LU86514A1 - Alkyl-5 indolo-naphtyridines,leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Alkyl-5 indolo-naphtyridines,leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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LU86514A1
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LU
Luxembourg
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ethyl
formula
compound
hexahydro
acid
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LU86514A
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English (en)
Inventor
Jean-Alfred Alphonse Hannart
Danielle De Campeneere
Jean-Marie Maloteaux
Original Assignee
Omnichem Sa
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i
La société dite : OMNICHEM SOCIETE ANONYME à Louvaln-La-Neuve ([Belgique) ALKYL-5 INDOLONAPHTYRIDINES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente Invention se rapporte à de nouvelles Indolonaphtyrldlnes substituées en position 5 du squelette tétracycllque, à leur mode de préparation et à leur application thérapeutique.
Ces composés sont susceptibles d'être utilisés pour le traitement des Insuffisances métaboliques cérébrales, plus particulièrement en gériatrie.
La présente Invention concerne plus précisément des dérivés de l'hexahydro-2,3,3a,if,5,6. ÎH-Indolo (3,2, l-de)(l,5) naphtyrîdîne de formule (I) 10 2
III
_R, (I) 8 * 3a -;V‘ R3 R2 * 2 ' η » dans laquelle : R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ou un groupe alkyle Inférieur. ·
Rg représente un groupe alkyle Inférieur.
R^ représente un atome d'hydrogène.
= . et soit R^ et R,. représentent ensemble un atome d'oxygène, soit R^ représente un atome d'hydrogène et Rj. représente avec R, une liaison carbone-carbone supplémentaire.
On entend par groupe alkyle Inférieur, un groupe comportant de 1 à 3 atomes de carbone.
Les sels d'addition que forment les composés avec les acides pharmaceu-tlquement acceptables font partie de l'Invention.
Les composés de l'Invention sont obtenus sous la forme de racémates. Les énantiomères des composés CO font partie de l'Invention.
Le squelette polycyclique des dérivés I est Identique à celui des canthInones-6 qui forment une classe d'alcaloïdes naturels (voir par exemple L.A. Mttscher et al, Heterocycles, 3_, 7, 1975).
On peut donc décrire les composés de l'Invention comme étant des dérivés de canthlnones ou de canthènes lorsque respectivement et R,, représentent dans la formule I un atome d'oxygène ou R^ représente un atome d'hydrogène et R^ et R^ ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire.
Le squelette hexahydro-l,2,3,3a, 4,5 canthInone-6 correspond donc au squelette hexahydro-2,3,3a,4,5,6-oxo-6,1H Indolo (3,2, l-de)(l,5) naphtyrldîne.
Le brevet belge 853.435 divulgue l'obtention d'un nombre Important d'Indolonaphtyrldlnes dîversément substituées. Parmi ces dernières, on révélera en particulier des carboalkoxy-4-hexahydroIndolonaphtyrIdlnes.
v 3
* V
Le brevet belge 857.816 décrit et revendique des composés de formule 1 dans lesquels R2 et représentent un atome d’hydrogène et R^ et R^ représentent ensemble un atome d'oxygène. Il s'agît alors de dérivés . , d'hexahydrocanthînones-6.
Le brevet belge 88^.145 décrit et revendique des composés de formule 1 dans lesquels R^ et R^ représentent un atome d'hydrogène et R^ et R,, ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire. Il s'agit alors de dérivés de type canthène.
La demande de brevet européen 120.832 décrit et revendique des composés de formule 1 de type canthlnone, canthène, canthlnol, substituées en position 4 par un groupement alkyleou dlalkyleou alkanedlylecomportant de 4 à_6 atomes de carbone.
La demande de brevet européen 130.878 décrit et revendique des composés de formule 1 de type canthInone-6 ou canthane substitués soit en position 1 ou 2 ou k ou 5 par deux radicaux méthyle.
La demanderesse a maintenant constaté que des dérivés plus actifs peuvent être obtenus en plaçant un seul substituant alkyle Inférieur en position 5 du squelette hexahydro 2,3,3a,£f,5,6-lH-Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphtyrldînes.
Les composés préférés sont ceux dans lesquels R^ représente un groupe éthyle et R2 représente un groupe alkyle Inférieur.
Quelques composés plus particulièrement préférés de ce groupe sont : - la ethyl-3, méthyl-5, hexahydro-l,2,3,if,5-canthInone 6 (I Rj = éthyle, R2 = méthyle, R^ = H, R^, R^ = 0) - la dIéthyl-3,5-hexahydro-l,2,3,£f,5 canthînone-6 (I R1 = R2 = éthyle, R? = H, R^, R$ = 0) - la éthyl-3, methyl-5, tetrahydro-2,3,3a,£f-lH Indolo (3,2,1-de) (1,5) naphtyrîdlne (I Rj = éthyle, R2 = méthyl, R^, R^ = liaison, R^ = H) - la diéthyl-3,5, tétrahydro-2,3,3a, 4-1H-indolo (3,2,1-de) (1,51 naphtyrîdlne (I Rj = R2 = éthyle, R^, R,. = liaison, R^ = H)
Selon l'Invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel Indiqué ci-après :
’ V
* h
CcO^ 11 Natt KL'UÜC.K. * '/ * *
«H
COOII-CHj-COOII ( ( ! \NiliH CN
°Hp °S^ CH3 ^oh
ÏV V
H2, Ptl/C TfOH
OrX/-·. CX^Ot 'V -v
*3 *2- H H
! (Rt-R2-C,ll5; Κ(·Ηί R/(. Rj-0)
LiAlll VI
* l’d/C, 11,
TsOII 1 ' <r
CcO-. OoCu
:V îV
R3 «2 *3 "2 î (R(-R?-C2H^; R^, R,. - liaison; K^-HÏ 1 *R|"C2H5* R2”CH3* *3*H' Λή* *5“°)
LiAlH.
H
., ΤβΟΗ
OoQ-, :*^ν 5 Λ R3 Rj liyc^; Kj-UIjî Rj.R^liaiKon.R^-H) * 5
On fait réagir l'éthyl-3 hexahydro-1,2,3,4,5 canthfnone-6 Cil) avec le formlate d'éthyle en milieu solvant organique, en présence d'hydrure de sodium pour obtenir l'hydroxy méthylène-5 éthyl-3 hexahydro-l,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 CHI).
Dans le cas des dérivés substitués en 5 par un groupe éthyle,le composé III, traité par l'acide malonlque en présence de pyrldlne, à reflux dans le toluène donne 1'éthylène-5-éthyl-3-hexahydro-l,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 IV qui par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de charbon palladlé, conduit à la dîéthyl-3,5 hexahydro-l,2,3,3a,4,5 canthînone-6 Cl Rj = f?2 = éthyle, Rj = H, RR,. = 0). La réduction de ce produit par l'hydrure de lithium aluminium dans le tetrahydrofuranne conduit au dérivé dîéthyl-3,5 tetrahydro-2,3,3a,4-lH Indolo (3,2,1-de) Cl,5) naphtyrldlne Cl Rj = R2 = éthyle; R^, R^ = liaison, R^ = H).
Dans le cas des dérivés substitués en 5 par un groupe méthyl, le composé III, traité par le cyanoborohydrure de sodium en milieu acide donne Vhydroxyméthyl-5, éthyl-3, hexahydro-l,2,3,3a,4, 5 canthlnone-6 CV) qui est ensuite déshydraté par l'acide paratoluène sulfonlque dans le toluène pour donner la méthylène-5, éthyl-3 hexahydro-l,2,3,3a,if,5 canthlnone-6 CVI). La réduction de ce produit, par l'hydrogène, en présence de charbon palladlé conduit à la éthyl-3 méthyl-5 hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 Cl Rj = éthyl; R2 = méthyl; R^ = H; R^, R,. = 0). La réduction de ce produit, par l'hydrure de lithium d'aluminium dans le tetrahydro furanne conduit au dérivé éthyl-3, méthyl-5, hexahydro -1,2,3,3a,4,5 canthInol-6 qui est déshydraté dans le toluène par l’acide paratoluènesulfonique pour donner la éthyl-3, méthyl-5, tetrahydro -1,2,3,3a,4, -1H Indolo C3,2,1-de) Cl,5) naphtyrldlne Cl Rj = éthyl; R2 = méthyle; R^, R,. = liaison; R^ = H).
Il 6
Les exemples suivants Illustrent les caractéristiques de l'Invention.
Exemple 1. Hydroxymethvlène-5, ethyl-3, hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthînone-6 CIIO.
28,8 g CO,6 M) d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile sont ajoutés à 700 ml d'éther sec contenant 3 ml (0,05 M) d'éthanol absolu. Le milieu est mis sous atmosphère d'argon et refroidit à -10°C.
On ajoute alors 50,5 g d’éthyl-3 hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 (II) (0,198 M) sous forme solide et ensuite goutte à goutte 73,2 ml (0,9 M) de formîate d'éthyle en solution dans 200 ml d'éther sec.
Après addition, on laisse revenir à température ambiante. La solution devient pâteuse et après 30 minutes, on ajoute 300 ml d'eau et on agite
Juscfu'à dissolution complète. On sépare la phase étherée et la phase aqueuse est extraite de nouveau par 50 ml d'éther. La phase aqueuse basique est filtrée et neutralisée par de l'acide acétique à 60%. Le précipité est filtré, rincé à l'eau froide, séché et cristallisé dans le chlorure de méthylène.
On obtient 48,6 g de produit III.
Rendement : 87%.
Spectre RMN (DMSO. d6. 60 mhz, ppm).
9,27 s(lH) : OH; 8,50-8,20 m (1H) : Hg; 8,08 s(lH) : 7,70-7,10 m (3H) : Hg + Hg + H^; 1,18 t (3H) : CH^
Spectre IR (KBr cm-1).
3420, 3040, 2970, 2900, 2840, 1670, 1635, 1520, 1450, 1415, 1395, 1385, 1355, 1325, 1290, 1255, 1200, 1180, 1145, 1125, 1050, 750.
Spectre UV (chlorhydrate) (CH30H)^max nm (ε).
263 (4,38); 306 (3,98)
Spectre de masse (PCI, acétone) _(%_)_,_ Calcul pour c 17Η18Ν2^2 M = 2^2 M+ = 282 (87%) 283 (17), 281 (58), 253 (19), 226 (20), 225 (100), 224 (34), 199 (26), 198 (19), 197 (29), 196 (33), 169 (16), 168 (18), 167 05), 86 (20), 84 (18).
; 7
Exemple 2. Ethylène-5, éthyl-5, hexahydro-l,2t5,5a,4,5 canthinone-6 (IV) 20 g (0,07 M) de produit (III), '73,7 g CO,7 M) d'acide malonique et 34 ml (0,42 M) de pyrîdine sont dissous dans 800 ml de toluène anhydre et chauffés à reflux pendant 20 heures.
Le milieu réactionnel est refroidi, additionné de 300 ml d'eau et alcallnisé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. La phase organique est séparée, lavée à l’eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. On obtient un résidu solide qui pèse 16,8 g. Le résidu solide est dissous dans le chlorure de méthylène et agité en présence de 10 g d'alumine. L'alumine est filtrée, la phase chlorure de méthylène est évaporée à sec sous vide et le résidu est mis en solution dan-s 100 ml d'acétone et additionné d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient 14 g de cristaux blancs.
Rdt : 62% F° = 256°C (chlorhydrate)
Spectre RMN (CDC13, 60 mHz, ppm).
8,73 - 8,30 m (1H) : Hg; 7,60 - 6,90 m (4H) : Hg + Ηχ() + Hn + 1,93 d(3H) : =< CH3 O = 7 cps); 1,16 t (3H) : N-CH2~CH3 (d = 7 cps)
Spectre IR (chlorhydrate) (KBr, cm *).
3500, 3420, 3050, 2990, 2920, 2730, 2660, 2590, 2500, 2460, 2380, 2260, 1680, 1630, 1450, 1425, 1390, 1380, 1360, 1330, 1310, 1255, 1205, 1190, 1170, 1150, 1120, 1060, 1040, 1030, 1005, 980, 960, 895, 840, 775, 730, 715.
Spectre UV (CH30H) (chlorhydrate) λ max (ε).
212 (4,32); 253 (4,40); 304 (3,76)
Spectre de masse (PCI, acétone). Calcul pour ^igH20^2O M+ = 280 8
Exemple 3. Plethyl-3,5-hexahydro-l,2,3,3a,4.5 canthfnone-6.
CI RI = R2 = éthyl; R3 = H; R 4, R5 = 0).
9,18 g CO,032 M) de produit CIV) sous forme de base sont dissous dans 150 ml d'éthanol et hydrogénés en présence de 1 g de Pd/C 10%.
Après une nuit, la réaction est complète. On filtre le catalyseur sur dlcallte et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène et extrait par 2 x 50 ml d'acide sulfurique à 2%. Les phases aqueuses sulfuriques sont rassemblées, alcallnlsées par de la soude caustique à 30% et extraites par 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l’eau jusqu’à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec-sous vide.
On obtient 9,15 g de résidu huileux qui sont solubilisés dans l'acétone et acidifiés par du méthanol chlorhydrique. On obtient 8,6 g de chlorhydrate de d!ethyl-3,5-hexahydro-l,2,3,3a,4,5 canthInone-6.
Rdt 83% E° = 224 - 225°C Cchlorhydrate)
Spectre RMN ÇCDC13, 60 mHz, ppm).
8,6 - 8,3 m C1H) : Hg; 7,60 - 7,10 m C3H) : Hg + H1(J + Hn; 3,32, q.C2H) : N-CH2-CH3; 1,17 tC3H) : N-CH2-CH3; 1,03 tC3H) : CC5)"CH2-CH3.
Spectre IR Cchlorhydrate) CK Br, cm ^).
3480, 2980, 2930, 2900, 2890, 2730, 2610, 2560, 2480, 2400, 1710, 1645, 1460, 1430, 1400, 1370, 1340, 1315, 1255, 1220, 1205, 1160, 1140, 1055, 1030, 1015, 990, 970, 950, 900, 850, 820, 765, 750,720.
Spectre UV ÇCH50H) Cchlorhydrate) λ max Ce).
Xmax Ce) : 238,5 C4,43); 262 (4,14); 290,5 C3,80); 299 C3,82)
Spectre de masse CD CI, acétone). Calcul pour C18H22N20 M+ = 382 9
Exemple 4 : Diethyl-3,5 tetrahydro-2t3,3a,4,-lH-indolo (3,2,l-de)(lt5) naphtyrldlne. Cl Rj = R2 = éthyle; R^, R^ = liaison; R^ = H) 1,68 g (0,044 M) d'hydrure de lithium aluminium sont mis en suspension dans 60 ml de tetrahydrofuranne anhydre. Le milieu est refroidi à -5°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 9,54 g (0,033 M) de produit (I R^ = R2 = éthyle; R^ = H; R^, R,. = 0) sous forme de base dans 200 ml de tetrahydrofuranne anhydre. A la fin de l’addition, la réaction est terminée. L'excès d'hydrure de lithium aluminium est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Les sels sont filtrés sur dlcallte et la phase organique est évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris dans 500 ml de chlorure de méthylène et extrait par 3 x 100 ml d'eau sulfurique à 2%. Les- phases acides sont rassemblées, alcallnlsées par l'ammoniaque en présence de chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide donnent au résidu de 8,6 g de dIethyl-3,5 hexahydro-1,2,3,3a, 4,5 canthinol-6.
8,6 g (0,03 M) de ce produit sont dissous dans 420 ml de toluène. On ajoute 0,82 g (0,004 M) d'acide paratoluène sulfontque monohydrate et on chauffe à reflux dans un appareil Dean-Stark. Après 1 heure de reflux, le milieu réactionnel est refroidi, dilué par 350 ml de chlorure de méthylène et agité en présence de 86 g d'A^Oj pendant 10 minutes. On filtre et le filtrat est lavé par une solution de soude caustique 0,5 N puis à l'eau, séché et évaporé. Le résidu est repris par de l'acétone et le chlorhydrate est obtenu par addition goutte à goutte d'éthanol HCl Jusqu'à pH 4. Les cristaux sont filtrés, rincés à l'acétone et séchés sous vide. On obtient 7,7 g de chlorhydrate du produit désiré.
F° : 225 - 226°C (chlorhydrate)
Spectre RMN (CDC13, 60 mHz, ppm).
7,5 à 8,6 m (4H) : Hg + Hg + Ηχ0 + Hn ; 6,67 s (1H) : Hg ; 1,10 t (3H) : CH? ; 1,07 t (3H) : CH^ •·/...
10
-K
Spectre IR Cchlorhydrate) CK Br, cm—h.
3430, 3070, 3040, 3020, 2990, 2970, 2940, 2920, 2910, 2890, 2850, ' 2650, 2600, 2510, 2470, 2420, 1665, 1635, 1^80, 1460, 1435, 1395, 1385, 1365, 1325, 1310, 1295, 1260, 1240, 1205, Π50, 1140, 1125, 1070, 1060, 1050, 1025, 1015, 1005, 980, 960, 865, 850, 835, 785, 770, 755, 700.
Spectre UV (CH30H) (chlorhydrate) λ max Ce). λ max Ce) : 224 C4,42); 256,5 (4,46); 303,5 (3,89)
Spectre de masse (PCI, acétone). Calcul pour M+ = 266 * 11
Exemple 5. Hydroxymethyl-5, ethyl-3, hexahydro-l,2t3.3a.9.5 canthinone-6 CV).
52.6 g CO,18 M) de produit (III) sont dissous dans 500 ml d’acide acétique à 60%, On ajoute ensuite par petites portions 11,7 g CO, 18 M) de cyano borobydrure de sodium. Lorsque l'addition est terminée, on continue à agiter pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0°C et alcalinisé à l’ammoniaque en présence de 500 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est à nouveau extraite par deux fois 250 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées et extraites par 3 x 100 ml d’une solution aqueuse d’acide chlorhydrique IN. Les phases aqueuses acides sont alcallnîsées à froid par de l’ammoniaque en présence de 500 ml de chlorure de méthylène et è nouveau extraites par 2 x 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène sont rassemblées, lavées à l’eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide. Le résidu obtenu 51 g est dissous dans l’acétone et acidifié par du méthanol chlorhydrique. On obtient 57 g de chlorhydrate de produit désiré.
Rdt : 96% F° : 260 - 262°C (chlorhydrate).
Spectre RMN (CDCI3, 60 mHz, ppm).
8.6 - 8,9 m C1H) : Hg; 7,60 - 7,10 m (3H) : Hg + H1() + Hn; 3,93 d (2H) : C5H-CH2-OH; 3,90 s (1H); 1,10 t (3H) : N-CH2~CH3.
Spectre IR Cchlorhydrate) (KBr, cm'b.
3270, 2910, 2880, 2720, 2660, 2600, 2550, 2980, 1705, 1695, 1600, 1970, 1955, 1930, 1380, 1390, 1325, 1310, 1290, 1260, 1295, 1210, 1195, 1155, 1100, 1065, 1090, 1030, 970, 930, 760, 710.
../...
12
Spectre UV (CH30H) (chlorhydrate) λ max Ce).
Xmax Ce) : 242 (4,27) ; 265 (3,96) ; 294 à 304 (3,57)
Spectre de masse (PCI, acétone). Calcul pour ^27^20^2*^2 M+ = 284 (24%) 283 (12%), 253 (18%), 227 (39%), 199 (12%), 198 (15%), 197 (15%), 196 (100%), 168 (20%), 56 (28%).
13
Exemple 6. Méthylène-5, éthyl-3', hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 VI 51 g CO, 18 M) de produit (V) sous forme de base sont dissous dans 750 ml de toluène. On ajoute 102,35 g (0,538 M) d’acide paratoluène-sulfonîque monohydrate et on chauffe à reflux dans un appareil Dean-Stark. Après I h 30 de reflux, le milieu réactionnel est refroidi et évaporé à sec sous vide. Le résidu huileux est repris dans 500 ml de chlorure de méthylène, lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium è 10%, puis par de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. On obtient 47,37 g de laque qui cristallise.
Rdt : 99%
Spectre RMN (CDC13, 60 mHz. ppm).
8,60 - 8,30 m (1H) : H8; 7,50 - 6,95 m (3H) : Hg + H1(J + Huj 6,43 s C1H) C5 = C^J 5,66 s C1H) : C$ = 1,10 t (3H) : N-CH2-CH? 14
Exemple 7 : Methyl-5, éthyl-5, hexahydro-1,2,3,3a,4,5 canthlnone-6 CI : RI = C2H5; R2 = CH3; R3 = H; R4,R5 = 0).
47 g (0,17 M) de produit VI sont dissous dans 500 mi de méthanol et hydrogénés en présence de 10,5 g de Pd/C à 10%.
Après une nuit, la réaction est complète. On filtre le catalyseur sur dlcal.Ite et le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène et extrait par 2 x 100 ml d'acide sulfurique à 2%. Les phases aqueuses sulfuriques sont rassemblées, alcallnlsées par de la soude caustique à 30% et extraites par 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau Jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de magnésium, agitées en présence de 50 g d'alumine, filtrées et évaporées à sec sous vide. On obtient 44/3 g de résidu qui sont solubilisés dans l'acétone et acidifiés par de l'acide chlorhydrique gazeux. Les cristaux sont filtrés, lavés à l'acétone et séchés sous vide.
On obtient 42,7 g de cristaux.
Rdt : 79%.
Spectre RMN (CDC15, 60 mHz, ppm).
8,6 - 8,2 m (1 H) : Hg; 7,50 - 7,0 m (3H) : H9 + H10 + Hll; 1,37 d C3H) : H3 ; 1,13 t (3H) : N-CH2-CH3
Spectre IR (chlorhydrate) (KBr, cm *).
3020, 2970, 2900, 2720, 2600, 2510, 2480, 1695, 1650, 1605, 1445, 1395, 1380, 1370, 1340, 1320, 1255, 1200, 1155, 1135, 1065, 1045, 1020, 970, 955, 940, 915, 860, 840, 805, 780, 755, 750, 715.
Spectre UV (CH30H) (chlorhydrate) λ max (ε).
259 (4,33); 261 (4,04); 290 (3,71); 299 (3,72)
Spectre de masse (PCI, acétone). Calcul pour ^17^20^2° M=268 M+ = 268 269, 267, 253, 239, 225, 212, 211, 210, 199, 198, 197, 196, 184, 183, 182, 181, 180, 170, 169, 168, 167, 156, 155, 154, 144, 143, 142, 140, 129, 128, 127, 116, 115, 102, 77, 69, 56.
Exemple 8. Ethyl-3, methyl-5, tetrahydro-2>5,5a>tf-lH-îndolo C3,2,l-de) 0,5) naphtyrldlne. Cl, RI = éthyl, R2 = méthyle, R3, R5 = liaison; ^ = H).
15 3.5 g CO,092 M) d'hydrure de lithium aluminium sont mis en suspension dans 100 ml de tetrahydrofuranne anhydre. Le milieu est refroidi à -5°C et on ajoute goutte à goutte une solution de 17,7 g CO,065 M) de produit I CRj = ^H,.; R2 = CH^; R^ = H; R^, R,. = 0) sous forme de base dans 200 ml de tetrahydrofuranne anhydre.
A la fin de l’addition, la réaction est terminée. L’excès d'hydrure de lithium aluminium est détruit par addition d’acétate d'éthyle. Les sels sont filtrés sur dlcallte et la phase organique est évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris dans 500 ml de chlorure de méthylène et extrait par 3 x 150 ml d’eau sulfurique à 2%. Les phases aqueuses acide sont rassemblées, alcallnîsées par l'ammoniaque en présence de chlorure de méthylène. Les phases chlorure de méthylène, rassemblées, lavées à l’eau, séchées sur sulfate de magnésium et évaporées à sec sous vide donnent un résidu de 17,5 g de éthyl-3, méthyl-5 hexahydro 1,2,3,3a,4,5 canthlnol-6.
17.5 g C0,064 M) de ce produit sont dissous dans 750 ml de toluène. On ajoute 1,83 g C0,009 M) d'acide para-toluène sulfonîque monohydrate et on chauffe à reflux dans un appareil Dean-Stark. Après 2 hr de reflux, le milieu réactionnel est refroidi, dilué par 600 ml de chlorure de méthylène et agité en présence de 100 g d'AL20^ pendant 15 minutes. On filtre et le filtrat est lavé par une solution de soude caustique 0,5 N, puis à l'eau, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris par de l'acétone et le chlorhydrate est obtenu par addition goutte à goutte d'éthanol chlorhydrique Jusqu'à pH 3. Les cristaux sont filtrés, rincés à l'acétone et séchés sous vide. On obtient 15,12 g de chlorhydrate de produit désiré.
F^_ : 236° C Cchlorhydrate).
..I...
« 16 Spectre RMN (CDC13, 60 mHz, ppm).
7/60 - 6/80 m (4H) : Hg + Hg + H10 + Hn; 6,67 s (1H) : Hß; 1/80 s C3H) : cC5)-ch3; 1,10 t (3H) : n-ch2-ch3
Spectre IR (chlorhydrate) CK Br, cm ^).
3060, 3050, 3010, 3000, 2965, 2910, 2890, 2720, 2650, 2600, 2500, 2470, 1670, 1625, 1600, 1470, 1440, 1395, 1385, 1365, 1350, 1325, 1315, 1300, 1270, 1240, 1205, 1190, 1170, 1150, 1140, 1120, 1055, 1045, 1030, 1020, 1010, 1000, 975, 960, 915, 885, 870, 850, 840, 780, 760, 720, 695.
Spectre UV (CH30H) (chlorhydrate) λ max (O, 224-(4,41), 257 (4,44), 303 (3,87).
Spectre de masse (PCI, acétone). Calcul pour ^=252 » 17
Comme mentionné auparavant, l'Invention comprend également les applications Industrielles et notamment pharmaceutiques des produits décrits ci-dessus. Les composés de formule CO ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont révélé des propriétés Intéressantes, notamment des propriétés antlanoxiques.
1) Toxicité aigue.
Les composés de l'invention ont été administrés sous forme de chlorhydrate par vole orale à des souris de souche CD1. Les doses létales 50 ÇDLjq) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de LIchtfield et Wllcoxon CJ. Pharmacol. Exp. Therap. 19^6, 96, 99).
2) Fîypoxie hypobare.
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel C190 mm de mercure correspondant à 5.25% d'oxygène).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale.
Les composés étudiés sont administrés par voie orale, à plusieurs doses, 30 minutes avant l'essai.
' Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation du temps de survie par rapport aux animaux non traités.
En portant en graphique le pourcentage de survie des animaux traités par rapport aux contrôles, en fonction du logarithme de la dose de produit administrée, on peut déterminer la "ED " (effective dose), c'est-à-dire la dose exprimée en mg/kg Induisant 50% d'activité dans le test. La ED rn varie de *f2 à 320 mg/kg per os environ.
pu
En vue d'évaluer l'effet thérapeutique de ce produit, on compare la valeur de TED du produit à la DL ^ du même produit, ce qui permet de définir un Indice thérapeutique (T.I. = therapeutlc Index).
• 18 4 T.I. = DL Cmg/kg) / ED ^ Cmg/kg) L'Indice thérapeutique des produits varie de 5 è 48.
Produit Toxicité Hypoxie Hypobare DL 50 Cmg/kg) ED ^ Cmg/kg) T.I.
Exemple 7 700 >70 <10
Exemple 8 > 2.000 *f2 > h?,6
Exemple 3 1.350 68 19,9
Exéîhple h 1.600 > 320 < 5 3) Hypoxie histotoxlque au KCN.
Des souris de souche NM RI sont Injectées par vole Intraveineuse avec du cyanure de potassium CKCN) à la dose de 2,5 mg/kg.
Les contrôles meurent dans ces conditions endéans les 2 minutes à raison de 80% en moyenne. On note le pourcentage de survie obtenu, après 30 minutes, dans chaque série.
Les composés étudiés sont administrés par vole orale, à différentes doses, 30 minutes avant l'Injection de KCN.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de survie pour chaque série.
Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et, en particulier cérébrale, entraînent une survie des animaux et exercent donc un effet protecteur dans ce cas d'hypoxie.
En portant en graphique le pourcentage de survie des animaux traités par rapport aux contrôles en fonction du logarithme de la dose de produit administrée, on peut déterminer la ED ,-ρ Ccf §2).
* 19 *
La ED _n des produits les plus actifs dans le test d'hypoxie hypobare a 5U
- été déterminée. Voici les résultats du test au KCN :
Produit ED (mg/kg) T.I.
Exemple 7 ±70 +10
Exemple 8 12.5 > 160
Exemple 3 49 27.0
Exemple 4 > 320 < 5 4) Hypoxie hypoxique normobare à l'azote.
Des souris de souche NM RI sont maintenues dans une enceinte où passe un courant d'azote à débit contrôlé durant 25 secondes environ; ensuite de l'aîr est ramené dans l'enceinte par passage d'air comprimé à débit contrôlé également et ce durant 30 secondes environ. Ensuite, on ouvre l'enceinte et on dépose doucement les souris dans une cage.
On note pour chaque série le pourcentage de survie obtenu, après 30 minutes.
Dans ces conditions, les contrôles meurent à raison de 90% en moyenne.
Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale entraînent une survie des animaux et exercent donc un effet protecteur dans ce cas d'hypoxie.
Les composés étudiés sont administrés par vole orale, à plusieurs doses, 30 minutes avant l'essai. La ED calculée comme décrit au §2, a été déterminée pour certains produits et les indices thérapeutiques (T.I.) ont été calculés comme décrit au § 2.
20
Volcî les résultats pour ce test :
Produit ED ^ (mg/kg) T.I.
Exemple 7 < 47 >15
Exemple 8 54 >37
Exemple 3 70 19.3
Exemple 4 > 160 < 10

Claims (12)

1. Dérivé de hexahydro-2,3,3a,4,5#6-lH-indolo (3/2,1-de)(1,5) naphtyridine de formule générale I Il - I 10 f Tri.] 7"^ n R' (I) hV R3 R2 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle ou un groupe alkyle inférieur; R2-représente un groupe alkyle inférieur; et R3 représente un atome d'hydrogène et R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente avec R3 une liaison carbone-carbone supplémentaire; ainsi que les sels d'addition d'acides pharmaceutique-ment acceptables.
2. Dérivé selon la revendication 1 dans lequel Ri représente un groupe éthyle et R2 représente un groupe alkyle inférieure.
3. Dérivé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel Ri = éthyle, R2 = méthyle, R3 = H, R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène.
4. Dérivé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel R^ et R2 représentent l'éthyle, R3 = H et R4 et R5 représentent ensemble un atome d'oxygène.
5. Dérivé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel Ri est éthyle, R2 est méthyle, R3 et R5 représentent ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire et R4 = H.
6. Dérivé selon la revendication 1 ou 2 dans lequel Ri et R2 représentent l'éthyle, R3 et R5 représentent ensemble une liaison carbone-carbone supplémentaire, R4 = H. « * ' 22
7. Procédé pour la préparation de la hexahydro- 2,3,3a,4,5,6-lH-indolo(3,2,l-de)(1,5) naphtyridine de formule I dans laquelle la position 5 est substituée par une groupe éthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir * le composé de formule II CcO, xJ avec le formiate d'éthyle en milieu solvant organique, en présence d'hydrure de sodium pour obtenir le composé de_formule III CoO. (m) ^ OH en ce qu'on traite celui-ci par l'acide malonique en présence de pyridine, à reflux dans le toluène en vue d'obtenir le composé de formule IV '"l (IV) CHj et en ce qu'on hydrogénise catalytiquement celui-ci.
8. Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'on réduit le produit obtenu par l'hydrure de lithium aluminium dans du tétrahydrofuranne et en ce qu'on déshydrate de préférence dans du toluène ou du di-chloroêthane par l'acide paratoluène sulfurique.
9. Procédé pour la préparation de hexahydro-2,3,3a,4,5,6-lH-indolo(3,2,1-de)(1,5) naphtyridine de * Ja - 23 formule I dans laquelle la position 5 est substituée par un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II . OOOn <111 .XJ ^ avec le formiate d'éthyle en milieu solvant organique, en présence d'hydrure de sodium pour obtenir le composé de formule III -0* CTÿ, (m) ^OH en ce qu'on traite celui-ci par du cyanoborohydrure de sodium en milieu acide pour obtenir le composé de formule V iCX (v) ^OH en ce qu'on déshydrate celui-ci par l'acide paratoluène-sulionique dans du toluène ou du dichloroéthane pour obtenir le composé de formule VI °ξτ H H \ 2 4 * et en ce qu'on réduit celui-ci, de préférence par l'hydrogène, en présence de charbon palladié.
10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce qu'on réduit le produit obtenu, de préférence, par l'hydrure de lithium aluminium dans du tétrahydrofuranne et en ce qu'on déshydrate de préférence dans du toluène ou du dichloroéthane par l'acide paratoluènesulfonique.
11. Composition pharmaceutique comportant, à titre de substance active un composé selon l'une des revendication 1 à 6, individuellement ou en mélange avec d'autres composés du même type, en combinaison avec des supports et excipients classiques.
12. Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour les traitements d'insuffisances métaboliques cérébrales.
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