Clusterzymes 5 - 15 % der Gesamtmasse von Fe(NO3)3 « 9H20 und H2PdCl4 beträgt und die Konzentration der Citratpufferlôsung 0,1 mg/mL ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt S5 die Tropfgeschwindigkeit der NaBH4-Lôsung in die Enzymlôsung 1 - 3 Tropfen/Sekunde beträgt, die Massenkonzentration der NaBH4-Losung 2 - 3 % beträgt und das Zugabevolumen der NaBH4-Lôsung 3 - 5 % des Volumens der Enzymlösung beträgt.
10. Mit einem der Ansprüche 1 - 9 hergestelltes verzögert freisetzendes Nanopartikel-Arzneimittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis.
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