LU86695A1 - Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique - Google Patents

Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique Download PDF

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LU86695A1
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Luxembourg
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diamino
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Philippe Manoury
Jean-Francois Grollier
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Description

L'Gr.E'AL 393 2.5414
4e· !.. — Ô--C 0-0- ^bRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
'/* Brevet N» .....W V..................
du ...lsr. décembre 1985 jnyyF^ Monsieur le Ministre * de l’Économie et des Classes Moyennes
Titre délivré........................................ Service de la Propriété Intellectuelle
ISéF LUXEMBOURG
S.6.S2 • s# Demande de Brevet d’invention S'’-"***..
i i, I. Requête
La société anonyme dite: L'OREAL S.A. , 14,. rue Royale, 7500S gj Paris,. France, représentée par Maître Alain RUKAVINA, avocat- avoué, dej^^ant_à^i^^n^ourg, 10A, boulevard de la Foire,_ agissant en sa qualité de mandataire déposent) ce premier décembre 1900 quatre-vingt-six__ (3) à . 15....00______heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ."-Mouve-aux dé-pivés—d© pi.pérazinyl—l-^-pyrimi-dine··,—-leur--------(1) préparation et leur application en thérapeutique et cosmétique” 2. la délégation de pouvoir, datée de______£ar.l.S._____________________ le 2.7™Xl.O.V.eJIlb.Eje.„1.9.S.6 3. la description en langue___________française_____________________de l’invention en deux exemplaires; 4..........Il____________planches de dessin, en deux exemplaires; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le..........l.e.r....d.é.c..einbr..e.....1.9..8.6.________________________________________________________________________________________________________________________________ déclare(nt) en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) :
Mon-5ieur--Ehil-lppe--MAJ)IQUR¥-r--L-!-Qpé€.....4©-~Ve-r-r-ièr-es-,·—3-S··,—Avenue—des (5) v.aup.é.p.lns..,.......9.13.ZQ.....Y.e.rr.±.e.ne.s.-l.e.-Bui.ss.a:n..,.....France.;___________________________________
MaD.S.i.6.yr„„J.e.au-Fran.c..Q.ijs_._GE.QLLIER______1.6.b.i.s....._b.o.ul..evar.d.:..MQrlan!±.____________ 75004.........Paris. France._____________________________________________________________________________________________________________ revendique(nt) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)......................LL.................................................................déposée(s) en (7)......................././..................................___________________________________________ ’ le.......................JJ.................................................................................................................................-__________________________________________(8) au nom de..............................LL.................................................................................................................................................................... (9) élit(élisent) pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ......................
M.al.tr..e.....Al..ai.n.....RUKA¥IHA.,......IDA.,......b.ouLe.var..d.....de......la._.F.o.ir.e___________________________ (10) sollicite(nt) la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à_________-rH y-blin 1:________— mois. (11)
Le ......manàât.a.ifce..........h..A....>........ À .............ijjiiiii/AA'i
ί - Ά/ν υ I
/ u " Π: Procès-verbal de Dépêt ! La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Intellectuelle à Luxembourg, en date du : (' Pr. le Ministre à 15.00 heures f ^ l’Économie et^ hps Classes Moyennes, VV f ^ A 68007 V-
2029/86 GD/DD
Société anonyme dite : L1 OREAL
Nouveaux dérivés de pipérazinyl-1 pyrimidine, leur préparation et leur application en thérapeutique et cosmétique.
Invention de Philippe MANOURY
Jean-François GROLLIER
V
NOUVEAUX DERIVES DE PIPERAZINYL-1 PYRIMIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE ET COSMETIQUE.
L'invention est relative à de nouveaux composés dérivés de pipêrazinyl-1 pyrimidine et à leur application en thérapeutique et cosmétique, notamment dans des compositions pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer la chute.
L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à , 100 cheveux. Le maintien de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croît et tombe avant d'être remplacé . par un nouvel élément qui apparaît dans le même follicule.
On observe au cours d'un cycle pilaire successivement trois phases : à savoir, la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène.
Au cours de la première phase dite anagène, le cheveu passe par une période de croissance active associée avec une intense activité métabolique au niveau du bulbe.
J
î , 2
La deuxième phase dite catagène est transitoire et elle est marquée par un ralentissement des activités mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une involution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute.
La phase terminale dite télogène correspond à une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber poussé par un cheveu anagène naissant.
Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et leurs cycles plus courts.
L'alopécie survient lorsque ce processus de renouvellement physique est accéléré ou perturbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre; les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté. Ce phénomène peut conduire à la calvitie.
Le cycle pilaire est tributaire de nombreux facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, endocriniens, nerveux. Les variations des différentes catégories de cheveux peuvent être déterminées grâce au trichogramme.
On recherche depuis de nombreuses années dans 1'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute.
J
3
Dans cette optique, on a déjà proposé des composés tels que l'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2 pipêridino-4 pyrimidine et ses dérivés. De tels composés sont décrits notamment dans le brevet US-A-4 139 619.
On a également proposé dans le brevet WO-A-83 02 558 d'associer des rétinoïdes aux composés sus-nommés.
La demanderesse a découvert que certains dérivés de pipêrazinyl-1 pyrimidine pouvaient, de façon surprenante, induire et stimuler la . croissance des cheveux et diminuer leur chute.
On connaît déjà des dérivés de pipêrazinyl-1 pyrimidine notamment par les brevets US-A-3 644 364 et 3 910 928 ainsi que par l'article publié dans Chemical Abstracts 97 : 198 165b.
Ces composés sont en particulier connus pour leurs propriétés thérapeutiques, notamment dans le domaine cardiovasculaire comme antihypertenseurs.
La demanderesse a préparé de nouveaux composés dérivés de pipêrazinyl-1 pyrimidine et découvert que lorsqu'ils étaient utilisés en application topique, ils avaient une activité surprenante sur la repousse des cheveux et permettaient d'induire ou stimuler la croissance de ceux-ci et diminuer leur chute.
Un premier objet de l'invention est donc constitué par les nouveaux dérivés de pipêrazinyl-1 pyrimidine et leur préparation.
Un autre objet de l'invention est constitué par une composition thérapeutique ou cosmétique permettant en particulier d'induire et de stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute.
Un autre objet de l'invention est constitué par l'utilisation de ces composés dans la préparation d'une composition à effet thérapeutique au niveau de 4 l'induction et de la stimulation de la croissance des cheveux· D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent.
Les nouveaux composés de 1'invention répondent à la formule générale I : H2M_ r*\ /~\ ( 0 f-) nN /J _^N—R ( I )
H2N
dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoxy, ou encore un groupe furoyle et n est 0 ou 1. Dans le cas ou n=l, les composés peuvent éventuellement se présenter sous forme tautomere, l'un des atomes d'hydrogène d’un groupe amino en 2 ou 4 venant migrer vers 1'atome d'oxygène, selon le schéma suivant :
H2N H2N
r^_ , r\ °n/ r—* H0—1\ /)— h2n hn L'invention comprend également les sels d'addition que peuvent former ces composés avec des acides pharmaceutiquement ou cosmêtiquement acceptables-
Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon le schéma de réaction ci-après.
5
On fait réagir une pyrimidine éventuellement N-oxydêe, de formule II dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, avec une piplrazine de formule III dans laquelle R a la signification précédemment donnée, à chaud et éventuellement en présence d'un solvant tel que le chlorobenzène. L'acide HX qui se forme également au cours de cette condensation permet d'obtenir directement le sel d'addition d'un composé de formule I.
Schéma H2îî (o*—)nN. y-x + m \—r n\_J \_/
H2N
(II) (III)
V
h2n (QHnj ^-“N_JP R (I) h2n
La composition conforme à l'invention est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient dans un milieu pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable au moins un composé répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition i 6 avec des acides pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables.
Les composés particulièrement préférés, utilisables conformément à l'invention, sont ceux répondant à la formule (I) dans laquelle n=0 et R représente un groupement êthoxycarbonyle, ou furoyl-2 ou bien n=l et R représente un groupement êthoxycarbonyle.
On peut citer en particulier le (diamino-2,4 oxyde-3 pyrimidinyl-6)-4 pipêrazine carboxylate d'éthyle, le (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-4 pipêrazine carboxylate d'éthyle, le (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-4 (furoyl-2)-l pipêrazine et notamment leurs chlorhydrates.
Les compositions topiques conformes à l'invention contiennent le composé de formule (I) dans des proportions comprises entre 0,01 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence entre 0,1 et 10% en poids.
Les compositions conformes à l'invention peuvent se présenter sous forme de lotions, d'émulsions, de crèmes, de gels, et éventuellement être pressurisées en aérosol. Elles peuvent être appliquées notamment dans les traitements mettant en oeuvre une composition telle que définie ci-dessous, dont 1'-application est ou non suivie d'un rinçage, ou encore sous forme de shampooing.
Le milieu cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable peut être constitué par un milieu aqueux, hydro-alcoolique ou alcoolique épaissi ou non, pouvant contenir un ou plusieurs solvants cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
Les solvants sont choisis de préférence parmi les alcools inférieurs en C1-C4 tels que l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique et l'alcool tertio-butylique; des alkylèneglycols comme le propylèneglycol et les alkyléthers de mono- et de dialkylèneglycols tels
J
7 que le mono éthyl éther d ' éthylèneglycol, le monométhyl éther de propylèneglycol et le monoéthyléther de diéthylèneglycol.
Ces compositions peuvent contenir d'autres adjuvants habituellement utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, en vue de réaliser des compositions topiques tels que plus particulièrement des agents tensio-actifs, des agents épaississants, des agents conservateurs, des agents alcalinisants ou acidifiants. Le pH de ces compositions peut varier entre 3 et 9 et de préférence entre 5 et 8.
Les agents épaississants ou gélifiants peuvent être choisis plus particulièrement parmi les hétérobio-polysaccharides, tels que par exemple ceux comportant les unités mannose, glucose, acide glucuronique ou galacturonique dans leurs chaînes, et plus particulièrement les gommes de xanthane et les scléroglucanes.
On peut citer parmi ces produits ceux commercialisés sous la dénomination de KELTROL T ou TF, KELZAN S, KELZAN K9C57, KELZAN K8B12, KELZAN K3B130, commercialisés par la Société KELCO; les produits vendus sous la dénomination de RHODOPOL 23 et 23 SC ou bien RHODIGEL 23 par la Société RHONE POULENC; le produit commercialisé sous la dénomination de DEUTERON XG par la Société SCHONER GmbH; les produits commercialisés sous la dénomination d'ACTIGUM CX9, CS11 et C56 par la Société CECA/SATIA; d'autres hêtérobiopolysaccharides pouvant être utilisés, sont décrits à titre illustratif dans les demandes de brevets EP-A-23 397, UK-A-2 058 106, UK-A-2 058 107, US-A-4 454 316, EP-A-64 354, DE-A-3 224 547.
D'autres agents gélifiants peuvent être choisis parmi les dérivés de la cellulose tels que la mêthylcellulose, 1’hydroxyméthylcellulose, la carboxy- i t 8 mêthylcellulose, 1'hydroxÿbutylcellulose, l'hydroxy-êthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthyl-hydroxyêthylcellulose, la mêthylhydroxypropylcellulose. Ces agents épaississants ou gélifiants sont de préférence utilisés dans des proportions de 0,5 à 5% et en particulier de 1 à 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Des agents épaississants utilisables peuvent cependant être choisis parmi les acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel tels que les produits vendus sous la dénomination de CARBOPOL par la Société GOODRICH ou les épaississants résultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique constitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxylique. Parmi ces derniers produits, on peut plus particulièrement citer les épaississants résultant de l'interaction d'un copolymère d'hydroxyalkylcellulose greffé par voie radicalaire avec un sel de mêthacryloyl-éthyl triméthylammonium, de méthacrylamidopropyl tri-méthylammonium ou de diméthyl diallylammonium et d'un polymère anionique carboxylique choisi parmi les homo-polymères de l'acide méthacrylique, les copolymères de l'acide méthacrylique avec un monomère choisi parmi les acrylates ou méthacrylates d'alkyle en C1-C4, les dérivés d'acrylamide, l'acide maléique, les monomaléates d'alkyle en C1-C4, la vinylpyrrolidone et les copolymères d'éthylène et d'anhydride maléique. Le rapport pondéral entre le polymère cationique et le polymère anionique carboxylique est compris entre 1/5 et 5/1.
Les agents épaississants sont utilisés dans des proportions comprises entre 0,5 et 2% et de préférence entre 0,7 et 1,5% en poids par rapport au i 9 poids total de la composition.
Le traitement pour lutter contre la chute des cheveux consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu et les cheveux de l'individu, une composition telle que définie ci-dessus, par exemple après lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un shampooing ou peu de temps après un shampooing. Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition selon l'invention sur la zone alopêcique ayant une surface de 200 à 300 cm^ du cuir chevelu, à une fréquence de une à deux applications par jour pendant 1 à 7 jours par semaine.
L'efficacité du traitement est contrôlée une fois par mois au phototrichogramme.
L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (i) pour la préparation d'une composition ayant pour effet d'induire et de stimuler la croissance des cheveux et freiner leur chute.
Le procédé de traitement présente les caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure où il permet de soigner les cheveux et le cuir chevelu au sens cosmétique du terme, c'est-à-dire leur apporter les substances qui lui manquent et les embellir.
Le procédé présente par ailleurs les caractéristiques d'un traitement thérapeutique dans la mesure où la substance active a une activité thérapeutique au niveau des mécanismes biologiques du cycle pilaire.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l’invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
t t 10 EXEMPLE DE PREPARATION 1
Monochlorhydrate de (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-4 pipêrazine carboxylate d'éthyle.
Dans un Erlenmeyer muni d'une agitation-magnétique, d'un réfrigérant à reflux et placé sous atmosphère d'azote, on introduit 10 g (0,069 mole) de chloro-6 diamino-2,4 pyrimidine et 21,8 g (0,138 mole) de pipérazinecarboxylate-1 d'éthyle. On ajoute 75 ml de chlorobenzène et On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure 30 minutes.
Il se forme un précipité que l'on filtre à chaud, rince avec du chlorobenzène puis avec de l'éther, et recristallise dans l'éthanol.
Point de fusion : 256°C (éthanol).
Analyse élémentaire : CnHigCl Ng O2; M = 302,76 CH N 0 Cl
Calculé % 43,63 6,28 27,77 10,58 11,73
Trouvé % 43,43 6,21 27,54 10,85 11,82 EXEMPLE DE PREPARATION 2
Monochlorhydrate de (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l (furoyl-2)-4 pipêrazine.
On chauffe pendant 5 heures au reflux un mélange de 4 g (0,0277 mole) de chloro-6 diamino-2,4 pyrimidine, 5 g (0,0277 mole) de (furoyl-2)-l pipêrazine et 50 ml de chlorobenzène.
Il se forme un précipité que l'on isole à chaud par filtration. On le lave avec du chlorobenzène puis avec de l'éther, et on le recristallise dans le mêthanol.
t 11
Point de fusion : 295°C (méthanol).
Analyse élémentaire : C13H17CI Νβ 02? H = 324,5 CH N 0 Cl
Calculé % 48,07 5,24 25,89 9,86 10,94
Trouvé % 48,13 5,26 25,80 10,09 11,09 EXEMPLE DE PREPARATION 3
Monochlorhydrate de (diamino-2,4 oxyde-3 pyrimidinyl-6)-4 pipêrazinecarboxylate d'éthyle.
Dans un Erlenmeyer muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant à reflux et placé sous atmosphère d'azote, on introduit 10 g (0,063 mole) de chloro-6 oxyde-3 diamino-2,4 pyrimidine et 30 g (0,190 mole) de pipérazinecarboxylate-1 d'éthyle. On amène le mélange à 100 eC en 1 heure et on maintient à cette température pendant 1 heure 30 minutes.
On ajoute environ 30 ml d'eau au mélange chaud, on sépare le précipité blanc qui s'est formé, on le lave à l'eau puis a l'éther, et on le recristallise dans l'alcool isopropylique.
On dissout la base ainsi obtenue dans un minimum d'éthanol et on ajoute à la solution un excès d'éther chlorhydrique. On sépare le précipité de chlorhydrate et on le recristallise dans l'éthanol.
Point de fusion : 215°C (éthanol)
Analyse élémentaire : C11H19CI Ng O3; M = 318,76 CH N 0 Cl
Calculé % 41,48 5,96 26,35 15,06 11,13
Trouvé % 41,48 5,95 26,28 14,87 11,21 è 12
La microanalyse et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus dans ces exemples de préparation.
EXEMPLE DE FORMULATION 1
On prépare la lotion active sur la croissance des cheveux et la diminution de leur chute, de composition suivante : - Monochlorhydrate de (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-4 pipérazinecarboxylate d'éthyle 4 g - Conservateur, parfum qs - Ethanol à 70% qsp 100 g
On évalue 11 activité de la composition pour stimuler la repousse des cheveux par rapport à un placebo, en appliquant 1 ml de cette composition à raison d'une application par jour sur une zone alopêcique du cuir chevelu de cinq individus d'un âge moyen de 40 ans. En quelques mois de traitement, la composition améliore efficacement l'état de la chevelure.
EXEMPLE DE FORMULATION 2 - Monochlorhydrate de (diamino-2,4 pyrimidinyle-6)-l (furoyl-2)-4 pipérazine 2 g - Monoéthyléther du diéthylèneglycol 20 g - Alcool éthylique 40,5 g - Eau qsp 100 g
Cette lotion est appliquée de la même façon que dans l'exemple 1 et on constate des résultats similaires.
♦ 13 EXEMPLES DE FORMULATION 3 4
Monochlorhydrate de (diamino-2,4 oxyde-3 pyrimidinyl-6)-4 pipé- razinecarboxylate d'éthyle 3 3
Hétéropolysaccharide en g MA
Keltrol T. 1
Hydroxypropylcellulose en g MA
Klucel G 3
Alcool isopropylique en g 39,5
Alcool tert-butylique en g 39,5
Eau qsp en g 100 100
Ces compositions appliquées sur les parties alopêciques du cuir chevelu permettent de constater une amélioration de 1'état des cheveux.
3

Claims (12)

14 ►
1. Composés répondant à la formule générale (I) : H2\ /~Λ (Of-)nN^ ^)--^N-R (I) - H2î/ dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoxy, ou encore un groupe furoyle, n étant 0 ou 1, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : le (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-4 pipérazine carboxylate d'éthyle, le (diamino-2,4 pyrimidinyl-6)-l furoyl-2)-4 pipérazine, le (diamino-2,4 oxyde-3 pyrimidinyl-6)-4 pipérazine carboxylate d'éthyle et leurs chlorhydrates.
3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une pyrimidine de formule (II) : H2\ r^\ (Of-)nN ,)-X (II) yj H 2*T dans laquelle X représente un atome d'halogène, et n est 0 ou 1, avec une pipérazine de formule (ΊΙΙ) : rA , , HN N—R (III) \_7 dans laquelle R représente un groupe alcoxycarbonyle ayant V 15 » de 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne alcoxy, ou encore un groupe furoyle.
4. Médicament caractérisé par le fait qu'il comprend au moins un composé selon la revendication 1 ou 2.
5. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un excipient pharmaceutique approprié.
6. Composition cosmétique caractérisée par ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un excipient cosmétique approprié.
7. Composition selon les revendications 5 ou 6, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans des proportions comprises entre 0,01 et 15% en poids par rapport au poids total de la composition.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée par le fait que le milieu pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable est constitué par un milieu aqueux, hydroalcoolique ou alcoolique.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'un gel hydroalcoolique contenant un agent gélifiant choisi parmi les hétérobiopolysaccharides et les dérivés de cellulose.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient des épaississants choisis parmi les polymères d'acide acrylique, réticulés par un agent polyfonctionnel ou bien des épaississants résultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique constitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxylique. 16 ft f
11. Utilisation des composés selon la revendication 1 ou 2 pour la préparation d'un médicament permettant d'induire, de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute.
12. Procédé de traitement cosmétique pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, caractérisé par le fait que l'on applique sur les cheveux ou le cuir chevelu une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 6 à 10. Dessins ;.....................planches ___^Lpagss dont........J...... page de garde ........AL· pages de description ..........JL. papes de revendication .........^r.. abrip j descriptif Luxembourg, la DEC. Le mandataire: Me Alain Rukavina
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
US5352442A (en) * 1985-07-18 1994-10-04 Proctor Peter H Topical tempo
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique
LU86969A1 (fr) * 1987-08-12 1989-03-08 Oreal Association de derives de pyrimidine et de retinoides en composants separes pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
EP0327263B1 (fr) * 1988-01-29 1994-09-07 PROCTOR, Peter H. Stimulation de la croissance des cheveux avec nitroxide et autres radicaux
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
FR2653016B1 (fr) * 1989-10-13 1994-09-16 Oreal Composition de lavage des matieres keratiniques, en particulier des cheveux et/ou de la peau.
FR2662607B1 (fr) * 1990-05-30 1992-08-28 Oreal Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2-4) pyrimidine oxyde-3 .
AU651630B2 (en) * 1990-11-14 1994-07-28 Pharmacia & Upjohn Company 5-fluoro-2,4,6-pyrimidinetriamine compounds
DE4100975A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Weuffen Wolfgang Kosmetische oder pharmazeutische zubereitungen zur verbesserung der haarqualitaet und foerderung des haarwachstums
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7326717B2 (en) 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20050163811A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
CN103204816B (zh) 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
WO1983002558A1 (fr) * 1981-11-09 1983-08-04 Gail Sansone Bazzano Utilisation de retinoides et minoxydile (2,4,-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxyde) pour ameliorer le taux de croissance des cheveux et traiter certains types d'alopecies chez l'homme
US4532240A (en) * 1982-09-09 1985-07-30 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidines
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
WO1986004231A1 (fr) * 1985-01-25 1986-07-31 The Upjohn Company Sulfates de pyrimidine favorisant la croissance des cheveux
IT1186772B (it) * 1985-10-10 1987-12-16 Crinos Industria Farmaco Composto ad attivita' pilostimolante
US4729995A (en) * 1986-04-21 1988-03-08 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique

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