LU84291A1

LU84291A1 - Compositions pharmaceutiques a inhaler

Info

Publication number: LU84291A1
Application number: LU84291A
Authority: LU
Inventors: Raymond Brian Forrester; Terence David Boardman
Original assignee: Fisons Plc
Priority date: 1981-07-24
Filing date: 1982-07-23
Publication date: 1983-02-07
Also published as: MY8700857A; EP0072046A1; MA19548A1; SG68487G; FI822548A0; PT75310A; KR890002908B1; FI822548A7; JPS5859914A; CH657273A5; PH22759A; FR2510405B1; DE3268533D1; DK159716C; IE821770L; EP0072046B1; CA1187415A; DK325982A; AU8635582A; DK159716B

Description

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La présente invention concerne une nouvelle forme de médicament, de même que des procédés pour la produire et la mettre en composition.

Le brevet anglais n° 1.122.284 de la Demande-5 resse a pour objet un appareil insufflateur permettant d'administrer des médicaments pulvérulents par inhalation. Au moyen de cet appareil et d'autres, par exemple celui décrit dans le brevet anglais n° 1.331.216 et la demande de brevet européen n° 813021839, l'utilisateur 10 inhale de l'air à travers l'appareil, ce qui imprime un mouvement de rotation à un récipient de poudre monté dans l'appareil. La poudre contenue dans le récipient est fluidisée et dispersée dans le flux d'air inhalé par l'utilisateur. Il a été établi que pour une disper-15 sion optimale, les particules du médicament pulvérulent doivent être relativement meubles et doivent avoir une granulométrie ultime inférieure à environ 10/um pour assurer une pénétration adéquate du médicament dans les poumons de l'utilisateur. Ces deux critères sont à 20 première vue mutuellement exclusifs, parce que des poudres aussi fines ne sont habituellement pas suffisamment meubles. Il a déjà été établi que cette difficulté peut être atténuée ou surmontée, par exemple ς comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 n° 4.161.516, par façonnage du médicament pulvérulent en petits agglomérés mous ou granules mous. Tant les agglomérés mous que les granules mous sont fluidisés de manière satisfaisante dans le récipient, mais ont une cohésion interne suffisamment faible pour se subdiviser 30 en particules de médicament plus fines d'une dimension thérapeutiquement efficace dans le courant d'air turbulent autour de l'extérieur du récipient. Toutefois, le procédé de façonnage du médicament micronisé en agglomérés ou granules mous est difficile et j 35 onéreux. Un autre moyen pour amener les fines parti- / * 4 2 cules à s'écouler et à se disperser de manière satisfaisante a été de les mélanger avec un excipient grossier, par exemple du lactose grossier (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.957.965). Toutefois, 5 pour tous les produits pharmaceutiques, il est désirable d'utiliser une forme aussi pure que possible (entre autres pour éviter des réactions défavorables possibles du patient à 1'égard des excipients), de sorte que la présence de la matière grossière n'est pas désirable.

10 En outre, le mélange du médicament fin avec l'excipient grossier implique la dépense supplémentaire pour l'excipient, la possibilité d'une ségrégation entre l'excipient et le médicament pendant le transport et la conservation et des opérations supplémentaires qui 15 augmentent les coûts de fabrication. La production tant de la matière agglomérée que du mélange de matière fine avec l'excipient grossier comprend le stade initial de micronisation du médicament. Le cromoglycate de sodium a été produit, en vue de son mélange avec du lactose ou 20 son agglomération en agglomérés mous presque sphériques et de son administration par inhalation, à l'état de poudre sèche micronisée et cette forme consiste principalement en cristaux ayant 1'aspect de bâtonnets ou de baguettes. La matière tant agglomérée que mélangée 25 nécessite de l'énergie pour la rupture des agglomérés ou la séparation du médicament fin hors de 1 ' excipient grossier avant ou pendant l'inhalation. Par conséquent, il a souvent été observé que la quantité de médicament disponible sous forme de fines particules dans le 30 courant d'air dépend de l'allure à laquelle l'air passe dans l'inhalateur (c'est-à-dire de la quantité d'énergie communiquée à la composition). Ceci peut être particulièrement embarassant lorsque le médicament est , utilisé pour traiter des patients dont l'état affecte / 35 la capacité respiratoire. /Il 1- % 3

Par conséquent, depuis de nombreuses années, la production de médicaments sous une forme où ils sont bien meubles (et par conséquent peuvent être introduits aisément dans des capsules) tout en ayant une granulo-5 métrie suffisamment petite pour pénétrer profondément dans les poumons a constitué une difficulté qui n'a pu être résolue que par des mesures compliquées.

La Demanderesse a découvert à présent des * particules qui peuvent pénétrer profondément dans les 10 poumons, mais qui sont suffisamment meubles pour être introduites dans des capsules et autrement manipulées, sans mélange avec un excipient grossier, ni façonnage en granules ou agglomérés mous. La Demanderesse a découvert également que les particules peuvent être 15 dispersées convenablement à partir d'un inhalateur à des débits tant faibles qu'élevés de l'air, améliorant donc, dans certaines circonstances, la reproductibilité de vidage de la capsule. La Demanderesse a découvert, en outre, que les nouvelles particules peuvent en 20 général être plus grossières que les particules connues tout en donnant une proportion équivalente des particules capables de pénétrer profondément dans les poumons.

L'invention a pour objet un médicament à 25 inhaler finement divisé qui comprend une proportion thérapeutiquement efficace de particules distinctes capables de pénétrer profondément dans les poumons, caractérisé en ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient 30 grossier, est suffisamment meuble pour pouvoir être introduite dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique et pour quitter une capsule ouverte dans un appareil inhalateur.

L'invention a aussi pour objet un médicament j 33 sous forme finement divisée et non agglomérée, dans'!/ ί 4.

4 lequel, pour une proportion sensible, les particules individuelles de médicament ont une forme sphérique, sphérique aplatie, c'est-à-dire dont un des côtés de la sphère ou les deux semblent avoir été enfoncés, ou une 5 forme toroïdale, c'est-à-dire la forme d'un beignet annulaire. Les formes en beignet annulaire peuvent comprendre un trou central ou comporter une membrane fine obturant le trou. Dans certains cas, on trouve une population de deux ou plusieurs formes choisies entre 10 les sphères, les sphères partiellement aplaties, les sphères complètement aplaties et les formes en beignet annulaire.

Les particules individuelles doivent être aussi arrondies et lisses que possible pour qu'elles 15 puissent être entraînées aisément dans un courant d'air et s'écouler facilement dans les machines à remplir les capsules. La Demanderesse préfère que la plupart des particules ne présentent pas d'arêtes aiguës ou rompues et que les particules elles-mêmes soient mécaniquement 20 résistantes, de manière qu'elles ne se rompent pas pendant 1 ' encapsulement ni lors de leur passage de la capsule jusque dans les poumons. La Demanderesse préfère donc éviter les particules en coquille creuse. Elle préfère en particulier qu'une fraction des parti-25 cules, spécialement lorsque le médicament est le cromoglycate de sodium, aient la forme toroïdale. En règle générale, la forme des particules est sans relation avec leurs dimensions. La Demanderesse a découvert également qu1 en général les particules 30 présentent des plans de clivage lisses, sont relativement non poreuses et ont une densité uniforme dans toute leur étendue. Pour ce qui est de leur résistance, les particules de l'invention diffèrent nettement des granules ou agglomérés mous connus et pour ce qui est / 35 de leur forme, elle diffère nettement des produit s/y ? i \ 5 micronisés connus. Une basse densité des particules de la matière traduit la fragilité des particules et est en général à éviter. La Demanderesse préfère que les particules soient aussi uniformes que possible sous 5 tout rapport.

La texture superficielle des particules varie avec la nature du médicament envisagé et avec les techniques appliquées à la production des particules et peut s'échelonner d'une structure fort contournée 10 (aspect en cervelle) à une texture pelucheuse désordonnée ou à une texture lisse. En règle générale, la Demanderesse préfère éviter les textures superficielles très contournées.

La rugosité de la surface des particules peut 15 être déterminée par mesure de la surface spécifique totale des particules suivant le procédé de Brunauer, Emett et Teller (BET) (Norme anglaise 4359, (1969), partie 1) et par comparaison du résultat avec la surface spécifique enveloppe des particules telle 20 qu'elle est mesurée par perméamétrie (Papadakis M.

(1963), Rev. Mater. Construct. Trav. 570, 79-81).

La Demanderesse préfère que le rapport perméamétrie :BET tombe dans l'intervalle de 0,5 à 1,0, de préférence de 0,6 à 1,0 et plus avantageusement de 0,7 25 à 0,97 (il convient de noter qu'un rapport de 1,0 correspond à une particule parfaitement lisse). Au contraire, les médicaments micronisés connus, par exemple le cromoglycate de sodium micronisé, ont un rapport perméamétriesBET d'environ 0,32.

30 La Demanderesse préfère que les particules de l'invention soient aussi résistantes et denses que possible. La masse volumique particulaire des particules (s'opposant à la masse volumique apparente) peut être mesurée : / 33 a) par le procédé à l'éther de pétrole, suivant/)/ t 6

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ϊί lequel un poids connu (25 g) de poudre est introduit par pesée dans un cylindre de mesure et une quantité connue d'éther de pétrole (50 ml) est ajoutée, puis le mélange est agité jusqu'à mise en suspension de toute 5 la poudre. La paroi intérieure du cylindre de mesure est lavée avec un peu d'éther de pétrole (10 ml). Connaissant le poids de poudre utilisé et le volume d'éther de pétrole ajouté ainsi que le volume final de la suspension, il est possible de calculer la masse 10 volumique particulaire.

b) par le procédé du pycnomètre à air, suivant lequel une quantité déterminée de poudre est introduite dans une chambre qui est hermétiquement scellée. Le volume de la chambre est graduellement réduit par 15 déplacement d'un piston jusqu'à atteindre une pression spécifiée. La position du piston indique le volume des particules de la poudre et, par conséquent, permet de calculer la masse volumique particulaire.

La Demanderesse préfère que les particules, 20 par exemple de cromoglycate de sodium, aient une masse volumique particulaire suivant les procédés ci-dessus d'environ 1,3 à 1,7 et de préférence de 1,3 à 1,6 g par cm3.

^ La matière micronisée connue, par exemple le 25 cromoglycate de sodium, a une masse volumique apparente sans tassement d'environ 0,21 g par cm3 et une masse volumique apparente avec tassement d'environ 0,29 g par cm3. Pour la mesure de la masse volumique apparente sans tassement, une quantité convenable de poudre 30 (40 g) est versée à un angle de 45° dans un cylindre de mesure (250 ml). Le volume occupé par la poudre dans le cylindre de mesure, comparé à la masse initiale de la poudre, donne une mesure de la "masse volumique apparente sans tassement". Si la poudre dans le cylindre > 35 est tassée ou secouée, par exemple au moyen du volumè- / $ 7 tre à secousses Engelsmann, jusqu'à atteindre un volume stable (500 secousses), le volume plus faible après secouage, comparé à la masse initiale de poudre, donne une indication de la "masse volumique apparente avec 5 tassement".

On sait aussi, par exemple d'après le brevet anglais n° 1.549.229, que des granules durs de cromo-glycate de sodium d'une granulométrie de 60 à 200/um (mesurée au crible) peuvent avoir une masse volumique 10 apparente plus élevée que celle de la matière micro-nisée. Néanmoins, ces granules durs n'ont pas été conçus pour l'inhalation et ne s'y prêteraient en fait pas. La Demanderesse a découvert avec surprise que les particules de l'invention ont une masse volumique 15 apparente plus élevée que celle de la matière micro-nisée, par exemple le cromoglycate de sodium micronisé.

La Demanderesse préfère que les particules de l'invention aient une masse volumique apparente sans tassement de plus d'environ 0,3 g par cm3, de préférence de plus 20 de 0,35 g par cm3, plus avantageusement de 0,35 à 0,5 g par cm3 et le plus avantageusement de 0,35 à 0,4 g par cm3, ainsi qu'une masse volumique apparente avec tassement d'environ 0,4 à 0,75 g par cm3 et de préférence de 0,55 à 0,6 g par cm3. Les masses volumiques 25 apparentes des matières sont en général relativement indépendantes de la matière particulaire en question, mais dépendent de la forme, de la dimension et de la distribution des dimensions des particules en cause.

La Demanderesse préfère que les particules de 30 l'invention, lorsqu'elles sont formées de cromoglycate de sodium et sont destinées à l'administration à l'état de poudre sèche, par exemple dans une capsule de gélatine, aient une teneur en humidité de 5 à 14% et de préférence de 8 à 11% poids/poids. Avant l'introduction / 35 dans les capsules, la poudre tend à se trouver dans la AI

î 9 s 8 partie inférieure de l'intervalle d'humidité et après remplissage dans la partie supérieure de cet intervalle. Il est également possible d'obtenir des poudres de cromoglycate de sodium conformes â 11inven-5 tion contenant une très faible quantité d'eau, par exemple moins de 1% et de préférence moins de 0,5% poids/poids. Ces poudres très sèches peuvent être utilisées dans les compositions en aérosol sous pression. Les teneurs en eau sont, aux fins de l'inven-tion, celles mesurées par séchage d'un petit échantillon (1 à 2 g) pendant 15 heures à 105°C dans une étuve à vide (moins de 5 mm Hg, soit 0,67 kPa) en présence de pentoxyde de phosphore.

Des exemples de médicaments appropriés sont 15 ceux utilisés pour le traitement par inhalation des affections allergiques des voies respiratoires, comme les sels pharmaceutiquement acceptables du l,3-bis(2-carboxychromone-5-yloxy)propane-2-ol; les bronchodilatateurs, par exemple l'isoprénaline, le salbutamol, le 20 fênotérol, la terbutaline, le reprotérol, etc., et les sels de l'un quelconque de ces composés; les antibiotiques, par exemple la tétracycline; les stéroïdes, par exemple le dipropionate de béclométhasone; les enzymes; les vitamines et les antihistaminiques. Si la chose est 25 désirée, un mélange de médicaments, par exemple un mélange de cromoglycate de sodium et d'un bronchodilatateur, comme l'isoprénaline, la terbutaline, le fénotérol, le reprotérol ou un sel de l'un quelconque de ces composés, peut être utilisé. Lors de l'utilisa-^ tion d'un médicament hautement actif dont la dose unitaire doit être faible, les particules individuelles peuvent comprendre le principe actif, outre un diluant approprié, par exemple le lactose. L'incorporation du diluant à la particule évite la possibilité d'une / ^ ségrégation qui serait possible si de fines particules/)/ t * 9 £ individuelles du principe actif étaient utilisées avec des particules distinctes grossières du diluant.

La Demanderesse préfère qu'au moins 50% en poids et plus avantageusement plus de 90% des parti-5 cules de médicament soient de moins de 60/um, de préférence de moins de 40/um, avec davantage de préférence de moins de 20/um et spécialement de moins de 10/um, par exemple de moins de 8/um en diamètre. La Demanderesse préfère en particulier qu'au moins 50% des 10 particules aient un diamètre de 2 à 6/um. En règle générale, la dispersion de la matière est d'autant plus poussée, comme mesuré suivant l'essai de l'exemple A(a), que le diamètre médian en masse de la matière est plus petit.

15 Une matière conforme à l'invention, par exemple le cromoglycate de sodium, ayant un diamètre médian de 10 à 15/um peut, en raison des meilleures propriétés aérodynamiques des particules, être équivalente par ses propriétés de vidage et de dispersion 20 (voir exemple A) à la matière micronisée (c'est-à-dire au-dessous de 10/um) qui a été façonnée en granules mous comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.161.516 ou mélangée avec du lactose grossier comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 25 n° 3.957.965.

Aux fins de l'invention, les granulométries sont celles mesurées avec un compteur de Coulter TAU utilisé dans un laboratoire normal ou bien la centrifugeuse à pipette. Pour le mesure des granulométries avec 30 un compteur de Coulter, l'échantillon à analyser est dispersé dans un électrolyte dans lequel est plongé un tube de verre. Le tube de verre présente dans sa paroi un trou de 50 à 400/um de part et d'autre duquel des électrodes sont montées dans la paroi du tube. Le tube j " " ~ ........% ίο électrodes soient submergés par le liquide. La suspension est envoyée dans le trou du tube de verre et chaque fois qu'une particule passe par l'orifice, elle déplace son propre volume d'électrolyte, modifiant 5 ainsi la résistance dans le trou. Ce changement de résistance est converti en une impulsion de tension dont l'amplitude est proportionnelle au volume de la particule. Les impulsions sont transmises à un compteur électronique équipé d'un seuil réglable de façon que 10 toutes les impulsions supérieures au seuil soient comptées. Par réglage du seuil à différentes valeurs, il est possible de déterminer le nombre de particules tombant dans un certain intervalle granulométrique et donc la proportion de particules d'un échantillon 15 tombant en dehors d'un intervalle granulométrique désiré. Le compteur de Coulter mesure le volume d'une sphère ayant le même volume que la matière inconnue, c'est-à-dire qu'il mesure le diamètre en volume.

Pour la mesure des particules à l'aide de la 20 centrifugeuse à pipette (Société Christison Scientific Equipment Limited), la poudre est mise en suspension dans un liquide approprié (par exemple le n-butanol). L'échantillon en suspension est introduit dans une centrifugeuse à vitesse constante. Des échantillons 25 sont prélevés dans la centrifugeuse à des intervalles de temps déterminés. La teneur en solides de chaque échantillon est mesurée (normalement par séchage) et le diamètre moyen est calculé à 1'aide d'une équation déduite de la loi de Stokes (Partiale Size Measurement, 30 publié par Chapman Hall, 3ème édition, Dr. T. Allen, pages 377 et suivantes). La centrifugeuse a pipette mesure un diamètre en masse ou diamètre de Stokes.

Le compteur de Coulter (avec un trou de 100/um) permet de mesurer des granulométries d'environ / 35 2 à 40 /um et la centrifugeuse à pipette permet de / i

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11 mesurer des granulométries descendant jusqu'à environ 0,2/um.

L'invention a en outre pour objet un procédé de production d'un médicament finement divisé, qui 5 comprend l'atomisation et le séchage d'une solution de ce médicament et la collecte de certaines des particules ou de toutes dont le diamètre est au-dessous de 60/um, de préférence au-dessous de 40/um, plus avantageusement au-dessous de 20/um et spécialement au-10 dessous de 10/um. Les particules ont de préférence les dimensions indiquées ci-dessus.

Le séchage par pulvérisation ou séchage instantané de matières est bien connu comme technique de séchage dans les industries alimentaires et autres, 15 mais n'est guère appliqué dans l'industrie pharma ceutique. Ainsi, le séchage par pulvérisation est d'usage courant pour la production de produits particulaires grossiers, comme le lait en poudre, le café instant et le dextrane. L'application des techniques du 20 séchage par pulvérisation pour produire des poudres très fines n'est pas classique et est inconnue dans le domaine pharmaceutique, la technique normale pour produire de fines poudres de ce genre étant de préparer, puis de microniser un médicament cristallin.

25 L'application d'une technique de séchage par pulvérisation est avantageuse du fait qu'elle se prête à des fabrications par lots importants, ce qui réduit l'ampleur du contrôle de qualité nécessaire, et aussi du fait qu'elle permet de supprimer la nécessité des 30 recristallisations et micronisations pour amener le médicament à la forme désirée.

Toute forme appropriée d'atomiseur peut être utilisée. L'atomisation résulte de l'action d'une source d'énergie sur le liquide en masse. Les forces 0 35 résultantes s'additionnent jusqu'au point où le liquide/i/ 9 ç 12 se disperse et où il y a désintégration et création de gouttelettes pulvérisées individuelles. Les différentes techniques d'atomisation possibles concernent les différentes formes d'énergie exercées sur le liquide en 5 masse. L'utilisation de l'énergie pour disperser la masse de liquide est commune à tous les atomiseurs. L'énergie centrifuge, la pression et l'énergie cinétique sont mises en oeuvre dans les formes courantes d'atomiseurs. Des atomiseurs soniques et vibrants sont 10 également en usage. Des atomiseurs spécifiques qu'il convient de citer sont notamment les atomiseurs rotatifs, c'est-â-dire ceux munis de roues à ailettes, de disques sans ailette, de godets, de bols et de plaques? les atomiseurs à pression, par exemple ceux comportant 15 des becs à pression, des becs à pression centrifuge, des chambres de tourbillonnement et des noyaux rainu-rés; les atomiseurs à énergie cinétique ou pneumatique, par exemple ceux mettant en jeu deux ou trois fluides ou un mélange interne ou externe? et les pulvérisateurs 20 à énergie sonique, par exemple à sirène ou à sifflet.

La Demanderesse préfère utiliser les atomiseurs à énergie cinétique ou pneumatique et en particulier les atomiseurs munis de becs à deux fluides sous pression ou à deux fluides avec siphon ou bien de becs soniques.

25 En règle générale, les becs à deux fluides sous pression tendent à donner des poudres ayant des propriétés plus favorables que les becs à deux fluides avec siphon et les becs à deux fluides sous pression tendent également à donner des résultats plus reproductibles en 30 consommant moins d'énergie.

L'atomiseur peut être utilisé dans un appareil de séchage par pulvérisation ou séchage instantané.

Les conditions de travail de l'appareil et de conservation de la solution (par exemple pH et tempéra- / 35 ture) doivent évidemment ne pas être de nature à. a/ ! ν' 13 dégrader le médicament ou à introduire des impuretés ou une contamination biologique dans le médicament.

L’appareil de séchage par pulvérisation comprend de préférence l’atomiseur, une chambre princi-5 pale, un ou plusieurs (par exemple deux) cyclones, un filtre à sacs et, si la chose est désirée ou nécessaire pour porter la collecte au maximum, un laveur humide ou précipitateur électrostatique terminal. Le système de collecte des particules est conçu pour recueillir les 10 particules de l’intervalle granulométrique désiré et porter le rendement au maximum. Toutes les particules trop grosses ou trop fines peuvent être collectées et recyclées ou utilisées à d’autres fins.

La solution du médicament peut être formée 15 dans tout solvant approprié, par exemple l’eau pour un médicament hydrosoluble. La concentration du médicament dans le solvant peut varier dans un intervalle étendu, par exemple dans le cas du cromoglycate de sodium de 1 à 25%, de préférence de 5 à 20% et spécialement de 10 à 20 15% p/v. En règle générale, la Demanderesse préfère utiliser une concentration élevée en médicament parce que le volume et la consommation d’énergie pour l’atomisation et le séchage sont ainsi réduits au minimum.

Pour éviter un colmatage possible de l’appareil atomi-25 seur et pour éviter l’incorporation d’impuretés non désirées, il est intéressant de filtrer la solution immédiatement avant de la faire passer à l’atomiseur.

La granulométrie du produit tend à augmenter avec la concentration, mais pas rapidement, et en règle géné-30 raie la concentration n’est pas décisive pour la granulométrie.

La température de 1 ’ air à 1 ’ entrée et à la sortie de la chambre principale du séchoir par pulvérisation peut varier dans un intervalle étendu (cet / 35 intervalle dépendant de la nature du produit séché, de/j /

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14 la solution débitée et de la teneur finale en humidité désirée) et des températures appropriées peuvent être déterminées pour chaque médicament et solvant par de simples expériences de routine. Dans le cas de solu-5 tions aqueuses (par exemple de cromoglycate de sodium), la Demanderesse a observé qu'une température d'entrée de l'air de 160 à 350 °C et de préférence de 180 à 230°C, et une température de sortie de 70 à 250eC et de préférence de 70 à 120eC sont appropriées.

10 La température de la solution admise au séchoir par pulvérisation peut varier avec la nature du médicament et du solvant. En règle générale, la Demanderesse préfère choisir une température à laquelle la solution peut être conservée longtemps en lots impor-15 tants sans dégradation. Une température aussi élevée que possible compatible avec la stabilité est désirable pour abaisser la viscosité de la solution et apporter de l'énergie pour le processus de séchage.

Le débit d'air, la direction de l'air dans le 20 séchoir par pulvérisation, la température de l'air et le débit d'apport de la solution au séchoir par pulvérisation peuvent être portés à 1'optimum par des expériences simples. Tous les paramètres dans le séchage par pulvérisation sont en relation mutuelle et 25 peuvent être ajustés pour conduire au produit désiré.

Des gaz autres que l'air, par exemple l'azote, peuvent être utilisés si la chose est désirée. L'utilisation d'un gaz inerte est avantageuse lors de l'utilisation d'un solvant inflammable ou d'un médicament 30 facilement oxydable. Le gaz utilisé, par exemple l'air ou l'azote, peut, si la chose est désirée, être recyclé pour éviter les pertes de médicament entraîné et/ou économiser l'énergie et le gaz inerte.

La granulométrie du produit est imposée par la 35 concentration de la solution d'alimentation, le débit,,/ y.

15 d'alimentation au séchoir par pulvérisation/ les dispositifs d'atomisation de la solution, par exemple le type d'atomiseur et la pression de l'air et de la solution à sécher, la température et le gradient de 5 température dans le séchoir et, dans une moindre mesure, le flux d'air dans le séchoir. La granulométrie et le débit d'air imposent alors l'endroit où le produit désiré est recueilli et les moyens de collecte.

La granulométrie du produit tend à rester 10 relativement constante en fonction du débit de liquide dans l'atomiseur, mais à diminuer à mesure que la pression de l'air s'élève jusqu'à une pression limite qui est, par exemple, d'environ 11 hg/cm2. L'intervalle des pressions de l'air qui conviennent dépend évidem-15 ment de l'appareil d'atomisation utilisé, mais la

Demanderesse a observé que des pressions de l'air d'environ 2 à 11 fcg/cm^ sont généralement efficaces, par exemple avec un bec à deux fluides avec siphon à orifice de 0,4 mm. Pour obtenir des résultats reproduc-20 tibles, la Demanderesse préfère maintenir un flux constant d'air admis au séchoir, les dispositifs appropriés régulateurs du flux d'air pouvant être utilisés si la chose est désirée.

Le ou les cyclones utilisés pour collecter les 25 particules séchées sont de conception classique, mais conçus pour collecter des particules plus fines que des particules normales. Par conséquent, la différence de pression dans les cyclones, la combinaison de deux ou plusieurs cyclones et la conception des cyclones 30 particuliers peuvent être ajustées pour permettre la collecte des fines particules. Le filtre à sacs utilisé pour collecter les particules les plus fines est de conception classique et facile à construire. Le milieu filtrant dans le filtre à sacs a de préférence une / 35 haute efficacité de capture pour des particules d'uryn/ $ a» 16 diamètre d'environ 0,5/u et davantage. Un milieu particulièrement approprié est une membrane de polytétrafluoroéthylène déposée sur une étoffe de polypropy-lène ou de polyester, par exemple une étoffe en feutre 5 poinçonné. Tout appareil de précipitation électrostatique ou laveur humide utilisé est également de conception classique.

Le produit peut être classifié, par exemple tamisé ou classifié pneumatiquement, pour l'élimination 10 de la matière sur- et sous-calibrée. La matière sur- et sous-calibrée peut être recyclée ou utilisée à d'autres fins.

Le produit final peut être introduit dans toute forme appropriée de récipient, comme une capsule 15 ou cartouche. Lorsque l'intention est d'utiliser le produit en association avec d'autres ingrédients, comme des colorants, des édulcorants ou des excipients, tels que le lactose, ces autres ingrédients peuvent être mélangés avec les particules conformes à l'invention 20 suivant les techniques habituelles ou bien peuvent être incorporés à la solution qui doit être séchée par pulvérisation. La Demanderesse préfère que les particules de 1 ' invention contiennent du médicament et de l'eau uniquement. Des mélanges de deux ou plusieurs 25 particules d'espèces différentes conformes à l'invention, par exemple de cromoglycate de sodium et d'un bronchodilatateur, comme le sulfate d'isoprénaline ou le sulfate de terbutaline, peuvent être préparés et introduits dans les récipients appropriés.

30 L'invention a en outre pour objet un procédé d'administration d'un médicament, par exemple le cromoglycate de sodium, à un patient par voie d'inhalation, le médicament étant dispersé dans un courant d'air, caractérisé en ce qu'un récipient, par exemple / 35 une capsule, ouvert, par exemple percé, contenant des/]/ 7 % 17

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particules conformes à l’invention est mis en rotation et en vibration dans un courant d'air qui est inhalé par le patient. La rotation et la vibration peuvent avec avantage être communiquées par l'un ou l'autre de 5 nombreux appareils, par exemple celui du brevet anglais n° 1.122.284.

Les particules conformes à l'invention peuvent également être utilisées dans des préparations en aérosol sous pression (avec des gaz propulseurs, par 10 exemple un mélange de deux ou plusieurs d'entre les propulseurs 11, 12 et 114, de préférence avec addition d'un agent tensio-actif, par exemple le trioléate de sorbitan) ou peuvent être converties en granules mous, par exemple comme décrit dans le brevet des Etats-Unis 15 d'Amérique n° 4.161.516, ou bien peuvent être utilisées pour une application sur la peau. On sait que le cromoglycate de sodium est utile pour le traitement de différentes affections, par exemple l’asthme et le rhume des foins.

20 Suivant un autre aspect, l'invention a aussi pour objet une capsule, une cartouche ou un récipient analogue contenant des particules conformes à l'invention, éventuellement en association avec d'autres particules. La Demanderesse préfère que le récipient 25 soit rempli sans tassement jusqu'à moins d’environ 80% en volume et de préférence moins d'environ 50% en volume par les particules de l'invention. Les particules ne sont de préférence pas pressées dans le récipient. La Demanderesse préfère que le récipient, 30 par exemple la capsule, contienne 10 à 100 mg, par exemple environ 20 mg, des particules.

L'invention est illustrée par les exemples suivants, dans lesquels tous les pourcentages et / parties sont en poids, sauf indication contraire. Af (/ 18 EXEMPLE 1.-

On dissout le composé actif (A) dans un solvant, normalement de l'eau, jusqu'à une concentration B (% poids/volume). L'atomiseur est alimenté par 5 cette solution en surpression ou en dépression. A l'atomiseur, la température de la solution est normalement supérieure à 50°C. Les conditions d'atomisation (C) et de séchage des gouttelettes (D) sont réglées au préalable et maintenues constantes pendant toute 10 l'expérience. La poudre est collectée dans la chambre de séchage dans deux cyclones (d'abord un cyclone Vantongeren Buell AC 130 d'un· diamètre de 22 cm et d'une hauteur de 74 cm et ensuite un cyclone Stairmand à haute efficacité d'un diamètre de 14 cm) et enfin 15 dans un filtre à sacs contenant comme milieu filtrant du polytétrafluoroéthylène appliqué sur.polypropylène. Au terme de chaque expérience, on pèse le contenu de chaque récipient collecteur (E) et on le calibre (F) (compteur de Coulter modèle TA11).

20 a) Différents constituants actifs A une concentration (B) de 10% poids/volume dans de l'eau et dans des conditions d'atomisation (C), avec un bec à deux fluides sous pression (orifice de 0,4 mm), un débit de solution de 65 ml par minute et 25 une pression d'atomisation de 27 x 103 kg par m2, on obtient les résultats rassemblés au tableau I.

Note - Les photographies au microscope électronique (voir Fig. 1 à 4) représentent s Sulfate de salbutamol - sphères lisses 30 Sulfate de terbutalène - sphères à "peau d'orange" Sulfate d'isoprénaline - sphères lisses Sel disodique d'acide 4,6-dioxo-10-propyl-4H, 6H-pyrano/3,2-cjJ- pyranne-2,8-dicarboxylique - sphères à peau d'orange 55 avec crevasses superficielles / 19

Cromoglycate de sodium ( "beignet"/ et ( sphères

Cromoglycate de sodium/ ( et autre constituants actifs ( sphères aplaties 5 k) Diverses techniques d'atomisation

Constituant actif (A) - Cromoglycate de sodium.

Les conditions choisies et les résultats obtenus sont donnés aux Tableaux II et lia.

Bec à deux fluides - CT (Londres) Ltd., Type CT 10 avec siphon J1A 16/50 (orifice de 4 mm)

Bec à deux fluides - CT (Londres) Ltd., Type CT Jll sous pression

Bec ultrasonique - Ultrasonics Ltd, bec 035 H

Sonicore 15 Bec à tourbillon- - Delevan Ltd, bec à tourbil-nement d'air lonnement d'air Type 32163-1 c) Diverses techniques de collecte de la poudre

On collecte la poudre dans la chambre de séchage, les cyclones et un filtre à sacs.

20 Constituant actif A - Cromoglycate de sodium

Les conditions utilisées et les résultats obtenus sont indiqués aux Tableaux III et Ilia. Appareillage de capture de la poudre Chambre principale 25 (MC) dimensions - 0,368 m3

Cyclone A - Cyclone Stairmand à grande efficacité (diamètre 14 cm) Cyclone B - Cyclone Vantongeren Buell AC 130 (diamètre 22 cm, 30 hauteur 74 cm)

Cyclone C - Cyclone Stairmand à haute efficacité (diamètre 11,9 cm) Filtre à sacs (BF) - 1,86 m2 de polytétrafluoro- / éthylène sur polyester At (J.

V

20 d) Divers temps de séchage des gouttelettes

Le temps de séchage des gouttelettes dépend de la température utilisée pour le séchage# c'est-à-dire de la température de l'air à l'entrée# du temps de 5 séjour dans la chambre de séchage (normalement ceci est une conséquence de la dimension de la chambre de séchage) et du taux d'évaporation désiré. Le temps de séjour peut être modifié par correction du débit d'air de séchage, mais ceci se traduit par des modifications 10 sensibles de l'efficacité de capture dans les cyclones à l'aval. Le tableau IV indique l'intervalle des conditions de séchage utilisées. Une augmentation du temps de séjour (c'est-à-dire un séchage plus lent) donne des particules de meilleure qualité ayant une 15 meilleure performance.

Les photographies au microscope électronique d'un certain nombre des poudres ci-dessus sont données aux figures en annexe. Les Fig. 11 et 12 sont des photographies au microscope électronique, respective-20 ment, de cromoglycate de sodium en comprimé et de cromoglycate de sodium micronisé, et ne sont données qu'à titre de comparaison. Le grossissement et / 1'échelle approximative sont donnés sur chacune des / Fig. 1 à 12. fu/ 25 11/ * 21 ι ! U ο (Ο α> ο) d

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Ί- * 29 EXEMPLE 2.-

On exécute une expérience au moyen d'un séchoir à pulvérisation qui comprend une chambre principale et un cyclone unique (chambre principale de 5 0,37 m^, cyclone Stairmand à haute efficacité conçu à

un diamètre de 119 mm). On exécute l'atomisation à 1 ' aide d ' un bec à deux fluides sous pression, dont l'orifice a un diamètre de 0,44 mm. Avec une solution aqueuse de cromoglycate de sodium d'alimentation d'une 10 concentration de 15% p/v, un débit d'air de 0,034 m^ par seconde et dans les autres conditions précisées au tableau V, on obtient les résultats indiqués aux tableaux V, Va et Vb. Le tableau Vb indique les résultats obtenus lorsque les poudres produites dans le 15 présent exemple ont été introduites dans des capsules / de gélatine dure. f\L

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33 * ΐ EXEMPLE 3.-

Bec sous pression

On exécute l'expérience au moyen d'un séchoir à pulvérisation comportant une chambre principale et un 5 cyclone unique.

On effectue l'expérience pour démontrer que le bec sous pression est capable de former de petites particules et pour établir l'ordre de grandeur de la pression nécessaire pour obtenir des particules d'un 10 diamètre médian en masse de moins de 10/um en moyenne.

On utilise une pression à l'atomiseur de 2,1 x 106 kg par m^, une alimentation de cromoglycate de sodium aqueux d'une concentration de 6% p/v, une température d'entrée de l'air de 230°C et une température de sortie 15 de l'air de 120°C. La poudre résultante est formée par des particules d'un diamètre médian en masse de 11/um et ayant une masse volumique particulaire semblable à celle d'une poudre micronisée, mais une masse volumique apparente avec tassement double de celle d'une poudre 20 micronisée. La poudre donne satisfaction lors de l'essai de vidage de la capsule.

L'aspect de la poudre au microscope optique est celui de sphères uniformes ou de sphères aplaties avec un nombre négligeable de particules fracturées.

25 EXEMPLE 4.-

On distribue le médicament au sortir d'une capsule de gélatine d'un diamètre de 6,4 mm comportant deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans un épaulement et montée dans un appareil (vendu sous la marque 30 déposée "Spinhaler") qui est conforme au brevet anglais n° 1.122.284 et qui comporte un arbre en fil métallique étiré d'un diamètre de 2,03 mm tourillonnant dans un tube palier en Nylon dur d'une longueur de 13 mm et d ' un diamètre intérieur de 2,08 mm à son extrémité / 35 intérieure (c'est-à-dire l'extrémité abritant le bout/j/

V

» 34 » f libre de l'arbre) et de 2,44 mm à son autre extrémité.

Les particules sont de préférence telles que lorsqu1 elles sont introduites dans des capsules de gélatine d'un diamètre de 6,4 mm, dont chacune contient 5 20 mg des particules, elles satisfont aux critères détaillés ci-après.

(a) Test de dispersion

On monte les capsules remplies dans le porte-4 capsule de 1'insufflateur de poudre (ayant les dimen- 10 sions spécifiques indiquées immédiatement ci-dessus) du brevet anglais n° 1.122.284 et on les perce pour ménager deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans l'êpau-lement de la capsule. On détermine la dispersion du médicament dans le nuage débité par 1'insufflateur en i5 utilisant une version modifiée de 1'appareil à impact de liquide à plusieurs étages décrit dans le brevet anglais n° 1.081.881. Les modifications incorporées à cette fin sont 1'addition d ' un étage d1 impact supplémentaire et d'un tube de verre coudé à angle droit à 20 peu près au milieu de sa longueur. L'étage d'impact supplémentaire est ajouté avant les trois étages décrits dans le brevet anglais n° 1.081.881 et consiste essentiellement en un bec d'un diamètre intérieur de 2,5 cm et en une plaque de collecte d'un diamètre de 25 5 cm conçue pour opérer une coupure à environ 12/um à un débit de l'air de 60 litres par minute. Le tube de verre, également d'un diamètre intérieur de 2,5 cm, s'adapte contre 1'extrémité extérieure du bec de l'étage supplémentaire. L*insufflateur est inséré dans 30 l'extrémité horizontale supérieure du tube de verre et de l’air est aspiré pendant 30 secondes au débit de 60 litres par minute. On traite au moins cinq capsules de la sorte et on calcule la moyenne des résultats. On détermine le poids de médicament recueilli à chaque / 35 étage de l'appareil à impact, sur le tube de verre etf]/ Ί- ·' sur un papier-filtre disposé à l'aval du dernier étage en opérant par spectrophotométrie après dissolution dans un volume convenable d'eau distillée (ou suivant tout autre procédé approprié).

5 Les particules se dispersent de manière satisfaisante si on retrouve sur une combinaison des deux derniers étages et du papier-filtre de l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages au total, en moyenne pour chaque capsule, au moins 0,5 mg, de préférence au moins 2,5 mg et plus avantageusement au moins 5,0 mg de particules.

(b) Essai de vidage

On monte les capsules remplies dans le porte-capsule de 1'insufflateur à poudre (ayant les dimen-15 sions spécifiques indiquées ci-dessus) du brevet anglais n° 1.122.284 et on les perce pour ménager deux trous d'un diamètre de 0,8 mm dans l'épaulement de la capsule. On agence 1'insufflateur dans un appareil conçu pour aspirer de l'air par 1'insufflateur pendant 20 2,5 secondes, le débit d'air n'excédant jamais 60 li tres par minute et étant maintenu à 60 litres par minute pendant au moins 2 secondes. On soumet la capsule montée dans 1'insufflateur à quatre aspirations comme décrit et on détermine le poids de matière 25 restante dans la capsule. On répète les opérations à 20 reprises et on calcule les résultats moyens.

Les capsules se vident de manière satisfaisante si en moyenne au moins 50%, de préférence au moins 75% et plus avantageusement au moins 90% de la 30 matière quittent chaque capsule.

(c) Dispersion

Appareil à impact à un seul étage

Suivant un autre perfectionnement, on simplifie l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages j 35 de l'exemple Aa) pour obtenir un appareil à impact dai / * 36 « liquide à un seul étage consistant en un seul montage à impact avec un filtre à l'aval. L'assemblage â impact consiste en un bec vertical d'un diamètre intérieur de 1,9 cm et en une plaque collectrice d'un diamètre de 5 3,8 cm. A l'extrémité supérieure, le bec est coudé suivant un angle de 90° et 1'insufflateur est attaché à l'extrémité distale de cette partie horizontale. Les caractéristiques d'impact de cet appareil à un seul - étage sont conçues de manière que la matière atteignant 10 le filtre de l'appareil ait une granulométrie semblable à celle de la matière atteignant les deux derniers étages et le filtre de l'appareil à impact de liquide à plusieurs étages de l'exemple Aa). On détermine le pourcentage de matière atteignant le filtre de l'appa-15 reil.

Dans tous les échantillons de cromoglycate de sodium préparés suivant les techniques décrites à titre / d'exemple ci-dessus, au moins certaines des particules, ont une forme toroïdale (beignet annulaire). / / (f

Claims

1. Médicament à inhaler finement divisé comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de 5 particules individuelles capables de pénétrer profondément dans les poumons, caractérisé en ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient grossier, est suffisamment meuble pour 1'introduction dans des capsules â 1'aide d ' une 10 machine de remplissage automatique et pour quitter une capsule ouverte dans un appareil d'inhalation.

2. Médicament à inhaler sous forme finement divisée et non agglomérée, dans lequel une proportion sensible des particules individuelles de médicament ont 15 une forme sphérique, sphérique aplatie ou en beignet annulaire.

3. Médicament suivant la revendication 2 qui contient du cromoglycate de sodium et dont les particules ont une forme en beignet annulaire. 20 4.- Médicament à inhaler finement divisé, dont le rapport perméamétrie:BET tombe dans l'intervalle de 0,5 à 1,0.

5. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dont la masse volumique 25 particulaire est de 1,3 à 1,7 g par cm3.

6. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ayant une masse volumique apparente sans tassement supérieure à 0,3 g par cm^.

7. Médicament suivant l'une quelconque des 30 revendications précédentes ayant une masse volumique apparente avec tassement de 0,4 à 0,75 g par cm^.

8. Médicament comprenant du cromoglycate de sodium, dans lequel plus de 90% des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um et le / 35 médicament a une masse volumique apparente sans tasse-/]/ î *** ·* 38 ment de 0,3 g par cm^.

9. Médicament comprenant du cromoglycate de sodium, dans lequel plus de 90% des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um et le 5 médicament a une masse volumique apparente avec tassement de 0,4 à 0,75 g par cm·*.

10. Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend un mélange de cromoglycate de sodium et d'un bronchodilatateur. 10 11.- Médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel au moins 50% des particules de médicament ont un diamètre de moins de 60/um.

12. Médicament suivant la revendication 11, 15 dans lequel au moins 50% des particules du médicament ont un diamètre de moins de 10/um.

13. Composition, capsule ou cartouche pharmaceutique comprenant un médicament suivant l'une quelconque des revendications précédentes. 20 14.- Procédé de production d'un médicament finement divisé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, qui comprend l'atomisation et le séchage d'une solution du médicament et la collecte de certaines des particules ou de toutes qui ont un 25 diamètre de moins de 60/um.

15. Procédé suivant la revendication 14, dans lequel l'atomisation et le séchage sont exécutés dans un appareil de séchage par pulvérisation comprenant un atomiseur, une chambre principale et au moins un 30 cyclone ou filtre à sacs.

16. Composition finement divisée à inhaler de cromoglycate de sodium comprenant une proportion thérapeutiquement efficace de particules individuelles comprenant du cromoglycate de sodium et capables de / 35 pénétrer profondément dans les poumons, caractérisée enf\ / <j2 *v 39 ce qu'une masse des particules, qui n'est ni agglomérée ni mélangée avec un excipient grossier, est suffisam-. _ ment meuble pour être introduite dans des capsules à l'aide d'une machine de remplissage automatique et pour 5 quitter une capsule ouverte dans un appareil d'inhalation, certaines des particules ayant une forme en beignet annulaire et le rapport perméamétrie:BET des . particules étant de 0,5 à 1,0. Dessins : ~.AsL·— planches _.è.n.~. pages dont......Λ— page de garde .....Üjê......pages de description .........!t.......pages de revendications ...........abrégé descriptif Luxembourg, le 2 3 Ä. Le marÿiataire : /y Charles München