LU81614A1 - Neue darreichungsform - Google Patents

Description

w F. Hofïmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz RAN 4600/45

Neue Darreichungsform 5

Die Verwendung verschiedener Papierarten als Substrate für die orale Verabreichung eines Arzneimittels ist bekannt. Zum Beispiel sind pharmazeutische Dosisformen be-10 kannt, die hergestellt werden durch Abscheiden einer das Arzneimittel enthaltenden Matrix auf ein Substrat, das ; aus Papier bestehen kann und anschliessendem spiralförmi gen Aufrollen des so überzogenen Substrats, z.B. in Art einer Bonbonrolle. Es sind auch spezielle Papierarten 15 bekannt, die zur Herstellung von festen Dosiseinheiten geeignet sind, wobei feinteiliges Arzneimittel auf die Oberfläche einer oder mehrerer Papier- oder Polymerbahnen aufgebracht wird und diese Bahnen zu einer oral aufnehm-__ baren pharmazeutisch und vom Ansehen her annehmbaren Form 20 verarbeitet und so abgeschlossen werden, dass sich kein Arzneimittel an der Aussenseite befindet. Ein Verfahren zur Herstellung derartiger fester Dosiseinheiten besteht darin, dass man einen Stapel aus pharmakologisch verträglichen Bahnen bzw. Blättchen z.B. 20 oder mehr durch Lami-25 nieren der Ränder zu einer Dosisform verarbeitet. Nach r der Einnahme lösen sich die laminierten Ränder auf und dadurch löst sich der Bahnenstapel auf und verteilt sich. Dadurch wird das feinteilige Arzneimittel, das sich zumindest auf einer der Bahnen befindet, für die Absorp-1 30 tion im Organismus frei. Durch die grosse Anzahl der in einem Laminat angewandten einzelnen Blätter oder Bahnen Zü/6.8.1979 35 ’ - 2 - ist die für die Absorption aus einer solchen Dosiseinheit bzw. Dosierungsform zur Verfügung stehende Oberfläche ziemlich gross im Vergleich mit üblichen Dosierungsformen.

5 Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbesserung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen, umfassend ein Laminat aus mehreren Lagen bzw. Schichten eines physiologisch verträglichen, therapeutisch inerten flächigen Trägermaterials (Blättchen), wobei mindestens eine 10 Lage auf einer oder beiden Oberflächen ein oder mehrere v Arzneimittel enthält und die einzelnen Lagen so angeord- ; net sind, dass im wesentlichen kein Arzneimittel sich auf der Aussenseite des Laminats befindet und das Laminat an den Rändern so abgeschlossen ist, dass sich das 15 Arzneimittel vollständig im Inneren des Laminats befindet .

Es hat sich nun gezeigt, dass eine Dosiseinheit mit besonders guten Eigenschaften erhalten werden kann, wenn 20 das Laminat erfindungsgemäss mindestens eine Lage aus einem Vliesstoff (Papier) umfasst, der hergestellt worden ist aus einer wässrig-alkoholischen Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Car-boxymethyl-cellulose und in Wasser unlöslicher aber quell-25 barer vernetzter Carboxymethyl-cellulose und der zu nicht

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mehr als 20 o/o in Wasser löslich ist.

Die für die erfindungsgemässen Dosiseinheiten angewandten speziellen Vliesstoffe bzw. Papiere sind zusam-30 men mit einem Verfahren zu ihrer Herstellung in der US-PS 3 826 711 beschrieben, auf die hier Bezug genommen wird. Die zur Herstellung der Vliesstoffe geeigneten Materialien sind in den US-PS 3 589 364, 3 687 031 und 3 379 720 beschrieben. Auf diese Druckschriften wird hier ebenfalls 35 ausdrücklich Bezug genommen. Die dort beschriebenen Papierbahnen sind zusammenhängende Bahnen oder Matten aus zumindest teilweise in Wasser löslichen und quellbaren = - 3 - À

Fasern von Cellulosederivaten, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, mit Epichlorhydrin vernetzter Natriumcarboxy-methyl-oellulose oder Natriumcarboxymethyl-oellulose, die mit anderen Mitteln, wie sie in diesen Druckschrif-5 ten angegeben sind, vernetzt ist. Es ist für die erfin-dungsgemässen Zwecke kritisch, dass die fertigen Vliesstoffe bzw. Papierbahnen zu nicht mehr als ungefähr 20 Gew.-o/o in Wasser löslich sind und vorzugsweise zu ungefähr 2 bis ungefähr 10 Gew.-o/o. Diese Begrenzung der JO in Wasser löslichen Fasern gegenüber den in Wasser quell-t baren Fasern ist kritisch für die Wirkung der Papierbahnen in der Dosiseinheit, wie später näher diskutiert wird.

Die infrage kommenden Papierbahnen werden hergestellt 15 mit den Materialien und nach dem Verfahren wie es in den oben angegebenen Patentschriften erläutert ist. Dieses Verfahren besteht allgemein darin, dass man aus den Fasern eine Aufschlämmung bildet, umfassend 0,5 bis 3 Gew.-o/o Fasern in einem wässrig-organischen Aufschlämm- bzw. Dis-20 persionsmedium, z.B. Wasser/Methanol, enthaltend ungefähr 32 bis 50 Gew.-o/o Wasser, dass man aus der Dispersion auf einem Filtermedium eine faserige Schicht bildet, diese Schicht in 2 bis 5 Stufen durch Alkoholverdrängung wäscht, wobei der Wassergehalt der Schicht nach 25 und nach auf 0,02 bis 0,5 Gew.-Teile Wasser/Teil Carboxy-methyl-cellulosefasern herabgesetzt wird und dass man die entstehende Schicht trocknet. Die Bahnen müssen sowohl in der Dicke als auch in der Breite gleichmässig sein. Allgemein sollten die Bahnen ungefähr 0,025 bis v 30 ungefähr 0,64 mm, vorzugsweise ungefähr 0,076 bis ungefähr 0,305 mm dick sein. Die Breite der Bahnen kann beliebig sein und z.B. ungefähr 30 cm betragen. Sie kann je nach der speziellen angewandten Vorrichtung gewählt werden. Ebenso ist die Länge der Bahn nicht kritisch.

35 Da die erfindungsgemässen Dosiseinheiten mit. hoher Geschwindigkeit kontinuierlich hergestellt werden können, werden die Bahnen vorzugsweise mit einer grossen Länge, - 4 - z.B. von etwa 500 m oder darüber hergestellt und z.B. auf Kernen oder Spulen aufgewickelt gelagert.

Die erfindungsgemässen, an den Rändern versiegelten 5 Laminate werden, nach dem in der US-PS 4 o29 758 beschriebenen Verfahren hergestellt. Zum Beispiel kann ein geeigneter Stapel von Bahnen kontinuierlich durch ein Paar sich hin und her bewegender beheizter Stempelplatten hindurch geführt werden, die gleichzeitig aus dem sich vor-10 wärts bewegenden Bandstapel die Dosiseinheiten formen, abdichten und schneiden.

Der Stapel aus den einzelnen Bahnen in dem Laminat kann überwiegend aus Bahnen aus einem physiologisch ver-15 träglichen polymeren Material, Bahnen aus physiologisch verträglichen (zur oralen Einnahme geeignetem) Papier oder aus Gemischen davon bestehen. Die Bahnen aus dem physiologisch verträglichen Polymeren werden hergestellt aus einer Masse, die im allgemeinen die folgenden Bestand-20 teile enthält: f a) Eine oder mehrere organische filmbildende Substanzen, d.h. bekannte, nicht-toxische filmbildende Substanzen, wie z.B. natürliche und chemisch modifizierte Stär- 25 ken und Dextrine, Cellulosederivate, wie Hydroxypropyl-cellulose, Natriumcarboxymethyl-cellulose und ähnliche andere Polysaccharide, wie Pectin, Acacia und andere, synthetische Stoffe wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und ähnliche. Bevorzugte Filmbildner sind Hyd-v 30 roxypropyl-cellulose und Natriumcarboxymethyl-cellulose.

b) Eine oder mehrere Weichmacher, wie sie in der Pharmazie bekannt sind, z.B. Glycerin, Polysorbate, bestimmte Gemische von Mono- und Di-glyceriden von gesättigten Fett- 35 säuren und ähnliche.

c) Modifizierungsmittel, d.h. Bestandteile die gegebenen- - 5 - •«Er*:1 falls zugesetzt werden können, wie Sprengmittel, Streckmittel, Pigmente und ähnliches und ein oder mehrere flüchtige Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, niedere Alkanole, wie Methanol, Aethanol und ähnliche.

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Die Polymermasse enthält ungefähr 5 bis ungefähr 95, vorzugsweise ungefähr 40 bis ungefähr 90 Gew.-o/o Filmbildner, ungefähr 1 bis ungefähr 60, vorzugsweise ungefähr 10 bis ungefähr 50 Gew.-o/o Weichmacher und 0 bis ,10 ungefähr 40 Gew.-o/o Modifizierungsmittel, z.B. Sprengmittel.

Die physiologisch verträglichen Papiere, ausser den hier speziell in Betracht kommenden, werden hergestellt 15 aus einer Masse, die im allgemeinen die folgenden Bestandteile enthält: a) Ein oder mehrere faserige Materialien, wie z.B. Baumwolle, Leinencellulose, texturiertes pflanzliches Protein, 20 vorzugsweise Fasern von Hartholz oder Weichholz oder deren Gemische, \ b) ein oder mehrere nicht-faserige Modifizierungsmittel, d.h. Substanzen, die gegebenenfalls bei bestimmten Zu- 25 bereitungen vorhanden sind, wie organische Filmbildner wie sie oben angegeben sind, Sprengmittel, Streckmittel und ähnliches und c) ein flüchtiges Lösungsmittel, z.B. Wasser, ein nie-30 deres Alkanol, wie Methanol, Aethanol, Isopropanol und ähnliches.

Bevorzugte Papiere enthalten ungefähr 70 bis ungefähr 99, vorzugsweise ungefähr 90 bis ungefähr 96 Gew.-o/o 35 Fasern, ungefähr 1 bis ungefähr 30, vorzugsweise ungefähr 4 bis ungefähr 10 Gew.-o/o eines Binde- bzw. Sprengmittels, wie z.B. Hydroxypropyl-cellulose, Natriumcar- - 6 - boxymethyl-cellulose, Polyvinylpyrrolidon und ähnliches und 0 bis ungefähr 5, vorzugsweise 0 bis ungefähr 2 Gew.-o/o eines physiologisch verträglichen oberflächenaktiven Mittels z.B. Polysorbat 80, Dioctylnatriumsulfosuccinat 5 und ähnliches.

Die Papierbahnen werden nach üblichen Verfahren auf üblichen Vorrichtungen hergestellt, z.B. auf einer Four-driniermaschine. Die polymeren Bahnen werden ebenfalls 10 nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B. durch Aufgiessen auf ein entsprechendes Substrat, wie Mylar, korrosionsfreien Stahl, Papier von dem sich das Polymer leicht ablöst oder ähnliches und anschliessendes Trocknen. Die polymeren Bahnen können auch nach üblichen Extrusions-15 verfahren hergestellt werden, wobei eine filmbildende Komponente angewandt wird, die für derartige Verfahren geeignet ist, z.B. Hydroxypropyl-cellulose.

Die in dem am Rand versiegelten laminierten pharma-20 zeutischen Dosiseinheiten erfindungsgemäss vorliegenden Papiere haben unerwarteterweise die Wirkung, dass sie sowohl die Ränder der Dosiseinheit durch Anwendung von Hitze und Druck versiegeln, als auch zum Zerfall des Laminats im Magen beitragen. Die Fähigkeit der infrage kommen-25 den Papiere, das Zerfallen des Laminats in die einzelnen Bahnen bzw. Blättchen zu erleichtern und damit den Zerfall und die Aufnahme der Dosiseinheit im Magen zu verbessern, kann geregelt werden durch Veränderung der physikalischen Eigenschaften der Bahnen. So kann die Fähig-30 keit von Blättchen mit einer identischen chemischen Zusammensetzung die Dosiseinheiten aufzubrechen, verändert werden durch Verfahren wie Kalandern, Regelung des Grundgewichts oder andere in der Papierherstellung bekannte Verfahren. Durch Anwendung dieser Verfahren kann die Dichte 35 der Bahnen geregelt werden.

Figur 1 zeigt eine Kurve, bei der die Zerfallzeit - 7 - für einzelne Bahnen aus dem erfindungsgemäss angewandten Papier aufgetragen ist als Funktion der Dichte der Bahn.

Figur 2 zeigt eine Kurve, bei der der prozentuale 5 Zerfall von einzelnen Bahnen des erfindungsgemäss angewandten Papiers innerhalb von 10 s als Funktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Figur 3 zeigt eine Kurve, bei der die bleibende Aende-rung der Dicke von einzelnen Bahnen des erfindungsgemäss angewandten Papiers als Funktion des auf die Bahn ausgeübten Drucks aufgetragen ist.

Wie aus Figur 1 hervorgeht, kann man die Zerfallsge-15 schwindigkeit der erfindungsgemäss angewandten Bahnen aus vernetzter Carboxymethyl-cellulose steuern durch Einstellung der Dichte der Bahn. Aus Figur 2 geht ferner hervor, dass die Zerfallgeschwindigkeit der Bahn auch zusammenhängt mit dem Druck in dem KalanderStapel. Aus 20 Figur 3 geht hervor, dass die Dicke der Bahn, die direkt in Zusammenhang gebracht werden kann mit der Dichte der Bahn aus der Wirkung des Druckes berechnet werden kann.

Wenn ausserdem übliche unbehandelte Papiere in am 25 Rand versiegelten laminierten pharmazeutischen Dosiseinheiten, wie sie hier in Betracht kommen, angewandt werden, ergeben sie bei einfacher Anwendung von Wärme und Druck mit Hilfe erhitzter Pressformen zur Bildung von mehreren Dosiseinheiten in vielen Fällen keine fest zu-* 30 sammenhängenden Dosiseinheiten. Viele dieser Dosisein heiten spalten beim Transport am Rand auf, d.h. zwischen den einzelnen Schichten. Die Einführung von ungefähr 2 bis ungefähr 15 Lagen des Papiers aus vernetzter Carboxymethyl-cellulose, wie es hier beschrieben ist, in der-35 artige Dosisformen erhöht die Anzahl von zusammenhängenden bzw. festschliessenden Dosiseinheiten, die beim Ver-pressen entstehen, und verringert oder schliesst die Ge- y - 8 - fahr eines Aufspaltens an den Rändern bei der fertigen Dosiseinheit aus.

Die oben erwähnte doppelte Funktion wird vermutlich 5 erreicht durch das Verfahren, wie es in der US-PS 3 826 711 beschrieben ist, d.h. eine zusammenhängende faserige Bahn (Vliesstoff), die gebildet worden ist aus einer wässrigalkoholischen faserigen Aufschlämmung, bestehend aus zumindest teilweise wasserlöslichen und in Wasser quell-10 baren Carboxymethyl-cellulosefasern, die eine Zerkleine-, rungsfähigkeit, wie sie dort definiert ist, von ungefähr : 0,1 bis 30 und eine Wasserlöslichkeit von nicht mehr als 20 o/o besitzt und von der bekannt ist, dass sie imstande ist, in einem genauen Mass zu quellen und zu zerfallen 15 als Funktion der Dichte der Bahn. Es war ebenfalls überraschend, dass es sich gezeigt hat, dass Stapel dieses Papiers an den Rändern versiegelt werden können durch einfache Anwendung von Wärme und Druck. Es hat sich er-findungsgemäss gezeigt, dass derartige Bahnen nicht nur 20 mit sich selbst verschweisst werden können, sondern auch mit üblichem Papier und dass sie sogar unter den sauren Bedingungen des Magens quellen und zerfallen und die Quell-und Zerfalleigenschaften nach der Herstellung steuerbar sind durch eine physikalische Behandlung der Bahn. Es 25 hat sich ferner gezeigt, dass überraschenderweise am Rand r versiegelte Laminate, wie sie hier angegeben sind, die diese Bahnen bzw. Blättchen enthalten, aufplatzen und dadurch das darin enthaltene Arzneimittel für eine Absorption mit wesentlich höherer Geschwindigkeit gegen-30 über ähnlichen Dosiseinheiten, in denen diese Folien nicht enthalten sind, zur Verfügung stellen. Die Fähigkeit der Bahnen, zu zerfallen, kann geregelt werden durch Regelung des auf die Bahnen ausgeübten Druckes, wodurch die Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten beliebig 35 gesteuert werden kann.

Es kommen zwei unterschiedliche Mechanismen in Be- - 9 - tracht zur Steuerung der Freigabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus am Rand versiegelten laminierten Dosiseinheiten. Der erste besteht in der Anwendung der hier beschriebenen Papiere aus Carboxymethyl-oellulose allein 5 als Mittel zur Trennung der mit Arzneimittel beladenen Blättchen aus dem am Rand versiegelten Arzneimittelkörper. In diesem Falle befindet sich das Arzneimittel auf Blättchen bzw. Bahnen aus üblichem Papier. Im Magen wirken die Blättchen aus dem erfindungsgemäss angewandten 10 Papier so, dass sie die laminierten Dosiseinheiten auf-t sprengen. Das zweite Verfahren besteht in der Anwendung der erfindungsgemäss verwendeten Papiere, sowohl als die Delaminierung als auch den Zerfall beschleunigende Mittel. In diesem Fall wird das Arzneimittel auf die erfin-15 dungsgemäss angewandten Papiere aufgebracht, d.h. die Papiere dienen auch als Substrat für das Arzneimittel.

Die mit Arzneimittel beladenen Blättchen werden in der Dosiseinheit voneinander getrennt durch Blättchen aus kein Arzneimittel enthaltendem üblichen Papier.

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Es hat sich erfindungsgemäss gezeigt, dass die angegebenen Laminate, die im allgemeinen 5 bis 60, vorzugsweise 8 bis 32 Blättchen bzw. Lagen enthalten, die er-findungsgemäss angewandten speziellen Blättchen in einem 25 Verhältnis von mindestens 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen in dem Laminat enthalten sollen, ohne Rücksicht darauf, ob die restlichen Blättchen aus Papier oder einem Polymer bestehen. Während es theoretisch möglich ist, dass das Laminat vollständig aus den erfindungsge-30 mäss angewandten Blättchen besteht, beträgt deren maximaler Gehalt im allgemeinen 1 pro mit Arzneimittel beladenem Blättchen. Die erfindungsgemäss angewandten Blättchen sind wahllos innerhalb des Laminats verteilt, vorzugsweise gleichmässig. Diese verbesserten Blättchen kön-35 nen das Arzneimittel enthalten oder nicht, wie in der US-PS 4 029 758 beschrieben. Als Abdichtungs- bzw. Ver-schlusschicht werden ungefähr 1 bis 20 Blatt, Vorzugs- - 10 - weise ungefähr 3 bis 8 Blättchen aus dem erfindungsge-mäss angewandten Papier verwendet. Die Verwendung dieser Papiere in den infrage kommenden Dosiseinheiten verringert ein Aufbrechen des Laminats und/oder Aufspalten der Enden 5 bei der Lagerung oder dem Transport merklich.

Durch Verwendung dieser besseren Papiere für die er-findungsgemässen Dosiseinheiten ist es möglich, eine Verbesserung sowohl der Geschwindigkeit als auch der Gleich-10 mässigkeit bei der Freisetzung des Arzneimittels aus den Dosiseinheiten im Magen zu erzielen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

15 20 \ 25 . 30 35 - 11 -

Beispiel 1

An den Rändern versiegelte Dosiseinheiten wurden hergestellt durch Aufeinanderschichten von 20 Bahnen ver-5 schiedener Papiere, wie unten erläutert und Zusammenschweis- sen mit Hilfe sich hin und her bewegender erhitzter Stem- 2 pelplatten bei einem Druck von 89,6 N/mm (13000 p.s.i.g.) Deck-Schicht 10 Vernetzte CMC-Schicht , Arzneimittelhaltige Schicht

Vernetzte CMC-Schicht Abdichtungs-Schichten (12)

Vernetzte CMC-Schicht 15 Arzneimittelhaltige Schicht

Vernetzte CMC-Schicht Deck-Schicht

Die Deckschicht umfasst ein Blatt aus üblichem Papier, 20 das mit 5 Gew.-o/o Natriumcarboxymethyl-cellulose imprägniert ist. Die arzneimittelhaltigen Schichten bestehen aus üblichem Papier, das trocken mit Chlordiazepoxid beschichtet ist. Die Abdichtungs-Schichten bestehen aus üblichem Papier, das mit Hydroxypropyl-cellulose impräg-25 niert ist.

Bei der oben angegebenen Laminierung wirkt die CMC-Schicht zum Ablösen der arzneimittelhaltigen Schichten von den Abdichtungs-Schichten im Magen, d.h. in künstli-30 eher Magenflüssigkeit.

\

Beispiel 2

Entsprechend Beispiel 1 wurden an den Rändern ver-35 siegelte Dosiseinheiten aus dem folgenden Bahnstapel hergestellt : « - 12 -

Deck-Schicht

Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschicht Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC 5 Nicht zerfallende Füllschicht

Abdichtungs-Schichten (10)

Nicht zerfallende Füllschicht Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschicht r 10 Arzneimittelhaltige Schicht aus vernetzter CMC , Deck-Schicht

Das Arzneimittel war Chlordiazepoxid. Die nicht zerfallende Füllschicht war eine übliche Bahn aus Cellulose-15 Fasern. Die Schicht aus vernetzter CMC diente in diesem Laminat sowohl als Substrat als auch als Schicht zur Aufsprengung des Laminats.

Beispiel 3 20

Es wurde entsprechend Beispiel 1 gearbeitet. Die an den Rändern versiegelten Dosisformen wurden aus dem folgenden Bahnstapel hergestellt: 25 Deck-Schicht

Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernetzter CMC Nicht zerfallende Füllschicht . 30 Schichten aus vernetzter CMC (10)

Nicht zerfallende Füllschicht Schicht aus vernetzter CMC Arzneimittelhaltige Schicht Schicht aus vernetzter CMC 35 Deck-Schicht - 13 -

Bei dieser Laminierung wirken die zehn inneren Schichten aus vernetzter CMC zum Abdichten der Dosiseinheit und die dazwischen liegenden Schichten aus vernetzter CMC zum Auftrennen der Dosiseinheit in die einzelnen Blätt-5 chen.

,10 15 20 25 . 30 35

Claims (3)

1. Neue Darreichungsform, umfassend ein Laminat aus mehreren Lagen eines physiologisch verträglichen, thera-5 peutisch inerten flächigen Trägermaterials, wobei mindestens eine Lage auf einer oder beiden Oberflächen ein oder mehrere Arzneimittel enthält und die einzelnen Lagen so angeordnet sind, dass im wesentlichen kein Arzneimittel sich auf der Aussenseite des Laminats befindet - 10 und das Laminat an den Rändern so abgeschlossen ist, dass ♦ sich das Arzneimittel vollständig im Inneren des Laminats befindet, dadurch gekennzeichnet, dass das Laminat mindestens eine Lage aus einem Vliesstoff (Papier) umfasst, der hergestellt worden ist aus einer wässrig-alkoholischen 15 Faseraufschlämmung im wesentlichen aus Fasern von wasserlöslicher Carboxymethyl-cellulose und in Wasser unlöslicher aber quellbarer vernetzter Carboxymethyl-cellulose und der zu nicht mehr als 20 o/o in Wasser löslich ist.

2. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass für jeweils -1 bis 3 Schichten des das Medikament enthaltenden Trägermaterials in dem Laminat eine Schicht aus dem erfindungsgemässen Papier vorliegt.

3. Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekenn- à zeichnet, dass zwei Schichten des erfindungsgemäss angewandten Papiers für jeweils eine Schicht des arzneimittelhaltigen Trägermaterials in dem Laminat vorhanden sind. t 30 *** 35