LU84892A1 - Komposition zur reduktion der sebumsekretion - Google Patents

Description

« * , * F.Hoffmann-La Roche & (^.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz RAN 4051/11-01 5 10 Komposition zur Reduktion der Sebumsekretion \ 15 Die vorliegende Erfindung betrifft Methoden und Kom positionen zur Reduktion der Talg-Ausscheidung (Sebum-Sekretion) unter Verwendung von 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,- 4.4- tetramethyl-6-[cx-methylstyryl]naphthalin der Formel

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I II I ^ L6tt5 • · . · \ / \ S • · / \ • * 25 als aktiven Wirkstoff. Dabei ist das (E)-Isomere 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-[(E)-α-methylstyryl]-naphthalin (Verbindung Ia) bevorzugt, obwohl vorauszusehen ist, dass das (Z)-Isomere 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,- 4.4- tetramethyl-6-[(Z)-a-methylstyryl]naphthalin (Ver- 30 bindung Ib) im Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls verwendet werden kann, sei es allein oder in Kombination .mit dem bevorzugten (E)-Isomeren Ia.

Bekanntlich ist erhöhte Talg-Ausscheidung von Er-35 scheinungen begleitet, wie fettigem Haar, fettiger Kopfhaut und Akne Vulgaris, einer chronischen Störung des

Kbr/17.6.83 tf t - 2 -

Haar-Talgdrüsen-Apparats, wobei besonders Gesicht, Brust und Rücken betroffen sind. Talg wird von den Talgdrüsen ’ produziert, welche normalerweise nur in Verbindung mit

Haarfollikeln Vorkommen (aus diesem Grunde der Ausdruck 5 Haar-Talgdrüsen-Apparat). Die Drüsen schütten Talg aus, eine fettige Flüssigkeit, welche durch den Haarfollikelkanal an die Hautoberfläche gelangt.

Erscheinungen wie Akne treten vor allem dann auf, 10 wenn übermässig Talg produziert wird und/oder wenn der Haarfollikelkanal so eng ist, dass der gebildete Talg nicht mehr an die Hautoberfläche gelangen kann. Zusätzlich sind Akneläsionen im allgemeinen Brutstätten für das Bacterium Propionibacterium acnes, welches die Hauptquelle 15 fettspaltender Enzyme ist, die ihrerseits die Triglyceride des Talg in aggressive freie Fettsäuren umwandeln.

Die primäre Läsion der Akne ist der Mitesser, auch Komedo genannt. Der offene Mitesser besteht aus einer 20 festen Masse von Keratin und Talg, welche den Haarfollikelkanal verstopft und ausdehnt. Der obere Teil des offenen Mitessers ist durch langsame oxidative Veränderungen - und nicht durch Schmutz - schwarz gefärbt, während der untere Teil weiss ist. Der aus einer Ansammlung von Keratin und 25 Talg bestehende geschlossene Mitesser, der den Follikelkanal blockiert, ist potenziell der Ausgangspunkt von .^ starken entzündlichen Erscheinungen.

Zur Symptombehandlung von Erscheinungen im Zusammen-30 hang mit erhöhter Talg-Ausscheidung, wie fettiger Kopfhaut, fettigem Haar und Akne, wurden zahlreiche Mittel sowohl topisch als auch innerlich eingesetzt. Reinigungsmittel, wie Abrasiva, Astringentien, Shampoos und Spezialseifen und dergleichen wurden verwendet, doch entfernen 35 diese bloss die Fette auf der Hautoberfläche. Diese Mittel lassen zwar die· Haut, die Kopfhaut und das Haar vorübergehend weniger fett erscheinen, doch besitzen sie nur eine vorübergehende Wirkung auf die Erscheinung. Topische ¥ * ♦ - 3 -

Trocknungsmittel, wie Schwefel, Resorcinol oder Salicyl-säure wurden zur Behandlung von Akne in verschiedenen Lotions (Hautwassern) und Salben verwendet. Ihre Wirkung liegt einzig darin, ein Erythem (Rötung) und eine Ab-5 schuppung (Abschälen) zu verursachen und zu bewirken, dass bestehende Mitesser, entzündete Mitesser (Papeln) und eitrige Mitesser (Pusteln) sich schälen.

Antibiotika gehören zu den wirksamsten Mitteln in der 10 Behandlung von Akne. Eine Langzeitbehandlung mit Antibiotika ist jedoch aus einer ganzen Anzahl von Gründen nicht befriedigend; der wichtigste dieser Gründe ist wohl die Gefahr der Entwicklung resistenter Organismen, welche dann gegenüber der Behandlung mit Antibiotika in anderen thera-15 peutischen Situationen resistent sein würden. Symptombehandlung von Akne mit Antibiotika ist auch durch ein Wiederaufflammen der Symptome und Rückfälle nach Absetzen der Medikation gekennzeichnet. Im weiteren besteht auch die Gefahr von Sensibilisierungsreaktionen gegenüber Antibio-20 tika bei gewissen Patienten.

Auch Stilbenderivate und Retinsäuren wurden bereits zur Behandlung dermatologischer Erscheinungen verwendet, vergleiche z.B. das US Patent 4,326,055. Retinoide wirken 25 durch eine erhöhte Produktion von nur locker zusammenhängenden Epithelzellen des Follikels, wodurch der Inhalt , der Mitesser nach aussen gelangen kann. Es wurde auch ge zeigt, dass Retinoide die Grösse der Talgdrüsen reduzieren und die Talg-Ausscheidung verhindern. Diese Retinoide 30 können jedoch ernsthafte Nebenwirkungen, wie Hypervitaminose A bewirken.

Wie bereits oben erwähnt, ist es bekannt, dass die Inhibierung der Produktion und/oder Ausscheidung von Talg 35 in der Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen wie Akne effektvoll ist. Erhöhte Talg-Ausscheidung bewirkt auch dermatologische Erscheinungen, wie Seborrhoe einschliesslich Schuppen, fettige Haut, fettiges Haar, ge- V * - 4 - schlossene Mitesser und offene Mitesser.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass durch die Verabreichung der Verbindung der 5 obigen Formel I an Patienten die Talg-Ausscheidung reduziert wird. Die vorliegende Erfindung basiert auf dem eben genannten Befund und betrifft deshalb die Verbindung » der Formel I als pharmazeutischen Wirkstoff, Kompositionen enthaltend die Verbindung der Formel I und die Verwendung 10 der Verbindung der Formel I bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erscheinungen, die durch eine übermässige Talg-Ausscheidung bedingt sind, wie Akne, fettige Kopfhaut und fettiges Haar.

1g Die erfindungsgemässen Kompositionen bewirken sowohl topisch als auch innerlich eine Reduktion der Talg-Ausscheidung, insbesondere im Hinblick auf die Bekämpfung von Akne, und besitzen überraschenderweise keine der ernsthaften Nebenwirkungen wie die Verbindungen gemäss dem 20 Stand der Technik. Die erfindungsgemässe Verbindung führt nämlich nicht zu Nebenwirkungen, wie Toxizität, Entstellung durch Narbenbildung oder Hypervitaminose A. Im weiteren führt die Verwendung der Verbindung der obigen Formel I nicht zu Sensibilisierungsreaktionen oder Entwick-25 lung resistenter Organismen. Die erfindungsgemässe Verbindung ist im Unterschied zu einigen anderen in der Behandlung von Akne verwendeten Verbindungen weder teratogen, noch reizt sie die Haut bei topischer Verabreichung.

30 Erfindungsgemäss kann die Verbindung der Formel I als ,= Mittel zur Reduktion der Talg-Ausscheidung bereitgestellt werden und ist demnach nützlich zur Prophylaxe oder Be-" - handlung von Erscheinungen wie Akne, wobei sie in Form einer pharmazeutisch verwendbaren oralen, injizierbaren Qg oder topischen Komposition oder Form verabreicht wird.

Diese erfindungsgemässen pharmazeutischen Kompositionen enthalten genannte Verbindung der Formel I und ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial. Jedes übliche Träger- * » * - 5 - material kann verwendet werden. Das Trägermaterial kann ein für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeignetes organisches oder anorganisches inertes Trägermaterial sein, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, 5 Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Polyalkylenglykole, Vaseline, und dergleichen. Im weiteren sind die pharmazeutischen Präparate gegebenenfalls sterilisiert und bzw. oder enthalten noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe. Des weiteren können noch 10 Hilfsstoffe, wie Aromastoffe, Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisches Druckes, Puffer und dergleichen nach in der Galenik anerkannter Praxis zugegeben werden.

15 Die pharmazeutischen Präparate können in jeder üb lichen Form bestehen, so z.B. a) in fester Form zur oralen Verabreichung als Tabletten, Kapseln, Pillen, Puder, Granulate und dergleichen; b) in flüssiger Form zur oralen Verabreichung als Lösungen, Sirupe, Suspensionen, Elixire 20 und dergleichen; c) als Präparate für die parenterale

Verabreichung in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen und d) als Präparate zur topischen Verabreichung in Form von Lösungen, Suspensionen, Salben,

Cremes, Gels, mikronisierte Puder, Aerosole und dergleichen. 25

Zur topischen Verabreichung auf der Haut wird das oben genannte Derivat vorzugsweise zu Salben, Tinkturen, Cremes, Gels, Lösungen, Lotions, Sprays, Suspensionen, Shampoos, Haarseifen, Parfums und dergleichen verarbeitet.

30 in der Tat kann jede übliche Darreichungsform zur Applikation auf der Kopfhaut oder Haut in Uebereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Kompositionen enthaltend die Verbindung der Formel I in Form von Gels, Lotions und Cremes gehören zu den bevorzugten Applika-35 tionsformen. Pharmazeutische Präparate zur topischen Verabreichung auf der Haut können hergestellt werden, indem man den oben genannten aktiven Wirkstoff mit nicht-toxischen, therapeutisch inerten, festen oder flüssigen, ge- V * - 6 -i wöhnlicherweise in solchen Präparaten verwendeten Trägern vermischt. Diese Präparate sollten mindestens ungefähr 0,0005 Gew.-% an aktivem Wirkstoff enthalten berechnet auf das Gesamtgewicht des Präparates. Da der aktive Wirk-5 Stoff, d.h. die Verbindung der Formel I, nicht toxisch, nicht teratogen und nicht hautirritierend ist, kann er in topischen Kompositionen mit einem Gehalt von deutlich mehr als 10% Wirkstoff verwendet werden. Jedoch bringt die Verwendung von Kompositionen, welche mehr als 10% an 10 Verbindung der Formel I enthalten, keinen substanziellen therapeutischen Vorteil über die Verwendung von Kompositionen mit bis zu 10% Verbindung der Formel I. Aus diesem Grunde enthalten diese Präparate vorzugsweise ungefähr 0,01 bis 10 Gew.-% an aktivem Wirkstoff berechnet auf 15 das Gesamtgewicht der Komposition. Vorzugsweise werden diese Präparate ein- bis zweimal täglich auf die Haut gebracht. Diese Präparate können nach den Bedürfnissen des Patienten verabreicht werden. Gemäss vorliegender Erfindung kann der aktive Wirkstoff auch in Form einer wässri-20 gen oder alkoholischen Lösung, wie einer äthanolischen Lösung, verabreicht werden.

Bei der oben beschriebenen Herstellung topischer Präparate können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungs- oder 25 Verdickungsmittel, Parfums, sowie weitere bei der pharmazeutischen Herstellung topischer Präparate üblicherweise verwendete Hilfsstoffe zugesetzt werden. Zusätzlich können auch noch übliche Antioxidantien oder Mischungen üblicher - , Antioxidantien in den topischen Präparaten vorhanden sein.

30 Unter den üblichen Antioxidantien, welche in diesen Prä-> paraten verwendet werden können, sind N-Methyl-a-toco- pherolamin, Tocopherole, butyliertes Hydroxyanisol, buty-liertes Hydroxytoluol, Aethoxychin und dergleichen zu nennen. Halbfeste pharmazeutische Darreichungsformen, welche 35 den Wirkstoff gemäss vorliegender Erfindung enthalten, bestehen aus wässrigen Emulsionen, welche vorzugsweise einen Fettsäurealkohol, einen halbfesten Kohlenwasserstoff aus Erdöl, 1,2-Aethylenglykol und ein Emulgiermittel enthalten.

* * - 7 - % *

Salben bestehen aus Mischungen eines halbfesten Kohlenwasserstoffs aus Erdöl und einer Dispersion des Wirkstoffs in einem Lösungsmittel. Creme-Kompositionen bestehen vorzugsweise aus einer Emulsion, welche aus der 5 wässrigen Phase eines FeuchtigkeitsSpenders, einem Viskositätsstabilisator und Wasser gebildet wird, einer öligen Phase aus einem Fettsäurealkohol, einem halbfesten Kohlenwasserstoff aus Erdöl und einem Emulgiermittel, und einer Phase, welche den Wirkstoff enthält, welcher in 10 einer wässrigen Stabilisator-Puffer-Lösung dispergiert ist. Die topischen Präparate können auch Stabilisatoren enthalten. Jeder übliche Stabilisator kann erfindungsge-mäss verwendet werden. In der öligen Phase fungieren die Fettsäurealkohol-Komponenten als Stabilisatoren. Diese 15 Fettsäurenalkohol-Komponenten werden durch Reduktion einer langkettigen gesättigten Fettsäure von mindestens 14 Kohlenstoff atomen erhalten. Auch übliche Parfums und Lotions, welche gewöhnlich in topischen Präparaten für die Haare verwendet werden, können im Rahmen der vorliegenden Er-20 findungen eingesetzt werden. Schliesslich können die er-findungsgemässen topischen Präparate erwünschtenfalls auch übliche Emulgiermittel enthalten.

Parenterale Darreichungsformen sind Infusions- oder 25 Injektions-Lösungen, die intravenös oder intramuskulär injiziert werden können. Diese Präparate können auch andere therapeutisch aktive Verbindungen enthalten. Für parenterale Präparate erscheint eine tägliche Dosis von ” ungefähr 0,01 mg bis etwa 2 mg, vorzugsweise von etwa 30 0,025 mg bis etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht des Patien-ten angezeigt. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie Aromastoffe, Konservierungs-, Stabilisierungs- und Emulgiermittel, Puffer und dergleichen können gemäss anerkannter Praxis bei der Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen 35 zugegeben werden.

Bevorzugte orale Darreichungsformen sind Kapseln aus Hart- oder Weich-gelatine, Methylcellulose oder einem * * - 8 - anderen geeigneten Material, welches im Verdauungstrakt leicht aufgelöst wird. Die Dosis bei enteraler Verabrei-” chung variiert gemäss den Bedürfnissen des einzelnen

Patienten, wie sie vom behandelnden Arzt bestimmt worden 5 sind. Im allgemeinen dürfte jedoch eine tägliche Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 2 mg, vorzugsweise von etwa 0,025 mg bis etwa 0,5 mg, pro kg Körpergewicht des Patienten zum Einsatz gelangen. Diese Dosis kann gemäss jedem Dosierungsplan, wie er vom Arzt gemäss den Bedürfnissen des 10 Patienten bestimmt wird, verabreicht werden.

Es ist ebenfalls im Bereich der vorliegenden Erfindung, die therapeutisch aktive Verbindung in jeder für die enterale Verabreichung geeigneten Menge in die orale 15 Darreichungsform einzuarbeiten. Es ist jedoch bevorzugt, Präparate herzustellen, welche den erfindungsgemässen Wirkstoff in einer Menge von etwa 0,05 mg bis etwa 100 mg, inbesondere von etwa 0,1 mg bis etwa 10 mg, und therapeutisch geeignete inerte Füll- und Verdünnungsstoffe 20 enthalten. Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Weichgelatinkapseln und Tabletten.

Die Dosis zur Behandlung hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung sowie dem Alter, Gewicht und 25 Grad der Akne des Patienten ab. Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Präparate, welche das bevorzugte erfindungsgemässe Naphthalinderivat enthalten.

30 35 « * é - 9 -

Beispiel 1

Tabletten enthaltend die folgenden Bestandteile können hergestellt werden: 5

Bestandteile mg/Tablette 1. Verbindung Ia 1,0 5,0 10,0 2. Milchzucker, wasserfrei 127,0 142,5 182,0 10 3. Mikrokristalline Cellulose 40,0 50,0 60,0 4. Modifizierte Stärke 10,0 12,5 15,0 5. Maisstärke 20,0 25,0 30,0 6. Magnesiumstearat 2,0 2,5 3,0

Totalgewicht 200,0 mg 237,5 mg 300,0 mg 15

Die Bestandteile 1, 2, 3, 4 und 5 werden etwa 1 bis etwa 15 Minuten gemischt. Bestandteil 6 wird dann zugegeben, und das erhaltene Gemisch während etwa zusätzlichen 5 Minuten gemischt. Das so erhaltene Gemisch wird zu Tabletten 20 verpresst.

Beispiel 2

Kapseln enthaltend die folgenden Bestandteile, 25 können hergestellt werden:

Bestandteile mg/Kapsel 1. Verbindung Ia 100 30 2. Milchzucker 99 3. Maisstärke 20 4. Talk 5 5. Magnesiumstearat 1

Kapselfüllgewicht 225 mg 35

Die Bestandteile 1, 2 und 3 werden vermischt und dann gemahlen. Die erhaltene Mischung wird dann mit dem Bestandteilen 4 und 5 vermischt und danach in Kapseln geeigneter Grösse abgefüllt.

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Beispiel 3

Tabletten enthaltend die folgenden Bestandteile, können hergestellt werden: 5

Bestandteile mg/Tablette 1. Verbindung Ia 1,0 5,0 10,0 2. Milchzucker 195,0 230,0 264,0 10 3. Vorgelatinierte Stärke 12,5 15,0 17,5 4. Maisstärke 25,0 30,0 35,0 5. Modifizierte Stärke 12,5 15,0 17,5 6. Magnesiumstearat 4,0 5,0 6,0

Totalgewicht 250,0 mg 300,0 mg 350,0 mg 15

Die Bestandteile 1, 2, 3, 4 und 5 werden vermischt, mit Wasser granuliert und danach getrocknet. Das getrocknete Gemisch wird danach gemahlen. Bestandteil 6 wird dann zu der gemahlenen Mischung gegeben, und das erhaltene 20 Gemisch danach zu Tabletten verpresst.

Die Wirkung der Verbindung der Formel I gegen Akne bei verschiedenen Säugetieren kann den nachfolgenden Versuchen entnommen werden: 25 A) Die Wirkung der Verbindung Ia auf die Talg-Ausscheidung von Ratten wurde nach dem folgenden Prozedere bestimmt. Männliche Ratten von ungefähr 50-60 g Körperge-* - wicht wurden im Alter von 21-22 Tagen kastriert. Eine Woche 30 nach dieser Operation wurden die Ratten in einer Reinigungslösung gewaschen, um den Talg, welcher vor der Testperiode ausgeschieden wurde, zu entfernen. Einer Gruppe von Ratten wurden lediglich die verwendeten Trägermaterialien verabreicht. Eine weitere Gruppe von Ratten erhielt 35 gleichzeitig auch noch 100 pg Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl pro Ratte und Tag. Einer weiteren Gruppe von Ratten wurde täglich pro Ratte 100 ug Testosteronpropionat in 0,2 ml Sesamöl subkutan und die Verbindung Ia • « - 11 - in verschiedenen Dosen in 0,2 ml Propylenglykol oral verabreicht. Die Ratten wurden während 14 Tagen so behandelt. Am 15. Tag wurde der Talg von der Hautoberfläche und dem Pelz entfernt, indem man den ganzen Körper der Versuchs-5 tiere in ein bestimmtes Volumen Aceton eingetaucht und * während 2 Minuten darin gebadet hat. Ein bestimmter Teil des Lösungsmittelbades wurde eingedampft, und der feste Rückstand gravimetrisch bestimmt. Die Inhibierung der Testosteron-stimulierten Zunahme der Talg-Ausscheidung 10 im Vergleich zu den entsprechenden Werten von nur mit „ Testosteronpropionat behandelten Ratten wurde als Mass für die Wirkung verwendet. Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefasst.

15 Tabelle I

T.P. Verbindung Ia Anzahl Mittelwert

Ug/Ratte/Tag, s.c. ug/Ratte/Tag, p.o. Ratten Menge Talg ^g/lOO μΐ) 20 0 0 8 15,5 + 1,4 *** 100 0 8 25,1 + 1,4

100 0,5 8 25,1 + 1,9 NS

100 1 8 26,8 + 1,6 NS

100 2 8 22,1 + 1,2 NS

25 100 4 8 21,6 + 1,6 NS

0 0 9 19,1+0,7 *** 100 0 9 30,1 + 1,0 100 10 9 23,4+1,6 1 (617.1) 30 100 20 9 22,4 + 1,6 1 (707.1) 100 40 9 22,1 + 0,9 *** (737.1) 100 100 9 19,9 + 1,2 *** (937.1) p<0,01, ***p<0,00l, NS = nicht signifikant im Vergleich 35 zur Gruppe Versuchstiere, welchen nur Testosteronpropionat (T.P.) verabreicht wurde.

% I = % Inhibierung der Teststeron-stimulierten Zunahme der Talg-Ausscheidung.

Μ * * - 12 -

Wie den obigen Resultaten entnommen werden kann, geht die Menge an ausgeschiedenem Talg bei den Ratten, welche = neben den 100 ug Testosteronpropionat auch 100 ug an Ver bindung Ia pro Tag und Ratte verabreicht erhalten haben, 5 auf im Wesentlichen normale Werte zurück, verglichen mit den entsprechenden Werten der Ratten, welche 100 μg Testosteronpropionat pro Ratte und Tag allein erhalten haben.

B) Die Wirkung der Verbindung Ia auf die Talgdrüsen 10 von Säugetieren wurde weiterhin nach der folgenden Methode an Hamstern bestimmt. Männliche Hamster wurden im Alter von 8 Wochen kastriert. Eine Woche nach der Operation wurden die Versuchstiere an den Flankenorganen mit 4 ug Testosteronpropionat und Verbindung Ia in Aceton topisch J5 behandelt. Die Behandlung der Tiere wurde während 14 Tagen fortgeführt und die Wirkung durch Gewichtsbestimmung der Flankenorgane, welche entfernt worden waren, bestimmt. Weitere Gruppen von Hamstern dienten als Kontrolltiere für die Wirkung des Lösungsmittels bzw. des Testosteronpro-20 pionats allein. Die Aktivität wurde durch die Inhibierung der Gewichtszunahme der Flankenorgane, welche durch die Stimulierung mit Testosteronpropionat auftritt, bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle II zusammengefasst.

25 Tabelle II

Behandlung Anzahl Mittelwert

Hamster Flankenorgane (mg) ► . Aceton, 50 μΐ 7 13,2 + 0,7 1 30 T.P., 5 ug 8 33,8 + 2,0 - - T.P., 5 ug + Verbindung Ia, 9 26,0+1,6 1 0,5 ug (38%I) p <0,001, NS = nicht signifikant im Vergleich zur Gruppe 35 der Versuchstiere, welchen Testosteronpropionat (T.P.) allein verabreicht worden ist.

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. - 13 - % 1 = % Inhibierung der durch Testosteron-stimulierten Gewichtszunahme der Flankenorgane.

Wie den obigen Resultaten entnommen werden kann, 5 resultiert eine ungefähr 38%ige Inhibierung der Gewichtszunahme der Flankenorgane bei den Versuchstieren, welchen täglich 0,5 pg Verbindung Ia und 5 pg Testosteronpropionat topisch verabreicht worden ist, im Vergleich zu den Hamstern, welche nur mit Testosteronpropionat allein behan-10 delt worden sind.

i * C) Die Wirkung der Verbindung Ia auf Talgdrüsen von Säugetieren wurde weiterhin nach der folgenden Methode bei Wüstenrennmäusen bestimmt. Männliche Wüstenrennmäuse 15 wurden im Alter von 8 Wochen kastriert und eine Woche nach der Operation mit 5 pg freiem Testosteron und Verbindung Ia in Aceton an den abdominalen Talgdrüsenorganen topisch behandelt. Die Tiere wurden während 14 Tagen behandelt, und danach wurde die Wirkung durch Gewichtsveränderung 20 dieser Organe, welche entfernt worden waren, bestimmt. Weitere Gruppen von Wüsenrennmäusen dienten als Kontroll-tiere für die Bestimmung der Wirkung des Lösungsmittels bzw. von Testosteron allein. Die Wirkung wurde durch die Inhibierung der Gewichtszunahme, welche durch die Stimu-25 lierung durch Testosteron auftritt, bestimmt. Die Resultate sind in der Tabelle III zusammengefasst.

Tabelle III

30 Behandlung Anzahl Mittelwert Wüstenrennmäuse Talqdrüsenorqan/mg Aceton, 50 μΐ '9 22,4 + 3,3 ***

Testosteron, 5 ug 10 72,5 +5,8 -

Testosteron, 5 pg + 45,6 + 6,9 ** 35 Verbindung la, 1 pg 10 (54% I) * * -14- **p<0,01, ***p <0,001, NS = nicht signifikant im Vergleich zur Gruppe Versuchstiere, welchen Testosteron allein ver-abreicht worden ist.

% I = Inhibierung der durch Testosteron-stimulierten Ge-5 wichtszunahme der Talgdrüsenorgane.

Wie den obigen Resultaten entnommen werden kann, erreicht man eine Inhibierung von ungefähr 54% der Gewichtszunahme der Talgdrüsenorgane, wenn man den Versuchstieren 10 neben den 5 pg Testosteron auch noch 1 pg Verbindung Ia topisch verabreicht.

Das 1,2,3,4-Tetrahydro—1,1,4,4—tetramethyl-6-[(E)-a-methylstryryl]naphthalin Ia zeigt keine unerwünschten 15 Nebenwirkungen wie Hypervitaminose A bei pharmazeutisch geeigneten Dosen. Dies zeigt auch der Stand der Technik, vgl. dazu Eur. J. Med. Chem. , 15_, 9 (1980), Loeliger et al., "Arotinoids, a new dass of highly active retinoids", woraus hervorgeht, dass die Verbindung Ia keine inhibie-20 rende Wirkung auf das Wachstum von Papillomen besitzt. In der Tat zeigt dieser Artikel, dass nach intraperitonealer Verabreichung der Verbindung Ia die Papillomgrösse beim Versuchstier etwas zugenommen hat. Dass bei dieser Verbindung keine unerwünschten Nebeneffekte vorhanden sind, 25 wird auch durch den folgenden Versuch veranschaulicht.

i Ein Hypervitaminose A-Test wurde an Mäusen von einem

Gewicht von 25-27 g durchgeführt. Den Versuchstieren wurde v ' während einer Periode von 14 Tagen die Verbindung Ia in 30 Erdnussöl intraperitoneal verabreicht. Der Zustand der Versuchstiere, bei welchen die Symptome (Gewichtsverlust, Hautabschuppung, Haarausfall, Knochenfrakturen der Extremitäten) zusammengenommen mindestens Grad 3 erreichen (vgl.

W. Bollag, Cancer, 1974 , 1(), 731 ,) wird als Hypervitaminose 35 A definiert. In diesem Test führt die Verbindung Ia in Dosen bis zu 400 mg/kg zu keiner Hypervitaminose A.

i - 15 - 3 4

Um die Sicherheit der Verbindung Ia weiter zu bestimmen, wurden Teratogenitätstests zur Bestimmung von = Missbildungen an Feten mit Ratten nach folgender Methode durchgeführt. Verbindung Ia wurde Charles River CD-Ratten 5 am 8. und 9. Tag der Trächtigkeit in Tagesdosen von 10, 50 - oder 150 mg/kg verabreicht, wobei die Testverbindung in

Polyäthylenglykol gelöst oder suspendiert war. Das Polyäthylenglykol enthielt Spuren von Antioxidantien (Ascor-bylpalmitat und butyliertes Hydroxyanisol). Die Testver-j 10 bindung wurde in einem konstanten Volumen von 5 ml/kg oral verabreicht. Am 20. Tag der Trächtigkeit wurden die Ratten getötet und untersucht. In all diesen Tests, wurden keine negativen Auswirkungen auf das Körpergewicht der Muttertiere, die Resorptionsrate der Feten oder das Gewicht der 15 Feten festgestellt. Bei keinem der 187 untersuchten Feten konnten äusserliche Missbildungen festgestellt werden, was ein weiterer Beweis für die Sicherheit der erfindungsge-mässen Verbindung ist.

20 Dass die Verbindung Ia in topischen Präparaten keine

Reizung der Haut verursacht, wurde in der nachstehenden Versuchsanordnung gezeigt. Verbindung Ia wurde an 7 aufeinanderfolgenden Tagen in 25 μΐ Aceton auf die Ohren 21 Tage alter männlicher Charles River CD-l-Mäuse appli-25 ziert. Während der Behandlung wurden die Mäuse auf die Bildung von Erythemen an den Ohren beobachtet. Am 8. Versuchstag wurden gleichartige Hautproben durch Autopsie entnommen. Feucht- und Trockengewicht der Hautproben wurden - - bestimmt und mit dem Gewicht von nur mit dem Lösungsmittel 30 behandelten Kontrolltiere verglichen. Eine Zunahme des Flüssigkeitsgehalts der Hautproben diente als Mass für das Oedem, das sich wegen der Reizung und Entzündung bildet. Es zeigte sich, dass die Verbindung Ia keine negative Wirkung besitzt, wenn sie in Dosen bis zu 100 pg pro Tag 35 topisch appliziert wird. Dieser Versuch zeigt, dass die Verbindung Ia keine Hautreizung verursacht, wenn sie in topischen Präparaten verwendet wird.

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Die obigen Versuche zeigen klar, dass 1,2,3,4-Tetra-hydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-[(E)-a-methylstyryl]naphthalin - Ia gut vertragen wird, und dass in den pharmakologischen angezeigten Dosen keine toxischen Symptome auftreten. Im 5 weiteren veranschaulichen sie die Wirkung des eben genann-- ten Naphthalinderivates in der Behandlung von Akne.

Obwohl die Verbindung Ia bekannt ist, wird aus Gründen der Vollständigkeit nachstehend deren Herstellung beschrie-j 10 ben.

10 g frisch destillierter Benzaldehyd wurden zu 60 g Triphenyl-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)äthyl]phosphoniumbromid gegeben. Das Gemisch 15 wurde während 30 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde gekühlt und in 600 ml Methanol/Wasser (6:4 V/V) gegossen. Das Gemisch wurde viermal mit Hexan extrahiert, die organische Phase einmal mit Methanol/Wasser (6:4 V/V) und dreimal mit Was-20 ser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit Hexan enthaltend 5% Aethylacetat über eine kurze Silicagelkolonne filtriert. Umkristallisation aus Hexan lieferte 1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-[(E)-a-methylstryryl)naphthalin als 25 farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 83-85°C.

30 35

Claims (9)

1. 3. Präparat zur Reduktion der Talg-Ausscheidung bei Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass es eine wirksame Menge an 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-[a- 20 methylstyryl]naphthalin als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält.
2. 4. Präparat gemäss Anspruch 3 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es von etwa 0,05 bis etwa 25 100 mg, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/l,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-[a-methylstyryl]naphtha-lin als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält.
3. 5. Präparat nach Anspruch 3 zur topischen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es von etwa 0,0005 bis etwa 10 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.-^ 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-[a-methylstyryl]-naphthalin als aktiven Bestandteil und einen pharmazeutisch 35 verwendbaren Träger enthält. . *
4. 6. Präparat gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das 1,2,3,4-Tetrahydro-l,1,4,4-tetramethyl-6-Ca-methylstyrylünaphthalin in einer Menge vorhanden ist, welche genügt, eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 2 mg 5 pro kg Körpergewicht bereitzustellen. '
5. 7. Präparat nach einem der Ansprüche 3-6, dadurch gekennzeichnet, dass der aktive Bestandteil 1,2,3 ,4-Tetrahydro-l ,1,4,4-tetramethyl-6-[(e)-a-methylstyryl]naphthalin 10 ist.
6. 8. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 oder eines Präparates gemäss einem der Ansprüche 3-7 zur Reduktion der Talg-Ausscheidung. 15
7. 9. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder N 2 oder eines Präparates gemäss einem der Ansprüche 3-7 /bei der Behandlung oder Verhütung von Akne.
8. 10. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder 2 oder eines Präparates gemäss einem der Ansprüche 3-7 / ' bei der Behandlung von fettiger Kopfhaut und fettigem Haar.
9. 11. Verwendung einer Verbindung gemäss Anspruch 1 oder ! 25 2 oder eines Präparates gemäss einem der Ansprüche 3-7 bei der Behandlung oder Verhütung von Seborrhoe einschliesslich Schuppen. w 30 35