LU82792A1 - Prostacycline - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
i i i j ./' . F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4303/8 5 10 Prostacycline ♦ i 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Prostacycline der Formel HSs^^CH2—{C H 2) 3—COO R 20 i ?
• .· T
f H—C H—G H—C—( CH 2)3—0 ^3 25 R1 0H r2 * worin R Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R Wasserstoff, 2 nieder-Alkyl, Hydroxymethyl, -COOR; R Wasserstoff, ΟΛ 2 ' 30 nieder-Alkyl oder Fluor, R Fluor, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl bedeuten und die punktierte Bin- J düng in der Seitenkette fakultativ ist; mit der Be- 21 1 dxngung, dass R Trifluormethyl ist, wenn R Wasser- 21
Stoff bedeutet und R nieder-Alkyl oder Fluor ist, 2 35 wenn R Fluor bedeutet, und deren Salze.
i
Grn/5.9.80 * - 2 - >
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Prostacycline der Formel I und darin vorkommende Zwischenprodukte; sowie pharmazeutische Präparate auf der Basis eines Prostacyclins der Formel I.
5
Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-7 C-Atomen, wie Methyl und Aethyl. Der Ausdruck "nieder Alkancarbonsäure" umfasst Alkancarbonsäuren mit 10 1-7 C-Atomen wie Ameisensäure und Essigsäure. Der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Alkalimetallen sind Lithium, Natrium und Kalium. Der Ausdruck "Aryl" bezeichnet einkernige aromatische Kohlenwasserstoffgruppen wie Phenyl und Tolyl und 15 mehrkernige Arylgruppen wie Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Azulyl. Bevorzugte Arylgruppen sind Phenyl und Tolyl.
Die Formel I soll die optisch aktiven Enantiomeren und die Racemate umfassen.
20
Die Verbindungen der Formel I sind als anti-sekretorische Mittel, Bronchodilatoren, Blutplättchenaggregationsinhibitoren sowie als anti-ulcerogene Mittel und antihypertensive Mittel wirksam. Sie können daher zu Behand-25 lungen von übermässiger Magensekretion, Magengeschwüren I oder Bluthochdruck verwendet werden.
i * i * 21
Die Verbindungen der Formel I, in der R Fluor oder Trifluormethyl ist, sind insbesondere als blutdrucksenkende 30 Mittel von Wert.
2
Die Verbindungen der Formel I, in der R Wasserstoff 2 ' oder nieder-Alkyl und R nieder-Alkyl ist sind besonders -als anti-sekretorische und anti-ulcerogene Mittel von Wert. 35
Von den Verbindungen der Formel I sind die mit 6R-Konfigurationen gemäss der Formel - 3 - *
Η/0 —( C Η 2) 3“C 00 R
5 C
5 \_f ri r X/^CH— CH—C H—Ç—(CH2^3—C H3 11 OH i2 10 12 2' worin R, R , R und R und die punktierte Bindung die obige Bedeutung haben, 15 bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
20 X
K -(CH 2)3—COOR6 'ri f \/^CH=CH—C H—C—(CH2)3~C H3 nl’ OH R1 30 ' 11 m der X Halogen, R Wasserstoff, nieder-Alkyl, 6 6
Hydroxymethyl oder COOR , R nieder-Alkyl bedeuten und 21 R und R die obige Bedeutung unter den oben genannten Voraussetzungen haben, 35 mit einem Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid umsetzt, und in beliebiger Reihenfolge eine Alkoxycarbonylgruppe hydrolysiert und/oder die olefinische Doppelbindung im Reaktionsprodukt der Formel I hydriert.
- 4 -
Die Verbindungen der Formel IV können in Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit einem Trialkylzinnhydrid oder Triarylzinnhydrid umgewandelt werden. Hierfür kann jedes übliche Trialkyl- bzw. Triarylzinnhydrid Verwendung 5 finden. Bevorzugt sind Tri-nieder-alkyl-zinnhydride wie Tributylzinnhydrid. Bevorzugtes Triarylzinnhydrid ist das Triphenylzinnhydrid. Die Reaktion kann auch so ausgeführt werden, dass das Triaryl- oder Trialkylzinnhydrid in situ hergestellt wird. Hierbei verwendet man ein Triaryl- oder 10 Trialkylzinnchlorid in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrids. Das Alkalimetallborhydrid wandelt das Triaryl- oder Trialkylzinnchlorid in das entsprechende Zinnhydrid um.
Bei der Umwandlung der Verbindung der Formel IV in einer Verbindung der Formel I kann das Trialkyl- oder Triaryl-15 hydrid in molaren Mengen oder in katalytischen Mengen vorliegen. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt, wobei jedes übliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie aliphatische 20 oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Lösungsmittel wie
Hexan, Octan, Toluol oder Benzol sind besonders bevorzugt. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck ausgeführt werden. Andererseits können auch erhöhte oder niedrigere Drucke Anwendung finden, wobei Temperaturen von 25 20-80°C im allgemeinen bevorzugt sind. Ganz besonders ’ bevorzugt ist es, die Reaktion bei Rückflusstemperatur durchzuführen. Gewünschtenfalls kann ein Radikalbildner bei der Reaktion verwendet werden. Hierfür kommen alle üblichen derartigen Substanzen in Betracht, bevorzugt 30 Benzoyloxid und 2,21-Azobis-(2-methylpropionitril). Die Anwesenheit eines solchen Radikalbildners kann die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen.
Die Umwandlung einer veresterten Carboxygruppe in 35 einer Verbindung der Formel I kann durch basische Hydrolyse vorgenommen werden. Hierbei kann jede übliche basische Hydrolysemethode, beispielsweise die Behandlung einer Verbindung der Formel I mit wässrigem Alkalimetallhydroxiden * - 5 -
Anwendung finden.
Eine in einer Verbindung der Formel I vorhandene Doppelbindung kann mit üblichen Hydrierkatalysatoren wie 5 Platinoxyd hydriert werden. Hierfür können die bei katalytischen Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen Anwendung finden.
Die Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen 10 der Formel
HQ £H2—CH=CH—(CH2)3—CÖOH
K f
\/^CH=CH—CH—C—(CH2)3—CH3 II
f|l' OH i2 20 über das Zwischenprodukt
X
i -
25 Κ,^^^/CH- -"{CH2)3—COOH
H r 30 \/^CH=CH—CH—C—(CH2)3~CH3
Rl” OH R2 35 1" worin R Wasserstoff, nieder-Alkyl, Hydroxymethyl i1 2 21 oder Carboxy darstellt und X, R , R und R die obige Bedeutung haben, - 6 - hergestellt werden.
Je nachdem, welche besondere Form der Verbindung der Formel I hergestellt werden soll, wird die Verbindung der 5 Formel II entweder als Racemat oder in Form eines optischen Antipoden eingesetzt.
Die Verbindung der Formel II wird in eine Verbindung der Formel III durch Hydrohalogenierung umgewandelt. Hier-10 für kommen die üblichen Methoden der Hydrohalogenierung in Betracht. Vorzugsweise setzt man eine Verbindung der Formel II mit einem Hydrohalogenierungsmittel wie einem N-Halosuccinimid um. Im allgemeinen wird die Reaktion in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie 15 Methylenchlorid oder Aethylenchlorid durchgeführt. Jedes konventionelle halogenierte Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel kann Verwendung finden. Bei der Reaktion können Temperaturen von 0-35°C verwendet werden, wobei Zimmertemperatur bevorzugt ist.
20
Die Verbindung der Formel III wird in eine Verbindung der Formel IV durch Veresterung mit einem niederen Alkanol oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umgewandelt.
Jedes übliche reaktionsfähige Derivat eines niederen Alka-25 nols wie ein nieder-Alkylhalogenid, Diazoalkane wie Diazo-methan kann hierfür Verwendung finden. Ebenso können die üblichen Methoden der Veresterung mit niederen Alkanolen oder reaktionsfähigen Derivaten davon Anwendung finden. i Gewünschtenfalls kann die Verbindung der Formel IV in die 30 Enantiomeren aufgetrennt werden, die in Abhängigkeit von der besondere Konfiguration der carboxylseitenkette gebildet werden. Diese Auftrennung kann mit üblichem Methoden wie Chromatographie erfolgen.
1 35 In dem erfindungsgemässen Verfahren können alle Ver- \ bindungen die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff- :, - 7 - j *· atome enthalten, in Form von Racematen hergestellt werden. Diese Racemate können mit an sich bekannten Mitteln auf einer geeigneten Verfahrensstufe des erfindungsgemässen Verfahrens in die entsprechenden optisch reinen Enantiomeren 5 gespalten werden. Andererseits kann man optisch aktive
Enantiomere dadurch hersteilen, dass man die entsprechende optisch aktive Form einer Verbindung der Formel II als Ausgangsmaterial einsetzt.
10 Wenn R in der Verbindung der Formel I Wasserstoff ist, schliesst die Erfindung pharmazeutisch verwertbare Salze dieser Verbindung ein. Bevorzugte pharmazeutische verwertbare Salze sind Alkalimetallsalze wie das Kalium-, Natriumoder Lithiumsalz oder das Ammoniumsalz.
15
Die blutdrucksenkende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wird aus dem nachstehend beschriebenen Test ersichtlich, bei dem die Verbindung [6S,8R,9S,11R,12S,16R]- 6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxy-(13E)-prostensäure 20 (Verbindung A) verabreicht wurde: Männliche Charles River Ratten im Gewicht von 170-210 g wurden für diesen Versuch verwendet. Durch unilaterale Nephrektomie und anschliessende Implantation von 25 mg 25 Deoxycorticosteronacetat wurde eine DOCA-Natrium-Hyperten-sion erzeugt. Die Tiere wurden in Einzelkäfige gesetzt und erhielten eine 0,9 Gew.%ige Kochsalzlösung und Rattenfutter ad libitum. Innerhalb von 2 Wochen entwickelte sich ein Bluthochdruck, d.h. ein systolischer Blutdruck von 30 mehr als 150 mmHg. Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz der nicht-anästhesierten Ratten mittels eines pneumatischen Pulswandlers (Piezoelektrischer Kristall und Manschette) gemessen. Der Wandler und die Manschette waren mit einem Zweikanalschreiber verbunden. Kontrollwerte 35 wurden vor und 1, 3, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach der Verabreichung des Medikaments gemessen. Das Medikament wurde oral in Polyäthylenglykol (Molgewicht 400) verabreicht. Als Plazebo wurde Polyäthylenglykol allein verabreicht. Es - 8 - wurde gefunden, dass die effektive Dosis (ED4Q) der Verbindung A, die eine Abnahme des systolischen Blutdrucks um 40 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung bewirkte, 8,6 mg/kg betrug.
5
Die anti-sekretorische und anti-ulcerogene Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde anhand der Verabreichung von [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxy-(13E)-prostensäure-methylester (Ver-10 bindung B) im nachstehend beschriebenen Test ermittelt:
Die Verbindung B wurde an nicht-anästhesierten Ratten mit einer akuten Fistel geprüft. Am Tag vor dem Experiment wurden gefastete weibliche Ratten (Durchschnittsgewicht 15 250 g) chirurgisch katheterisiert in der vena cava inferior (zwecks konstanter Infusion von Kochsalzlösung und Verabreichung der Testverbindung) am Gallengang (um Galle und Pankreasekretion abzuleiten, die durch Rückfluss den Mageninhalt verunreinigen können) am Mageneingang (zwecks In-20 fusion eines kleinen Volumens Wasser während des Experiments) und am Magenausgang (zum Sammeln des Mageninhalts und zur kontinuierlichen üeberwachung des pH durch eine Mikroelektrode). Am Tag des Experiments wurde vor Verabreichung der Verbindungen der Magen während 60 Minuten mit 25 Wasser gespült. Während dieser Basisperiode betrug das pH (gemessen in 10 Minuten-Intervallen) des Sekretionsflusses bei jedem Tier etwa 1,5. Nach der Basisperiode wurde die zu verabreichende Verbindung in Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 400) gelöst und intravenös verabreicht. Für 30 die Dauer von 60 Minuten wurden Proben kontinuierlich gesammelt. Gemessen wurde das pH, das Volumen, die Gesamtsäure (μΕ/ml) und die gesamte Säureausschüttung während 10 Minuten (uE/10 Minuten). Die Resultate zeigten, dass die . Säurekonzentration (μΕ/ml) bei der Verabreichung der Ver-35 bindung B in einer Dosierung von 40 pg/kg mit einem Maximum von 52% 55 Minuten nach Verabreichung gehemmt wurde. Bei der gleichen Dosierung wurde die Säureausschüttung (μΕ/10 I ml) 55 Minuten nach Verabreichung mit einem Maximum von 12% i ΐ - 9 - gehemmt.
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen und/oder veterinär-medizinischen Präparaten Ver-5 wendung finden. Die Verbindungen können hierbei in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln, Injektionspräparaten, Lösungen, Suppositorien, Emulsionen, Dispersionen, als Futter-Premix und in anderer geeigneter Form vorliegen. Die Präparate enthalten die Verbindung der Formel I zweck-10 mässig im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägern wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilen Oelen, Polyalkylenglykolen, Vaseline und anderen allgemein üblichen pharmazeutischen Trägern. Die pharmazeutischen Prä-15 parate können auch nicht-toxische Hilfssubstanzen wie
Emulgatoren, Koservierungs- und Netzmittel enthalten, bei spielsweise Sorbitan-monolaurat, Triäthanolaminoleat, Polyoxyäthylensorbitan und Dioctylnatriumsulfosuccinat.
20 Eine cyclische Art der Verabreichung der Verbindungen der Formel I ist die Injektion. Hierbei kann eine sterile Lösung die ein Prostacyclin der Formel I enthält, intravenös in Mengen von 0,1 jag bis 0,3 ug pro Tag und Kilogramm Körpergewicht verabreicht werden. Zur Verabreichung der 25 Verbindung der Formel I an Haus- oder Laboratoriumstiere können die Verbindung in Form eines Futter-Premixes, z.B. im Gemisch mit trockenem Fischmehl oder Hafermehl vor-* liegen. Das Premix wird dann dem eigentlichen Futter bei gemischt.
30 ’ Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Der in den Beispielen verwendete Ausdruck "Sephadex LH-20" bezieht sich auf ein perlförmiges Dextrangel mit Hydroxypropylgruppen an den Glukoseeinheiten der 35 Dextrankette.
ί $ j . - 10 -
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1 g [8R,9S,llR,12S,15R,16RÖ-11-Methyl-16-fluor-9,15-dihydroxy-prosta-(5Z),(13E)-diensäure 5 in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,67 g N-Jodsuccinimid gegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 50 ml Diäthyläther zugesetzt und die Lösung wurde mit verdünnter wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Maghesiumsulfat getrocknet und 10 das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Man erhielt 1,2 g eines Gemisches von [5R,6R,8R,9S,llR,12S,-15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxy-prost-(13E)-ensäure und [5S,6S,8R,9S,llR,12s,15R,16RÜ-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-15 ensäure. Dieses Gemisch wurde in 25 ml Diäthyläther gelöst und bei 0°C mit einem üeberschuss von ätherischer Diazomethanlösung behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurden die flüchtigen Stoffe abgedampft und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 0,62 g 20 [5R,6R,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-l1-methyl- 16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester, [a]^ +40,55 (Chloroform, c = 1%) und 0,38 g [5S,6S,8R;- 9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16-fluor- 25 15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester, [alp +40,95 25 (Chloroform, c = 1%).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1 g [5R,6R,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-30 5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-' ensäure-methylester in 50 ml Hexan wurden 0,75 g Tri-n- butylzinnhydrid und eine katalytische Menge 2,2’-Azobis-(2-methylpropionitril) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden auf 50°C erwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt und 35 der Rückstand an Silicagel chromatographiert wurde.Man erhielt 0,72 g [6S,8R,9S,llR,12S,15R,16RÜ-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester.
' . - 11 - «ft
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 0,7 g [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]- 6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-5 methylester in 30 ml Dimethoxyäthan wurden 25 ml Methanol und 8 ml IN Natronlauge gegeben. Nach 2 1/2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das erhaltene Gemische wurde mit Di-10 athyläther extrahiert, die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde an Sephadex LH-20 mit Chloro-i * form-Hexan (65/35) chromatographiert. Man erhielt 0,6 g [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor- 25 15 15-hydroxyprost-(13E)-ensäure, [a]^ +46,1 (Chloroform, c = 1%).
Beispiel 4 20 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde [5S,6S,8R,- 9S, 11R, 12S", 15R, 16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6R,8R,9s,-11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxy-prost-(13E)-ensäure-methylester umgewandelt.
25
Beispiel 5 * Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6R,8R,- 9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxy-30 prost-(13E)-ensäure-methylester in die [6R,8R,9S,11R,12S,- 15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost- 25 (13E)-ensäure umgewandelt, [a]D +28,6 (Chloroform, c = 1%).
Beispiel 6 35
Zu einem eiskalten, rasch gerührten, Gemisch von 0,45 g i I [8R,9S,11R,12S,15R]-11,16,16-Trimethyl-9,15-dihydroxyprosta- ! (5Z),(13E)-diensäure-methylester, 5 ml Methylenchlorid und \ 3 - 12 - 10 ml gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurden tropfenweise eine Lösung von 0,34 g Jod in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 1 Stunde wurde 30 ml Aethyläther zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 10%iger 5 wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, worauf 0,62 g Rückstand erhalten wurden, der an Silicagel mit 20% Aethylacetat/Hexan chromatographiert wurde. 0,42 g [5R,6R,8R,9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-lly16,16-tri-10 methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester, IR 3610, 1733 und 974 cm ^ und 0,04 g [5S,6S,8R,9S,11R,12S,15R]- 5-Jod-6,9-epoxy-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxyprosta-(13E)-ensäure-methylester, IR 3610, 1733 und 974 cm lieferte.
15 Beispiel 7
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,- 8R,9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll,16,16-trimethyl- 15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6S,8R,- 20 9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxy- 25 prost-( 13E)-ensäure-methylester umgewandelt. [a]^ +43,56 (Chloroform, c = 1%).
Beispiel 8 25
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,- 9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxy- prost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S,8R,9S,11R,12s,- 15R]-6,9-Epoxy-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxyprost-(13E)- 25 30 ensäure umgewandelt. Ccx3^ +47,97 (Chloroform, c = 1%).
Beispiel 9
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurde der [8R,9S,-35 11R,12S,15R]-ll-Methyl-16,16-difluor-9,15-dihydroxyprosta- (5Z),(13E)-ensäure-methylester in ein Gemisch von [5R,6R,-8R, 9S, 11R, 12S, 15R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester und [5S,6S,8R,- ' . - 13 - 9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester umgewandelt.
Beispiel 10 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,-8R,9S,11R,12S,15R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-i5-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den [6S,8R,-9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15-10 hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester umgewandelt.
Beispiel 11
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,-15 9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15- hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S,8R,9S,-11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15-hydroxy-prost-(13E)-ensäure übergeführt.
20 Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde die [8R,9S,-11R,12R,15R,16R]-ll-Carboxy-16-fluor-9,15-dihydroxyprosta-(5Z),(13E)-diensäure in ein Gemisch von [5R,6R,8R,9S,11R,-25 12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-carboxy-16-fluor-15- hydroxyprost-(13E)-ensäure und dessen 5R,6S-Enantiomer übergeführt, das verestert und gemäss dem Verfahren von ' Beispiel 1 chromatographiert wurde und [5R,6R,8R,9S,11R,- 12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-carbomethoxy-16-fluor-15-30 hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester sowie das [5S,6S,-Isomer davon lieferte.
Beispiel 13 35 Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde der [5R,6R,- 8R,9S,11R,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in den | [6S,8R,9S,11R,12R,15R,16R1-6,9-Epoxy-ll-carbornethoxy-16- ' . -14- fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester umge^ wandelt.
Beispiel 14 5
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde der [6S,8R,-9S,11R,12S,15r]-6,9-Epoxy-ll-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester in die [6S,8R,llR,-12S,15R]-6,9-Epoxy-ll-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-10 (13E)-ensäure umgewandelt.
Beispiel 15
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [5S,6S,-15 8R,9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-carbomethoxy- 16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester der [6R,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-carboxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester erhalten.
20 Beispiel 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-carbomethoxy-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester die [6S,8R,9S,-25 llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-l1-carboxy-l6-fluor-15-hydroxy- prost-(13E)-ensäure erhalten.
* Beispiel 17 30 Zu einer Lösung von 704 mg [8R#9S,12R,15R,16RÜ-16- * Trifluor-methyl-16-methyl-9,15-dihydroxyprosta-(5Z,13E)- diensäure-methylester in 10 ml Methylenchlorid wurde 410 mg N-Jodsuccinimid gegeben. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Diäthyläther verdünnt, mit 10 ml 35 2%iger Natriumthiosulfatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der flüchtigen Stoffe würden 922 mg eines öligen Rückstandes erhalten, der nach Reinigung durch Chromatographie an Silicagel [5R,6R,8R,- * - 15 - 9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester und [5S,6S,8R,-9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester lieferte.
5
Beispiel 18
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-16-10 methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester der [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-16-raethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester erhalten.
Beispiel 19 i 16.
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6s,8r,-9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester die [6S,8R,9S,12R,-15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethy1-16-methy1-15-hydroxy-20 prost-(13E)-ensäure erhalten.
Beispiel 20
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurde der [8R,9S,-25 11R,12S,15R,16R]-ll-Hydroxy-methyl-16-trifluormethyl-9,15- dihydroxyprost-(5Z,13E)-diensäure-methylester in ein Gemisch von C5R,6R,8Rl9S,llR,12Sl15Rf16R]-5-Jod-6f9-epoxy-ll-hydroxymethyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester und dessen 5S,6S-Isomer umgewandelt.
30
Beispiel 21
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,11R,12S,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-ll-hydroxymethyl-35 16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester der [6S,8R,93,1^,123,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-hydroxy-methyl-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester erhalten.
i J, - 16 -
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 275 mg [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]- 6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure 5 in 20 ml Aethylacetat wurden 30 mg Platinoxyd gegeben.
Das Gemisch wurde unter Verschluss unter eine Wasserstoffatmosphäre gesetzt und kräftig gerührt. Nach 8 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und die flüchtigen Stoffe abgedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Chroma-10 tographie an 50 g Sephadex LH-20 mit Chloroform-Hexan (65/35) chromatographiert und lieferte [6S,8R,9S,11R,12S,-15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprostan- fr säure.
15 Beispiel 23
Nach dem Verfahren nach Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll-hydroxymethyl-16-tri-fluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester die 20 [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16RÜ-6,9-Epoxy-ll-hydroxymethyl-16- trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure erhalten.
Beispiel 24 25 Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurde aus [8R,9S,- 12R,15R,16R]-16-Trifluormethyl-9,15-dihydroxyprost-(5Z, 13E)-diensäure-methylester der [5R,6R,8R,9S,12R,15R,16RÜ- 5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester und dessen 5Sf6S-Isomer erhalten.
30
Beispiel 25
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wurde aus [5R,6R,-8R,9S,12R,15R,16R]-5-Jod-6,9-epoxy-16-trifluormethyl-15-35 hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester der [6S,8R,9S,12R,-15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester erhalten.
- 17 -
Beispiel 26
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde aus [6S,8R,-9S,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxy- 5 prost-(13E)-ensäure-methylester die [6S,8R,9S,12R,15R,16R]- 6,9-Epoxy-16-trifluormethyl-15-hydroxYprost-(13E)-ensäure erhalten.
Beispiel 27 10
Es wurden Kapseln mit folgendem Inhaltsstoff hergestellt: [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll- 15 methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)- ensäure 200 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 235 mg
Maisstärke 70 mg FD & C Yellow 5-Aluminum Lake 25% 2 mg 20 Durkee Duratex (hydriertes Baumwoll- samenöl) 25 mg
Calciumstearat 3 mg
Totalgewicht 535 mg 25 Die Inhaltsstoffe wurden gemischt und in Hartgelatine kapseln mit einem Füllgewicht von 350 mg abgefüllt.
» 30 i ! 35 ί - 18 -Beispiel 28
Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt: 5 [6S,8R,9S,ilR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy-ll- methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure 25 mg
Dicalciumphosphat-dihydrat, ungemahlen 175 mg
Maisstärke 24 mg * 10 Magnesiumstearat 1 mg
Totalgewicht 225 mg 15 20 25 30 35
Claims (9)
- 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, in denen R nieder- Alkyl ist. t 3. [6S,8R,9S,llR,12S,15RÜ-6,9-Epoxy-ll-methyl-16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure. 30 & 4. [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll-methyl-16,16-difluor-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure. 5. [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-6,9-Epoxy-ll,16,16-tri-35 methyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure. 6. [6S,8R,9S,11R,12R,15R,16R]-6,9-Epoxy-l1-carbo- 4 ! i ' - 20 - DS 4303/8 methoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methyl-ester, [6S,8R,9S,11R,12R,15R,16RÜ-6,9-epoxy-ll-carboxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure, [6S,8R,9s,12R,15R,16R]- 6,9-epoxy-16-trifluoromethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-0 (13E)-ensäure, und [6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R]-6,9-Epoxy- ll-hydroxymethyl-16-trifluoromethyl-15-hydroxyprost-(13E)-ensäure-methylester.
- 7. Verbindungen der Formel I oder deren Salze als 10 Pharmazeutjka. » „ 8. Verbindungen der Formel oder deren Salze als anti sekretorische und anti-ulcerogene Mittel.
- 9. Verbindungen der Formel I oder deren Salze als blutdrucksenkende Mittel.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren Salze, .dadurch gekennzeichnet, dass 20 man eine Verbindung der Formel X H\/CH-( c H 2> 3—COO R6 ?> ri f iv —C H—C—(CH2)3—C H3 30 | j 1* OH R2 v • J[ · in der X Halogen, R Wasserstoff, nieder-Alkyl, 6 6 Hydroxymethyl oder COOR , R nieder-Alkyl bedeuten und oc 2 21 °° R und R die obige Bedeutung unter den oben genannten Voraussetzungen haben, mit einem Trialkyl- oder Triarylzinnhydrid umsetzt, und in beliebiger Reihenfolge eine Alkoxycarbonylgruppe hydroly- I -* Γ i 5 . - k· .... ... . . ........ . . ! * ’ - 21 - DS 4303/8 siert und/oder die olefinische Doppelbindung im Reaktionsprodukt der Formel I hydriert. i
- 11. Pharmazeutische Präparate auf der Basis einer Ver-5 bindung der Formel I oder einem Salz davon. : 12. Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen bei der Behandlung von übermässiger Magensekretion, Magengeschwüren oder Bluthochdruck. ’ 10
- 13. Verbindungen der Formel Ï K ✓CH-{CH2)3—COOR6 I 15 % > l r2' iv i \|/S^CH=CH—CH—C—(CH2)3—CH3
- 20 II?
- 1 OH R1 11 worin X Halogen, R Wasserstoff, nieder-Alkyl, i 6 6P Hydroxymethyl oder COOR , R nieder-Alkyl, R 25 nieder-Alkyl, Wasserstoff oder Fluor, RZ Fluor, Trifluormethyl oder nieder-Alkyl bedeuten; mit der
- 21. Bedingung, dass R Trifluormethyl ist, wenn R * 21 Wasserstoff ist und R Fluor oder nieder-Alkyl 35 ist, wenn R Fluor ist. 30 * * *
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