LU84509A1 - Composition de cromoglycate de sodium,emballage et procede pour preparer la composition - Google Patents

Description

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La présente invention concerne de nouveaux mélanges, des procédés pour les préparer et des compositions pharmaceutiques les contenant.

Le cromoglycate de sodium est connu, par exemple d'après le brevet anglais n° 1.444.905, comme étant utile pour le traitement des états allergiques et notamment de l'asthme. La Demanderesse a découvert à présent un moyen de mettre l'acide cromoglycique et ses , sels en composition, pour l'application sur des plaies et autres lésions de la peau, à l'état de mélange avec ’ des macromolêcules dont certaines sont déjà connues comme matières pour la chromatographie par filtration sur gel.

L'invention a pour objet un mélange d'acide cromoglycique, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et de particules sensiblement sèches d'une matière macromolêculaire hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité dans un fluide pour former des particules de gel distinctes, l'aptitude au gonflement de la matière macromoléculaire étant telle que les particules peuvent absorber les constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, mais ne peuvent absorber dans aucune mesure sensible le fibrinogène ou d'autres substances de poids - , moléculaire égal ou supérieur.

Le mélange peut se trouver à l'état mélangé ou conjoint, en outre, avec un excipient dermatologiquement approprié. La préparation conforme à 1'invention peut être utilisée pour le traitement d'une rupture quelconque de la surface de la peau, par exemple des ulcères, de petites plaies ou brûlures, tant externes qu'internes, qui sont un siège d'exsudation. La préparation conforme à l'invention peut être utilisée pour le traitement de l'homme ou des animaux? / les animaux peuvent être des animaux élevés à des fins'l/ î 2 commerciales.

Outre des sels de bas poids moléculaire, par exemple NaCl, KC1 et CaCl2/ et des aminoacides, l'urée et le glucose, les constituants de bas poids moléculaire du plasma de sang comprennent les facteurs dits thrombocytaires qui influenent la première phase du processus de coagulation du sang. Des exemples de telles substances actives de bas poids moléculaire sont notamment les prostaglandines, la sérotonine, l'adrénaline, l'adénosine diphosphate (ADP), certaines exo- et endo-toxines ayant des propriétés hydrolytiques et des cations divalents, comme calcium ou magnésium.

La matière macromolêculaire peut être telle que les produits de dégradation de haut poids moléculaire du fibrinogène, par exemple ceux d'un poids moléculaire de plus de 270.000, de préférence de plus de 165.000, et éventuellement aussi ceux d'un poids moléculaire de plus de 85.000, ou même ceux d'un poids moléculaire de plus de 50.000, soient complètement ou partiellement exclus des particules. La matière macromoléculaire peut aussi être telle qu'en plus des constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, également les substances d'un poids moléculaire supérieur (bien qu'inférieur à celui du fibrinogène) soient admises à pénétrer complètement ou partiellement dans les particules gonflées d'eau. Des exemples de ces substances de poids moléculaire relativement bas sont les protéines et polypeptides de poids moléculaire relativement bas, par exemple ceux de bas poids moléculaire d'une valeur s'élevant jusqu'à environ 5.000 ou jusqu'à environ 20.000 ou bien, parfois, jusqu'à environ 40.000.

La matière macromolêculaire est choisie de manière à ce que ses particules à l'état gonflé d'eau / puissent être utilisées dans une colonne pour une/]/ if ί 3 filtration sur gel classique/ rendant ainsi possible, suivant les techniques de filtration sur gel, de séparer complètement ou partiellement des molécules, par exemple, de la dimension du fibrinogène de molécules petites ou plus petites du type précité. La Demanderesse préfère, en particulier, que la matière macromoléculaire gonflée d'eau comprenne un réseau tridimensionnel.

Les particules conformes à l'invention sont généralement molles et n'adhèrent pas à la surface de la rupture, même lorsqu'elles sont saturées de fluide provenant de la surface d'exsudation, ce qui permet d'éliminer les particules sans douleur. Le gel formé peut être enlevé aisément au moyen d'une spatule ou bien peut être éliminé par lavage à l'aide d'une solution physiologique salée.

La matière macromolêculaire hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité pour former un gel peut contenir des radicaux hydroxyle. Les propriétés hydrophiles de la matière macromolêculaire peuvent aussi être obtenues au moyen de radicaux carboxyle, qui sont de préférence présents sous la forme d'un sel physiologiquement tolérable. En variante ou en outre, la matière macromoléculaire peut - contenir des radicaux amino et/ou des radicaux acide sulfonique, les uns et les autres de préférence sous forme de sels physiologiquement tolérables.

La propriété hydrophile de la matière macromoléculaire est avantageusement telle que 1 g de la matière sèche, par gonflement en présence d'eau, absorbe au moins 0,5 g et de préférence au moins 1 g d'eau. En règle générale, 1 g de la matière macromolêculaire sèche devrait absorber moins de 30 g, de préférence moins de 25 g (avantageusement moins de 20 g / et spécialement moins de 15 g) et d'eau. Si les parti-/]/

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4 cules formant le gel utilisées dans le mélange comprennent, par exemple, du dextranne ou du carboxyméthyl-dextranne ou bien de l'amidon ou de 1'hydroxyéthyl-amidon réticulé par de 11épichlorhydrine en solution aqueuse alcaline pour la formation d'un réseau tridimensionnel insoluble, mais gonflable dans l'eau, un résultat particulièrement bon est obtenu lorsque le degré de réticulation correspond à une aptitude d ' absorption de l'eau d'environ 1,5 à 10 g, par exemple de 2 à 5 g d'eau, par g de matière macromoléculaire sèche.

La matière macromoléculaire a de préférence une vitesse de gonflement élevée lorsqu'elle vient en contact avec de l'eau ou avec le fluide aqueux à la surface de la peau qui doit être traitée. Les particules devraient normalement absorber l'eau et gonfler à une vitesse qui est suffisamment élevée pour que de la fibrine et un coagulum de fibrine ne puissent se former sous l’influence de la thrombine et d'autres enzymes dans la zone voisine de la surface d'exsudation. Comme la thrombine est formée à des vitesses qui diffèrent d'une personne à l'autre, il est avantageux de choisir pour les particules une vitesse de gonflement qui est suffisamment élevée pour l'usage des gens ayant une vitesse élevée de formation de la fibrine. Une vitesse - , de gonflement satisfaisante dans de la solution physio logique salée ou de l'eau est telle que 1 g des particules sèches de la matière macromoléculaire absorbe en 5 secondes plus de 0,02 g, de préférence plus de 0,1 g et avantageusement plus de 0,2 g, mais spécialement plus de 0,5 g d'eau. La limite supérieure préférée pour la quantité d'eau absorbée dans les conditions ci-dessus est de 5 g, plus spécialement de 3 g et en particulier de 2 g.

La matière hydrophile insoluble dans l'eau / capable de subir un gonflement limité pour former ur^^ 5 gel comprend, de préférence, un réseau tridimensionnel maintenu ensemble par des liaisons de nature covalentes. Ainsi, par exemple, la matière macromoléculaire peut comprendre des macromolêcules contenant des radicaux hydroxyle et réticulées par des ponts unis à ces molécules polymères par des liaisons éther. Les ponts peuvent être des chaînes hydrocarbonées aliphatiques saturées droites ou ramifiées substituées par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et contenant 2 à 30 atomes de carbone, de préférence 3 à 10 atomes de ' carbone, les chaînes étant éventuellement interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène. Le produit est insoluble, mais gonflable dans l'eau pour former un gel, le gel, dans l'état complètement gonflé d'eau, contenant avantageusement plus de 30, de préférence plus de 50, spécialement plus de 60% en poids d'eau et moins de 97, de préférence moins de 95 et spécialement moins de 90% en poids d'eau. Lorsque le produit réticulé contient des radicaux hydroxyle et/ou des radicaux carboxyle et/ou des radicaux acide sulionique et/ou des radicaux amino, ces radicaux peuvent former plus de 5, de préférence plus de 10, avantageusement plus de 20% en poids et moins de 60%, de préférence moins de 50% et avantageusement moins de 40% en poids des particules . , sèches. Les macromolécules réticulées contenant des radicaux hydroxyle peuvent être des hydrates de carbone ou sucre-alcools polymères ou polymérisés ou d'autres matières macromoléculaires contenant des radicaux hydroxyle. Des exemples de matières macromoléculaires appropriées qui sont insolubles, mais gonflables dans l'eau sont les matières obtenues, par exemple, par réticulation d'un ou plusieurs composés d'entre le dextranne, 1'hydroxyéthyl-dextranne, le carboxymêthyl-dextranne, le sulfopropyl-dextranne, le diéthylamino- , éthyl-dextranne, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxymé-/, / i 6 thylcellulose, l'amidon, 1'hydroxyéthylamidon, le carboxyméthylamidon et d1 autres polysaccharides et dérivés de polysaccharides, l'alcool polyvinylique, le saccharose, le sorbitol ou le mannitol en solution aqueuse alcaline au moyen de substances formant pont suivant des techniques en elles-mêmes connues. Une macromolécule préférée est le dextranne réticulé par l'épichlorhydrine, par exemple la matière appelée dextrannomère.

Un produit macromolêculaire capable d'être détruit lentement par voie enzymatique en fragments solubles dans l'eau peut être utilisé aussi. Ainsi, par exemple, il est possible d'utiliser l'amidon, l'hydro-éthylamidon, le carboxyméthylamidon ou un autre dérivé de 1 ' amidon qui a été réticulé de la manière précitée par un agent formant pont qui est au moins bifonctionnel, le degré de substitution totale de l'amidon étant choisi de manière que l'alpha-amylase soit capable de rompre les liaisons glucosidiques dans le réseau tridimensionnel dans une mesure telle que si les particules de gel ne sont pas éliminées après le processus de nettoyage, elles disparaissent graduellement sous forme de fragments solubles dans 1 ' eau en conséquence de l'influence de l'alpha-amylase dans le " - fluide corporel aqueux.

Les particules sèches ont avantageusement une dimension particulaire moyenne de 1'intervalle de 10 à 10.000 /um, de préférence de 20 à 500 /um, spécialement de 30 à 400 /um et le plus avantageusement de 50 à 300 /um.

Les matières macromoléculaires peuvent être utilisées sous la forme de particules sphériques (par exemple obtenues par le procédé dit de polymérisation en perles) ou de particules de configuration irrégu- j lière (par exemple obtenues par le procédé dit de/|/ 7 polymérisation en masse et broyage). Des exemples de certaines matières macromoléculaires qui peuvent être utilisées conformément à l'invention à la condition qu'elles aient les propriétés de gonflement requises sont donnés dans les brevets anglais nes 854.715; 936.039; 974.054 et 1.013.585.

La préparation conforme à l'invention peut contenir la matière macromoléculaire sous la forme d'une couche cohérente et peut être appliquée sur la surface requise de manière à permettre que le fluide aqueux sur la surface soit absorbé par la matière, après quoi la couche de matière contenant le fluide absorbé est enlevée de la surface. Le procédé peut être répété une ou plusieurs fois.

L'excipient utilisé dans la préparation de 1'invention doit être compatible avec 1'acide cromogly-cique ou avec son sel pharmaceutiquement acceptable, de même qu'avec la matière macromoléculaire et peut être choisi entre les charges inertes et autres additifs dermatologiquement acceptables, par exemple le savon, le savon inverti et d'autres agents classiques pour le nettoyage de la peau. Des parfums, des agents mouillants et des désinfectants peuvent être utilisés aussi.

La Demanderesse préfère utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide cromoglycique, par exemple le sel disodique, qui est habituellement appelé cromoglycate de sodium.

L'invention a aussi pour objet un paquet qui contient un mélange de l'invention ou ses constituants et une ou plusieurs couches protectrices pour immobiliser le mélange lorsqu'il est appliqué sur une plaie. Ainsi, un tel paquet peut être utilisé avec avantage lorsqu'on désire appliquer une couche du mélange sur la surface d'une plaie et le fixer plus efficacement à / l'endroit d'application par couverture de la couche/)/ a 8 avec une couche protectrice associée, par exemple une pellicule d'une matière plastique élastique, laquelle pellicule est de préférence munie de petits orifices permettant l'aération jusqu'à un certain point.

De même, pour le traitement des plaies de la jambe, un paquet conforme à l'invention peut contenir une couche protectrice sous la forme d'un tube en matière plastique qui peut être inséré par-dessus la partie en cause de la jambe. Le tube est alors serré au-dessous de même qu'au-dessus de la plaie de la jambe, l'espace entre le tube et la jambe étant rempli du mélange.

Le paquet conforme à l'invention peut également comprendre un emballage qui contient le mélange et les moyens pour pulvériser ou appliquer, comme une peinture, un pansement liquide formant pellicule pardessus le mélange. Le paquet peut être un sac contenant le mélange qui peut être utilisé comme bandage.

Le mélange peut se trouver mélangé ou incorporé à différentes matières inertes pour constituer, par exemple, des pansements ou bandages. Ainsi, par exemple, les particules peuvent être mélangées à l'état sec ou humide avec différentes matières fibreuses, par exemple des fibres de cellulose ou de la pâte à papier.

- „ La proportion pondérale entre les particules et la matière fibreuse peut varier dans un grand intervalle, par exemple entre 5:1 et 1:5.

Le mélange et l'additif éventuel, par exemple les fibres, peuvent être mélangés aussi avec des liants dermatologiquement acceptables, par exemple des poly-éthylèneglycols, de la carboxyméthylcellulose ou de la gomme arabique. Ces liants sont de préférence choisis de façon que le mélange acquière une consistance et une adhérence permettant l'administration sur la surface du J corps de manière que la couche de particules reste surX)/ V.

\ 9 la surface. Le mélange peut avantageusement avoir la forme d1 une pommade.

Le mélange, éventuellement avec les additifs, peut être enfermé entre de minces couches de support perméables, par exemple en papier, en étoffe de coton ou en matière plastique inerte. L'étoffe doit évidemment avoir des mailles d'une dimension telle que les particules ne traversent pas les mailles. Au lieu ’ d'étoffe, de minces pellicules d'une matière plastique tolérable par les tissus peuvent être utilisées, ces pellicules étant perméables, éventuellement à l'intervention de petits orifices, aux liquides et aux gaz.

Il est désirable que le mélange soit stérile.

L'acide cromoglycique, ou son sel pharmaceuti-quement acceptable, peut se présenter sous forme de particules distinctes qui sont physiquement dispersées parmi les particules de la matière macromoléculaire ou bien peut être incorporé dans les particules de la matière macromoléculaire, par exemple peut être dispersé dans la matière macromoléculaire pendant sa fabrication. Lorsque des particules distinctes d'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable sont utilisées, la Demanderesse préfère que ces particules aient une dimension particulaire moyenne ' - du même ordre de grandeur que la matière macromolécu laire, par exemple environ 200 à 300 /um.

En variante, il est possible d'utiliser une forme fine d'acide cromoglycique ou d'un sel de celui-ci, par exemple le cromoglycate de sodium, par exemple d'un diamètre moyen en masse de moins de 20 /um, de préférence de moins de 10 /um, par exemple d'utiliser une forme fine d'acide cromoglycique ou d'un sel de celui-ci, par exemple le cromoglycate de sodium, par exemple d'un diamètre moyen en masse de moins de / 20 /um, de préférence de moins de 10 /um, par exemple/)/ f ^5 10 d’environ 5 ^um. Cette matière fine forme un enrobage sur la matière macromoléculaire grossière et réduit ainsi au minimum la ségrégation.

Les mélanges conformes à 1'invention peuvent être préparés également par absorption d'une solution de l’acide cromoglycique ou de son sel, par exemple une solution aqueuse de cromoglycate de sodium, sur la matière macromolêculaire, puis, si nécessaire, par > séchage.

La Demanderesse préfère que le rapport de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple le cromoglycate de sodium, à la matière macromolêculaire soit de 0,05 à 0,2; 1 et plus avantageusement de 0,05 à 0,1:1, sur base pondérale.

L'invention a également pour objet un procédé de traitement d'une affection de la peau chez un mammifère, par exemple l'homme, le chat, le chien ou le cheval, qui comprend l'administration topique d'une composition conforme à l'invention à un mammifère souffrant d'une telle affection.

L'invention a en outre pour objet un procédé de traitement d'une affection de la peau d'un mammifère, par exemple l'homme, le chat, le chien ou le cheval, qui comprend l'administration successive ou - , simultanée de la matière macromolêculaire et de l'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable à un mammifère souffrant d'une telle affection.

Des affections spécifiques chez l'homme et d'autres mammifères qui peuvent être retraitées par le procédé de l'invention sont notamment les dermatites de contact à un allergène spécifique, par exemple le nickel, les chromâtes, les résines synthétiques, les médicaments appliqués et d'autres agents chimiques J

11 ( ,.

Dermatology 2nd Edition Blackwell/ Oxford chapitres 14 et 15). Des dermatoses qui peuvent être traitées sont notamment la sensibilité de contact, par exemple à l'égard du chrome, du nickel ou d'un antibiotique, les eczémas, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite herpétiforme, la dermatite atopique, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmenté, les ulcères de la maladie de Crohn, la gangrène pyodermique et les ulcères chroniques de la peau, notamment ceux de l'homme ou de la femme âgés. Des ulcères spécifiques qu'il convient de mentionner sont les ulcères veineux, les ulcères de stase, les ulcères de décubitus et les ulcères ischémiques, de même que les escarres.

La quantité de mélange administrée dépend évidemment de l'affection à traiter, de l'animal ou du patient à traiter et du mode particulier d'administration, ainsi que de la composition utilisée. Lorsque le mélange et administré par voie topique, par exemple sous forme de granules, la dose est difficile à ajuster, mais dépend généralement de l'étendue et de l'état de la surface à traiter.

La plaie ou lésion à traiter est avantageusement nettoyée, après quoi le mélange est appliqué, ' > par exemple en une épaisseur d'environ 5 mm, puis la surface est recouverte et le mélange est maintenu en place par un pansement sec. L'opération peut être répétée aussi fréquemment qu'il est requis, par exemple une ou deux fois par jour ou plus fréquemment si la plaie exsude abondamment.

Lors de l'administration successive ou simultanée de la matière macromolêculaire et de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, les rapports et doses sont tels que décrits ci- , dessus à propos des mélanges. La Demanderesse préfère''!/

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» 12 utiliser la matière macromoléculaire (pour nettoyer la plaie ou lésion) avant que l'acide cromoglycique ou son sel pharmaceutiquement acceptable soit appliqué.

L'invention a donc aussi pour objet un emballage pharmaceutique comprenant une dose de matière macromoléculaire et au moins une dose d'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, par exemple le cromoglycate de sodium. Les doses sont de préférence agencées dans l'emballage dans l'ordre particulier avec des indications ou instructions imprimées ou écrites, les indications ou instructions et le mode d'emballage étant de nature à constituer un mode d'emploi ad hoc facilitant l'administration d'une dose de la matière macromoléculaire et d'une dose de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une succession ou combinaison particulière, par exemple une dose de la première en même temps qu'une dose du second. L'emballage est de préférence un emballage scellé et peut comprendre un tube, une boîte ou une plaquette dans ou sur laquelle les doses sont emballées. L'emballage est de préférence imperméable à l'égard de l'humidité.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

- . EXEMPLE 1.-

On prépare des particules sensiblement sèches et insolubles dans 1'eau de dextranne réticulé par l'épichlorhydrine (la réaction ayant été effectêe en solution alcaline conformément au brevet anglais n° 974.054). L'aptitude au gonflement des particules est telle que 1 g de substance sèche absorbe 2,5 g d'eau. La dimension particulaire moyenne est d'environ 200 /um. On mélange les particules dans un rapport pondéral de 1,0 à 0,07 avec du cromoglycate de sodium / d'un diamètre médian en masse de 200 à 300 /um. /1/ •Π) 13 * EXEMPLE 2.- Οη prépare des particules stériles sphériques insolubles dans l'eau de diéthylaminoéthyl-dextranne réticulé par de l'épichlorhydrine (voir brevet anglais n° 1.013.585). La dimension des particules est d'environ 80 /um. L'aptitude totale au gonflement, par g de polymère sec, est de plus de 2 g et inférieure à 10 g d'eau. La vitesse de gonflement des particules sèches , dans une solution physiologique de chlorure de sodium est de 0,4 g par g en 5 secondes. On mélange les ‘ particules dans un rapport pondéral de 1,0 à 0,05 avec du cromoglycate de sodium.

EXEMPLE 3.-

On prépare des particules sphériques sèches consistant en amidon réticulé suivant une technique de polymérisation en dispersion conforme au procédé du brevet anglais ne 974.054? suivant ce procédé, on utilise le dichlorure d'éthylène comme phase cohérente dans la dispersion et l'épichlorhydrine comme agent de réticulation. A partir des particules sphériques ainsi obtenues, on sépare par tamisage à l'état sec une fraction de particules ayant un diamètre moyen d'environ 100 /um. La capacité d'absorption de l'eau est d'environ 4,5 g d'eau par g d'amidon réticulé sec. On . „ mélange les particules avec du cromoglycate de sodium de la même dimension dans un rapport pondéral de 1,0 à 0,1 et on les stérilise par irradiation gamma. Les particules peuvent être dissoutes complètement par un contact prolongé avec l'alpha-amylase en solution aqueuse neutre.

EXEMPLE 4,-

On mélange une matière particulaire consistant en dextranne réticulé par de 1 'épichlorhydrate (dimension particulaire moyenne environ 200 /um, aptitude au / gonflement 2,5 g d'eau par g de substance sèche) avec/)/ 14 t du cromoglycate de sodium et de la cellulose blanchie finement broyée (tous deux de la même dimension que le dextranne réticulé) dans le rapport dextranne réticulé : ouate cellulosique : cromoglycate de sodium de 3:1: 0,05.

EXEMPLE 5.-

On fabrique un pansement de la manière suivante: on ajoute sous agitation 4 parties en poids de particules sphériques sèches (consistant en dextranne réticulé par l'épichlorhydrine en solution aqueuse alcaline et ayant une aptitude au gonflement de 2,5 g d'eau par g de substance sèche) et 0,2 partie en poids de cromoglycate de sodium à 2 parties en poids de pâte à papier fine blanchie en suspension dans de l'eau. On agite le mélange énergiquement à l'aide d'un agitateur magnétique pendant 30 minutes, puis on sèche le mélange. On obtient une matière élastique légère, souple et flexible dans laquelle des morceaux peuvent être découpés aisément à l'emporte-pièce et assemblés par des pinces à la dimension voulue. Le pansement se révèle aussi avoir de bonnes propriétés de résistance à la traction qui pourraient être davantage améliorées par mélange d'un liant inerte. On confectionne également des pansements présentant d'autres rapports de * * mélange.

EXEMPLE 6.-

On prépare une pommade à partir des constituants suivants :

Polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen d'environ 300 (Macrogol 300) 14,3 %

Polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen d'environ 1500 (Macrogol 1540) 28,6 % /

Particules sèches de dextranne réticulé /y.

( 15 ayant une dimension particulaire moyenne d'environ 200 /um et une aptitude au gonflement dans l'eau de 2,5 g d'eau par g de substance sèche (préparées suivant le brevet anglais ne 974.054 par réticulation du dextranne au moyen d'épichlorhydrine en solution alcaline) 52,1 %

Cromoglycate de sodium 5,00% 100,00% en poids

On fait d'abord fondre les deux polyéthylène- ; glycols ensemble pour obtenir une masse fondue, après quoi on ajoute sous agitation les particules sèches de dextranne réticulé et de cromoglycate de sodium à la , masse fondue. On refroidit le mélange ensuite â envi^/ ron 20°C. // y,

Claims (10)

16

1. Mélange d'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et de particules sensiblement sèches d'une matière macromoléculaire hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité dans un fluide pour former des particules de gel distinctes, l'aptitude au gonflement „ de la matière macromoléculaire étant telle que les particules peuvent absorber les constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, mais ne peuvent absorber dans aucune mesure sensible le fibrinogène ou d'autres substances de poids moléculaire égal ou supérieur.

2. Mélange suivant la revendication 1, dans lequel la matière macromoléculaire présente une grande vitesse de gonflement dans 1'eau et une aptitude d'absorption de l'eau de 1,5 à 10 g d'eau par g de matière macromoléculaire sèche.

3. Mélange suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel la matière macromoléculaire est le dextranne réticulé par l'épichlorhydrine.

4. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules " k sèches de matière macromoléculaire ont une dimension particulaire moyenne de 50 à 300 /um.

5. Mélange suivant l'une quelconque des revendicatons précédentes, qui comprend du cromoglycate de sodium.

6. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'acide cromoglycique, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, se trouve sous forme particulaire et ces particules ont une dimension particulaire moyenne du même ordre de / grandeur que la matière macromoléculaire. 17 * t

7. Mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'acide cromoglycique, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, a un diamètre médian en masse de moins de 10 /um et la matière macromoléculaire a une dimension particulaire moyenne de 200 à 300 /um.

8. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le rapport de l'acide cromoglycique, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à la matière macromoléculaire est de 0,05 à 0,2:1 sur base pondérale.

9. Paquet comprenant un mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ou ses constituants, et une ou plusieurs couches protectrices pour retenir le mélange lorsqu'il est appliqué sur une plaie.

10. Procédé pour préparer un mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, qui comprend le mélange de particules sèches des constituants ou l'absorption d'une solution d'acide cromoglycique, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, sur la matière macromoléculaire. Dessins : — planches —pages dont........A........page de garde .....pages de description , , -----------sL·. pages de revendications —abrégé descriptif Uxembourg, le B0. le mandataire :/y Charles München