LU82945A1 - Roentgenamorphe,physiologisch vertraegliche saeureadditions-salze von ergot-bzw.dihydroergot-alkaloiden,verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung in der therapie - Google Patents

Description

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RÖNTGENAMORPHE, PHYSIOLOGISCH VERTRÄGLICHE SÄUREADDITIONSSALZE VON ERGOT- BZW. DIHIDROERGOT-ALKALOIDEN, VERFAHREN ZU DEREN ' HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG IN DER THERAPIE

Die vorliegende Erfindung Betrifft therapeutisch verwendbare, besser wasserlösliche und resorptive., stabile, röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säure additions salze von Ergot- bzw. Dihydroergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel I

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H (I) , « ” * worin HA eine einbasische oder zweibasische physiologisch verträgliche organische Säure bedeutet, X-Y eine -C^-CHC oder -CH=C<^-Gruppe bedeutet,

Rxj eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und £ R2 eine unverzeigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditions-. salzen der ErgotrAlkaloide der allgemeinen Formel I.

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Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von röntgen-amorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Ergot -Alkaloide, der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Hypertension, zerebraler Atherosklerose, postapoplektischen Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässe, zerebralen Zirkulationsstörungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, postoperativem Ileus und neuro-zirkulatorischer Dystonie.

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Ergot-Alkaloide und 9,10-Dihydro-Ergotalkaloide (weiter im Text als Dihydroergot-Alkaloide bezeichnet) sind in der Form von freien Basen sehr schwer löslich und als solche für therapeutische Verwendung nicht geeignet. Es ist bekannt, dass man ihre Wasserlöslichkeit und dadurch eine zumindest » t massige Resorption im Organismus durch ihre tTberführung in Säureadditionssalze erhöhen kann. Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden in Kristallform sind bekannt [The Merck Index, 9th Ed., Merck Co., USA (1976), 4-76-4-793. So sind die Ergotaminsalze gut.kristallisierte Verbindungen mit scharf definierten Schmelzpunkten, z.B. das Tartrat mit dem Smp.

203°C, das Phosphat mit dem Smp. 200°C, das Hydrochlorid mit dem Smp. 212°C und das Methansulfonat mit dem Smp. 210°C [A. Stoll, Helv. Chim. Acta, 28 (194-5) 12853. Nach USP XIX

(1975), S. 174-, und Ph. J. III (1972), S. E-700,hat das Ergotamintartrat die Form von farblosen Kristallen oder einem kristallinischen Pulver mit einem Smp. von 180°C und ist sehr schwer wasserlöslich.

Auch die Säureadditionssalze von hydrogenierten Ergot-Alkaloiden haben eine kristalline Form. Beispielsweise kristallisiert das Dihydroergotamintartrat aus 95 %igem ; Äthanol in massiven Prismen [A. Stoll, A. Hofmann, Helv.

Chim. Acta 26 (194-3) 20?0]. Nach Ph. J. III (1972), S. D-620, 1 besitzt das Dihydroergotamin-methansulfonat eine kristalline

Form und ist in Wasser sehr schwer löslich. Gemäss den

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Angaben in Ph- Helv. VI, S, 4-79» kristallisiert das Dihydro-ergotamin-methansulfonat mit 0,5 Molekül Äthanol, séine Löslichkeit in Wasser beträgt 0,25 %·

Ergot-Alkaloide werden bereits seit Jänzehnten zur Behandlung verschiedener Erkrankungen verwendet. Natürlich Alkaloide wirken auf die Gebärmutter und auf das vegetative Nervensystem. -So wird z.B. Ergotamin zur Behandlung von Migräne verwendet. Ein Gemisch von hydrogenierten Ergotoxin-Alkaloiden Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin und 'Dihydroergocristin * im Gewichtsverhältnis von 1:1:1 oder in einem beliebigen Gewichtsverhältnis in Form von Methansulfonat, wobei das Dihydroergokryptin in dem Gemisch so vorhanden ist, dass das Verhältnis des a-Isomeren zum ß-Isomeren 2:1 beträgt, wird zur Behandlung von zerebraler Atherosklerose, arterieller Hypertension, postapoplektischen Zuständen usw. verwendet. Dihydroergotamin wird zur- Therapie und Prophylaxe von Migräne, zur Behandlung von neurozirkulatorischer Dystonie, ortho-statischer Hypertension und Herpes verwendet* [B. Berde und H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978)t S. 387~598].

Dihydroergotamin übt auch eine Wirkung auf die Darmperistaltik aus und wird zur Behandlung der post operativen Darmatonie verwendet [W. Theisinger et äl., Med. Welt, 2^ 0978) 4-988].

Noch wirksamer für diesen Zweck ist Dihydroergovalin [U. Schütze et al., Med. Welt, jjO (1979) 1166]. Dihydroergonin ist ein Ergot-Alkaloid mit einer diuretischen und einer dihydroergotoxii ähnlichen Wirkung, es wirkt jedoch bereits in kleineren Dosen [B. Berde und H.O. Schild, Ergot Alkaloids and Related Compounds Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1978), S. 556]. Dihydroergosin wird zur Behandlung von arterieller Hyper-s tension, Erkrankungen der peripheren Blutgefässe, Migräne,

Herzarrhythmie und zerebralen Durchblutungsstörungen (DE-OS 27 08 04-2).

Die therapeutische Verwendung von Säureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide wird durch die geringe h.

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Wasserlöslichkeit dieser kristallisierten Verbindungen stark behindert. So betragt z.B. die Wasserlöslichkeit von

Ergotamintartrat nur 0,2 % [The Merck Index, 9th Ed., Merck Co., USA (1976), S. 4793- •

Die geringe Löslichkeit dieser Salze hat eine schlechte Resorption im Organismus zur Folge. Es sind daher Bestrebungen bekannt', durch Zusatz von Methylxanthinbasen Koffein,

Theophylin oder Theobromin bessere Löslichkeiten zu erzielen [A. Zoglio et al., J. Pharm. Sei·, (1969),222]. Um die Wassea Löslichkeit von Ergotamintartrat bei 30°C und pH 5» 5 anf 0,95 % zu erhöhen, ist ein Zusatz von 4,5 g Koffein/100 ml erforderlich. Koffein und andere Methylxanthine haben allerding! ihre eigenen starken biologischen Wirkungen, die nicht immer wünschenswert sind. So üb$ Koffein eine Wirkung auf das zentral* Nervensystem, kardiovaskuläre System -, und glatte Muskulatur aus, bewirkt Diurese und: steigert die Magensekretion (S.B. Bogdanovil Farmakologija, Naucna knjiga Beograd (1965)» S., 265“269)·

Somit muss bei derartigen kombinierten Zubereitungen immer auch mit Nebenwirkungen von Koffein bzw. anderen Methyl-xanthinen gerechnet werden.

Nun wurde gefunden, dass Säureadditionssalze von Ergot- und

Dihydroergot-Alkaloiden mit ein- und zweibasischen organischen Säuren auch in röntgenamorpher Form hergestellt werden können.

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Das erfindungsmässige Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphen Säureadditionssalzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man Ergot-Alkaloide bzw. Dihydroergot-Alkaloide in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, der bis zu 25 % eines Niederalkohols mit 1-3 Kohlenstoffatomen enthalten kann, oder in einem Niederketon mit 3“5 Kohlenstoffatomen, in allen Fällen unter gleichzeitigem Zusatz einer äquivalenten Menge einer organischen Säure, löst und durch Einrühren dieser Lösung in absolutes Dialkyläther amorphe Salze ausfällt. Der Zusatz von mehr als 25 % an Niederalkohol ist wegen Kristallisationsgefahr nicht empfehlenswert.

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Der Amorphismus der Salze wird mit der Methode der Rôntgën-diffraktion bewiesen. Kristalline oder kristallinische Salze zeigen im Röntgendiffraktogramm im Bereich = 4°-70° eine Serie von Reflexen. Amorphe Salze hingegen weisen in diesem Bereich nur eine, höchstens zwei breite diffuse Banden auf. Der Röntgenamorphismus einiger Verfahrensgemäss hergestellten Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden ist aus « den beiliegenden Fig. 1 und 2 ersichtlich, überraschenderweise wurde nun' gefunden, dass die in röntgen- % amorpher Form hergestellten Säureadditionssalze der allgemeinen Formel I wesentlich besser wasserlöslich sind als die vorbekannten entsprechenden Säureadditionssalze in Kristallform. Gleichzeitig wird auch die Stabilität der wässerigen Lösungen von röntgenamorphen Säureadditionssalten der allgemeinen Formel I verbessert. Die verfahrensgemass hergestellten Salze sind gegenüber den gleichen Salzen in Kristallform besser geeignet für die perorale, sublinguale und rektale therapeutische Verwendung. · Für die therapeutische Verwendung sind besonders geeignet die röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze von Ergotamin, Dihydroergotamin und einem beliebigen Gemisch von Dihydroergokryptin (oc:ß = 2 +, 0,5:1), • Dihydroergocornin und Dihydroergocristin (= Dihydroergotoxin), ¥

Dihydroergovalin, Dihydroergonin und Dihydroergosin.

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TABELLE I

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Wasserlöslichkeit von Saureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide hei 20°C (g Salz/100 ml Wasser)

Verbindung kristalline amorphe _Form_Form_

Ergot amin-t artrat 0,.20 0,73

Ergot amin-methansulfonat 1,92 7,35

Dihydroergotamin-methansulfonat 0,25 12,66

Dihydroergotoxin (1:1;1)-methan-sulfonat (a-Dihydroergokryptin: ' ß-Dihydroergokryptin = 2 + 0,5:1) 0,13 3,33

Aus Tabelle I geht hervor* dass die röntgenamorphen Salze bis zu 50-mal besser wasserlöslich sind als dieselben Salze in kristalliner Form. Die amorphe Form löst sich schneller als die kristalline Form, da für den Übergang ihrer Moleküle aus dem festen in den flüssigen Zustand beträchtlich weniger Energie erforderlich ist.

Die Absorptionsgeschwindigkeit und der Dissolutionstest in vivo wurden mit Hilfe von Sartorius-Modell SM 16751 "hei 37°C bestimmt. Die Alkaloidkonzentration in den Proben wurde spektralphotometrisch nach Farben mit Van Urk's Reagens mittels eines Spektralphotometers ünicam SP 1800 gemessen.

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“ 7 - ...... TABELLE II .

Dissolutionsgeschwindigkeitskonstante (K^) von Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide in künstlichem Darmsaft hei pH 6,0 und 57°C

K-10“2/min“1/

Verbindung kristalline amorphe _:_Form_Form , Ergotamin-t artrat 3,60 4,37

Ergotamin-methansulfonat 40,65 48,07

Dihydroergotamin-methansulfonat 0,64 26,68

Dihydroergotoxin (1:1:1).-methan-sulfonat (oc-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin = 2 ± 0,5:1) 3,77 28,44 «

TABELLE III

Absorptionsgeschwindigkeitskonstante (K^) von Säureaddtions-salzen der Ergot-Alkaloide in künstlichem Darmsaft bei pH 6,0 und 37°C '

K^.10 ^/min *V

Verbindung · , kristalline . amorphe _______________ Form_Form

Ergotamin-t artrat 7,4 8,9

Ergotamin-methansulfonat 24,4 27,4

Dihydroergotamin-methansulf onat 2,2 36,8

Dihydroergotoxin (1 :1:1) -methan-sulfonat (oc-Dihydroergokryptini ß-Dihydroergokryptin-= 2 + 0,5!1) 6,7 16,7 Röntgenamorphe Formen von Säureadditionssalzen der Ergot-und Dihydroergot-Alkaloide sind in künstlichem Darmsaft und in Flüssigkeiten mit einem pH um 6 (Speichel) wesentlich schneller und besser löslich als die kristallinen Formen, Das 4 Λ _ 8 - spiegelt sich auch in einer verbesserten Wirkstoffresorption wieder. Die röntgenamorphe Form ist deswegen besonders bei der sublingualen, peroralen und rektalen Applikation des Wirkstoffs bevorzugt, wo durch schlechte Löslichkeit der kristallinen Salze die Resorption gehindert wird.

Beispiel 1 Röntgenamorphe s Ergotamin-me thansulf onat y * 21,57 g (0,037 Mol) Ergotamin werden in einer Mischung aus 1160 ml Methylenchlorid und 290 ml Äthanol, welches 3»77 6 (0,039 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelost. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2500 ml abs. Äther gefällt. ·

Nach Filtration und Trocknung werden 25,3^ B O00 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 198-200°C, erhalten.

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Beispiel 2 Röntgenamorphes Dihydroergot amin-me thansulf onat (DHETM.MS) 20 g (0,034 Mol) Dihydroergotamin werden in 200 ml Chloroform, welches 3»30 g (0,034 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2000 ml abs. Diäthyläther gefällt. Nach Filtration und Trocknung werden 23,30 g (100 %) des röntgenamorphen Salze's, Smp. 208-210°C, erhalten.

Beispiel 3

Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (a-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin = 2 _+ 0,5:1) ( röntgenamorphe Form)____;_(DHETX.MS) 22 g (0,0377 Mol) Dihydroergotoxin werden in 220 ml Methylenchlorid, welches 3,65 g (0,0379 Mol) Methansulfonsäure enthält gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von 2200 ml abs. Diäthyläther gefällt. Es werden 24,4 g (95, ^ %) des röntgen-amorphen Salzes, Smp. 203_204°C, erhalten.

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Beispiel 4

Dihydroergotoxin (1 :1:1)-methansulfonat (α-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin « 2 ± 0,5:1) (röntgenamorphe Form)__(DHETX.MS) 49 E (0,0838 Mol) Dihydroergotoxin werden in 140 ml Methyläthylketon, welches 8,1 g (0,0842 Mol) Methansulfonsäure enthält, gelöst. Das amorphe Salz wird durch Zugabe von.

15ΟΟ ml abs. Diäthyläther gefällt. Es werden 53»5 E (93»7 %) des röntgenamorphen Salzes, Smp. 203_205°C, erhalten.

Beispiel 5 Röntgenamorphes Ergotamin-tartrat 1 g Ergotamin wird in 30, ml Chloroform gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren mit 0,13 g Weinsäure, gelöst in 7 ml Äthanol, versetzt. Das amorphe Ergotamin-tartrat wird durch Zugabe von Diäthyläther gefällt. Es werden 1,12 g (99 %) des röntgen-amorphen Salzes, Smp. 201°C (Zers.), [ot]^= -160° (c=1, Chloroform), erhalten.·

Beispiel 6 '

Dihydroergotamin, Tabletten, 1 mg Dihydroergotamin-methansulfonat , (röntgenamorphe Form) 1,0 mg Füllstoffe bis 250,0 mg • Beispiel 7

Dihydroergotamin, Tabletten mit verzögerter Wirkung, 2.5 mg Dihydroergotamin-methansulphonat (röntgenamorphe Form) 2,5 mg Füllstoffe bis 340,0 mg h .

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Beispiel 8

Dihydroergotoxin, Tabletten, 1,0 tdr

Dihydroergotoxin (1 : 1 : 1 )-methap.sulf onat (α-Dihydroergokryptin* ß-Dihydroergokryptin » 2 + 0,5*1) (röntgenamorphe Form) 1,0 mg Füllstoffe "bis 170,0 mg

Beispiel 9

Dihydroergotoxin, Tabletten, 4,5 mg

Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (α-Dihydroergokryptin* ß-Dihydroergokryptin « 2 +_ 0,5*1) (röntgenamorphe Form) 4-,5 mg Füllstoffe Dis 250,0 mg

Beispiel 10

Dihydroergotoxin, Bingualetten, 1,0 mg

Dihydroergotoxin (1:1:1)-methansulfonat (α-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin = 2 + 0,5*1) (röntgenamorphe Form) 1,0 mg Füllstoffe "bis 160,0 mg

Beispiel 11

Ergotamin, Lingualetten, 2,0 mg

Ergotamin-tartrat (röntgenamorphe Form) 2,0 mg Füllstoffe bis 120,0 mg »

Beispiel 12

Ergotamin, Zäpfchen, 2,0 mg

Ergotamin-tartrat (röntgenamorphe Form) 2,0 mg Füllstoffe bis 215,0 mg / • - 11 -

Beispiel 13

Dihydroergotoxin, Lingualetten, 1,0 mp;

Dihydroergotoxin {1 *. 1 · 1 )-methansnlf onat ( α-Dihydroergokryptin: ß-Dihydroergokryptin = 2 +_ 0,5:1) (röntgenamorphe Form) 1,0 mg Füllstoffe his 160,0 mg

Beispiel 14

Dihydroergonin, Tabletten, 1,0 mg Dihydroergonin-methansulfonat (röntgenamorphe Form) 1,0 mg Füllstoffe his 170,0 mg

Beispiel 15 t t

Dihydroergovalin, Tabletten, 2,0 mg

Dihydroergovalin-äthansulfonat (röntgenamorphe Form) 2,0 g Füllstoffe his 160,0 mg

Beispiel 16

Dihydroergosin, Tabletten, 2,5 mg Dihydroergosin-methansulfonat (röntgenamorphe Form) 2,5 mg Füllstoffe bis 160,0 mg

Beispiel 17

Dihydroergosin, Bingualetten, 2,0 mg D ihydr oer go s in-methansulfonat (röntgenamorphe Form) 2,0 mg Füllstoffe bis 160,0 mg h

Claims (12)

1. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditions salze von Ergot- bzw. Dihydroergot-Alkaloiden der allgemeinen Formel I · R1 9HI · oi—N^>0 Λ Y NCH, : (AC>' n—J ;ha H . (I) , worin HA eine einbasische oder zweibasische physiologisch verträgliche organische Säure bedeutet, X-Y eine -Œ^-CH^ oder -CH=C<^-Gruppe bedeutet, R^ eine unverzweigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und i R2 eine unverzeigte oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1-4' Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet. *

2. Verfahren zur Herstellung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Ergot-Alkaloide und Dihydroergot-Alkaloide der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Ergot-Alkaloid bzw. Dihydroergot-Alkaloid in einem Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist und je Mol des Ergot-Alkaloids bzw. Dihydroergot-Alkaloids 1 bis 1,05 Mol einer physiologisch verträglichen organischen Säure enthält, löst,und durch Zugabe von einem Fällungslösungsmittel in röntgenamorpher Form ausfällt. /V « - 13- * ♦

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel, das gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert ist, einen’ chlorierten Niederkohlenwasserstoff mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welches bis zu 25 % eines Nieder-alkanols mit 1 bis 3.. Kohlenstoffatomen enthalten darf, oder ein niederaliphatiscbes Keton mit 3 Lis 5 Kohlenstoffatomen verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Fällungsmittel ein aliphatisches Äther mit 4 bis 8 Kohlenstof fatomen verwendet.

. 5· Ein Arzneimittel zur Behandlung von Hypertension, zerebraler Atherosklerose, postapoplektischen Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässe, zerebralen Zirkulation! Störungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, postoperivem Ileus und neurozirkulatofischer Dystonie, dadurch gekennzeichn« dass es als Wirkstoff röntgenamorphe, physiologisch verträglicl Säureadditionssalze von Ergot-Alkaloiden bzw. Dihydroergot“ Alkaloiden der allgemeinen Formel I enthalt.

6. Verwendung von röntgenamorphen, physiologisch verträglichen Säureadditions.salzen der Ergot- und Dihydroergot-Alkaloide der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Hypertension, zerebrali Atherosklerose, postapoplektischen Zuständen, Migräne, Herpes, Krankheiten des kardiovaskulären Systems, Herzarrhythmien, Krankheiten der peripheren Blutgefässen, zerebralen Zirkulatio: Störungen, Atonie des Gastrointestinaltraktes, post operativem , Ileus und neurozirkulatorischer Dystonie \ dadurch gekennzeichn dass diese Stoffe peroral, sublingual oder rektal in den Organismus eingetragen werden.

7. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Gemischen von Dihydroergocornin, Dihydroergocristin und Dihydroergokryptin in beliebigem gegenseitigem Verhältnis und in beliebigem Verhältnis von α-Dihydroergokryptin und ß-Dihydr ergokryptin. - 14 - r

8. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Ergotamin.

9· Röntgenamorphe , physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergotamin.

10. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergonin.

11. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergovalin.

12. Röntgenamorphe, physiologisch verträgliche Säureadditionssalze von Dihydroergosin. »