LV15544B - Jauni borskābi saturoši peptidomimētiķi kā malārijas serīna proteāzes inhibitori - Google Patents

Abstract

Izgudrojums attiecas uz jauniem borskābi saturošiem peptidomimētiķiem (I), kas darbojas kā malārijas subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitori. Tie ir izmantojami kā medicīniskie preparāti vai kā to sastāvdaļas malārijas ārstēšanai.

Description

IZGUDROJUMA APRAKSTS

[001] Izgudrojums attiecas uz medicīnu, galvenokārt, uz malārijas infekcijas ārstēšanu, konkrētāk uz malārijas serīna proteāzes inhibitoriem. It īpaši izgudrojums attiecas uz jauniem borskābi saturošiem peptidomimētiķiem, to farmaceitiskām kompozīcijām un to izmantošanu par subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitoriem.

Zināmais tehnikas līmenis

[002] Plašā rezistence pret praktiski visām šobrīd lietotajām zāļvielām ir aktualizējusi jaunu pretmalārijas līdzekļu meklējumus, kas būtu ar jaunu iedarbības mehānismu.^1,2,3 Malārijas endēmiskajos reģionos rezistence pret pašreiz lietotajiem pretmalārijas reaģentiem turpina izplatīties, kas norāda, ka līdzšinējie terapeitiskie līdzekļi drīzā nākotnē kļūs pilnībā neefektīvi. Pamatnoteikums jaunu pretmalārijas līdzekļu izstrādē ir parazīta dzīves cikla inhibēšana pēc mehānisma, kas atšķiras no šī brīža terapeitisko līdzekļu iedarbības mehānisma.⁴

[003] To iespējams sasniegt, kā mērķi izvirzot malārijas proteīnus, kas ir iesaistīti parazīta asinsposma attīstības ciklā. Malārijas enzīmi, piemēram, subtilizīnam radniecīgā serīna proteāze (SUB), tiek uzskatīta par daudzsološu molekulāro mērķi jaunu zāļvielu izveidei.^5,6 [004] Ir atklāti vairāki SUB apakštipa PfSUB 1 inhibitori,⁷ taču līdz šim neviens no tiem nav apstiprināts kā klīniskajos pētījumos izmantojams zāļvielu kandidāts.

Izgudrojuma mērķis un būtība

[005] No viena aspekta izgudrojums piedāvā metodi malārijas infekciju ārstēšanai cilvēkiem vai dzīvniekiem, ievadot cilvēkam vai dzīvniekam, kam tas nepieciešams, terapeitiski efektīvu daudzumu savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāta, solvāta vai polimorfa formu, kur savienojums ir subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitors.

[006] No otra aspekta izgudrojums piedāvā farmaceitisku kompozīciju malārijas infekciju ārstēšanai, kas satur terapeitiski efektīvu daudzumu kompozīcijas, kas satur (i) savienojumu vai tā zāļu priekštečvielu, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemamu sāls, hidrāta, solvāta vai polimorfa formu un (ii) farmaceitiski pieņemamu nesēju, kur savienojums ir subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitors.

[007] No cita aspekta izgudrojums apraksta savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemama sāls, hidrāta, solvāta vai polimorfa formu, kur minētais savienojums ir subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitors, izmantošanu medikamenta ražošanā malārijas infekciju ārstēšanai un profilaksei.

[008] No citā aspekta izgudrojums piedāvā savienojuma vai tā zāļu priekštečvielas, vai minētā savienojuma vai tā priekštečvielas farmaceitiski pieņemama sāls vai estera, kur minētais savienojums ir subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitors, izmantošanu malārijas infekciju ārstēšanai un profilaksei.

[009] Viena no izgudrojuma realizācijas variantiem subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (SUB) inhibitors ir savienojums ar formulu (I), kas vispārīgi šeit apzīmēts kā borskābi saturošs peptomimētiķis.

[010] Vispārīgā formula (I):

kurā:

[011] R⁴ ir H vai Me;

[012] R³ ir H, C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilgrupa, C26alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C2-6arilalkenilgrupa, C2-6arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C2-6heteroarilalkenilgrupa, R¹²O(CH2)n, R¹²S(CH2)n, R¹²OC(=O)(CH2)n,R¹²N(R¹³)C(=O)(CH2)n, R¹²N(R¹³)(CH2)n, kurā R¹² un R¹³ neatkarīgi ir H, C^alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C16alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C26arilalkenilgrupa, C2-6arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa;

[013] n ir vesels skaitlis robežās no 1 līdz 6;

[014] R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ neatkarīgi ir:

-H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH,-O-L-OH, -OR¹⁴, -O-L-NH2, -OL-NHR¹⁴, -O-L-NR¹⁴2, -O-L-R¹⁴NR¹⁵, -L-OR¹⁴,-O-L-OR¹⁴,-OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, L-OR¹⁴,-O-L-OR¹⁴,-OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, SR¹⁴, SCF3, -CN, -NO2, -NO2, -NH2, NHR¹⁴, -NR¹⁴2, -N(R¹⁴)R¹⁵, -L-NH2, -L-NHR¹⁴, -L-NR¹⁴2, -L-N(R¹⁴) R¹⁵,-NH-L-NH2, -NHL-NHR¹⁴, -NH-L-NR¹⁴2, -NH-L-N(R¹⁴)R¹⁵, -NR¹⁴-L-NH2, -NR¹⁴-L-NHR¹⁴, -NR¹⁴-L-NR¹⁴2,

NR¹⁴-L-N(R¹⁴)R¹⁵, L-N(R¹⁴)R¹⁵, -C(=O)OH, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR¹⁴, C(=O)NR¹⁴2, -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵,-NHC(=O)R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹⁵, -NHC(=O)OR¹⁴, NR¹⁴C(=O)OR¹⁵, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR¹⁴, -OC(=O)NR¹⁴2, -OC(=O) r¹⁴nr¹⁵,OC(=O)R¹⁴, -C(=O)R¹³,-NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR¹⁴, -NHC(=O)NR¹⁴2, NHC(=O)N(R¹⁴)R¹⁵, -NR¹⁴C(=O)NH2, -N(R¹⁴)C(=O)NHR¹⁵, -NR¹⁴C(=O)NR¹⁴2, NR¹⁴C(=O)N, -NHS(=O)2R¹⁴, -N(R¹⁴)S(=O)2R¹⁵,-S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR¹⁴, -S(=O)2NR¹⁴2, -S(=O)2N(R¹⁴)R¹⁵,-S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴,-OS(=O)2R¹⁴,-S(=O)2OR¹⁴;

[015] C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C26alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C2-6arilalkenilgrupa, C26arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C2-6heteroarilalkenilgrupa, heteroariltiogrupa, 2,3-dihidro-1H-indenilgrupa, 2-indanilaminogrupa, tetrahidrofurilgrupa, pirolidīngrupa, piperidīngrupa, 4-arilpiperidīngrupa, 4-heteroarilpiperidīngrupa, morfolīngrupa, piperazīngrupa, 4-C1-6alkilpiperazīngrupa, 4-arilpiperazīngrupa, heksametilēnimīngrupa, benzazepinilgrupa, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-ilgrupa;

vai R⁵, R⁷, R⁸, neatkarīgi ir =O,=NR¹⁴,=NOH vai =NOR¹⁴;

[016] L ir-W-X-Y-Z- vai -W-X-Y, vai -W-X,

R¹ un R², vai R¹ un R³, vai R⁵ un R⁶, vai R⁷ un R⁸, vai R⁷ un R¹¹, vai R⁸ un R⁹, vai R⁹ un R¹⁰, vai R¹⁰ un R¹¹, ņemti kopā ir -W-X-Y-Z- vai -W-X-Y-, vai -W-X-, vai kurā:

W ir vienkārša saite, skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -CR¹⁴R¹⁵,

X ir skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵,

Y ir skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵,

Z ir skābeklis, sērs -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵;

[017] R¹⁴ un R¹⁵ neatkarīgi ir H, C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C16alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C26arilalkenilgrupa, C2-6arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa, heteroariltiogrupa, 2,3-dihidro-1H-indenilgrupa, C1-6alkoksiC14

6alkilgrupa, Ci-6ariloksiarilalkoksigrupa, Ci-6alkiltiogrupa, C4-6alkeniltiogrupa, C3i2cikloalkiltiogrupa, C3-i2cikloalkil-Ci-6alkiltiogrupa, C3-i2cikloalkil-C3-6alkeniltiogrupa, Ci6alkoksiCi-6alkiltiogrupa, Ci-6alkoksiC3-6alkeniltiogrupa, C3-6arilalkeniltiogrupa, Ci6heteroarilalkiltiogrupa, Ci-6alkilsulfonilgrupa, C3-i2cikloalkil-Ci-6alkilsulfonilgrupa, Ci.

6arilalkilsulfonilgrupa, Ci-6alkilaminogrupa, di-Ci-6alkilaminogrupa,

C3-i2cikloalkilaminogrupa, Ci-C6alkoksi-C3-Ci2cikloalkilaminogrupa, C3-i2cikloalkilCi-6alkilaminogrupa, di-Ci-6alkilaminoCi-6alkilgrupa, Ci-6alkoksi-C2-6alkilaminogrupa, arilaminogrupa, Ci-6arilalkilaminogrupa, N-C3-i2cikloalkil-N-Ci-6alkilaminogrupa, N-aril-NCi-6alkilaminogrupa, N-Ci-6arilalkil-N-Ci-6alkilaminogrupa, 2-indanilaminogrupa, tetrahidrofurilgrupa, pirolidīngrupa, piperidīngrupa, 4-arilpiperidīngrupa, 4heteroarilpiperidīngrupa, morfolīngrupa, piperazīngrupa, 4-Ci-6alkilpiperazīngrupa, 4arilpiperazīngrupa, heksametilēnimīngrupa, benzazepinilgrupa, i,3-dihidro-2H-izoindol-2ilgrupa, Ci-6heteroarilalkoksigrupa, heteroarilaminogrupa vai Ci-6heteroarilalkilaminogrupa. un to optiskie izomēri, farmaceitiski pieņemami sāļi, hidrāti, solvāti un polimorfi.

[0i8] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, kurā iesaistīta malārijas serīna proteāze vai cilvēka serīna proteāze.

[0i9] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, ko veicina malārijas serīna proteāzes vai cilvēka serīna proteāzes inhibēšana.

[020] Vienā variantā ārstēšana ir slimības vai disfunkcijas ārstēšana, kas ir ārstēta ar malārijas serīna proteāzes vai cilvēka serīna proteāzes inhibitoriem; farmaceitiska kompozīcija, paredzēta parenterālai vai perorālai ievadīšanai cilvēkam.

[02 i] Citā aspektā izgudrojums piedāvā komplektu, kas ietver borskābi saturošus peptidomimētiķus, kā aprakstīts šeit, vēlams kā farmaceitisku kompozīciju piemērotā konteinerā un/vai piemērotā iepakojumā.

[022] Citā aspektā izgudrojums piedāvā savienojumus, kas iegūstami pēc šeit aprakstītām sintēzes metodēm vai metodēm, kas satur šeit aprakstīto sintēzes metodi.

[023] Citā aspektā izgudrojums piedāvā savienojumus, kas iegūti, izmantojot šeit aprakstīto sintēzes metodi, vai metodi, kas satur šeit aprakstīto sintēzes metodi.

[024] Citā aspektā izgudrojums piedāvā jaunus starpproduktus, kas aprakstīti šeit un kas ir piemēroti lietošanai šeit aprakstītajās sintēzes metodēs.

[025] Citā aspektā izgudrojums attiecas uz tādu jaunu starpproduktu izmantošanu, kā aprakstīts šeit, sintēzes metodēs, kas aprakstītas šeit.

[026] Kā ir redzams šīs jomas lietpratējam, izgudrojuma viena aspekta iezīmes un vēlamie varianti attieksies arī uz citiem izgudrojuma aspektiem.

Izgudrojuma īstenošanas piemēri

[027] Subtilizīnam radniecīgās serīna (SUB) proteāzes ir malārijas serīna proteāzes, kas ir identificētas kā daudzsološs bioloģiskais mērķis jaunu pret-malārijas zāļu vielu attīstīšanai, jo tās ir iesaistītas parazīta izkļūšanā no inficētajiem eritrocītiem.^5,6,7

[028] Testējot jaunus borskābi saturošus peptīdisko mimētiķu atvasinājumus un iegūstot datus par to spēju inhibēt SUB, mēs negaidīti atklājām, ka minētie atvasinājumi uzrāda izteiktas inhibitorās īpašības pret minētajām serīna proteāzēm un uzrāda arī parazīta augšanas inhibēšanu sarkanajās asins šūnās, tāpēc tie ir nozīmīgi malārijas ārstēšanā.

[029] Saskaņā ar šī izgudrojuma rezultātiem SUB inhibēšanas pētījumi demonstrē, ka borskābi saturoši peptidomimētiķu atvasinājumi ir jauna serīna proteāžu inhibitoru klase. Vairāki savienojumi no šī izgudrojuma rāda nanomolāru vai zemu mikromolāru inhibitoro aktivitāti.

Stereoķīmija

[030] Vairākām no šeit parādītajām struktūrām ir norādīta viena vai vairākas specifiskās stereoķīmiskās konfigurācijas. Tāpat vairākām no šeit parādītajām struktūrām nav attēlota stereoķīmiska konfigurācija. Līdzīgi daudzām ķīmiskām struktūrām parādītas stereoķīmiskās konfugurācijas vienā vai vairākās pozīcijās, savukārt citām pozīcijām konfigurācija nav attēlota vienā vai vairākās pozīcijās. Ja ķīmiskajai struktūrai stereoķīmiskā konfigurācija nav attēlota, tad jāuzskata, ka struktūra ietver visus iespējamos stereoizomērus gan inviduāli, gan kā stereoizomēru maisījumu (piem., racēmiskos maisījumus).

Kombinācijas

[031] Šeit nepārprotami ir atklāta katra un jebkura saderīga iepriekšminēto variantu kombinācija tā, it kā katra un ikviena kombinācija būtu individāli un tieši uzskaitīta.

[032]_Sekojošie piemēri papildus ilustrē izgudrojumu, taču to nekādā veidā nevar interpretēt kā izgudrojuma pielietojuma ierobežojumu.

[033] Kā šī izgudrojuma piemēri tika iegūti šādi borskābi saturoši peptidomimētiķu atvasinājumi (9.1), (10.2-10.8) un (11.1-11.8):

ID	Savienojuma nr.	Struktūra
EP-529	9.1.	Me _, Me C Me ļ ļ V-Me ? ! H 9 H 9 V N'-^ Me H ° Α.λ H O Me t-BuO Me

EP-782	10.2	9 Y H 9 H 9H Me^'^ H ° Ā.. H O Me tBuO Me
EP-783	10.3	9 H 9 H 9H Me^A^A^^ H ° Ύλ H O Me tBuO Me
EP-827	10.4	9 Y H 9 H 9H Me^'^ H 0 H O Ph tBuO Me
EP-860	10.5	Ο Y |_i Ο II OH ΛΥΑγΑ H ο Λ H o tBuO Me
EP-834	10.6	9 Y H 9 H ?H Me^AAf ν^ήΑτν^βΑ>η H ο A H Ο A tBuO Me η 4-(MeO)C6H4^°
EP-850	10.7	Ο Ο OH mAnV^n-V·^™ H o A H o < tBuO Me > Ό 4-(MeO)C6H4^
EP-851	10.8	9 Y H 9 H 9H Μβ^ΝΥ<ΝΥ^Ν^ΑΝΑ6'9 H 0 ΆH 0 tBuO Me υ
EP-530	11.1	Me Ϊ V’h ϊ H ?H H «N1 AtA 'oh Ο O Me HO Me e
EP-784	11.2	° o OH Me^N^NΥ Me Η Υ y oh ^O^Me ° Μθ
EP-785	11.3	° o OH Me^N^N Y Me Η Π i γ OH ΟΗΟ^'Μβ ° Me

EP-833	11.4a	Λ.Ϋ h A h ' Me·^^^ °HO^Me O Ph CF3
EP-842	11.4b	Ο Ά Ο OH °HO^Me ° Ph
EP-863	11.5	9 Y H 9 H 9H H 1 A H 0 ΉΟ Me
EP-837	11.6	9 | H 9 H 9H Me^ N N 'Ά' n N % H έ A H O ΗΟ Me
EP-861	11.7	9 γ H 9 H 9H Me^YYf H ο. A H ο M ΉΟ Me
EP-852	11.8	0 ļf u 0 u OH H ο A H ο AA ΗΟ Me

Vispārīgais sintēzes apraksts

[034] Borskābju atvasinājumus (9-11) sintezē saskaņā ar 1. shēmu. Dipeptīdu (3) iegūst aminoskābju (1) un (2) sametināšanas ceļā. Iegūtajam produktam noņem N-aizsarggrupu, un amīnu sametina ar nākamo aminoskābi (4), veidojot tripetīdu (5). Pēc nākamās Naizsarggrupas noņemšanas veic N-acilēšanu, veidojot starpsavienojumu (6). Hidrolīzes rezultātā iegūst skābi (7), kas tālāk tiek sametināta ar aminoborskābes atvasinājumu (8). Iegūtajam starpsavienojumam (9) nošķeļ borskābes estera aizsarggrupu, kā arī aminoskābju sānu ķēžu aizsarggrupas, veidojot produktus (10) un (11).

1. shēma:

1. Aizsarggrupas noņemšana ο

OH

R⁴

N ^:'

O sametināšanas reaģents

Metode A

PgHN

2. R⁹ R⁸ , r10V ^r7

X . OH ο R⁴ PgNH Y

O ^OPg sametināšanas

reaģents

R⁶ R⁵

Metode B ^R9 R⁸

R1oA/ R⁷ .. O R⁴

N N N V^Pg ο A. / o

R⁶ R⁵

1. Aizsarggrupas noņemšana

2. N-modificēšana

Metode C

Aizsarggrupas noņemšana

Metode D ^R9 R8 r¹⁰A )

R²

H2N b._r1

R11

R⁶

OH

R³ sametināšanas reaģents

Metode E, F

Borskabes estera noškelšana un sānu kedes aizsargrupu noškelšana

Metode G,H, I

Pg = Aizsarggrupa

Starpsavienojumu (3) sintēze, vispārīgā metode A:

[035] Savienojuma (3.1) sintēze kā piemērs:

o FmocHN., JL _: OH f-BucA'Me o h₂n. JL , HCI ^0Me 2.1

O

FmocHN

HATU, DIPEA, DCM, ist.t.

f-BuO Me

R⁹ R8 r¹⁰ \ /

R11

R⁶ R⁵

10, 11

R²

H I ^B R

R³

1.1

3.1

[036] Glicīna metilestera hidrohlorīdu (2.1) (401 mg, 3,2 mmol), Fmoc-Thr(tBu)-OH (1.1) (1,30 g, 3,2 mmol, 1 ekviv.), HATU (1,34 g, 3,5 mmol, 1,1 ekviv.) un DIPEA (1,66 ml, 9,6 mmol, 3 ekviv.) izšķīdina DCM (40 ml) un reakcijas masu maisa istabas temperatūrā 2 h. Reakcijas maisījumu mazgā ar H2O (2^χ20 ml) un tad ar pies. NaCl šķ. (20 ml). Organisko fāzi žāvē ar Na2SŪ4, dekantē, tad ietvaicē pazeminātā spiedienā. Sauso atlikumu attīra ar kolonnu hromatogrāfiju uz silikagela ar eluentu sistēmu heksāns: EtOAc, 4:1-1:1 (Rf = ~0,5, kad heksāns:EtOAc 2:1), iegūst (3.1) (1,37 g, 92 %) kā baltu, cietu vielu.

[037] 1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68-7,57 (m, 3H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,00 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,45-4,34 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 3H), 4,16-4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H) m.d.

¹³C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 170,0; 169,8; 156,1; 144,0; 143,8; 141,45; 141,43; 127,8; 127,2; 125,3; 120,12; 120,10; 75,8; 67,1; 66,7; 58,7; 52,5; 47,3; 41,5; 28,3; 16,9 m.d.

HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C26H33N2O6 [M+H]+ 469,2339, atrasts 469,2337. [038] Pēc vispārīgās metodes A tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
3.1.	A	1.1 un 2.1	0 FmocHN Jķ ,OMe N K A H O t-BuO Me
3.2.	A	1.1 un 2.2	O FmocHN , A _0Et N K A H 0 t-BuO Me

Starpsavienojumu (5) sintēze, vispārīgā metode B:

[039] Savienojuma (5.1) sintēze kā piemērs:

Me

O ^^Me o

FmocHN.^ 1,DMF,120°C__ Λ.Ν.1 ,^,ΟΜθ : ΰ [] FmocHN γ N Y

O 2. Fmoc-lle-OH (4.1), Ο ^{Ξ H} O t-BuO Me HATU.DIPEA, t-BuO Me

3.1 DMF, rt ₅₁ .

[040] Savienojumu (3.1) (279 mg, 0,60 mmol), kas izšķīdināts DMF (4 ml), karsē 120 ^oC 2 h (līdz pilnai konversijai, LC-MS kontrole), tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai. Argona atmosfērā N-Fmoc-L-izoleicīnu (4.1.) (211 mg, 0,60 mmol, 1 ekviv.), HATU (272 mg, 0,72 mmol, 1,2 ekviv.) un DIPEA (310 μl, 1,80 mmol, 3 ekviv.) pievieno amīna (147 mg, 0,60 mmol, pieņemot, ka iegūti 100 % no teorētiskā iznākuma) šķīdumam DMF. Reakcijas masu maisa istabas temperatūrā 4 h, tad atšķaida ar EtOAc (20 ml), mazgā ar H2O (3^χ10 ml) un pies. NaCl šķ. (10 ml). Organisko fāzi žāvē ar Na2SO4, dekantē, tad ietvaicē pazeminātā spiedienā. Sauso atlikumu attīra ar kolonnu hromatogrāfiju uz silikagela ar eluentu sistēmu heksāns:EtOAc 2:1-1:1-EtOAc, lai iegūtu produktu (5.1) (253 mg, 73 %) kā baltu, cietu vielu.

[041] 1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,6; 7,4 Hz, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,25-4,18 (m, 2H), 4,14 (dd, J = 8,3; 5,6 Hz, 1H), 4,11-3,99 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,94-1,79 (m, 1H), 1,60-1,45 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 1,28-1,12 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,98-0,87 (m, 6H) m.d.

¹³C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,1; 170,0; 169,7; 156,3; 144,1; 143,9; 141,4; 127,8; 127,2; 125,3; 125,2; 120,12; 120,10; 75,8; 67,2; 66,1; 59,7; 57,6; 52,4; 47,3; 41,5; 38,1; 28,3; 25,1; 17,2; 15,6; 11,7 m.d.

HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C32H43N3O7Na [M+Na]+ 604,2999, atrasts 604,3001.

[042] Pēc vispārīgās metodes B tika iegūti šādi savienojumi:

	Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
5.1.	B	3.1 un 4.1	Me Ϋ’η s ο Λ»,H ° t-BuO Me
5.2.	B	3.2 un 4.2	Ϋ H j? FmocHN/YNV^N^ķOEt O H ° t-BuO Me
Starpsavienojumu (6) sintēze, vispārīgā metode C: [043] Savienojuma (6.1) sintēze kā piemērs: Me Me ķ^Me Ο O ^YMe 0 FmocHN [f ; N γ 2. Ac2O, DIPEA, Me N Π - η Π Ο O DMF, ist.t Ο Μ O t-BuO Me t-BuO Me 5.1 6.1

[044] Dipeptīda (5.1) (246 mg, 0,42 mmol) šķīdumu DMF (4 ml) tika karsēts 120 ^oC 2 h (līdz pilnai konversijai, LC-MS kontrole), tad reakcijas maisījumu atdzesē līdz istabas temperatūrai. Amīna (152 mg, 0,42 mmol, pieņemot, ka iegūti 100 % no teorētiskā iznākuma) šķīdumam DMF argona atmosfērā pievieno etiķskābes anhidrīdu (60 μl, 0,63 mmol, 1,5 ekviv.) un DIPEA (146 μl, 0,84 mmol, 2 ekviv.). Reakcijas masu maisa 5 h istabas temperatūrā, tad atšķaida ar EtOAc (20 ml), mazgā ar H2O (3x10 ml) un pies. NaCl šķ. (10 ml). Organisko fāzi žāvē ar Na2SO4, dekantē, tad ietvaicē pazeminātā spiedienā. Sauso atlikumu attīra ar kolonnu hromatogrāfiju uz silikagela ar eluentu sistēmu heksāns:EtOAc 1:1-EtOAc, iegūst savienojumu (6.1) (114 mg, 67 %) kā baltu, cietu vielu.

[045]1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,16 (qd, J = 6,4; 3,8 Hz, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,57-1,42 (m, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,25-1,08 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,96-0,85 (m, 6H) m.d.

¹³C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,2; 170,1; 170,0; 169,6; 75,7; 66,2; 57,8; 57,6; 52,4; 41,5; 38,1; 28,3; 25,3; 23,4; 17,2; 15,5; 11,6 m.d.

LC-MS (ESI) aprēķināts C19H36N3O6 [M+H]⁺ 402,51, atrasts 402,55.

[046] Pēc vispārīgās metodes C tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
6.1.	C	5.1	Me Ϋ’η Ϊ AcHN^^N^0^ 0 A», H 0 t-BuO Me
6.2.	C	5.2	V H ? t-BuOZ'Me °

Starpsavienojumu (7) sintēze, vispārīgā metode D:

[047] Savienojuma (7.1) sintēze kā piemērs:

Me

6.1

LiOH,

THF:H₂O (20:1),

[048] Tripeptīdu (6.1) (114 mg, 0,28 mmol) izšķīdina THF:H2O (20:1, 5 ml) maisījumā, tad pievieno LiOH (68 mg, 2,84 mmol, 10 ekviv.), un reakcijas masu maisa istabas temperatūrā 20 h. Reakcijas maisījumam pievieno ūdeni (5 ml), pēc tam paskābina līdz pH ~2 ar 1 M HCl un ekstrahē ar EtOAc (4x5 ml). Organisko fāzi mazgā ar pies. NaCl šķ., žāvē virs Na2SO4, dekantē, ietvaicē pazeminātā spiedienā, lai iegūtu skābi 7.1 (107 mg, 97 %) kā baltu, cietu vielu.

[049]Pēc vispārīgās metodes D tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
7.1	D	7.1	Me „ k^Me „ 9 f H 9 MeAN-V^N^°H H ο A H o t-BuO Me
7.2	D	7.2	9 γ H 9 μθ ΛνΥν^ν^οη H 0 A H o t-BuO Me

[050] Savienojumu (7.1)-(7.2) raksturojums:

Savienojuma nr.	Raksturojums
7.1	1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,66 (t, J = 4,9 Hz, 1H),

7,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 8,8; 7,0 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 6,6; 3,7 Hz, 1H), 4,19-4,04 (m, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,57-1,46 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,21-1,08 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,96-0,83 (m, 6H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,7; 171,6; 171,0; 169,8; 75,6; 66,4; 57,8; 42,0; 38,1; 28,3; 25,1; 23,3; 17,5; 15,5; 11,4 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C18H33NsO6Na [M+Na]+ 410,2267, atrasts 410,2275.

7.2

1H KMR (400 MHz, hloroforms -d) δ 10,85 (br s, 1H), 7,69 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 6,5; 3,9 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m, 2H), 2,15 (h, J = 8,3 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,56-1,42 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms -d) δ 172,2; 171,5; 171,1; 169,7; 75,7; 66,5; 57,7; 56,9; 43,4; 42,0; 29,4; 29,0; 28,2; 25,3; 24,9; 23,2; 17,3 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C19H33N3O6Na [M+Na]+ 422,2267, atrasts 422,2268.

Starpsavienojumu (9) sintēze, vispārīgā metode E: [051] Savienojuma (9.1) sintēze kā piemērs:

7.1 9.1

[052] (+)-Pināndiolu (1R)-(1-aminoetil)boronāta hidrohlorīds (8.1) (40 mg, 0,15 mmol), 7.1 (60 mg, 0,15 mmol, 1 ekviv.), HATU (71 mg, 0,19 mmol, 1,2 eq.) un DIPEA (80 μl, 0,46 mmol, 3 eq.) izšķīdina DCM (4 ml) un maisa 2 h istabas temperatūrā. Reakcijas maisījumu mazgā ar H2O (2*10 ml) un pies. NaCl šķ. (10 ml). Organisko fāzi žāvē ar Na2SO4, dekantē, ietvaicē pazeminātā spiedienā. Sauso atlikumu attīra ar kolonnu hromatogrāfiju uz silikagela ar eluentu sistēmu 0-5 % MeOH/EtOAc, lai iegūtu 9.1 (50 mg, 55 %) kā baltu, cietu vielu.

[053]1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,78 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 8,5; 6,1 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 6,3; 3,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 8,8; 2,1 Hz, 1H), 4,23-4,00 (m, 3H), 3,07-2,95 (m, 1H), 2,362,26 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,06-1,96 (m, 4H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,35-1,23 (m, 13H), 1,20-1,15 (m, 3H), 1,14-1,05 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,91-0,80 (m, 9H) m.d.

¹³C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,4; 170,2; 170,0; 169,4; 85,2; 77,5; 75,6; 66,5; 58,0; 57,5; 51,8; 41,6; 39,8; 38,7; 38,3; 36,0; 33,8; 28,8; 28,9; 27,4; 26,5; 25,0; 24,2; 23,6; 17,6; 16,7; 15,5; 11,7 m.d.

HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C30H54BN4O7 [M+H]+ 593,4086, atrasts 593,4089.

Starpsavienojumu (9) sintēze, vispārīgā metode F:

[054] Savienojuma (9.2) sintēze kā piemērs:

[055] Skābi (7.2) (100 mg, 0,25 mmol, 1 ekviv.) izšķīdina 5 ml EtOAc, tad secīgi pievieno Nmetilmorfolīna (85 μl, 3 ekviv.) un propilfosfonskābes anhidrīda šķīdumu (300 μl, 2 ekviv., 50 % šķīdums EtOAc). Reakciju maisa istabas temperatūrā 30 min, tad pievieno (+)pināndiola (1R)-(1-aminoetil)boronāta hidrohlorīdu (8.1) (78 mg, 0,30 mmol, 1,20 ekviv.). Reakcijas beigās (LC-MS kontrole), reakcijas maisījumu atšķaida ar 5 ml H2O, ar AcOH iestata pH ~3-4. Slāņus sadala, ūdens slāni atkārtoti ekstrahē ar EtOAc (2^5 ml). Apvienoto organisko fāzi mazgā ar pies. NaHCO3 (10 ml), pies. NaCl šķ. (10 ml), žāvē ar Na2SO4, dekantē, ietvaicē pazeminātā spiedienā. Sauso atlikumu attīra ar kolonnu hromatogrāfiju uz silikagela ar eluentu sistēmu 0-5 % MeOH/EtOAc, iegūst (9.2) (97 mg, 64 %) kā baltu, cietu vielu.

[056] Pēc vispārīgās metodes F tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
9.2	F	7.2 un 8.1	A JL Η ϊ H \ Ϊ AMe Me NAf Η Π s h li - θ Me t-BuO^Me 0 Μθ

9.3	F	7.2 un 8.2	/ \ Me Me Π? h AA A/nVA t-BuO^Me ° Me
9.4	F	7.2 un 8.4	0 V Ο AAe 11 ļ η 9 H o < ; AMe Μθ Ν^Α H lļ ξ η Π V ° Μθ t-BuO^Me ° Ph
9.5	F	7.2 un 8.5	A?H ? H rOĪ. t-BuO Me u
9.6	F	7.2 un 8.6	ΛΛ Ζ-Λ Me 9 Y H 9 H ° VY Me^A^'AN''^ Me H ο A H o k t-BuO Me η O^/.4-(MeO)C6H4
9.7	F	7.2 un 8.7	(7 /-Λ Me 9 Y H 9 H f V/Me Me^'N^fN'^ N'·^ Me H o A H o k t-BuO Me η 0 4-(MeO)C6lY
9.8	F	7.2 un 8.8	ΓΛ Me 9 Y H 9 H Y^Me Me^''N^'AN~'^ Me H ο A H o k t-BuO Me η O^OtBu

[057] Savienojumu (9.2)-(9.8) raksturojums:

Savienojuma nr.

Raksturojums

9.2

1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,86 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 2H), 6,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 6,5; 4,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 8,8; 2,1 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 2H), 4,07-3,98 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 1H), 2,362,25 (m, 1H), 2,23-2,08 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 4H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,71-1,53 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,36-1,24 (m, 15H), 1,19 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,8; 170,1; 170,0; 169,4;

	85,2; 77,5; 75,6; 66,6; 58,0; 56,3; 51,8; 44,1; 41,7; 39,8; 38,3; 36,0; 33,8; 29,2; 28,9; 28,8; 28,3; 27,3; 26,5; 25,2; 24,9; 24,2; 23,6; 17,5; 16,7 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C31H54BN4O7 [M+H]+ 605,4086, atrasts 605,4103.
9.3	1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,93 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 4,24-3,99 (m, 3H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,38-2,26 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 4H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,36-1,23 (m, 15H), 1,20 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,8; 170,1; 169,7; 169,4; 85,3; 77,6; 75,6; 66,5; 58,0; 56,3; 51,8; 44,2; 42,1; 39,8; 38,3; 35,9; 33,4; 29,2; 28,9; 28,7; 28,3; 27,3; 26,5; 25,2; 24,9; 24,2; 23,6; 17,6; 16,6 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C31H54BN4O7 [M+H]+ 605,4086, atrasts 605,4084.
9.4	1H KMR (300 MHz, hloroforms-d) δ 8,20-7,99 (m, 1H), 7,977,77 (m, 1H), 7,77-7,55 (m, 1H), 7,36-7,11 (m, 5H, pārklājas ar šķīdinātāju), 6,37-6,22 (m, 1H), 4,82-4,65 (m, 1H), 4,54-4,32 (m, 2H), 4,31-3,96 (m, 4H), 2,30-1,92 (m, 4H), 1,92-1,82 (m, 3H), 1,80-1,43 (m, 8H), 1,41-1,09 (m, 18H), 0,98-0,87 (m, 3H), 0,80 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,9; 171,5; 170,3; 169,6; 140,3; 128,4; 126,6; 126,2; 84,9; 77,5; 75,7; 66,6; 58,0; 56,2; 52,0; 45,8; 44,2; 41,1; 39,8; 38,3; 36,0; 29,2; 28,9; 28,7; 28,2; 27,3; 26,4; 25,2; 24,9; 24,2; 23,4; 17,4 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C36H56BN4O7 [M+H]+ 667,4242, atrasts 667,4243.
9.5	1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,83 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,72 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 6,3; 3,9 Hz, 1H), 4,30 (dd, J

	= 8,7; 2,0 Hz, 1H); 4,22-4,01 (m, 3H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,372,26 (m, 1H), 2,24-2,09 (m, 2H), 2,03 (s, 4H), 1,93-1,82 (m, 2H), 1,71-1,33 (m, 11H), 1,30 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,8; 170,0; 169,5; 169,3; 86,4; 78,2; 75,6; 66,4; 57,9; 56,3; 51,5; 44,2; 42,9; 39,6; 38,3; 35,5; 29,2; 29,0; 28,7; 28,3; 27,2; 26,5; 25,2; 25,0; 24,9; 24,2; 23,6; 17,4 m.d. LC-MS (ESI) aprēķināts C30H51BN4O7 [M+H]+ 591,39, atrasts 591,79.
9.6	1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,57 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,38-4,32 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 8,8; 2,1 Hz, 1H), 4,20-3,94 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,071,96 (m, 4H), 1,97-1,72 (m, 4H), 1,71-1,45 (m, 6H), 1,31 (d, J = 32,0 Hz, 18H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz hloroforms-d) δ 171,7; 170,1; 170,0; 169,4; 159,3; 130,6; 129,4; 113,9; 85,2; 77,5; 75,6; 72,6; 68,4; 66,3; 58,0; 56,5; 55,4; 51,8; 43,8; 41,6; 39,8; 38,3; 36,9; 36,0; 30,9; 29,3; 28,9; 28,8; 28,3; 27,3; 26,5; 25,2; 24,9; 24,3; 23,5; 17,6 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C40H64BN4O9 [M+H]+ 755,4766, atrasts 755,4771.
9.7	1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,45-4,35 (m, 3H), 4,32-4,21 (m, 2H), 4,093,98 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,94-2,86 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,76-1,41 (m, 10H), 1,41-1,22 (m, 18H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 171,8; 170,2; 170,0; 169,3; 159,2; 130,79; 129,3; 113,8; 85,0; 77,4; 75,6; 72,6; 70,1; 66,5;

58,0; 56,1; 55,4; 51,8; 44,2; 41,5; 39,9; 39,0; 38,3; 36,0; 29,2; 28,9; 28,8; 28,3; 28,2; 27,7; 27,4; 26,6; 25,2; 24,9; 24,3; 23,5; 17,4 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C41H65BN4O9 [M+H]+ 769,4923, atrasts 769,4936.

9.8

1H KMR (400 MHz, hloroforms-d) δ 7,98 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 6,2; 4,1 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 17,4; 6,0 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 8,8; 2,1 Hz, 1H), 4,14-3,97 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,44-2,24 (m, 3H), 2,192,07 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 4H), 1,97-1,69 (m, 5H), 1,71-1,51 (m, 5H), 1,39 (d, J = 13,5 Hz, 15H), 1,28 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,84 (s, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, hloroforms-d) δ 173,0; 171,8; 170,6; 170,1; 169,3; 84,9; 80,2; 77,4; 75,6; 66,6; 58,0; 56,0; 51,8; 44,4; 41,2; 39,9; 38,8; 38,3; 36,1; 33,6; 29,1; 28,89; 28,85; 28,3; 28,2; 27,3; 26,9; 26,6; 25,1; 24,8; 24,3; 23,5; 17,5 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C37H64BN4O9 [M+H]+ 719,4766, atrasts 719,4765.

Borskābju atvasinājumu (10) sintēze, vispārīgā metode G: [058] Savienojuma (10.2) sintēze kā piemērs:

9.2 10.2

[059] Savienojuma (9.2) (73 mg, 0,12 mmol) šķīdumam MeCN/n-heksānā (1:1, 8 ml) pievieno izobutilborskābi (37 mg, 0,36 mmol, 3 ekviv.) un 1 M HCl (500 μΐ). Pēc 18 h istabas temperatūrā sadala slāņus. MeCN fāzi mazgā ar n-heksānu (3^χ10 ml), pēc tam apvienotos nheksāna slāņus mazgā ar MeCN (3^χ10 ml). Acetonitrila ekstraktus apvieno un ietvaicē, sauso atlikumu attīra uz C18 silikagela, kā eluentu izmanto H2O:MeCN 100:0-0:100, iegūst (10.2) kā baltu, cietu vielu (36 mg, 66 %).

[060] Pēc vispārīgās metodes G tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.

Metode

Izejvielas

Struktūra

10.2	G	9.2	° V H 9 H 9H N '< H Ο A H O Me tBuO Me
10.3	G	9.3	9 Y H 9 H 9H Μβ^Ν^γΝ 'r^'N^A H ° H O Me tBuO Me
10.4	G	9.4	9 γ H 9 h 9H μθ^νΥπ^ν^^^α6^ H 0 A/> H O Ph tBuO Me
10.5	G	9.5	9 Y H 9 H 9H Me^N^A H ο A H O tBuO Me
10.6	G	9.6	9 Y H 9 H ?H Me^'N^A^^ H ο A H Ο A tBuO Me η 4-(MeO)C6H4^/°
10.7	G	9.7	9 Y H 9 H ?H Me^N H o A H o A tBuO Me η 0 4-(MeO)C6H4^
10.8	G	9.8	9 Y H 9 H 9H Me^'uA^'^ tBuO^'Me °

[061] Savienojumu (10.2)-(10.8) raksturojums:

Savienojuma nr.

Raksturojums

10.2

1H KMR (400 MHz, metanols-A) δ 4,34 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 17,7; 1,7 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,24 (h, J = 8,9 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,77-1,50 (m, 5H), 1,44-1,27 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-A) δ 176,3; 174,4; 173,6; 172,1;

	76,5; 68,3; 59,6; 59,3; 42,6; 41,8; 39,7; 30,4; 30,3; 28,5; 26,2; 25,9; 22,3; 19,2; 16,0 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C21H40BN4O7 [M-HiO+HT 453,2884, atrasts 453,2880.
10.3	Iznākums: 39 mg, 64 %. 1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,36-4,28 (m, 1H), 4,25-4,06 (m, 4H), 2,76-2,64 (m, 1H), 2,26 (h, J = 8,9 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,46-1,28 (m, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12-1,07 (m, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 176,1; 174,6; 173,7; 172,5; 76,1; 68,2; 60,0; 59,4; 42,5; 41,8; 39,8; 30,4; 28,6; 26,2; 25,9; 22,3; 19,6; 16,0 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C21H40BN4O7 [M-H2O+H]+ 453,2884, atrasts 453,2889.
10.4	Iznākums: 41 mg, 45 %. 1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 7,32-7,19 (m, 2H), 7,19-7,08 (m, 3H), 4,48-4,14 (m, 4H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 2,29-2,12 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,741,49 (m, 5H), 1,42-1,25 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 9H), 1,18-1,06 (m, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 178,2; 174,5; 173,6; 172,3; 141,9; 129,1; 127,3; 126,8; 76,5; 68,3; 59,6; 59,2; 53,7; 42,6; 39,6; 30,4; 30,3; 28,4; 26,2; 25,9; 22,3; 19,1 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C26H42BN4O7 [M-H2O+H]+ 515,3041, found 515,3051.
10.5	Produkts tika izmantots tālākajā reakcijā bez attīrīšanas un pilnas raksturošanas LC-MS (ESI) aprēķināts C20H36BN4O6 [M-H2O+H]+ 439,27, atrasts 439,61.
10.6	Produkts tika izmantots tālākajā reakcijā bez attīrīšanas un pilnas raksturošanas LC-MS (ESI) aprēķināts C30H48BN4O8 [M-H2O+H]+ 603,36, atrasts 603,73.

10.7

Produkts tika izmantots tālākajā reakcijā bez attīrīšanas un pilnas raksturošanas LC-MS (ESI) aprēķināts C31H50BN4O8 [M-H2O+H]+ 617,37, atrasts 617,72.

10.8

Iznākums: 65 mg, 69 %. 1H KMR (400 MHz, metanols-^) δ 4,35-4,24 (m, 2H), 4,24-4,09 (m, 3H), 2,88 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 2,34-2,15 (m, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 3H), 1,77-1,52 (m, 5H), 1,45-1,28 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 1,14 (d, J = 6,3 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 179,8; 176,6; 173,8; 76,4; 68,2; 59,7; 59,4; 42,7; 42,5; 39,5; 30,4; 30,3; 29,2; 28,5; 26,2; 26,0; 25,5; 22,3; 19,5 m.d. LC-MS (ESI) aprēķināts C23H40BN4O8 [M-H2O+H]+ 511,29, atrasts 511,72.

Borskabju atvasinājumu (11) sintēze, vispārīgā metode H: [062] Savienojuma (11.1) sintēze kā piemērs:

9.1 11.1

[063]Savienojuma (9.1) (50 mg, 0,08 mmol) šķīdumam DCM (5 ml) pie -78 °C pilina klāt BBrs (180 μl, 1M) šķīdums DCM. Maisījumu lēnām atsilda līdz istabas temperatūrai. Pēc 2 h reakcijai pievieno metanolu (3*2 ml) un ietvaicē pēc katras pievienošanas reizes, pēc tam alikumam pievieno ūdeni (10 ml) un maisījumu ekstrahē ar Et2O (3^χ10 ml). Ūdens fāzi ietvaicē pazeminātā spiedienā, iegūst produktu 11.1 (29 mg, 85 %) kā iedzeltenu, cietu vielu. [064] 1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,31-4,07 (m, 5H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,94-1,83 (m, 1H), 1,61-1,50 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) m.d.

¹³C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 176,9; 174,3; 174,2; 173,1; 68,1; 60,5; 60,0; 39,7; 37,6; 26,1; 22,2; 19,91; 15,9; 15,7; 11,4 m.d.

HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C16H30BN4O6 [M-H2O+H]+ 385,2258, atrasts 385,2263.

Borskābju atvasinājumu (11) sintēze, vispārīgā metode I:

[065] Savienojuma (11.2) sintēze kā piemērs:

TFA

DCM

10.2

11.2

[066] Borskābi (10.2) (17 mg, 0,038 mmol) sausā DCM (2 ml) pakļauj reakcijai ar TFA (500 μΐ). Reakcijas masu maisa līdz saniedza pilnu izejvielas konversiju (LC-MS kontrole). Reakcijas maisījumu ietvaicē, pēc tam pievieno toluolu (2^χ5 ml) un ietvaicē atkārtoti pēc katras pievienošanas. Sauso atlikumu apstrādā ar Et2O (3^χ5 ml, nogulsnes atdala pēc katras centrifugēšanas), iegūst produktu 11.2 kā baltu, cietu vielu (11 mg, 74 %).

[067] Pēc vispārīgās metodes I tika iegūti šādi savienojumi:

Savienojuma nr.	Metode	Izejvielas	Struktūra
11.2	I	10.2	0 Υ Ο OH Me N Y i T OH °HO^'Me 0 Μθ
11.3	I	10.3	0 'Ά Ο OH Me Η Υ ΥβΑί Ύ οη θΗΟ^Μθ 0 Me
11.4a	I	10.4	Ο Α Α I Η ? Η Ī °o °HO^Me 0 Ph CF3
11.4b	I	10.4	0 'Ά Ο ΟΗ mAvJ Me Η Υ ; ΗΑί Τ 0Η °HO^Me 0 Ph
11.5	I	10.5	Ο Υ Η 9 Η 9Η Μβ^Α^'Υ Η έ Λ Η Ο ΗΟ Me
11.6	I	10.6	Ο ļf u Ο u ΟΗ Λ JANAI Μθ ηΑτ i νΑτ Υ > Ο^Ο ΗΟ Me
11.7	I	10.7	Ο Υ Η 9 Η 9Η MeAN ΑΑ'^Ν ΑΑ'^ Η Ο Α Η ο Μ ΗΟ Me

11.8

I

10.8

Η 1 H 9 H 9H H 1 A H o vA ΉΟ Me

[068] Savienojumu (11.2)-(11.8) raksturojums:

Savienojuma nr.	Raksturojums
11.2	1H KMR (400 MHz, metalos-d4) δ 4,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,244,02 (m, 4H), 2,67 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,26 (h, J = 8,7 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,77-1,51 (m, 5H), 1,44-1,28 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,2 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 176,3; 174,9; 173,7; 173,1; 68,2; 60,5; 59,3; 42,7; 41,9; 39,8; 30,3; 26,3; 26,0; 22,3; 19,9; 15,9 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C17H30BN4O6 [M-H2O+H]+ 397,2258, atrasts 397,2265.
11.3	1H KMR (400 MHz, metanols-A) δ 4,39-3,79 (m, 5H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,34-2,17 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,76-1,50 (m, 5H), 1,45-1,26 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 3H), 1,141,05 (m, 3H) m.d. 13C NMR (101 MHz, metanols-A) δ 176,3; 174,9; 173,7; 173,0; 68,2; 60,6; 59,4; 42,7; 41,9; 39,8; 30,5; 30,3; 26,2; 25,9; 22,3; 19,9; 15,9 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C17H30BN4O6 [M-H2O+H]+ 397,2258, atrasts 397,2264.
11.4a	1H KMR (400 MHz, metanols-A) δ 7,29-7,05 (m, 5H), 4,52-4,07 (m, 5H), 3,78 (s, 1H), 2,28-2,15 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 3H), 1,87-1,47 (m, 7H), 1,44-1,24 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-A) δ 178,2; 174,8; 173,8; 173,2; 158,54 (q, J = 41,2 Hz), 156,60 (q, J = 41,7 Hz) 142,1; 129,1; 127,0; 126,6; 116,3 (q, 286,3 Hz), 115,9 (q, J = 286,5 Hz), 68,2; 60,3; 59,3; 53,8; 42,6; 39,7; 30,3; 26,3; 26,0; 22,3; 19,9 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C26H31BN4O9F6Na [M-H2O+Na]+ 691,1986, atrasts 691,2001.

11.4b	1H KMR (400 MHz, metanols-^) δ 7,30-7,21 (m, 2H), 7,17-7,09 (m, 3H), 4,43-4,11 (m, 5H), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,85-1,52 (m, 6H), 1,47-1,28 (m, 2H), 1,221,15 (m, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-^) δ 178,2; 174,8; 173,8; 173,2; 142,1; 129,1; 127,0; 126,6; 68,2; 60,3; 59,3; 53,8; 42,6; 39,7; 30,3; 30,3; 26,3; 26,0; 22,3; 19,9 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C22H32BN4O6 [M-H2O+H]+ 459,2415, atrasts 459,2418.
11.5	1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,31-3,98 (m, 5H), 2,38 (s, 2H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,90-1,77 (m, 1H), 1,761,51 (m, 5H), 1,45-1,27 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,3 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-^) δ 176,6; 174,9; 173,7; 173,1; 68,1; 60,5; 59,3; 42,8; 40,4; 31,5; 30,4; 30,3; 26,3; 26,0; 22,3; 19,9 m.d. LC-MS (ESI) aprēķināts C16H28BN4O6 [M-H2O+H]+ 383,21, atrasts 383,51.
11.6	1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,33-4,08 (m, 5H), 3,91-3,77 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 1H), 2,85 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,26 (h, J = 8,9 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,93-1,51 (m, 8H), 1,45-1,27 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 178,2; 174,9; 173,7; 173,1; 68,1; 64,6; 60,4; 59,3; 43,5; 42,7; 39,6; 34,4; 30,4; 30,3; 26,3; 26,0; 22,3; 19,9 m.d. HR-MS (ESI/TOF) aprēķināts C18H31BN4O7Na [M+Na]+ 499,2183, atrasts 499,2170.
11.7	1H KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,28 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 4,15-3,99 (m, 2H), 3,89-3,71 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 2,26 (h, J = 8,6 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,89-1,28 (m, 12H), 1,22-1,16 (m, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 176,0; 174,8; 173,7; 173,0; 68,2; 64,6; 60,4; 59,3; 42,7; 40,7; 40,6; 30,4; 30,3; 28,8; 26,3; 26,0; 24,7; 22,3; 19,9 m.d. LC-MS (ESI) aprēķināts C19H32BN4O6 [M-H2Ū+H]+ 423,24,

atrasts 423,55.

11.8

A KMR (400 MHz, metanols-d4) δ 4,30 4,01 (m, 5H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,47 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,26 (h, J= 8,8 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H), 1,90-1,53 (m, 8H), 1,44-1,26 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H) m.d. 13C KMR (101 MHz, metanols-d4) δ 176,8; 175,9; 174,9; 173,6; 173,2; 68,0; 61,1; 58,9; 45,6; 42,9; 39,9; 32,9; 30,3; 30,2; 27,2; 26,3; 25,9; 22,3; 19,9 m.d. LC-MS (ESI) aprēķināts Ci9H32BN40s [M+H]+ 455,23, atrasts 455,61

[0691 In vitro testi:

Savienojumiem tika pārbaudīta subtilizīnam radniecīgās serīna proteāzes (pfSUBl) inhibitorā aktivitāte in vitro atbilstoši aprakstītajai procedūrai.

[070] IC₅o noteikšana:

Tīrs rekombinantais P. falciparum SUB1 (PfSUBl) iegūts un attīrīts kā aprakstīts iepriekš.⁵ Enzīmu izšķīdina gremošanas buferšķīdumā (25 mM CHAPS, 12 mM CaCh, 25 mM TrisHC1, pH 8,2) un sadala pa 96-iedobju mikrotitrēšanas plati ar līdzenu apakšu (Nunc). Pārbaudāmos savienojumus izšķīdina dimetilsulfoksīdā (DMSO), atšķaida un pievieno 2 % katrā iedobē. Rodamīna-iezīmēto fluorogēno substrātu SERA4stlF-6R12 pievieno ar beigu koncentrāciju 0,1 μΜ 100 μΐ tilpumā un hidrolizēs ātrumu mēra ar Cary Edipse spektrofluorometru (Varian, UK) kā aprakstīts iepriekš. Ierosināšanas un emisijas viļņa garumi attiecīgi 552 nm un 580 nm.

EP-530 koncentrācijā (nM)

Rezultāti ir atspoguļoti 1. tabula.

[071 ] EC50 noteikšana parazīta augšanas testos:

Savienojumu efektu uz asinsposma parazīta Plasmodium falciparum (clone 3D7) augšanu novērtē ar SYBR Green I testu. Pētāmos savienojumus (izšķīdina DMSO ar gala koncentrāciju sākot ar 1 mM līdz 0,1 uM) pievieno trīs paralēlās 96-iedobju mikrotitrēšnas platēs ar līdzenu apakšu (1 μl katrā iedobē). Iedobes papildina ar 100 pl P. falciparum parazīta kultūru līdz 0,1 % parazitēmijas, 1 % hematokrīta.

[072] Katra testa plate iekļauj arī kontroles iedobi pildītu ar DMSO, kā arī papildus kontroles iedobi, kas satur vienīgi neinficētus eritrocītus. Plates inkubē noslēgtā mitrinātas atmosfēras kambarī 96 stundas 37 ^oC temperatūrā, atļaujot parazītiem veikt divus pilnus eritrocītiskos augšanas ciklus. Pēc tam iedobes papildina ar 100 pl atšķaidīta (1:5000) standartšķīduma SYBR Green I (Life Technologies, kataloga kods #S7563), kas atšķaidīts 20 mM Tris-HCl pH 7,5, 5 mM EDTA, 0,008 % (w/v) saponīnu, 0,08 % (v/v) Triton X100. Plates sakrata līdz sajaucas, tad inkubē 1 h tumsā istabas temperatūrā, tad pārvieto uz Cary Eclipse fluorescences spektrofotometru (Varian), kas aprīkots ar 96-iedobju mikrotitrēšanas plates lasītāju paredzētu priekš fluorescences mērījumu nolasīšanas (Ex 485 nm, Em 530 nm). EC50 vērtības tika noteiktas pēc devas-atbildes reakcijas sakarības līknes, kas iegūta atņemot fona fluorescenes vērtību (iegūta no eritrocītu kontroles iedobes) no visām eksperimentāli nolasītajām vērtībām. Rezultāti atspoguļoti 1. tabulā.

1. tabula. Borskābi saturošu peptidomimētiķu bioloģiskā aktivitāte.

ID	Savienojuma nr.	IC50 PfSUB1 (nM)	EC50 P. falciparum pieaugums (pM)
EP-530	11.1	69	2,0
EP-784	11.2	5,5	-
EP-837	11.6	2,9	-
EP-863	11.5	43,6	-
EP-785	11.3	4,5	-
EP-833	11.4a	213,7	-
EP-842	11.4b	106,9	-
EP-852	11.8	14,4	-
EP-861	11.7	117,9

Informācijas avoti

1. Hyde, J. E. Drug-resistant malaria - an insight. FEBS J. 2007, 274, 4688-4698.

2. Choi, S. R.; Mukherjee, P.; Avery, M. A. The fight against drug-resistant malaria: novel plasmodial targets and antimalarial drugs. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 161-171.

3. Wells, T. N.; Alonso, P. L.; Gutteridge, W. E. New medicines to improve control and contribute to the eradication of malaria. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 879-891.

4. N. K. Sahu, S. Sahu and D. V. Kohli, Novel Molecular Targets for Antimalarial Drug. Chem. Biol. Drug. Des., 2008, 71, 287-297.

5. Withers-Martinez, C.; Suarez, C.; Fulle, S.; Kher, S.; Penzo, M.; Ebejer, J.-P.; Koussis, K.; Hackett, F.; Jirgensons, A.; Finn, P.; Blackman, M. J. Plasmodium subtilisin-like protease 1 (SUB1): Insights into the active-site structure, specificity and function of a pan-malaria drug target. International Journal for Parasitology 2012, 42, 597-612.

6. Thomas, J. A.; Tan, M.S.Y; Bisson, C.; Borg, A.; Umrekar T. R; Hackett F, Hale VL, Vizcay-Barrena G, Fleck RA, Snijders AP, Saibil HR, Blackman MJ. A protease cascade regulates release of the human malaria parasite Plasmodium falciparum from host red blood cells. Nat Microbiol. 2018, 3(4),447-455.

7. Kher, S. S.; Penzo, M.; Fulle, S.; Finn, P. W. ; Blackman, M. J.; Jirgensons, A. Substrate derived peptidic α-ketoamides as inhibitors of the malarial protease PfSUB1.Bioorg. Med. Chem. Lett., 2014, 24(18), 4486-4489.

Claims (5)

1. Savienojumi ar vispārējo formulu (I):

I kur:

R⁴ ir H vai Me;

R³ ir H, C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C2-6arilalkenilgrupa, C26arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C2-6heteroarilalkenilgrupa, R¹²O(CH2)n, R¹²S(CH2)n, R¹²OC(=O)(CH2)n,R¹²N(R¹³)C(=O)(CH2)n, R¹²N (R¹³)(CH2)n, kurā R¹² un R¹³ neatkarīgi ir H, C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C16alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C26arilalkenilgrupa, C2-6arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa;

n ir vesels skaitlis robežās no 1 līdz 6;

R¹, R², R⁵,R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ neatkarīgi ir:

-H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH, -O-L-OH, -OR¹⁴, -O-L-NH2, -OL-NHR¹⁴, -O-L-NR¹⁴2, -O-L-R¹⁴NR¹⁵, -L-OR¹⁴, -O-L-OR¹⁴, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -L-OR¹⁴, -O-L-OR¹⁴, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, SR¹⁴, SCF3, -CN, -NO2, -NO2, -NH2, NHR¹⁴, -NR¹⁴2, -N(R¹⁴)R¹⁵, -L-NH2, -L-NHR¹⁴, -L-NR¹⁴2, -L-N(R¹⁴) R¹⁵, -NH-L-NH2, -NHL-NHR¹⁴, -NH-L-NR¹⁴2, -NH-L-N(R¹⁴)R¹⁵, -NR¹⁴-L-NH2, -NR¹⁴-L-NHR¹⁴, -NR¹⁴-LNR¹⁴2, NR¹⁴-L-N(R¹⁴)R¹⁵, L-N(R¹⁴)R¹⁵, -C(=O)OH, -C(=O)OR¹⁴, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR¹⁴, C(=O)NR¹⁴2, -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵, -NHC(=O)R¹⁴, -NR¹⁴C(=O)R¹⁵, -NHC(=O)OR¹⁴, NR¹⁴C(=O)OR¹⁵, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR¹⁴, -OC(=O)NR¹⁴2, -OC(=O), r¹⁴nr¹⁵, OC(=O)R¹⁴, -C(=O)R¹³, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR¹⁴, -NHC(=O)NR¹⁴2, -

NHC(=O)N(R¹⁴)R¹⁵, -NR¹⁴C(=O)NH2, -N(R¹⁴)C(=O)NHR¹⁵, -NR¹⁴C(=O)NR¹⁴2, NR¹⁴C(=O)N, -NHS(=O)2R¹⁴, -N(R¹⁴)S(=O)2R¹⁵, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR¹⁴, S(=O)2NR¹⁴2, -S(=O)2N(R¹⁴)R¹⁵, -S(=O)R¹⁴, -S(=O)2R¹⁴, -OS(=O)2R¹⁴, -S(=O)2OR¹⁴, C16alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C26alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C2-6arilalkenilgrupa, C26arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C2-6heteroarilalkenilgrupa, heteroariltiogrupa, 2,3-dihidro-1H-indenilgrupa, 2-indanilaminogrupa, tetrahidrofurilgrupa, pirolidīngrupa, piperidīngrupa, 4-arilpiperidīngrupa, 4-heteroarilpiperidīngrupa, morfolīngrupa, piperazīngrupa, 4-C1-6alkilpiperazīngrupa, 4-arilpiperazīngrupa, heksametilēnimīngrupa, benzazepinilgrupa, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2-ilgrupa;

vai R⁵, R⁷, R⁸, neatkarīgi ir =O,=NR¹⁴,=NOH, ir =NOR¹⁴;

L ir -W-X-Y-Z-; ir -W-X-Y, ir -W-X,

R¹ un R², vai R¹ un R³, vai R⁵ un R⁶, vai R⁷ un R⁸, vai R⁷ un R¹¹, vai R⁸ un R⁹, vai R⁹ un R¹⁰, vai R¹⁰ un R¹¹, ņemti kopā ir -W-X-Y-Z- vai -W-X-Y-, vai -W-X-, vai kurā:

W ir vienkārša saite, skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -CR¹⁴R¹⁵,

X ir skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵,

Y ir skābeklis, sērs, -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵, Z ir skābeklis, sērs -NR¹⁴ vai -C(R¹⁴)R¹⁵;

R¹⁴ un R¹⁵ neatkarīgi ir H, C1-6alkilgrupa, C3-12cikloalkilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilgrupa, C2-6alkenilgrupa, C2-6alkinilgrupa, arilgrupa, biarilgrupa, C1-6arilalkilgrupa, C26arilalkenilgrupa, C2-6arilalkinilgrupa, heteroarilgrupa, C1-6heteroarilalkilgrupa, C26heteroarilalkenilgrupa, heteroariltiogrupa, 2,3-dihidro-1H-indenilgrupa, C1-6alkoksiC16alkilgrupa, C1-6ariloksiarilalkoksigrupa, C1-6alkiltiogrupa, C4-6alkeniltiogrupa, C312cikloalkiltiogrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkiltiogrupa, C3-12cikloalkil-C3-6alkeniltiogrupa, C16alkoksiC1-6alkiltiogrupa, C1-6alkoksiC3-6alkeniltiogrupa, C3-6arilalkeniltiogrupa, C16heteroarilalkiltiogrupa, C1-6alkilsulfonilgrupa, C3-12cikloalkil-C1-6alkilsulfonilgrupa, C16arilalkilsulfonilgrupa, C1-6alkilaminogrupa, di-C1-6alkilaminogrupa,

C3-12cikloalkilaminogrupa, C1-C6alkoksi-C3-C12cikloalkilaminogrupa, C3-12cikloalkilC1-6alkilaminogrupa, di-C1-6alkilaminoC1-6alkilgrupa, C1-6alkoksi-C2-6alkilaminogrupa, arilaminogrupa, C1-6arilalkilaminogrupa, N-C3-12cikloalkil-N-C1-6alkilaminogrupa, N-aril-NC1-6alkilaminogrupa, N-C1-6arilalkil-N-C1-6alkilaminogrupa, 2-indanilaminogrupa, tetrahidrofurilgrupa, pirolidīngrupa, piperidīngrupa, 4-arilpiperidīngrupa, 4 heteroarilpiperidīngrupa, morfolīngrupa, piperazīngrupa, 4-C1-6alkilpiperazīngrupa, 4arilpiperazīngrupa, heksametilēnimīngrupa, benzazepinilgrupa, 1,3-dihidro-2H-izoindol-2ilgrupa, C1-6heteroarilalkoksigrupa, heteroarilaminogrupa vai C1-6heteroarilalkilaminogrupa un to optiskie izomēri, farmaceitiski pieņemami sāļi, hidrāti, solvāti un polimorfi.

2. Savienojumi saskaņā ar 1. pretenziju izmantošanai ar serīna proteāžu inhibēšanu saistītu slimību ārstēšanai.

3. Savienojumi saskaņā jebkuru no iepriekšējām pretenzijām, turklāt ar serīna proteāžu inhibēšanu saistītā slimība ir malārija.

4. Farmaceitiska kompozīcija, kas satur savienojumu saskaņā ar 1. pretenziju un farmaceitiski pieņemamu nesēju izmantošanai malārijas ārstēšanai.

5. Farmaceitiska kompozīcija, saskaņā ar 4. pretenziju, kas paredzēta parenterālai vai perorālai ievadīšanai.