LU85952A1 - Nouveaux composes hemiacetaliques et leurs applications - Google Patents

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LU85952A1
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hemiacetal
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liposomes
mixture
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LU85952A
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Henri Sebag
Guy Vanlerberghe
Alexandre Zysman
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Oreal
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Description

f - 1
Nouveaux composes hémiacétaliques et leurs applications.
L'invention est relative à de nouveaux composés porteurs d’une e fonction hémiacétal cyclique, leur préparation et leur utilisation en synthèse organique pour la préparation de composés chimiques "bien définis, ou en mélange, ou encore en technologie chimique dans différentes industries comme la cosmétique, la pharmacie, le diagnostic médical, le textile, l'agriculture, etc...
Il est important dans l’industrie chimique de pouvoir disposer de composés qui soient à la fois réactifs et stables.
La demanderesse a découvert de nouveaux composés faisant l'objet de la présente invention qui présentent ces avantages et sont réactifs vis-a-vis d'un grand nombre de composés chimiques ou de substrats divers (fibres, résines, poudres, feuilles,...) porteurs de çî groupements amine, thiol, hydroxyle,...
Ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de composés chimiques stables, ou encore être employés pour véhiculer "des substances actives" avec lesquelles ils réagissent en formant une liaison covalente labile, permettant ainsi de libérer, dans des conditions particulières, ces substances actives. Certains de ces composés peuvent être utilisés pour former des vésicules en milieu aqueux.
Les produits conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule :
'(CS,) -O-(CH-) / N H
1 η 1 p dans laquelle : -m, n, p et q sont égaux a 0 ou à 1, p étant différent de q, la somme m-r-n+p-f-q = 2 -A représente un enchaînement non-ionique choisi parmi les groupements et/ou £c3E^(OH)0/g, x désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre 0 et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre 0 et 20, r\ 7 -* L· s désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre 0 et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre 0 et 10, ; -u est égal à 0 ou à 1, sous réserve que lorsque u est nul, s et r sont également nuis, -R désigne : (i) un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comportant de 1 à 32 atomes de carbone, pouvant contenir dans la chaîne un ou plusieurs atomes â'oxygène ou porter un ou plusieurs groupements hydroxyle, (ii) un radical alcoylphényle, dont le radical alco-yle comporte 8 à 18 atomes de carbone.
Le groupement /C^H^COHJO/ représente les 3 structures suivantes : -CH2-ÇH-0- ; -CÏL-CHOH-CB^O- ; -CH-Cï^O- ch2oh ch2oh
On considère comme isomères deux composes pour lesquels les indices r et/ou s présentent la même valeur entière et dans lesquels : -soit les groupements /0^11,-(011)0/ décrits plus haut ont une structure différente, -soit les hétérocycles contenant la fonction hémiacétal de formule (X) ont une structure différente, -soit les deux à la fois.
Les mélanges de composés homologues, c'est-à-dire les composés ayant divers degrés de polymérisation dans lesquels r et/ou s ont une valeur moyenne statistique, ou ayant éventuellement des longueurs de chaîne hydrocarbonée différentes, font également partie ce l'invention.
Les dérivés hémiacétaliques de l'invention sont obtenus par oxydation a l'acide périodique ou son sel de sodium , des éthers de (poly)glycérol comportant un groupement dihydroxy-1,2 propylëther terminal et en outre un troisième groupement hydroxyle en position jj -ouY -du groupement éther.
Les éthers de (poly)glycerol utilisables dans le procédé conforme à l'invention, peuvent être représentés par les formules ci-après : » ' “t î R _ 0 — A -£ CH2— CH-o]-H (IIA) CH,OH 2 H O — A -£ CH2— CHOH -CE2oJ- H (IIB) 2 R— O — A CH ŒL—O-CHs— CHOH-CH„OH (IIC) j 2 2 2 ch2oh R- CHOH- CK2- O — CH2-CHOH-CH2OH (IID) dans lesquelles R et A ont les significations indiquées ci-dessus.
4 «
H
La préparation des hémiacétals conforme à l’invention peut être schématisée par les réactions suivantes :
î Réaction A Réaction B
R-0-A-CHo-CH-0-CE„-CH0H R-O-A-CE.-CHOE-CE -O-CE -CH0H-CEo0H
L \ L \ L IL L
ce2oe ch2oh HIO HIO.
4 4 ^ f yr RH)-A-CH0--CH-(>-CH0--CÎS: £ + HC^° R-O-A-CH -CHOE-CE -O-CH -C^ ° + HC"^ 2 , 2 "ti "-H 2 2 2 "Έ "Ή
CE2OE
I Cyclisation J, Cyclisation 0--CH„ CE„- 0
! QfJ /2 V
R-O-A-CH -CH C'^„ R-0-A-CHo-CH XCH„ L \ /"-'-H ^2 ce2- 0' 0- C-OÏÏ
(IA) (IB) E
Réaction C Réaction D
r-o-a-ce-ce2-choe-ce2oe r-ceoe-ce^ocEj,—choh-ce2oe I ce2oe HIO. HIO.
4 4 Ψ R-O-A-CH-CH.-O-CH.-Cf ° + HC'f _ R-CHOH-CH -O-CH -Cf-° + HC^ ?
I Z Z ü '-il Z Z - H 'H
ch9oh î *"* } i ! , . i ψ Cyclisation Cyclisation : CH0-O . CH0--0 R-O-A-CE CH9 R-CH CH9
; x CH.-0 —A-H ' 0---fl- E
L \ '
; OH OE
; " (IC) . (ID) ί 5
Les mélanges d'éthers de poly'glycérol utilisés dans le procédé conforme à l'invention peuvent contenir dans de faibles proportions des éthers de monqglycérol ne possédant pas le troisième groupement « OE en position β ou ^ du groupement éther. Ces composés sont oxydés en éther d'ëthahal dont la présence n'est pas préjudiciable et ils peuvent éventuellement être éliminés.
Les éthers de polyglycérol, nécessaires à la synthèse des produits de l'invention sont préparés selon des procédés connus. Ils peuvent être préparés en particulier à partir d'alcools ROH ou d'alcools (poly)éthox3Tlés de formule 5.-0-(02^0) — H, dans laquelle R et r ont les significations indiquées ci-dessus, selon les procédés suivants :
On effectue sur un alcool un mélange d'alcools, un alcool (poly)éthoxylé ou un mélange d'alcools polyéthoxylés, une (poly)- addition : -soit d'épichlorhydrine, suivie d'une hydrolyse comme décrit dans les brevets français 1 477 048 et 2 465 780; -soit de tertiobutylglycidyléther, suivie d'une hydrolyse comme décrit dans le brevet français 2 087 785; -soit d'allylglycidyléther, suivie d'une purification pour isoler le produit de monoaddition et enfin une hydroxylation comme décrit dans le brevet français 1 484 723.
Les éthers de glycêrol de formule (IID) sont obtenus selon des moyens classiques, par exemple par addition de glycérine ou de ses dérivés à un époxyde.
Les himiacétals sont préparés à partir des éthers de (poly) glycêrol répondant aux définitions mentionnées plus haut.
Les éthers de (poly)giycérol pourront être utilisés : -soit à l'état de produit unique et pur, -soit ε l'état de mélange d'isomeres, -soit ä l'état de mélange d'isomères et d'homologues.
Les produits purs, les isomères et les homologues sont définis comme indiqués ci-dessus.
Les himiacétals purs sont obtenus soit a partir ces éthers de (pcly)glycêrol purs, soit isolés à partir de mélanges par distilla < - 6 tion, HPLC (chromatographie en phase liquide sous haute pression) préparative ou tout autre procédé.
La réaction d'oxydation des éthers de (poly)glycérol s’effectue . en solubilisant au préalable dans l'eau ou dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, dans les proportions variant de 5 à 30% de matière active, les composés de départ. A cette solution, on ajoute à une température comprise entre 10 et S0°C, et de préférence entre 20 et 40°C, de l'acide mëtapëriodique ou son sel de sodium, additionné de son poids d'eau â raison de 1 à 1,1 mole par groupement terminal -CHOH-C^OE de composé(s) IIA, IIB, IIC ou XXD. L'agitation est maintenue de quelques dizaines de minutes à plusieurs heures. L'acide périodique en excès et l'acide iodique formés sont éliminés, soit par lavage à l'eau soit par filtration sur gel ou sur silice.
Les composés hémiacétaliques conformes à la présente invention se caractérisent en particulier par leur réactivité vis-à-vis des alcools, des amines, des thiols, des amino-acides basiques, des protéines, des polymères porteurs de groupements amines-primaires, etc...
Ils peuvent réagir avec des amines primaires tels que des alkyl (crc ^g)amines, des arylalkylamines comme la benzylamine; des amines primaires à fonction (s) alcool, en particulier la monoéthanol amine, la diglycolamine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, l'amino-2 méthyl-2 propane-diol-1,3, la glucamine.
La réaction avec les amines est conduite à température ambiante dans un solvant tel que l'eau ou le méthanol. On obtient une base de SCHIFF qui est réduite par des agents réducteurs tels que BNaE^ ou BNaCNEg, cette réaction peut conduire à des composés représentés par les formules générales suivantes : R-0-A-C3H5 (OH) -0CH?-CH2-KHR1 ( IV) lorsque l'nëmiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHOH-CE^-O-CH^-CH^ NHR^ (IV) lorsque l'heniacetal de départ a pour formule IB dans lesquelles R et A ont les mêmes significations que ci-dessus et R^ représente le reste de l’amine primaire.
Or peut également faire réagir avec les hlmiacetsls conformes à l'invention, des ciamines primaires-tertiaires tels que la dimethy*- * ‘ 7 aminoâthyl amine, la dimëthylaminopropylamine, la diéthylaminolthyl-·· . amine ou la diéthylaminopropylamine.
Les hémiacétals définis ci-dessus réagissent également avec des : polymeres naturels ou synthétiques porteurs de groupements amines primaires ayant un poids moléculaire inférieur ou égal à 1 000 000 tel que le chitosane, les polyêthylèneimines, les polyvinylamines.
D'autres composés â groupement amine susceptibles de réagir avec les hémiacétals sont choisis parmi les aminoacides comme la lysine, les protéines tels que par exemple la trypsine, le glutathion, la polylysine ou alors des immunoglobulines du type IgG ou d'autres anticorps.
On peut également amener à faire réagir avec les hémiacétals conformes à l’invention des mercaptans R2 SH où R2 désigne un radical alkyle en C^-C^g, mono ou polyhydroxyalkyle en CrC18’ tels que par exemple le thioéthanol ou le tnioglycérol. On peut aussi faire réagir des amino acides soufrés R2~SH où R2 désigne le reste de l'amino-acide, comme par exemple la cystéine.
La réaction est conduite dans ce cas entre 30 et 70°C dans des solvants comme le méthanol ou l'éthanol et elle est catalysée par l'acide chlorhydrique. On obtient dans ce cas suivant la proportion des réactifs, soit des thiohëmiacétals représentés par la formule générale : /-0--^CH2^q* SE2 wo>ua-(cVït( X" <v>
(CHJ--0-(CH„) ; X H
- î. U i. p dans laquelle L, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées en liaison avec la formule (I) et R0 représente le reste du thiol.
La réaction avec les thiols précités peut conduire également à des dithic-acétals représentés par les formules : R-0-A-C3H5(0H)CH2-CH(SF>2)2 (VI) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHOH-CH^-O-CH^CHiSR,), (VI’) lorsque l’hémiacétal de départ a pour formule ID dans lesquelles h et A ont la même signification qu'indiqué ci-dessus et R? représente le reste du thiol.
• s
Les hémiacétals de formule (I) peuvent egalement réagir avec des alcools linéaires ou ramifiés, de formule R^ÛE où représente un radical hydrocarboné en C^-C^g.
La réaction est conduite dans ce cas à une température comprise entre 30 et 70°C et elle est catalysée par des acides tels que l’acide sulfurique ou des acides de Lewis comme BF^. On obtient dans ce cas des acëtals répondant à la formule : /-ο-(CE,)·, 0R3 W»uA-(CH2)m-( V (VII)
(Oy—°-(Ce2)/ H
dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées ci-dessus et R^, représente le reste de l’alcool.
Comme alcools, on peut citer les monoalcools en C^-C^g tels que par exemple l’éthanol, le butanol ou le dodécanol.
Les hémiacétals de formule (I) peuvent aussi réagir avec des phénols ou des alkylphénols de formule R^OH où R^ représente un radical phinyle éventuellement substitué ou alkylphényle dans des conditions similaires à celles décrites pour la réaction avec les alcools. On obtient des acétals de formule VIII : /-0 “ <CH2>V / «4 R«VA-<cVs< <TOI>
(CHj) — 0 --(CHPji ' B
dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées ci-dessus et R^ représente le reste du phénol. Comme phénols on peut citer le phénol, le résorcine, l’octylphénol ou le nonylphénol.
Les composés conformes à l’invention peuvent également subir une réaction de réduction telle que par exemple au borohydrure de sodium (BNaE^) pour conduire à des alcools répondant aux formules : R-O-À-C H (OH)-0-CH2-CH90H (IX) lorsque l’hémiacetal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou R-CHQE-CH2-0-CE2-CH20H (IX’) lorsque l’hémiacétal de départ a pour formule IL.
Les composés résultant des différentes réactions décrites ci-dessus et représentés notamment par les f:rrrles IV, IV’, V, VI, VI’, VII, VIII, IX et IX* sont nouveaux et constituent ut autre objet de 1’inven tu on.
‘ ' 9
Ces composés ou mélange de composes peuvent recevoir des appli-, . cations diverses.
Lorsque les hemiaeétals, objet de l’invention, sont porteurs d’une chaîne aliphatique longue, comportant par exemple au moins 12 atomes de carbone, ils possèdent des propriétés tensio-actives et peuvent être dispersibles ou solubles dans l’eau selon les valeurs de r et s. Parmi les produits dispersibles dans l’eau, certains présentent en particulier la propriété de former des vésicules ou liposomes.
Ces produits se présentent généralement sous forme de sphérules dispersées dans un milieu aqueux, et sont constitués par des couches multimoléculaires, et de préférence par des couches bimoléculaires
O
ayant une épaisseur approximative de 30 à 100 A (voir en particulier l’article de BANGHAM, STANDISH et WATKINS J. Mol. Biol., 13, 238 (1965). On utilisera pour une question de facilité le terme liposome pour désigner ce type de produit.
Les liposomes peuvent être obtenus en particulier suivant le procédé décrit dans le brevet français n° 2 315 291 de la demanderesse, selon lequel on prépare une dispersion de sphérules constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse en mettant en contact, d’une part un hémiacétal ou un mélange d’hémi-acétals de formule (I) dans laquelle R désigne un groupement ayant de préférence au moins 12 atomes de carbone, et d’autre part la phase aqueuse à encapsuler dans lesdites sphérules, en agitant pour assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire, en ajoutant ensuite un liquide de dispersion eu quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et en secouant énergiquement pendant un temps variant entre 15 minutes et 3 heures environ.
Le rapport pondéral, entre la phase aqueuse à encapsuler mise au contact avec les hemiaeétals conformément à l’invention et les hémi-acétals formant la phase lamellaire, est compris entre 0,1 environ et 3 environ.
Le rapport pondéral de la phase de dispersion, que l’on ajoute, à la phase lamellaire, eue l’on disperse, est compris de préférence entre 2 environ et 100 environ, la phase de dispersion et la phase aqueuse à encapsuler étant de préférence isoosmotiques.
’ ' 10 .
La phase de dispersion est une solution aqueuse contenant éven— - tuellement des substances actives.
L’agitation est réalisée au moyen d’un agitateur à secousses et le procédé peut être mis en oeuvre â la température ambiante ou à une température plus élevée suivant la nature de 1’hémiacétal. Il est .. également possible de soumettre la dispersion de spherules â un traitement aux ultrasons lorsqu’on souhaite obtenir des liposomes ayant un diamètre moyen inférieur à 1000 A.
Un autre procédé de préparation peut consister à utiliser le procédé dénommé REV (reverse-phase évaporation vesicle) ou évaporation en phase inverse décrit dans Proc. Natl. Acad. Sei. USA. Vol. 75 N° 9 p. 4194-4198 (1978) par SZOKA et PAPAHADJ0P0UL0S.
Différents additifs peuvent être associés en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des liposomes.
On peut citer à cet effet des alcools et diols à longue chaîne, des stérols par exemple le cholestérol, des amines à longue chaîne et leurs dérivés d’ammonium quaternaires, des dihydroxylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d’aminoalcools à longue chaîne, leurs sels et dérivés d’ammonium quaternaires, des esters phosphoriques d’alcools gras, des alkylsulfates ou d’autres lipides du type de ceux définis dans le brevet français n° 2 315 991 et plus particulièrement des lipides comportant une chaîne lipophile longue de 12 à 30 atomes de carbone saturée ou insaturée, ramifiée ou linéaire telles.que par exemple des chaînes oléïque, lanolique, tetradé-cylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényle. Le groupement hydrophile de ces lipides peut être un groupement ionique ou non ionique. A titre de groupements non ioniques, on peut choisir des groupements dérivés de polyéthylèneglycol. Lorsque le groupement hydrophile du lipide formant la phase lamellaire est un groupement ionique, on peut choisir par exemple comme lipides à groupement hydrophile, un composé amphotere, anionique ou cationique. On peut ainsi utiliser des éthers de polyglycérol tels que ceux décrits dans les brevets français n° 1 477 048, 2 091 516, 2 465 780 et 482 128.
Comme cela est bien connu, la phase aqueuse a encapsuler peut Etre de l’eau ou une solution aqueuse de produits acrifs tels que par 11 exemple des substances ayant un intérêt pharmaceutique, alimentaire nutritif ou des substances ayant une activité cosmétique.
Pour ce qui est des substances ayant une activité cosmétique, on peut par exemple utiliser des produits destinés aux soins de la peau, du cheveu tels que par 'exemple des humectants comme la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l’inositol, l’acide pyrrolidone car-boxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiels tels que la dihydroxyacétone, 1’ërythrulose, le glycéraldéhyde, les ^-dialdéhydes tels que l’aldéhyde tartrique éventuellement associés à des colorants; des agents antisolaires hydrosolubles, des antiperspi-rants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, épilatoires; des eaux parfu-- mées; des extraits de tissus animaux, végétaux tels que des proté ines, des polysaccharides, du liquide amniotique; des colorants hydrosolubles, des agents antipelliculaires, des agents antisébor-rhéiques, des agents oxydants tels que des agents de décoloration comme l'eau oxygénée, des réducteurs tels que l'acide thioglycolique et ses sels.
Comme substances pharmaceutiques actives, on peut citer les vitamines, les hormones, des enzymes tels que la super oxyde dismu-tase, des vaccins, des anti-inflammatoires tels que l’hydrocortisone, des antibiotiques, des bactéricides, des agents cytotoxiques ou anti-tumoraux.
Un objet de l’invention est constitué par les liposomes ou sphërules en dispersion obtenus en mettant en oeuvre au moins un hémiacétal de formule 1 et ayant un diamètre compris entre 0,1 p et 5 p.
Une application particulièrement intéressante ces liposomes définis ci-dessus est la réaction à leur surface avec des composés ou produits porteurs de fonctions alcool, thiol ou srine et formation d’une liaison covalente.
Dans le cas de réactions avec des composes ou produits porteurs de fonctions amine, la réaction pourra être suivie d'une réduction avec des agents réducteurs tels eue BNaïï, et BKa(Cîï)E~ pour ferrer une liaison covalente entre le produit porteur de fonction amine et le liposome.
V < π » I '
Des produits porteurs de fonction amine utilisables peuvent être des protéines contenant de préférence des restes lysyl en particulier au moins 20 radicaux lysyl. On peut citer à cet effet les immunoglobulines telles que IgG.
Une application intéressante de ce type de réaction est le couplage d'anticorps spécifiques ou anticorps monoclonaux avec des liposomes contenant des substances cytotoxiques ou susceptibles de modifier le comportement d'une cellule. Les anticorps sont alors capables de diriger, spécifiquement les liposomes et leur contenu vers des cellules cibles.
Une autre application est dans les méthodes de diagnostics médicaux telles que par exemple dans une méthode de visualisation de .; 1'hémoagglutination dans la détermination du Facteur Rhésus par une interaction anticorps/antigène.
.= Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLE 1
Le mélange de composés polyhydroxypropylène éther :
C16H33°-fCH2?H0-h H
L CH20H -J n n ayant une valeur statistique moyenne d'environ 3 est préparé suivant le brevet français 1 477 048.
232 g du mélange ci-dessus sont solubilisés dans 2,5 1 de mê-thanol. A cette solution on ajoute, en une demi-heure et à température ambiante, 126 g d'acide métapériodique additionné de son poids d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant trois heures. On ajoute alors 2 litres d'eau.
On observe une abondante précipitation d'un solide blanc.
Il est recueilli par centrifugation puis lavé a trois reprises avec 200 cc d'eau bouillante.
Après séchage, on isole 200 g d'un produit d’aspect cireux, très légèrement teinté en jaune et fondant au-dessous ce 50°C.
Ce produit est un mélange statistique de dérivés hemiacéta-liques. Les composés purs sont isolés en soumettant le mélange ci- fc f t %, dessus â une chromatographie liquide préparative sous haute pression (K.P.L.C.)
Les conditions de la chromatographie sont les suivantes : . Echantillon : 67 g solubilisés dans 100 cc de dichloromithane.
. Phase : 1 kg de Kieselgel 60 H de Merck (gel de silice 60 H, vendu par MERCK).
Compression de la phase : 9 bars.
. Eluant : dichlorométhane ; méthanol = 85:15.
Pression d*élution : 9 bars.
On isole respectivement : 26 g, 13 g et 6 g des composés I, II et III.
Composé I
0--V OH
C16ïï330CH2 \_0 /\ H
. Solide blanc de point de fusion : 70°C
. Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 70,34 · 70,07 H 11,81 11,76 . IR : allongement C—0 1150, 1120 et 1065 cm absence de bande C = 0 13 . Le spectre RMN C est conforme à la structure du composé I.
Composé II
0--.
/ \ , OH
C, ,E„„0CE„CH0CEo-( 'yy ic JJ 2. 2 \ X-
\-0 X H
CH20E
. Solide blanc de point de fusion : 56cC
. Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 66,63 66,7 E 11,18 11,2 13 . Le spectre RMN C est conforme à la structure ci-dessus.
. Spectroscopie de masse sur dérivé silylé 0H = 051(01:-)., 11^-15=561.
» 14
Composé III
C16H33° -f ]W"° ~T-Cv{ V
L | J2 X-O^E
CE,OK
. Solide blanc de point de fusion 50°C . Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 64 64,41
H 10,74 10,S
EXEMPLE 2 A 521 g (2,15 moles) d'hexadécanol fondu, on ajoute 18,38 g de solution de méthylate dans le méthanol à 5,82 meq/g. On ajoute ensuite à 150°C et en 1 h 30, 164 g (1,43 mole) d*allylglycidyléther et ;; on maintient encore l’agitation pendant 1 heure. Le produit est ensuite lavé ä l’eau bouillante jusqu'à neutralité, puis distillé sous 0,01 mm Hg. On recueille 128 g d’une fraction liquide distillant à 172°C et qui est constituée d’un produit unique : c16h33och2chohch2och2ch = ch2
Ce composé est soumis à une hydroxylation comme il est décrit dans le brevet français 1 531 010 pour obtenir le dérivé :
C16ïï33OGH’CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH
On dissout 126 g du composé ci-dessus dans 2 litres de méthanol. A cette solution on ajoute, en une demi-heure et à température ambiante, 82 g d’acide métapériodique additionné de son poids d’eau.
Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures. On observe la formation d'un précipité. Pour accentuer la précipitation, on ajoute 2 litres d’eau. Le solide est essoré. Repris avec 2 litres de chloroforme et lavé avec 3 fois 200 cc d’eau. Après séchage, on recueille 104 g d'un composé de formule : r~ °\ CH3CH2CH7 (ch9> , ocs7-/ /
' 0.-yà_0E
Ή 15 . C’est un solide blanc de point de fusion : 92°C.
. Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 70,34 70,28 E 11,81 ‘ 11,8 i 3 . Le spectre Ε>ΣΝ~ C est conforme à la structure ci-dessus.
EXEMPLE 3 A 403 g (1,66 mole) d'hexadécanol fondu, on ajoute 1,8 cm3 de BFß, Et20 et on porte le mélange à 70°C. A cette température, on ajoute en 1 heure, 190 g (1,66 mole) d’allylglycidyléther et on maintient le chauffage pendant 1 heure. Le mélange est lavé plusieurs fois à l’eau bouillante puis on le distille sous 0,01 mm Hg. On recueille 228 g d’une fraction distillant à 175°C et qui contient les deux composés : C16ïï33OCH2CHOHCH2OCE2CH = CH2 c]L6h33oçhch2och2ch = ch2 ch2oh
Ce mélange est soumis à une hydroxylation comme il est décrit dans le brevet français 1 531 010 pour obtenir les dérivés : C16ïï33OCH2CHOHCH2OCH2CHOHCH2OH et cχ6h33ochch2och2chohch20H ch2oh
On dissout 50 g du mélange ci-dessus dans 700 cm3 de méthanol.
On traite la solution dans les memes conditions qu’à l’exemple 2 avec 31 g d’acide metapériodique additionné de son poids d’eau. Après 3 heures d’agitation, on ajoute 700 cm3 d’eau. Le solide formé est essoré, repris avec 700 cm3 de chloroforme et lavé avec 3 fois 75 cm3 d’eau. Apres séchage, on recueille £(.* g du mélange de composes suivants : , - 16 =16^3^2-/ ^ « ο—-y—oh
H
/0"~Λ / \ 0H
C16ïï330"( X
\ ; H
>. / . C'est un solide blanc de point de fusion : 83°C.
Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 70,34 70,62 H 11,81 11,85
Par chromatographie en phase gazeuse ce mélange présente deux pics dont le plus abondant se superpose avec le pic du composé de l'exemple 2.
La spectroscopie de masse montre que les deux composés ont bien ^ «J- la même masse : M -18 = 340.
La spectroscopie IR montre l'absence de la bande caractéristique des aldéhydes.
EXEMPLE 4
Dans 25 cm3 d'éthanol absolu, on dissout 1,79 g (0,005 mole) de l'bimiacëtal (I) préparé suivant l'exemple 1. On ajoute à cette solution 3 cm3 d'éthanol saturé d'HCl puis 0,9 g (0,01 mole) de butylmercaptan. Le mélange est agité 10 heures à température ambiante. On l'évapore à sec.
Le solide est repris à l'hexane et lavé plusieurs fois à l’eau.
=- i,e mélange obtenu est soumis s une HPLC préparative (memes concitxons qu'à l'exemple 1, mais avec du dichlorométhane comme éluant).
* 17
On isole d’une part 0,3 g d’un thioacétal de formule :
0—-V
/ \/ “VHjCHjjCHj
C15H31CE2œE2-^\_ 0X H
T 1 . Le spectre RMN C est conforme à cette structure.
On isole d’autre part 0,5 g d’un dithioacétal de formule : .. SC^CI^C^C^ C15H31CE2OCH2CHOCH2C® | SCI^Ci^CI^CE^
CH OH
13 1 . Le spectre RMK C est conforme S cette structure.
EXEMPLE 5
Dans 50 cm3 d’une solution d'HCl dans le mêthanol (2,6 N), on dissout 3,58 g (0,01 mole) d’hémiacétal (I) préparé suivant l’exemple 1. A cette solution, on ajoute 1,95 g (0,025 mole) de mercaptoéthanol en solution dans 30 cm3 de mêthanol. La solution est chauffée 6 heures à 50°C puis évaporée à sec. Le mélange est soumis à une HPLC préparative (mêmes conditions qu’à l'exemple 1, mais avec l'ëluant : dichlorométhane : isopropanol = 90:10).
On isole 1,5 g d’un solide pâteux. C’est le dithioacétal :
^ SCH2CH2OH C15H31CE2“°“CH2“CHOCH2CH
| sch2ch2ok
CH, OH
. Le spectre RMK C est conforme à cette structure.
Analyse élémentaire : = a Calcule Trouvé C 60,48 60,57 H 10,48 10,5 S 12,9 12,66 18 EXEMPLE ΐ
Dans 55 cm3 de méthanol, on dissout 2 g (0,006 mole) d’hemi-aeétal (I) préparé suivant l’exemple 1. On ajoute à cette solution 0,41 g (0,006 mole) de butylamine. Le mélange est agité à température ambiante. On observe une précipitation qui s’accentue dans le temps.
- Après 4 heures d’agitation â température ambiante, on isole par filtration 1,85 g d'un solide blanc.
1 g de ce solide est redissout dans 30 cm3 de méthanol. On ajoute à cette solution 0,092 g (0,0024 mole) de borohydrure de sodium et on agite 3 heures à température ambiante. On ajoute alors 1 goutte d’acide acétique. On évapore à sec. On reprend au dichlo-rométhane et on lave la solution à l'eau.
Après évaporation de la phase organique, on redissout le solide dans l’éther auquel on ajoute quelques cm3 d’éther saturé d'HCl.
On isole par précipitation 0,7 g d’un solide blanc de point de fusion : 100°C et de formule : C15H31CH2OCH2CHOCH2CH2NHCH2CH2CH2CH3 , HCl
CH„0H
13 7 . Le spectre RMN C est conforme à la structure ci-dessus.
EXEMPLE 7
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 3,58 g (0,01 mole) de l’hëmiacëtal (I) préparé selon l'exemple 1. A cette solution, on ajoute 1 cm3 d'une solution normale d'acide sulfurique, puis 1,07 g (0,01 mole) de benzylamine.
La solution est agitée â température ambiante. Un solide précipite en cours de réaction. Âpres 3 heures d'agitation, on l'isole par filtration.
2,24 g de ce solide sont redissous dans 30C cm3 de méthanol. On ajoute 0,185 g de borohydrure de sodium et on maintient l'agitation pendant 1 h 30. On ajoute alors 1 goutte d’acide acétique. On évapore à sec. On reprend le solide au dichlorométhane. On lave la solution organique à l'eau. Après évaporation du dichlorométhane, on recueille une huile. Cette huile est redissoute dans l'éther. On précipite un solide blanc par addition de quelques cm3 d'éther saturé d'HCl. On isole 1,7 g d'un solide blanc de point ce fusien : 105°C.
13 19 *
Sou indice d'acide est de 2,22 meq/g. Le spectre RMN C est conforme à la structure suivante / \ HC1
C15H31CH2OCH2ÇHOCH9CH2NHCH2-^ J
ch2oh \-/ EXEMPLE 8
Dans AO cin3 de tétrahydrofurane, on dissout 2 g (0,0056 mole) d’hëmiacétal (I) préparé selon l’exemple 1. Puis 2,08 g (0,011 mole) de dodécanol. A cette solution, on ajoute 16 mg de BF^, Et^O et on la porte ensuite 8 heures à 70°C.
. Le solvant est évaporé et le solide est soumis à une HPLC comme dans l'exemple 1, mais sur Lichroprep Si 60 et avec comme éluant le système hexane : acétate d'éthyle =9:1.
On isole 2 g d'un solide blanc de point de fusion : 58°C.
Il s'agit de l'ensemble des deux isomères ci-dessous : 0-- 0R=axial et équatorial
/ \ °R
c15h31ch2och2—/ X
'-'0y H OR=OCH2(CH2)8-CH2CH2CH3 13 . Le spectre RMN est conforme à la structure ci-dessus.
Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 74,65 74,55 E 12,92 13,01 EXEMPLE 9
Dans 30 cm3 de mëtnanol, on dissout 3 g (0,0054 mole) d'hémi-acétal préparé selon l'exemple 2. On ajoute 10 gouttes d'i^SO^ÎN) et on chauffe la solution 3 heures â 6GcC. La solution est ensuite évaporée a sec. Le solide est repris au dichloronethane et lavé à l'eau. Ou évapore a sec. On obtient 2 g de solide que l'on soumet s η L u une HPIC cocime dans l’exemple 1 avec le dichlorométhane comme élusnt. On isole 2 fractions. L’une de 0,3 g contient le composé pur : _0 / \
C15H31Cfi20CE2-\ / (D
N0--f-- OCH3 (eq)
H
L’autre fraction de 1,5 g contient en mélange le composé (I) et le composé (II) : / °\ c15ïï31ch2och2-\ CH)
ο--jL— H
0CH3 (ax)
Analyse élémentaire :
Calculé Trouvé C 70,92 70,79 H 11,90 12,01
. point de fusion : 58°C
. Spectroscopie de masse : les deux composés présentent le même pic moléculaire M+-32 (perte de méthanol)= 340 13 . Les spectres RMN C sont conformes aux structures des composés I et II.
EXEMPLE 10
Dans 50 cm3 de méthanol, on dissout 1 g (0,0028 mole) d'hemi-acétal (I) préparé selon l’exemple 1. A cette solution, on ajoute 0,1 g (0,0026 mole) de borohydrure de sodium. On agite 1 h 30 à température ambiante. On ajoute 1 goutte d’acide acétique.
On évapore à sec. On reprend au dichloroséthane. On lave a l’eau. On isole 0,87 g d’un solide blanc de point de fusion : 66°C, et de structure : *
C15H31CH2OGE’?HOCH2CH2OK
ch2oh 13 . confirmée par le spectre RMN C.
EXEMPLE 11
Dans 45 cm3 de inéthanol, on dissout 0,5 g (0,016 mole) d’hëmi-acétal (II) préparé selon l'exemple 1, puis on ajoute 0,04 g (0,0011 mole) de borohydrure de sodium. On maintient l'agitation 3 heures à température ambiante. On ajoute 1 goutte d'acide acétique. On évapore à sec. On reprend au d i chlor orné thane et on lave ä l’eau. On obtient 0,3 g d'un composé pâteux fondant vers 50°C, de structure : 16 17 18 20 21 23 24
, C. I-H.aiCH.,OCH„CHOCH„CHOCH„CH OH
* 10 il Z Z) 2| 22 ch9oh ch oh 13 1 l . confirmée par le spectre RMN C.
. Spectroscopie de masse : dérivé silylé avec OH = OSiCCH^)^
Pic M++H=651.
EXEMPLE 12
Préparation d'une dispersion de vésicules actifs.
On part des produits suivants : . dérivé di(hydroxypropylèneoxy) C16H33°(CH2CH°)2-H : 1,188 g ; ch2oh - hémiacétal II préparé suivant l'exemple 1 : 1,188 g; - cholestérol : 2,375 g; - dicêtylphosphate : 0,25 g; • - solution aqueuse contenant 0,02% de NaNg : 95 g.
Mode opératoire
Aux 5 g de lipides fondus (ôG-80"C), on ajoute lentement sous agitation manuelle les 95 g de solution aqueuse de NaNg. La dispersion formée est affinée par ultradispersion (Polytron 20.000 t/mn) puis par sonication.
* * ο 2
La dispersion obtenue, stable pendant plusieurs mois, est constituée de vésicules mono- ou multilamellaires non floculées dont le diamètre moyen mesuré à l’aide du Coulter N4 (Coultronics) se situe entre 100 et 150 nm et dont le potentiel de surface (potentiel Zêta) mesuré à l’aide d’un laser Zmeter 501 est voisin de -60 mV.
Réaction des vésicules avec la protéine
La dispersion de vésicules est diluée par une solution de tampon borate (l^B^Oy : 10 mM, NaCl 60 mM, KaN^ 3mM) jusqu’à une concentration finale de 20 mg de lipides/ml de dispersion.
A 4 ml de cette dispersion, on ajoute en 10 mn, sous agitation, 4 ml de solution de Trypsine Sigma - à 60% de pureté - (à 20 mg/ml de solution tampon).
Le mélange est ajusté à pH = 9,5 par addition de NaOH N et laissé sous agitation à température ambiante pendant environ 2 heures. On ajoute ensuite 60^ul de solution de NaBH^ ( à 10% dans le tampon) fraîchement préparée (soit 3,6 moles de NaBH^ par mole de hémiacétal de formule (II).
Le mélange est agité pendant 1 heure puis laissé une nuit au repos à température ambiante.
Les vésicules et la trypsine libre sont séparés par filtration sur colonne Séphadex G 200 (dépôt de l’échantillon : 3 ml, éluant tampon borate pH : 8,4, élution ascendante, débit : 0,5 ml/mn).
Les vésicules obtenus ont un diamètre moyen compris entre 100 et 200 nm et contiennent environ 9 mg de Trypsine par g de lipides.

Claims (39)

1. Composé répondant à la formule : -0 -(CE2^ OH K mn A - (0¾)^ -/ X (I) MCE,) - 0—(CH.) ' λ H 2 n ' · Z’ p dans laquelle m, n, p, q sont égaux à 0 ou à 1, p étant différent de q et la somme m + n + p + q est égale à 2, A représente un enchaînement non ionique choisi parmi les groupes : *C2H40*r et/ou ec3H5(0ïï)0>s, dans laquelle r désigne un.nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre 0 et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre 0 et 20, s désigne un nombre pouvant prendre toutes les valeurs entières comprises entre 0 et 5 ou une valeur moyenne statistique comprise entre 0 et 10, u est égal à 0 ou 1, sous réserve que lorsque u = 0, s et r sont également nuis, R désigne i) un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 32 atomes de carbone pouvant contenir dans la chaîne un ou plusieurs atomes d'oxygène ou porter un ou plusieurs groupements 0H ou ii) un radical alcoyl(Cg-C^g)phényle.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu’il répond à la formule : / 0- CE9\ / 0H R-0-A-CH„-CH C (IA) X X x X CH2- oy - h dans laquelle R et A ont les significstioni inddcuées dans la revendication 1. 3» Compose selon la revendication 1, caractérisé par le fait * qu’il répond à la formule : ft Ο Λ i- *t /CE2 °χ R-O-A-CI^-CH CH2 (IB) \ 0 -C —OH i dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la revendication 1.
4· Compose selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu’il répond ä la formule : ^ch2-0^ R-O-A-CH CH„ (IC) \ ^ 2 CH„-0—C—H
2. OH dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la revendication 1.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il répond à la formule : XCH2- °\ R-CH CH2 (ID)
0- C-H OH dans laquelle R a les significations indiquées dans la revendication 1.
6. Composé selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que R désigne un radical alkyle ayant entre 1 et 18 atomes de carbone.
7. Compose selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le groupement : fC3H5(0H)0? désigne l’une quelconque des structures suivantes : -CI^-ÇHO- , -CH2-CHCH-CE20- , -CH-CK,/'·- ch2oh Ah9oe î ces trois structures pouvant être présentes ensemble lorsque s est supérieur â 1.
8. Mélange de cempesés retendant à la formule définie dans l’une quelconque des revendications 1 a 7. „ 9. Mélange selon la revendication 8, caractérisé par le fait qu’il comprend en plus des éthers d’ëthanal.
10. Procédé de préparation des composes ou mélanges définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l’on procède à l’oxydation à l’acide périodique ou son sel de sodium d’éthers de (poly)glycérol comportant dans la partie hydrophile un groupement dihydroxy-1,2 propyléther terminal et en outre un troisième groupement OH en position ou du groupement éther suivi de la cyclisation.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que les éthers de (poly)glycérol sont choisis parmi les composés de formule : R - 0 - A £ CH2 - CH - 0 J-j-H (IIA) ch2oh R - 0 - A £CR2 - CHOH - CE^O -Η (IIB) R-O-A-ÇH- CH20 - - CHOH - CH20H (IIC) ch2oh R - CHOH -CH2 - 0 - CH2 - CHOH - CH70H (IID) dans lesquelles R et A ont les significations indiquées dans la revendication 1.
12. Procédé selon l’une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction d'oxydation dans un milieu aqueux ou alcoolique contenant 5 à 30% d'éthers de (poly)glycërol que l’on ajoute à cette solution à une température comprise entre 10 et 80°C de l’acide périodique ou son sel de sodium.
13. Procédé de préparation d’amines caractérisé par le fait que l’on fait réagir un composé ou un mélange de composés tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 9 avec une amine pri-maire.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que l’on fait réagir les composés definis dans l’une quelconque des revendications 1 à 9 avec une alkyl(C,-C1 g)amine, une arylalkylamine, 26 une amine primaire à fonction(s) alcool et qu'après réduction avec BNaH^ ou BNa CNH^» on obtient les composés de formule : r-o-a-c3h- (oh) -o-ch2-ch2-nhr1 (IV) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou r-choh-ce2-o-ch2-Ch2nhr1 ( IV * ) lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID selon la revendication 5 dans laquelle R, A ont les mêmes significations que celles indiquées dans la revendication 1 et R^ représente le reste de l'amine primaire.
15. Procédé de préparation de thiohemiacëtals ou de dithïo-acétals, caractérisé par le fait que l'on fait réagir les hémiacétals ou leurs mélanges tels que définis dans l'une quelconque des re- - vendications 1 à 9 avec un mercaptan de formule R2SH où R2 désigne un radical alkyle en C^-C-^g, mono ou polyhydroxyalkyle en C^-C^g ou le reste d'un amino acide soufré pour obtenir des thiohemiacëtals répondant â la formule (V) : / 0 <Ciyq-v. ^-SK2 mu-A-(CH2)< >C (ï) (ch2)_ 0— (ch2)^ H ou bien un dithioacétal de formules (VI) : r-o-a-c3h5(oh)-o-ch2-ch(sr2)2 (VI) lorsque l’hémiacétal de départ a pour formule IA, IB ou IC ou r-choh-ch2-o-ch2-ch(sr2)2 (VI') lorsque l'hémiacétal de départ a pour formule ID, dans lesquelles R et A ont les memes significations que celles indiquées dans la revendication 1, et F.,, représente le reste du thiol.
16. Procédé de préparation d'un acétal, caractérisé par le fait que l'on fait réagir des alcools linéaires ou ramifiés en C -C10, de 1 18 formule R^OH avec un hémiacetal ou un mélange tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9 en présence d'un catalyseur acide pour obtenir des acétals de formule (VII) : /-0—(CH2K /0R3 . 7\ (VXD (CE.;- 0 —(CE,)' H l η l p 4 27 dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1 et Ρ„3 représente le reste de l'alcool.
17. Procédé de préparation d'un acétal caractérisé par le fait que l’on fait réagir des phénols ou alkylphénols de formule R^OE où R^ représente un radical phényle éventuellement substitué sur le noyau ou alkylphényle en présence d'un catalyseur acide pour obtenir des acétals de formule VIII : R-tO^-A-CCH^- / >< («II) ^-(CB2)n-0-(CH2)^ H dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R^ représente le reste du phénol.
18. Procédé de préparation de composés de formule (IX) : r-o-a-c3e5(oïï)-o-ch0-ce2-oh (IX) caractérisé par le fait que l'on réduit un hémiacétal de formule IA, IB ou IC ou un mélange tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 9.
19. Procédé de préparation de composés de formule (IX') : r-choh-ce2-och2-ce2oh (IX') caractérisé par le fait que l'on réduit un hémiacétal de formule ID tel que défini dans les revendication 1 ou 5.
20. Composé répondant à la formule : r-o-a-c3h5(oh)-o-ch2-ch2-nhr1 (IV) dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R^ représente le reste de l'amine primaire amené à réagir avec un hémiacétal ou un mélange de ceux-ci tel que defini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 6 à 9.
21. Compose répondant à la formule : R-CHQH-CKo-0-CH„-CH„-NHR, (IV) l t 2 1 dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1 ^ et Rj représente le reste de l'amine primaire amenée à réagir avec un hémiacétal tel que défini dans les revendications 1 et 5. ♦
22. Composé répondant à la formule : /-°~ (CV\/R2 Wova-(ch2)^ X (V) (CE,)--0--(CE,)/ H pouvant être obtenu par le procédé défini dans la revendication 15 dans laquelle R, A, m, n, p» q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1 et représente le reste du thiol amené à réagir avec 1' hémiacétal.
23. Composé répondant à la formule : r-o-a-c3h5(oh)-o-ch2ch(sr2)2 (VI) pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication 15 et dans laquelle R et A ont la même signification que celle indiquée dans la revendication 1 et R2 représente un radical alkyle mono- ou polyhydroxyalkyle en (Cj-C^g) ou le reste d'un amino-acide soufré.
24. Composé répondant â la formule : r-choh-ch2-o-ch2-ch(sr2)2 (VI') dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 1 et R2 représente le reste du thiol qui a réagi sur 1'hémiacétal tel que défini dans les revendication 1 ou 5.
25. Composé répondant à la formule : /-0-(CH2\ /0R3 r<o>u-a-(ch2) / (VII) (¾¾-o — (ch2)/ h pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication 16 dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées dans la revendicatioc 1, et représente un reste hydrocarboné en ^Cl-C18^*
26. Composé répondant à la formule : /-°-(CVq\ r«Va-<CH2>X >C (CB^-O-iCE,)^ B ^ pouvant être obtenu par le procédé décrit dans la revendication 17 bis dans laquelle R, A, m, n, p, q et u ont les significations indiquées dans la revendication 1, et représente un radical phecyle eventuellement substitué ou alkylphënyle. * ? 29 >
27. Composé répondant à la formule : r-o-a-c3h5(oh)-o-ch2-cb2-oh (IX) dans laquelle R et A ont les significations indiquées dans la revendication 1.
28. Composé répondant à la formule : r-choh-ch2-o-ch2-ch2oh (IX*) dans laquelle R a la signification indiquée dans la revendication 1.
29. Procédé de fabrication de liposomes caractérisé par le fait qu’on utilise des hémiacëtals ou un mélange tel que défini dans l’une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquelles R comporte au moins 12 atomes de carbone.
30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé par le fait que l’on prépare une dispersion de sphérules ou liposomes constituées de couches moléculaires organisées enfermant une phase aqueuse en mettant en contact un hémiacétal ou un mélange d'hémiacëtals de formule I, tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle R désigne un groupement ayant au moins 12 atomes de carbone avec une phase aqueuse â encapsuler dans lesdites sphérules, que l’on agite pour en assurer le mélange et obtenir une phase lamellaire et qu’on ajoute ensuite un liquide de dispersion en quantité supérieure à la quantité de phase lamellaire obtenue et que l'on secoue énergiquement.
31. Liposomes obtenus par l’utilisation des hémiacëtals tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels R désigne un groupement ayant au moins 12 atomes de carbone caractérisés par le fait qu’ils ont un diamètre compris entre environ 0,lyU et 5yU.
32. Liposomes selon la revendication 31 caractérisés par le fait que la phase aqueuse encapsulée contient des substances ayant une % activité cosmétique, pharmaceutique ou alimentaire.
33. Dispersion de liposomes tels que définis dans les reven- - dications 31 ou 32, utilisable en cosmétique caractérisée par le fait que la phase encapsulée contient au moins un produit choisi parmi les humectants tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaerithrytol, l'inositol, l’acide pyrroiidone carboxylique et ses sels, des agents ? ‘ ' 30 > * de brunissage artificiels tels que la dihydroxyacétone, l’érythru-r lose, les glycéraldéhydes, les y -dialdéhydes tels que l’aldéhyde tartrique, des agents anti-solaires hydrosolubles, des anti-pers-pirants, des déodorants, des astringents, des produits rafraîchissants, des toniques, des cicatrisants, des hératolvtiques, des épi-latoires, des eaux parfumées, des extraits de tissus animaux ou végétaux, ces colorants hydrosolubles, des agents anti-pelliculaires, des agents anti-séborrhéiques, des agents oxydants ou réducteurs.
34. Dispersion de liposomes tels que définis dans les revendications 31 ou 32, destinée à être utilisée en pharmacie caractérisée par le fait que la phase aqueuse encapsulée contient un produit choisi parmi les vitamines, les hormones, des enzymes, des vaccins, des anti-inflammatoires, des antibiotiques, bactéricides, des agents cytotoxiques ou anti-tumoraux.
35. Liposomes selon l’une des revendications 31 à 34, caractérisés par le fait que l’on utilise conjointement les hëmiacétals de formule (I) avec des additifs en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle desdits liposomes.
36. Procédé caractérisé par le fait que l’on fait réagir à la surface des liposomes tels que définis dans l’une quelconque des revendications 31, 32 et 35 des composés ou produits porteurs de fonction alcool, thiol ou amine.
37. Procédé selon la revendication 36, caractérisé par le fait que l’on fait réagir avec les liposomes des protéines contenant des restes lysyl.
38. Procédé selon la revendication 36 ou 37 caractérisé par le fait que l’on couple avec le liposome un anti-corps monoclonal.
39. Produit caractérisé par le fait qu’il est constitué de liposomes tels que définis dans l’une quelconque des revendications 31, 32 et 35 liés de façon covalente à une protéine. - 34___cr-ces cont.....Δ..... pscfc ce urc’r ......U - .. 9 : - — - · ' ' · - K ' .
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