MC1012A1 - Nouvelles oxoalcoylpyridines - Google Patents

Nouvelles oxoalcoylpyridines

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MC1012A1
MC1012A1 MC1096A MC1096A MC1012A1 MC 1012 A1 MC1012 A1 MC 1012A1 MC 1096 A MC1096 A MC 1096A MC 1096 A MC1096 A MC 1096A MC 1012 A1 MC1012 A1 MC 1012A1
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Description

I
1
L'invention concerne de nouvelles pyridines de formule générale I Y
f\
R-Ph-A-C-Py (I)
dans laquelle R représente un radical cycloaliphatique, éventuellement substitué, Ph représente un radical ortho-phénylène ou en 5 particulier para-phénylène, A représente un radical alcoylène inférieur ou une liaison directe, X représente avec l'atome de carbone un groupe oxo et éventuellement un de ses dérivés fonctionnels et Py représente un radical pyridine, ainsi que des procédés pour leur préparation.
10 Le radical hydrocarboné cycloaliphatique R peut être mono-
cyclique ou oligocyclique, en particulier bi-, tri- ou tétracycli-que. Des radicaux monocycliques R sont par exemple des radicaux cycloalcoyle ou cycloalcényle, en particulier 1-cycloalcényle, surtout avec 4 à 12, de préférence 5 à 10 chainons, comme les ra-15 dicaux cyclobutyle, cycloundécyle, cyclododécyle, 3~ ou 4-cyclo-pentényle, 3- ou 4-cyclohexényle, 3~> 4t- ou 5-cycloheptényle, 3~» 4- ou 5-cyclooctényle ou de préférence cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle ou cyclodécyle ou en particulier 1-cyclobutényle, 1-cycloundécényle ou 1-cyclododécényle 20 (ou de préférence 1-cyclopentényle, 1-cyclohëxényle, 1-cyclohepté.-nyle, 1-cyclooctényle, 1-cyclononényle ou 1-cyclodécényle). Des radicaux bicycliques R contiennent de préférence 5 à 7 chainons, qui ont en commun 1 à 4, de préférence 2 ou 3 atomes de carbone. On peut citer le 2- ou 3-bicyclo ^4,4,0^ décyle et -déc-2-ényle, 25 2-bicyclo ^2,2,2^ octyle et -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle et 2-norbornényle. Comme radicaux tri- et tétrapycli-ques R il faut citer en particulier les radicaux homoadamantyle, par exemple 1-homoadamantyle, octahydro-1,2-4-méthénopentalényle, twistanyle, bullvalényle et surtout 1- et 2-adamantyle. Comme 30 substituants du radical hydrocarboné cycloaliphatique entrent en ligne de compte en particulier des radicaux alcoyle, alcoxy ou alcényle inférieurs ou des groupes acyloxy, hydroxy ou oxo, des groupes amino primaires ou N-mono-ou N,N-dialcoylâmino inférieur.
Le radical phénylène Ph peut être non substitué ou mono-, 35 di- ou polysubstitué. Comme substituants entrent en ligne de compte par exemple des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène ou des groupes acylamino, en particulier les
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groupes cités plus loin ou des groupes amino, nitro, trifluoro-méthyle ou hydroxyle.
Le radical alcényle inférieur A est en particulier un radical 1,1-,1,2- ou 1,3-alcoylène avec jusqu'à 8, surtout jusqu'à 5 4 atomes' de carbone et peut être à chaine droite ou ramifiée. On peut citer les radicaux l,3~t 1>2- ou 2,3-butylène, 1,3-isobuty-lène, 1,1- ou 2,2-butylidène ou 1,1-isobutylidène ou surtout 1,3-ou 1,2-propylène ou particulièrement propylidène, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène.
10 Un dérivé fonctionnel du groupe oxo X est en particulier un dérivé qui peut être facilement converti, par exemple par hydrolyse, en le groupe oxo, comme un groupe imino, par exemple un groupe imino libre ou substitué par un radical hydrocarboné, surtout un radical aromatique tel qu'un radical phényle éventuelle^ 15 ment substitué comme il est indiqué pour les radicaux Ph, ou un groupe imino ou un groupe hydroxyimino, éventuellement éthérifié par exemple avec un alcanol inférieur, ou estérifié par exemple avec un acide organique, comme un acide carboxylique ou avec un acide sulfonique organique, ou un groupe oxo cétalisé ou thiocé-20 talisé, l'alcool cétalisant étant surtout un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, le méthanol ou le butanol, ou un alcane-diol inférieuri par exemple 1'éthylèneglycol ou un propylènegly-col, ou comme mercaptan formant un thiocétal surtout un alcoyl-mercaptan inférieur, par exemple le butylmercaptan ou un alcoyl-25 dimercaptan inférieur, par exemple le 1,2-dimercaptoéthane ou le 1,3-dimercaptopropane.
Le radical pyridyle Py est fixé en position 2, 3 ou 4 et peut être mono-, di- ou polysubstitué sur les atomes de carbone et/ou être quaternisé par des radicaux alcoyle ou alcényle infé» 30 rieur et/ou être N-oxydé. Comme substituants sur les atomes de carbone entrent en ligne de compte surtout des radicaux alcoyle, comme les radicaux alcoyle inférieurs, en particulier les radicaux cités plus loin, ou des radicaux alcoxy comme les radicaux alcoxy inférieurs, en particulier- les radicaux cités plus loin. • 35 Dans ce qui'précède et ce qui suit il faut comprendre par
"radical inférieur" en particulier les radicaux ayant jusqu'à 7. atomes de carbone, surtout jusqu'à k atomes de carbone.
Un radical inférieur alcoyle est par exemple le radical
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i !
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou un radical butyle, pentyle ou hexyle à chaine droite ou ramifiée fixé en n'importe quelle position.
Un radical inférieur alcényle est par exemple le radical 5 allyle où méthallyle.
Un radical inférieur alcoxy est en particulier un radical qui contient un des radicaux alcoyle inférieurs cités ci-dessus, surtout un radical butoxy, pentyloxy ou hexyloxy à chaine droite ou ramifiée, fixé en n'importe quelLç position, ou de préférence le 10 radical méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy.
Un radical N-mono- ou N,N-dialcoylaraino inférieur est en particulier un groupe amino substitué par un ou deux des radicaux " alcoyle inférieurs cités ci-dessus, surtout un radical à chaine droite ou ramifiée, fixé en n'importe quelle position, N-mono- ou 15 N,N-dibutyl-, pentyl- ou hexyl-amino ou de préférence le radical N-mono- ou N,N-diisopropyl-, -propyl-, -éthyl- ou -méthylamino.
Un radical acyle est en particulier le radical d'un acide carboxylique tel qu'un acide alcanecarboXylique inférieur, par exemple de l'acide formique, acétique ou propionique ou d'un des 20 isomères des acides butyrique, valérianique, caproïque ou oenan-thique, ou d'un acide carboxylique aromatique, par exemple d'ion acide benzoïque, éventuellement substitué comme il est indiqué pour le radical Ph, ou le radical d'un acide sulfonique organique tel qu'un radical d'un acide sulfonique aliphatique inférieur ou 25 aromatique, par exemple de l'acide méthane-, éthane-, éthène-, benzène-, p-bromobenzène- ou p-toiuène-sulfonique.
Un radical acyloxy est en particulier un radical alcanoyl-oxy inférieur ou un radical benzoxy, éventuellement substitué comme il est indiqué pour le radical Ph, par exemple un radical for-30 myloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy ou benzoyloxy.
Un radical acylamino est en particulier un radical alca-noylamino inférieur ou un radical benzoylamino, éventuellement substitué comme il est indiqué pour les radicaux Ph, par exemple le radical formyl-, acétyl-, propionyl-, butyryl- ou benzoylamino. 35 Un atome d'halogène est surtout l'atome de fluor, de chlore ou de brome.
Les nouveaux composés possèdent des propriétés pharmaco-logiques précieuses, surtout un effet fibrinolytique, ainsi f-
1
t
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qu'antinociceptif (analgésique) et antiinflammatoire.
Ces composés provoquent sur le rat par administration orale de 3 à 30 mg/kg une diminution sensible de la durée de la lyse de coagulats d*euglobuline (Pharmacology 4, 242, (1970) et 5 une normalisation de la durée de lyse du coagulat d'euglobine de l'oedème au kaolin de la patte. Ils provoquent aussi in vitro, à une concentration de 300 à 600 mg/ml, une activation de la durée de lyse du coagulat du plasma humain.
De plus ils montrent dans le test de Writhing à la phényl 10 p-benzoquinone sur la souris par administration orale de 30 à
300 mg/kg une action antinociceptive (analgésique) sensible, ou dans le test d'oedème au kaolin de la patte de rat par administra tion orale d'une dose de 10 à 100 mg/kg une nette action antiinflammatoire.
15 Les nouveaux composés peuvent donc être employés comme fibrinolytiques, thrombolytiques, antiphlogistiques ainsi que comme analgésiques doux. Ils sont cependant aussi des produits intermédiaires précieux pour la préparation d'autres substances utiles, en particulier de composés à activité pharmacologique. 20 II faut surtout citer le groupe la des composés de for mule I dans laquelle R représente un; radical.hydrocarboné cycloaliphatique, mono-, bi-, tri- ou tétracyclique, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo ou des groupes araino, 25 éventuellement n-mbno- ou N,N-dialcoylés, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement substitué par des groupes amino, acylamino, nitro, trifluorométhyle ou hydroxyle ou en particulier des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou atomes d'halogènes, A représente un radical 2,1-, 1»2- ou 1,3-alcoylène ayant jusqu'à 30 7 atomes de carbone ou une liaison directe, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétali-sé ou thiocétalisé, et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy infériuur ou quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou 35 N-oxydé.
Il faut signaler le groupe Ib des composés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcé-nyle avec 4 à 12 chainons, éventuellement substitué par des radi-
r
I
«
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eaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo ou un groupe araino, éventuellement N-mono-ou N,N-dialcoylé, ou un radical, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcoxy ou alcényle inférieurs ou groupes hydro-5 xy ou oxo, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,0^ décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo [2,2,2] octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-norbornényle, 2-bornényle, 1-homoadamantyle, octahydro-1,2,4-méthénopentalényle, twistanyle, bullvalényle ou 1- ou 2-adaman-tyle, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement subs-10 titué par des groupes amino, acylamino inférieur, nitro, hydroxy, alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et/ou des atomes d'halogène, A représente le radical 1,3-» 1»2- ou 2,3-butylène, 1,3-isobuty-lène, 1,1- ou 2,2-butylidène ou 1,1-isobutylidène ou surtout 1,3-ou 1,2-propylène ou spécialement propylidène, isopropylidène, 15 éthylidène, éthylène ou méthylène ou une liaison directe, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo éventuellement cétalisé ou thiocétalisé, et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle 20 inférieur et/ou N-oxydé.
Il faut surtout signaler le groupe le des composés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle de 5 à 10 chainons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou des groupes 25 hydroxy ou oxo, ou un radical, éventuellemènt substitué par un alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,oj-décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo ^2,2,2^ octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle, 2-norbornényle, 1-homoadamantyle, octahydro-1,2,4-méthénopentalényle ou 1- ou 2-adaman-30 tyle, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou surtout par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, fluor ou brome, A représente le radical 1,3-propylène ou 1,2-propylène ou en particulier propylidène, isopropylidène, éthylène 35 et surtout méthylène, éthylidène ou une liaison directe, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé par un alcanol ou alcanediol inférieur, ou thiocétalisé par un alcoylmercaptan ou un dimercaptoalcane inférieur,
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; t et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou M-oxydé.
Il faut surtout signaler le groupe Id des composés de for-5 mule I dans laquelle R représente un radical cycloalcoyle ou cyclo-alcényle de 5 à 8 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou un radical éventuellement substitué par un radical alcoyle inférieur, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,0^ décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo (j2,2,2j octyle ou 10 -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle, 2-norbornényle, 1-homoadamantyle ou 1- ou 2-adamantyle, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou surtout par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome, 15 A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, isopropylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur, ou thiocétalisé par un alcoylmercaptan inférieur ou dimer-20 captoalcane inférieur, et Py représente un radical pyridyle,
éventuellement substitué par des radicaux al.coyle ou alcoxy inférieurs, ou quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur, et/ou N-oxydé.
Il faut surtout signaler le groupe le des composés de 25 formule I dans laquelle R représente un radical, éventuellement substitué par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs, 3- ou 4-cyclopentényle, 3- ou 4-cyclohexényle, 3-» 4- ou 5-cycloheptényle, 3-, 4- ou 5-cyclooctényle ou un radical non substitué, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,oJ décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo £2,2,2J octyle, 30 2-bornyle, 2-norbornyle ou surtout des radicaux, éventuellement substitués par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs, cyclo-pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle, 1-cyclooctényle ou le radical 1- ou 2-adamantyle non substitué, Ph représente un radical p-35 phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou surtout par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieur ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome, A représente un radical propylidène, isopropylidène, éthylène ou surtout
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i t méthylène, éthylidènç ou une liaison directe, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé avec un alcanol inférieur ou alcanediol inférieur ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan inférieur ou dimercaptoal-5 cane inférieur, et Py représente un radical pyridyle éventuellement substitué paf des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydéo
Particulièrement précieux est le groupe If des composés de formule I dans.laquelle R représente un radical, éventuelle-10 ment méthylé ou méthoxylé, 3- °u 4-cyclopentényle, 3- ou 4-
cyclohexényle, 3-i ou 5-cycloheptényle, 3-, 4- ou 5-cyclo-octényle ou surtout cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, .. cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-cyclooctényle ou 1- ou 2-adamantyle non substitué, Ph repré-15 sente un radical p-phénylène, éventuellement substitué par des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, des atonies de chlore ou de brome, A représente un radical propylidène, isopropylidène, éthylène, et surtout méthylène, éthylidène ou une liaison directe, X représente le groupe imino, hydroxyimino ou surtout le groupe 20 oxo, et Py représente vin radical pyridyle éventuellement substitué par des groupes méthyle ou méthoxy, quaternisé par un groupe méthyle ou éthyle et/ou N-oxydé.
Particulièrement précieux est le groupe Ig des composés de formule I dans laquelle R représente un radical, éventuelle-25 ment méthylé ou méthoxylé, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cyclo-heptényle, 1-cyclooctényle ou un radical 1- ou 2-adamantyle non substitué, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement substitué par des groupes méthyle ou méthoxy ou par des atomes 30 de chlore, A représente un radical propylidène, isopropylidène,
éthylène et surtout méthylène, éthylidène ou une liaison directe, X représente le groupe imino, hydroxyimino ou surtout le groupe oxo, et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy, quaternisé par un groupe 35 méthyle ou éthyle et/ou N-oxydé.
Tout particulièrement précieux est le groupe Ih des composés de formule I dans laquelle R représente le radical cyclopentyle, 1-cyclopentényle, cyclooctyle, 1-cyclooctényle ou surtout cyclohexyle, 1-cyclohexényIe, cycloheptyle, 1-cycloheptényle ou
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2- ou 1-adamantyle, Ph représente un radical p-phénylène éventuellement substitué en particulier en position ortho par rapport à R, par des groupes méthyle, méthoxy ou un atome de chlore, X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou oxo, A représente un ra-5 dical propylidène, isopropylidène, méthylène ou surtout éthylidène ou une liaison directe et Py représente un radical pyridyle, éventuellement C-méthylé ou N-oxydé.
Il convient de mentionner tout particulièrement le groupe Ii des composés de formule I dans laquelle R représente le radical 10 cyclohexyle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-adamantyle, Ph représente un radical p-phénylène, éventuellement chloré en position ortho par rapport à R, X représente le groupe oxo, A représente le radical éthylidène ou une liaison directe et Py représente un radical pyridyle, éventuellement C-méthylé, notamment : 15 2- J(3-chloro.-4 -cyclohexyl-phényl)-oxométhylj -pyridine,
2-1 2- ( 3-chloro.-4~cyclohexyl-phényl ) -1-oxo-propyl] -pyridine , 4- 12- fp- (1-cyclohexényl ) -phényl^} -1-oxo-pro pyi) -pyridine, 2- |2-fp-(1-cyclohexényl)-phénylj -1-oxo-propylJ-6-méthyl-pyridine 2- Up~(1-cyclohexényl ) -phénylj -oxoinéthyl^ -pyridine 20 2-^2-(p-cyclohexylphényl)-1-oxo-propylJ-pyridine, 2-£(p-cyclohexylphényl)-oxométhylj -pyridine,
3 - jf (p-cyclohexylphényl ) -oxométhylj -pyridine ,
2-^2p-(1-cyclohexényl)-phénylj -1-hydroxyimino-propyl| -pyridine et
25 2-|2-|p-(l-cyclohexényl)-phénylj-l-oxo-propyl|-pyridine.
Les nouveaux composés peuvent être obtenus par des procédés connus.
On obtient les nouveaux composés, en particulier les composés de formule I dans laquelle R est éventuellement substitué 30 par des.groupes alcoyle, alcényle, alcoxy ou N,N-dialcoylamino inférieurs et Ph éventuellement par des groupes alcoyle, alcoxy ou trifluorométhyle ou par des atomes de chlore ou de fluor, par exemple en faisant réagir un composé de formule II
R - Ph - A - Y (II)
35 avec un composé de formule III
Z - Py (III)
dans lesquelles R, Ph, A et Py ont les significations données et un des radicaux Y et Z, en particulier Y, représente un groupe
9
f t carboxyle ou un dérivé fonctionnel du carboxyle et l'autre, en particulier Z, représente un atome métallique.
Un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle est par exemple le groupe cyano ou un dérivé fonctionnel contenant un groupe 5 oxo tel qu'un groupe carboxyle anhydridisé ou estérifié. Un groupe carboxyle anhydridisé est en particulier anhydridisé par un acide minéral fort comme un acide halogénohydrique, par exemple avec l'acide bromhydrique ou de préférence chlorhydrique. Un groupe carboxyle estérifié est en particulier un groupe estérifié avec 10 un alcool aliphatique ou araliphatique, tel qu'un alcanol inférieur, par exemple un alcanol correspondant aux radicaux alcoyle inférieurs cités, en particulier avec le tnéthanol, 1'éthanol, le propanpl, 1'isopropanol ou un des isomères du butanol, ou un phénylalcanol, éventuellement substitué comme indiqué pour Ph, 15 par exemple l'alcool benzylique ou un phényléthanol.
Un atome de métal Y ou Z est en particulier un atome alcalino-terreux ou surtout alcalin, par exemple un atome de zinc, de cadmium ou de magnésium, cet atome étant lié par sa valence libre à un deuxième radical Py ou R - Ph - A - ou de préférence 20 à un halogène, comme le chlore, l'iode ou le brome, ou un atome de sodium, de potassium et surtout de lithium. On préfère donc, comme atome de métal Y ou Z, un atome de sodium, de potassium et surtout de lithium, un groupe de formule -Zn-Hal ou surtout -Cd-Hal ou -Mg-Hal, Hal représentant du chlore ou surtout de 25 l'iode ou brome, ou un groupe de formule -Zn, 1/2, -Cd 1/2 ou -Mg 1/2.
On peut effectuer la réaction de façon connue, par exemple dans un solvant inerte, de préférence un solvant aprotique po~ laire comme un éther aliphatique inférieur, par exemple l'éther 30 dibutylique ou surtout l'éther diéthylique ou diisopropylique, ou un éther cyclique, par exemple le dioxanne et surtout le tétrahy-drofuranne, mais aussi, par exemple dans la réaction avec des composés du cadmium, dans un hydrocarbure, de préférence aromatique comme le benzène, ou par exemple dans la réaction .avec des corapo-35 ses du lithium dans un mélange d'un éther et d'un hydrocarbure de préférence aliphatique, surtout d'un alcane comme le tétrahydro-furanne/hexane, et de préférence à température ambiante, plus basse ou légèrement plus élevée.
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t t
On peut ainsi traiter dans une forme préférée de mise en oeuvre du procédé ci-dessus un composé de formule II dans laquelle R et Ph ont les significations données, A représente une liaison directe et Y représente le groupe carboxyle libre ou le 5 groupe cyano, dans un- éther comme l'éther diéthylique ou le tétra-hydrofuranne, avec un composé de formule III, dans laquelle Py a la signification donnée et Z représente un atome de lithium, en un composé correspondant de formule I dans laquelle X représente le groupe oxo ou le groupe imino, la réaction des acides de for-10 mule II étant effectuée de préférence de -100°C à la température ambiante, surtout de -80°C à 0°C, et, dans la réaction des nitri-les de formule II, à des températures entre -30°C et surtout 0°C et la température d'ébullition du solvant utilisé.
Dans une autre forme de mise en oeuvre préférée on peut 15 convertir un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe de formule -Mg-Br, dans un éther, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à des températures entre -25° et +75°C, surtout entre 0° et 40°C, avec un composé de formule III dans laquelle Z représente le groupe cyano, en un composé de 20 formule I dans laquelle X représente le groupe:.imino.
Les nouveaux composés peuvent aussi être obtenus en oxydant une hydroxyalcoylpyridine de formule IV
R - Ph - A - CH - Py (IV)
OH
25 dans laquelle R, Ph, A et Py ont les significations données.
On peut effectuer l'oxydation de façon habituelle, par exemple avec un oxydant minéral, comme le periodate de sodium, de préférence en présence d'oxyde de ruthénium et d'eau, ou avec un sel de cuivre (II), surtout l'acétate de cuivre(ll) ou le sul-30 fate de cuivre(ll), l'oxyde de bismuth, le bioxyde de manganèse ou surtout l'acide chromique ou le trioxyde de chrome, avantageusement dans un solvant inerte envers les oxydants utilisés comme l'acide acétique, ou dans la pyridine, la quinoléine ou des bases hétérocycliques analogues, ou avec des oxydants organiques par 35 exemple le N-chlorosuccinimide, de préférence en présence de sulfure de dialcoyle comme le sulfure de diméthyle, ou avec des hypohalogénites, par exemple 1'hypochlorite de tert.-butyle, ou avec des quinones halogénées, par exemple avec le chloranile, ©u
en particulier avec des aldéhydes et surtout des cétones, par exemple avec des alcanones inférieurs, des cycloalcanones ou des quinones comme l'acétone ou la benzoquinone, en présence de catalyseurs appropriés comme des sels métalliques, en particulier des sels d'aluminium, d'alcanols inférieurs ramifiés ou de phénols, par exemple 1 *isopropylate d'aluminium, le tert.-butylate d'aluminium ou le phénate d'aluminium, ici aussi de préférence dans un solvant, en particulier dans l'excès de la cétone utilisée et/ou de l'alcool correspondant à l'alcoolate de métal utilisé. Dans la mise en oeuvre de l'oxydation il faut cependant veiller à ce que d'autres groupes oxydables ne soient pas attaqués.
On peut aussi préparer les nouveaux composés en scindant le radical Y^ dans un composé de formule V
R - Ph - Ax - jj - Py (V)
X
dans laquelle R, Ph, X et Py ont les significations données et représente un radical A substitué par un radical Y^ scindable.
Un tel radical Y^ est par exemple un radical acyle tel qu'un radical carboxyle en position alpha par rapport au groupe CX.
La scission d'un groupe carboxyle libre peut être effectuée de façon habituelle par décarboxylation, par exemple par chauffage doux.
On peut encore préparer les nouveaux composés en traitant un composé de formule VI
Py - Y2 (VI)
avec un composé de formule VII
R - Ph - H. (VII)
dans lesquelles Py, R et Ph ont les significations données et Yg représente un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle.
Un dérivé, fonctionnel du groupe carboxyle Y^ est en particulier un dérivé présentant un groupe oxo tel qu'un halogénure d'acide, par exemple le groupement chlorure d'acide.
On effectue la réaction dè façon habituelle, de préférence en présence.d'un catalyseur, tel qu'un acide de Lewis, comme un halogénure de zinc, de cadmium ou surtout de bore ou d'altt' minium, par exemple le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium ou le bromure d'aluminium ou le trifluorure de bore, éventuelle-
ment sous forme complexée, par exemple sous forme d'un éthérate, et de préférence dans un solvant inerte, comme un éther, par exemple dans l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dio-xanne, ou dans un chloroalcane, par exemple le tétrachlorure de 5 carbone, dans un alcane, par exemple une fraction d'essence à
haut point d'ébullition ou dans le sulfure de carbone, à température ambiante ou légèrement plus élevée.
On peut aussi obtenir les nouveaux composés dans lesquels A représente un radical alcoylène, en hydrogénant le radical A2 10 en le radical A dans un composé de formule VIII
R - Ph - A2 - | - Py (VIII)
dans laquelle A0 représente un radical alcényle inférieur et R,
C*
Ph, X et Py ont les significations données.
15 On peut effectuer l'hydrogénation de façon habituelle, par exemple en faisant réagir en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple un catalyseur au palladium, au platine ou au nickel, comme le palladium sur charbon, ou sur carbonate de calcium, l'oxyde de platine ou Nickel-Raney, de l'hydrogène activé 20 catalytiquement jusqu'à absorption de la quantité stoechiométri-quement exigée, de préférence sous une pression d'hydrogène plus élevée et à la température ambiante ou à chaud, avantageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions d'hydrogénation comme par exemple l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique ou 25 le dioxanne. On prend en considération en particulier des pressions jusqu'à 150 atm.rel. et des températures entre la température ambiante et environ 150°C.
En particulier quand des atomes d'halogènes sont présents, l'hydrogénation en présence d'oxyde de platine est avantageuse, 30 par exemple dans l'éthanol, le méthanol ou de préférence l'acide acétique glacial et des températures et pressions normales ou, au plus, modérément élevées.
Dans les composés obtenus on peut introduire, changer ou scinder des substituants dans le cadre de la définition des pro-35 duits finals.
On peut ainsi convertir en un radical saturé R dans des composés obtenus dans lesquels R représente un radical cycloaliphatique non saturé, par réduction de la ou les doubles liaisons
T
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t »
oléfiniques. On effectue la réduction de façon habituelle, de préférence par traitement avec de l'hydrogène en présence de catalyseurs d'hydrogénation, comme les catalyseurs au nickel, au platine ou au palladium, par exemple le Nickel Raney, l'oxyde de pla-5 tine ou le palladium sur charbon, avantageusement dans un solvant inerte comme un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou dans un acide carboxylique inférieur, par exemple l'acide acétique, avantageusement sous pression et/ou à chaud,
mais aussi avec de l'hydrogène naissant.
10 D'autre part on peut introduire dans le radical R une dou ble liaison éventuellement en plus, dans des composés obtenus dans lesquels le radical R porte un radical éliminable comme un groupe hydroxy, acyloxy ou de préférence un groupe amino substitué par un alcoyle inférieur, par élimination du radical éliminable et 15 d'un atome d'hydrogène en position alpha par rapport à ce radical. L'élimination est effectuée de façon habituelle, par exemple par chauffage et avantageusement en présence d'un catalyseur approprié, comme un acide protonique tel qu'un acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique ou l'acide sulfuri-20 que ou phosphorique ou un de leurs sels .acides, ou un échangeur d'ions acide ou aussi l'oxyde d'aluminium ou de silicium, avantageusement sous la forme partiellement hydratée.
On peut aussi hydrolyser en un groupe hydroxy dans un composé obtenu dans lequel le radical R porte un groupe acyloxy, ce 25 groupe de façon habituelle par exemple en présence de catalyseurs acides ou basiques comme ceux cités ci-dessus.
Inversement on peut aussi acyler des groupes hydroxyles libres en groupes acyloxy de façon habituelle par acylation, par exemple par traitement avec un anhydride ou un halogénure d'acide, 30 si on le désire, en présence d'agents fixant les acides.
Dans des composés obtenus on peut halogéner le radical Ph et/ou le radical Py de façon habituelle, par exemple par traitement avec du chlore ou du brome, de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple du chlorure ferrique ou avec le N-chloro-35 succinimide.
On peut d'autre part remplacer un halogène présent par l'hydrogène de façon habituelle, par exemple avec de l'hydrogène en .présence d'un catalyseur comme le palladium, l'oxyde de platine
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ou le nickel Raney, par action d'un hydrure de trialcoylétain, par exemple 1'hydrure de triéthylétain. On peut aussi introduire 1 des groupes trifluorométhyle par exemple par traitement avec de l'iodure de trifluorométhyle en présence de métaux, par exemple 5 de la poudre de cuivre. On peut aussi introduire des groupes alcoyle, par exemple par traitement avec un halogénure d'alcoyle, avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un halogénure métallique, par exemple le chlorure ou le bromure d'aluminium.
Dans les composés obtenus dans lesquels le Radical Ph est 10 substitué par un groupe nitro on peut réduire un ou éventuellement plusieurs groupes nitro de façon habituelle en des groupes amino, par exemple par action d'hydrogène naissant préparé de façon habituelle par exemple au moyen de fer et d'acide chlorhydri-que.
15 Dans des composés obtenus dans lesquels le radical Ph est substitué par un groupe amino, on peut acyler le ou les groupes amino de façon habituelle, par exemple par traitement avec des agents d'acylation comme les anhydrides ou halogénures d'acide. Inversement on peut désacyler les groupes acylamino présents de 20 façon habituelle, par exemple par hydrolyse, si on le désire, en présence de catalyseurs acides ou basiques.
Dans des composés obtenus dans lesquels le radical Ph est substitué par des groupes amino on peut remplacer le ou les groupes amino de façon habituelle par des halogènes, par exemple 25 le brome ou le chlore, par exemple par la diazotation habituelle, par exemple avec l'acide nitreux, suivie de la réaction avec au moins la quantité équimolaire d'un halogénure métallique correspondant, par exemple 1'halogénure cuivreux, ou par traitement subséquent avec de l'eau ou avec un alcool, par exemple un alca-30 nol inférieur ou remplacer par un groupe hydroxyle ou par le radical d'un alcool, par exemple un radical alcoxy inférieur.
Dans des composés obtenus dans lesquels le radical Ph est hydroxylé, on peut éthérifier le ou les groupes hydroxyles de façon habituelle avec un alcool, par exemple par traitement avec 35 cet alcool, de préférence en présence d'une base forte, comme l'hydroxyde de potassium ou de sodium, et en particulier par traitement avec un halogénure correspondant, par exemple un chlorure ou bromure, en présence d'un agent fixant les acides,
15
t *
de préférence le carbonate de potassium dans l'alcool amylique.
On peut aussi alcoyler des composés obtenus dans lesquels le radical A représente un radical alcoylidène qui porte en position 0( par rapport à CX au moins un atome d'hydrogène, par exem-5 pie un radical méthylène, éthylidène, 1,1-propylène ou 1,1-butylè-ne de façon habituelle.
On peut par exemple convertir le composé à alcoyler en un selû^-métallique, par exemple par traitement avec une base forte telle qu'jin amidure alcalin, un hydrure alcalin ou un composé 10 organo-alcaliri, par exemple avec l'amidure ou 1'hydrure de sodium, le phényl-lithium ou le butyllithium ou diisopropylamidure de lithium puis traiter le sel métallique, de préférence sans isolement, avec un ester réactif d'un alcanol correspondant. Des esters réactifs sont en particulier des esters avec des acides inorganiques 15 ou organiques forts, de préférence des acides halohydriques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydri-que, l'acide sulfurique ou avec un acide arylsuifonique comme l'acide benzènesulfonique, p-bromobenzènesulfonique ou p-toluène-sulfonique.
20 On peut aussi convertir dans des composés obtenus des groupes X les uns en les autres.
On peut par exemple convertir un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, de façon habituelle, par exemple par hydrolyse, en le groupe oxo libre.
25 On peut effectuer l'hydrolyse en le groupe oxo libre de façon habituelle, par exemple en présence d'une base forte telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalino-terreux ou alcalin ou d'une base organique, par exemple une base azotée tertiaire, ou en particulier un acide, par exemple l'acide sulfurique, l'acide chlorh-30 ydrique ou bromhydrique ou un acide organique fort, par exemple un acide carboxylique comme l'acide acétique ou un acide sulfonique organique, comme l'acide p-toluènesulfonique, p-bromobenzènesulfonique, méthanesulfonique ou benzènesulfonique. On conseille patticulièrement l'hydrolyse dans des conditions acides pour 35 hydrolyser des groupes oxo cétalisés ou thiocétalisés.
On peut aussi convertir le groupe hydroxyimino avec un alcoolate métallique, par exemple avec 1'isopropylate d'aluminium suivi d'une transposition, en le groupe oxo.
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Dans l'hydrolyse du groupe thioxo et de groupes thiocé-talisés on opère, avantageusement en présence de sels ou d'oxydes de métaux lourds qui forment avec les mercaptans des mercaptures peu solubles, ou en présence d'un oxydant. Des oxydants appropriés 5 sont par exemple l'eau oxygénée, le permanganate de potassium ou des peracides, par exemple des peracides aliphatiques ou aromatiques, comme l'acide peracétique ou l'acide perbenzoïque. On opère de préférence dans un solvant polaire aqueux, par exemple dans le mélange acide acétique-eau, et avantageusement à des températures
10 d'environ 20-120°C. Dans l'hydrolyse de thiocétals cycliques par exemple des dithiolanes, oxathiolanes, oxathianes et dithianes l'emploi d'un sel d'un sulfonamide N-chloré, par exemple le N-chloro-N-p-toluènesulfonyl-amidure de sodium est particulièrement avantageux.
15 Inversement on peut, dans des composés obtenus dans les quels X représente le groupe oxo, convertir ce groupe de façon habituelle en un dérivé fonctionnel, par exemple par réaction avec un cétal ou un acétal, par exemple le 2,2-dialcoxypropane, comme le 2,2-diméthoxypropane, un 1,3-dioxolane éventuellement substitué,
20 ou 1,3-dioxane ou un ortho carboxylate d'alcoyle inférieur comme un orthoformiate ou orthoacétate d'un alcoyle inférieur, comme
1'orthoformiate d'éthyle ou de méthyle, ou par réaction avec un alcane(di)ol, ou en alcoyl(ènedi)mercaptan, de préférence en présence d'un catalyseur, par exemple un acide fort ou en particulier
25 une base comme celles citées, et en fixant ou éliminant l'eau de réaction par exemple par des agents fixant l'eau, comme le dicy-clohexylcarbodiimide ou la l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-quinoléine, ou distillation az.éotropique, par exemple avec addition de benzène ou toluène.
30 Dans les composés obtenus dans lesquels X est un groupe thioxo on peut convertir X de façon habituelle en le groupe oxo, en particulier par les méthodes d'hydrolyse connues, par exemple par traitement du composé thioxo obtenu avec un agent alcalin,
comme un hydroxyde alcalin, en présence d'un agent oxydant comme
35 l'eau oxygénée.
Dans les composés obtenus dans lesquels X est un groupe oxo, on peut convertir X de façon habituelle en le groupe thioxo, en particulier par traitement du composé oxo obtenu avec des sul-
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r r fures appropriés, comme le pentasulfure de phosphore, le sulfure d'aluminium, le disulfure de silicium ou le sulfure de bore.
On peut convertir des composés obtenus dans lesquels X représente le groupe oxo de façon habituelle, par exemple par 5 traitement avec une aminé primaire, ou surtout avec de l'ammoniac ou l'hydroxylamine, éventuellement en présence d'un catalyseur comme un acide fort, par exemple un des acides cités et, si on le désire, en présence d'agents fixant l'eau comme les carbodiimides ou la 2-éthoxy-l-éthoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoléine, en les 10 imines et oximes correspondants.
Les composés obtenus dans lesquels le radical Py n'est pas substitué sur l'atome d'azote, peuvent être N-oxydés de façon habituelle et/ou quaternisés par exemple par traitement avec un agent d'alcoylation ou d'alcénylation, comme un ester réactif d'un alca-15 nol ou d'un alcénol.
On effectue la quaternisation de façon habituelle en partant avantageusement d'un iodure ou d'un bromure comme ester réactif.
On effectue l'oxydation de façon habituelle, par exemple 20 avec un N-oxydant comme l'eau oxygénée, l'ozone, un peracide minéral comme les acides persulfuriques, tel que-l'acide de Caro, ou en particulier de composés peroxyorganiques, surtout des peracides organiques comme l'acide peracétique, l'acide pertrifluoroacétique, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique, qui peuvent aussi 25 être substitués, par exemple par des atomes d'halogène comme des atomes de chlore, par exemple l'acide chlororaonoperphtalique ou l'acide chloroperbenzoïque, ou des composés hydroperoxy tertiaires comme le peroxyde de tert.-butyle ou le peroxyde de cumène, éventuellement en présence de catalyseur, comme les composés du vana-30 dium, du titane ou du molybdène.
Dans des composés obtenus dans lesquels le radical Py est N-oxydé on peut convertir de façon habituelle Py par exemple par réduction en le groupe pyridyle non oxydé sur l'atome d'azote. On peut effectuer la réduction par catalyse, par exemple avec de 35 l'hydrogène activé par un catalyseur à base d'un métal de transition comme le nickel, le palladium ou le platine, de préférence dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut aussi utiliser des réducteurs chimi
I *
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ques, par exemple des hydrures complexes du bore ou de l'aluminium, comme 1'aluminohydrure de lithium, de préférence dans un éther comme un éther dialcoylé inférieur, par exemple l'éther diéthylique, puis le soufre ou ses dérivés à un stade d'oxydation 5 inférieur, par exemple le dithionite de sodium ou le dioxyde de soufre.
Selon les conditions opératoires et selon les matières de départ on obtient des corps finals éventuellement salifiables sous forme libre ou sous forme de leurs sels qui peuvent être convertis 10 les uns en les autres ou en d'autres sels. On obtient des corps finals acides, c'est-à-dire des composés dans lesquels est présent un groupe hydroxyphénolique, sous forme libre ou sous forme de leurs sels, avec des bases. Des composés obtenus acides libres peuvent être convertis de façon habituelle, par exemple par trai-15 tement avec des agents basiques correspondants, en les sels avec des bases, surtout des sels avec des bases utilisables thérapeuti-quement, par exemple des sels avec des aminés organiques ou sels métalliques. Comme sels métalliques entrent en ligne de compte surtout les sels alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de 20 sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. A partir des sels on peut libérer les acides libres, de façon habituelle, par exemple par traitement avec des agents acides. Des corps finals à caractère basique peuvent également être convertis de façon habituelle, par exemple avec des alcalis ou des échangeurs d'ions, en 25 les bases libres. A partir de ces bases on peut obtenir des sels par traitement avec des acides organiques ou inorganiques, en particulier ceux qui conviennent pour la préparation de sels thé-rapeutiquement utilisables. Comme tels acides on peut citer les acides halogénohydriques, les acides sulfuriques, les acides 30 phosphoriqUes, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique, pro-pionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, . citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique ou pyruvique ; 35 les aci<3es phényla.cétique, benzoïque, p-aminobenzoïque, anthra-nilique, p-hydroxybenzoj.que, salicylique ou p-aminosalicylique, l'acide embonique, l'acide méthanesulfonique, éthanesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylènesulfonique ; les acides halogéno-
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1 *
benzènesulfonique, toluènesulfonique, naphtalènesulfonique ou sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'ar-ginine.
Les sels peuvent aussi servir pour la purification des 5 nouveaux composés, par exemple en convertissant les composés libres en leurs sels, en isolant ces sels et en les convertissant à nouveau en les composés libres. A cause des relations étroites entre les nouveaux composés sous forme libre et les composés sous forme de leurs sels il faut comprendre dans ce qui précède et ce 10 qui suit, sous composés libres éventuellement aussi les sels correspondants.
Les nouveaux composés peuvent exister selon le choix des produits de départ et selon les modes opératoires et selon le nombre des atomes de carbone asymétriques sous forme d'antipodes op-15 tiques, de racémate ou de mélanges d'isomères (par exemple mélanges de racémates)•
Des mélanges d'isomères obtenus (mélanges de racémates) peuvent être séparés en se fondant sur les différences physicochimiques des constituants de façon connue, en les deux isomères 20 purs stéféoisomères (diastéréomères) (par exemple racémates), par exemple par chromatographie et/ou cristallisation fractionnée.
Des racémates obtenus peuvent être dédoublés par des méthodes connues, par exemple par recristallisation dans un solvant optiquement actif, à l'aide de microorganismes, ou par traitement 25 d'un acide carboxylique libre avec une base optiquement active formant des sels avec le composé racémique et séparation des sels ainsi obtenus, par exemple en se fondant sur la différence de leurs solubilités, en les diastéréomères dont on peut libérer" les antipodes par l'action d'agents appropriés. Une base optiquement 30 active particulièrement employée est par exemple la forme D et forme L de la cinchonine. On isole avantageusement le plus actif des deux antipodes.
Des racémates obtenus de composés basiques peuvent être dédoublés par traitement avec un acide optiquement actif formant 35 des sels avec le composé racémique et par séparation des sels ainsi obtenus, par exemple en se fondant sur la différence de leurs solubilités, en les diastéréomères dont on peut libérer les antipodes par action d'agents appropriés. Des acides optiquement
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actifs particulièrement employés sont par exemple les formes D et formes L de l'acide tartrique, acide di-o-toluytartrique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide camphosulfonique ou l'acide quinique.
5 L'invention concerne aussi les formes d'exécution du pro cédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu à n'importe quelle phase du procédé comme produit intermédiaire et on exécute les phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase, ou on forme un produit de départ dans les conditions 10 des réactions, ou dans laquelle un des constituants des réactions se présente éventuellement sous forme d'un racémate pur ou d'un antipode ou d'un de ses sels.
On peut par exemple aussi préparer les .nouveaux composés dans lesquels A représente un radical alcoylène, en hydrolysant 15 dans un composé de formule IX
R - Ph - A^ - C - Py (IX)
I
dans laquelle A^ représente un radical alcoylène substitué par un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle , et R, Ph, X et Py ont 20 les significations données, dans les conditions habituelles pour l'hydrolyse de tels radicaux Y^ en les groupes carboxyles libres, par exemple en présence d'un acide fort comme un acide inorganique fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou un acide organique fort 25 tel qu'un acide carboxylique, par exemple l'acide acétique, ou un acide sulfonique organique, par exemple l'acide p-toluènesulfonique, p-bromobenzènesulfonique, benzènesulfonique ou méthanesulfo-nique, ou d'une base forte, telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin ou alcalino-terreux, par exemple 1'hydroxyde de potassium, 30 de sodium ou de calcium, le carbonate de potassium ou de sodium.
On obtient intermédiairement un composé de formule V dans laquelle Y^ représente le groupe carboxyle libre qui est ensuite décarboxy-lé selon l'invention.
Un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle est en particu-35 lier le groupe cyano ou un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle contenant un groupe oxo, tel qu'un groupe ester, en particulier un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe anhydride d'acide ou halogénure d'acide, par exemple un chlorure d'acide.
Y
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l ♦
On utilise avantageusement pour la mise en oeuvre des réactions selon l'invention des produits de départ qui conduisent aux groupes de produits finals mentionnés particulièrement ci-dessus et en particulier aux corps finals décrits spécialement ou 5 recommandés.
Les produits de départ sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus s'ils sont nouveaux.
Des matières de départ préférées de formule IV peuvent par exemple être préparées en traitant un composé de formule X 10 R-Ph-A-Y^ (X)
avec un composé de formule XI
Zx - Py (XI)
dans lesquelles R, Ph, A et Py ont les significations données et l'un des radicaux Y^ et Z^ représente le groupe formyle et l'autre 15 un atome métallique, en particulier un atome alcalin, par exemple tin atome de lithium ou aussi un groupe de formule -Mg-Hal dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
On effectue la réaction de façon connue, par exemple dans un solvant inerte, de préférence dans un solvant aprotique polaire, 20 tel qu'un éther aliphatique inférieur, par exemple dans l'éther dibutylique ou surtout dans l'éther diéthylique ou diisopropylique, ou dans un éther cyclique, par exemple le dioxanne ou surtout le tétrahydrofuranne, et de préférence à la température ambiante ou plus basse ou légèrement plus élevée.
25 Les matières de départ de. formule V peuvent par exemple
être préparées en condensant un composé de formule.
R - Ph - A^ (XII) ou R - Ph - A3 (XIII)
dans lesquelles R, Ph, A^ et A^ ont les significations données,
avec un acide pyridinecarboxylique et éventuellement son dérivé 30 fonctionnel par exemple un acide pyridine carboxylique estérifié ou en particulier anhydridisé avec l'acide bromhydrique ou chlo-rhydrique, en opérant avantageusement avec des agents de condensation fortement basiques par exemple un amidure ou Jhydrure alcalin ou un composé hydrocarboné organo-alcalin, par exemple l'ami-•35 dure ou l'Jiydrure de sodium, le phényllithium ou le butyllithium ou de préférence le diisopropylamidure de lithium.
y.
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1 '
Les nouveaux composés peuvent être utilisés par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques, dans lesquelles ils se trouvent sous forme libre ou éventuellement sous forme de leurs sels, en particulier des sels alcalins thérapeutiqueinent utilisa-5 bles, en mélange avec des excipients pharmaceutiques solides ou liquides, organiques ou inorganiques, convenant par exemple pour une application entérale, parentérale ou topique. Pour former de telles préparations entrent en ligne de compte des substances qui ne réagissent pas avec les nouveaux composés, comme par exemple 10 l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des propylèneglycols, la vaseline ou d'autres excipients pharmaceutiques connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de tablet-15 tes, de dragées, de capsules, de supposi.toires, de crèmes, de pommades ou sous forme liquide comme des solutions (par exemple sous forme d1élixir ou de sirop), des suspensions ou des émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et/ou contiennent des adjuvants comme des agents de conservation, de stabilisation, des 20 mouillants ou émulsionnants, des solubilisants ou des sels pour changer la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent aussi contenir d'autres substances thérapeutiquement précieuses. On obtient les préparations pharmaceutiques par les méthodes habituelles. La dose joui-nalière conseillée est d'environ 100 mg pour un 25 homéotherme pesant environ 75 kg.
L'invention- concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en phérapeutique. 30 L'invention est décrite dans les exemples suivants ï les températures sont en dégrés Celsius.
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Exemple 1
Dans 175 ml d'une solution de butyllithium 1,5N dans l'éther on verse goutte à goutte à -60°C, en agitant sous azote, lentement kO g de 2-bromopyridine dans 50 ml d'éther absolu et 15 5 minutes après la fin de l'addition une solution de 15 g d'acide p-(l~cyclohexényl)-benzoïque dans 250 ml d'éther absolu. On retire le bain réfrigérant, on laisse monter à la température ambiante et on agite encore pendant 2 heures à cette température. On verse sur un mélange de glace et de chlorure d'ammonium et on répartit entre 10 éther et eau. On sépare la phase éther et on la lave successivement avec de l'eau, de la lessive de soude 0,1N et de l'eau ; on .. sèche sur sulfate de soude et on évapore sous pression réduite. La distillation du résidu d'évaporation donne à 200°C/0,9 mm Hg une fraction qui est la 2-j^P~ (l*rcyclohexényl ) -phénylj-oxométhylj' -15 pyridine brute de formule
20
F. 58-60°C.
Exemple 2
D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on obtient par réaction de 2-bromopyridine et de butyllithium avec l'acide 3~chloro-4-cyclohexylbenzoïque la 2-|"(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-oxométhyl^-pyridine de formule
Cl
F. 67-69°C.
On peut .préparer l'acide 3-chloro-4~cyclohexyl-benzoïque utilisé comme produit de départ, comme suit : 25 On verse goutte à goutte dans une solution de 60 g d'hy-
drocyde de sodium dans 2400 ml d'eau, en agitant à 0°C, 720 g de brome, puis à 30t40°C 2.00 g de 3-chloro-4-cyclohexylacétophé-none dans 1000 ml de dioxanne. On agite pendant une nuit à la température ambiante, on refroidit à 0°C et on ajoute par portions 400 g de bisulfite de sodium. On laisse pendant 2 heures
I
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à la température ambiante, on évapore le dioxanne sous pression réduite, on ajoute 1500 ml d'eau et on acidifie à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à fond à l'eau et on recristallise dans l'acé-5 tate d'éthyle. L'acide 3-chloro-4-cyclohexyl-benzoïque ainsi obtenu fond à 177-179°C,
Exemple 3
On verse goutte à goutte dans 150 ml d'une solution éthé-rée de butyllithium 1,5N en agitant sous azote à -60°C en 30 mi-10 nutes 33,5 g de 2-bromopyridine dans 100 ml d'éther absolu, puis en une heure 17»3 g d'acide -£p-(1-cyclohexényl)-phényl^-propio-nique dans 100 ml d'éther absolu. On agite pendant 1 heure à -60°C, on laisse monter la température à -5°C et on ajoute lentement 100ml d'eau ; le précipité brun formé passe de nouveau en solution. On 15 sépare la phase aqueuse et on lave la phase éther successivement avec 2 fois 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 100 ml de lessive de soude 2N et 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore sous pression réduite. Du résidu d ' évaporation cristallise après addition d'éthanol froid la 2-^2-£ p-(1-cyclohexényl)-phénylj -1-oxopropylj -pyridine de
20
formule ch3O
N-
H
F. 8I-830C.
Exemple 4
D'une façon analogue a l'exemple 3i on obtient en partant 25 de l'acide- £p-(l-cyclohexényl)-phényl^ -propionique et la 2-bromo-5rméthylpyridine la 2- | 2-£ p-(1-cyclohexényl)-phénylj -1-oxo-propyl^ -6-méthylpyridine de formule
<d>-C>
F. 69,5-71,5°C (dans éthanol à froid).
Exemple 5
30 D'une façon analogue à l'exemple 3i on obtient en partant de l'acide *(- J^p-(l-cyclohexényl)-phénylj -propionique et de 4-
Y
25
bromopyridine la 4- ^2-£ p-(1-cyclohexényl)-phénylj -1-propyl^ -pyridine de formule oxo-
ch3 0
—c_<v
II
F. 88-90°C (dans peu d'éthanol froid).
Exemple 6
5 D'une façon analogue à l'exemple 3j on obtient en partant de l'acideot- £ 3-chloro-4-cyclohexyl-phényl^j -propionique la 2-£ 2-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-1-oxo-propyl^ -pyridine de formule
Eb.0 Q1 = 160-170°C.
10 Exemple 7
D'une façon analogue à l'exemple 3> on obtient en partant de l'acideôi' - (p-cyclohexylphényl ) -propionique la 2- ^2-(p-cyclo-hexylphényl)-1-oxo-propyl} -pyridine de formule
C_/x
F. 80-8l°C.(dans l'éthanol).
15 Exemple 8
D'une façontanalogue à l'exemple 1, on obtient par traitement de la 2-bromopyridine et de butyllithium avec l'acide p-cyclohexylbenzoïque la 2- £ (p-cyclohexylphényl)-oxo-méthylj -pyridine de formule
,0
20 F. 44-45°C (dans éthanol) et Eb
V-^
= 185-190°C.
0,35 Exemple 9
A une solution agitée de 40 g de phénylcyclohexane dans 300 ml de chlorure d'éthylène on ajoute à 0°C dans une atmosphère iir
26
sèche 89,5 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique, puis par portions en 30 minutes 100 g de chlorure d'aluminium finement pulvérisé. On laisse pendant 90 minutes à 10°C et pendant une nuit à la température ambiante, on verse sur 1 kg de glace, 5 on acidifie à pH = 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait trois foi.s avec des portions de 800 ml d'éther. On réunit les phases organiques et on les lave avec des portions de 800 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de soude, on traite avec du charbon 10 actif et on évapore sous vide. On distille sous vide le résidu de 1'évaporation et on obtient une fraction principale de Eb.^ = 120°-200°C. Le distillât ainsi obtenu est chromatographié sur kOO g de gel de silice en éluant avec le chloroforme. On obtient d'abord une impureté non polaire, puis par élution avec l'éther 15 et cristallisation fractionnée dans l'hexane froid la 3~ £ (p~ cyclohexylphényl)-oxo-méthyl^ -pyridine de formule
<zx
F. 52-54°C (chlorhydrate : 157-158°C).
Exemple 10
20 On chauffe une solution de 3»0 g d'acide<X-(2-pyridoyl)-
- £ p-(l-cyclohexényl) -phényl -propionique brut dans 30 ml de pyridine pendant 3 heures à reflux. On évapore à sec sous vide et on chromatographié le résidu de 1'évaporation sur 100 g de gel de silice en éluant. avec du chloroforme. On recueille chaque fois des fractions de 50 ml. Les fractions 6-8 contiennent la 2- | 2-£ p-(l-cyclohexényl )-phényl^J -1-oxo-propyl*^ -pyridine brut de formule
ÇH.O
J !
25
H 1
F. 8l-83°C (après cristallisation fractionnée dans l'éthanol froid).
L'acide
©<_ (2-pyridoyl)-0^- £ p-(l-cyclohexényl)-phénylj 30 propionique utilisé comme produit de départ peut être préparé comme suit :
On verse goutte à goutte dans une solution de 4 g de
1T
V
%
5
10
15
20
25
30
35
t
27
diisopropylamine dans 28 ml de tétrahydrofuranne absolu en agitant sous azote sec à -5°C 15»3 ml de butyllithium (2,6N dans l'hexane), puis à -15°C en 30 minutes une solution de 7»3 g de cyclohexényl)-phényl^) -propionate de méthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. On agite encore pendant 20 minutes à -20°C, on refroidit à -78°C, on ajoute en un seul jet 7>1 g de chlorure de l'acide picolinique et on agite encore pendant 1 heure à -5°C. On verse sur 100 g de glace et on extrait trois fois avec des portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on les lave successivement avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, avec 100 ml d'acide acétique aqueux 2N, et trois fois avec des portions de 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore sous vide. On dissout le résidu de 1•évaporation dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml de lessive de soude 2N, et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On neutralise avec de l'acide chlorhydrique 2N et on évapore à sec sous vide. On utilise l'acide C><-(2-pyridyl)-o< - £ p-( 1-cyclohexényl ) -phényl -propionique brut, huileux, restant comme résidu de 1'évaporation, sans autre purification.
Exemple 11
On ajoute à une solution de 15,8 ml de -pyridine dans 200ml de chlorure de méthylène absolu, derrière un écran protecteur, en agitant et à l'abri de l'humidité à 5°C, 10 g de trioxyde de chrome par portions. Quand l'addition est terminée on agite encore pendant 30 minutes à la température ambiante et ajoute d'un seul jet 2,8 g de 2-£ (p-cyclohexylphényl)-hydroxyméthylj -pyridine brute, dissoute dans 10 ml de chlorure de méthylène et on agite encore pendant 20 minutes à la température ambiante. On décante la résine brune formée et on répartit à 0°C entre 50 ml de chlorure de méthylène et deux fois 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de soude. On lave la phase organique successivement deux fois avec des portions de 50 ml d'acide chlorhydrique 0,1N et 50 ml d'eau,.on sèche sur sulfate de soude et nn évapore sous vide. On chromatographié le résidu de 1'évaporation sur 200 g de gel de silice en éluant avec du chloroforme. Par cristallisation fractionnée dans l'éthanol à froid on obtient la 2- (p-cyclo-hexylphényl)-oxométhyl 1 -pyridine de formule
28
c *
0
F. 44-45°C, Eb ._ = l85-190«C.
0,35mm
On peut préparer la 2-f(p-cyclohexylphényl)-hydroxyméthylJ -pyridine de départ comme suit :
Sur 2,5 g de copeaux de magnésium recouverts d'un peu de 5 tétrahydrofuranne absolu, on verse goutte à goutte sous une atmosphère sèche en agitant lentement 24,8 g de p-cyclohexylbromo-benzène, dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, de façon que la température ne dépasse pas 50°C. Quand l'addition est terminée on agite encore pendant 30 minutes à 50°C, on laisse refroi-10 dir à la température ambiante et on verse goutte à goutte la solution dans des conditions anhydres lentement en agitant dans une solution de 10 g de pyridine-2-aldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofuranne absolu, de façon que la température reste entre 0° et 5°C.
Quand l'addition est terminée on agite pendant une nuit à la tem-15 pérature ambiante, on verse sur un mélange de 500 g de glace et 100 ml d'acide chlorhydrique IN et on extrait trois fois avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. On lave trois fois les phases organiques avec des portions de 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de soude et on évapore sous vide. Le résidu d'évapora-20 tion contient la 2-^p-cyclohexylphényl)-hydroxyméthylj -pyridine brute, spectre IR: vc_q=3600 cm (dans le chlorure de méthylène). On l'utilise sans autre purification.
Exemple 12
On chauffe une solution de 5 g de 2-^2-£p~(1-cyclohexényl) 25 -phényl^-l-oxo-propylj>-pyridine dans 100 ml d'éthanol avec 4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 4 g de sulfate de soude anhydre à 1'ébullition. A la solution chaude on ajoute 35 ml d'eau, on chauffe la solution devenue homogène pendant 10 minutes à reflux, on évapore au tiers de son volume et on laisse refroidir à la tempé-30 rature ambiante. On répartit le résidu de 1'évaporation entre deux fois des portions de 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau. On sèche les;:phases organiques réunies sur sulfate de soude et on évapore sous vide.
A partir du résidu d'évaporation on obtient par cristal-35 lisation fractionnée dans le mélange benzène-pentane les deux
29
15
2-^2-£p-(l-cyclohexênyl)-phénylj -l-hydroxyimino-propyl|-pyridînes stéréoisomères de formule
'N
V
H
OOt
Cî
a
; C=NOH
:H3
F. 170-173°C et F. 150°C.
Exemple 7
5 On peut préparer des comprimés contenant 100 ml de 2-^2-
£p-(l-cyclohexényl)-phényl^-l-oxo-propy1^-pyridine par exemple avec la composition suivante :
Composition par comprimé
corps actif 100 mg
10 amidon de blé 90 mg lactose 120 mg silice colloïdale 10 mg talc 18 mg stéarate de magnésium 2 mg
340 mg
Préparation
On mélange le corps actif avec une partie de l'amidon de blé, avec le lactose et la silice colloïdale et on passe le mélange à travers un tamis. On prépare un empois avec une autre 20 partie de 1'amidon et 5 fois sa quantité d'eau et on pétrit le mélange de poudre avec cet. empois jusqu'à obtention d'une masse faiblement plastique.
On passe cette masse à travers un tamis de largeur de mailles d'environ 3 mm, on sèche et on passe le granulé sec par 25 un tamis. On ajoute alors le reste de l'amidon de blé, le talc et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange obtenu en comprimés seccables de 280 mg.
<7Yr-~—
Y
jyj

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1.- Procédé de préparation de nouvelles pyridines de formule générale
    5 R - Ph - A - l - Py (I)
    dans laquelle
    R représente un radical hydrocarboné cycloaliphatique, éventuellement substitué,
    Ph représente un radical ortho- ou para-phénylène,
    10 A représente un radical alcoylène inférieur ou une liaison directe, X représente avec l'atome de carbone un groupe oxo ou ion dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, et
    Py représente un radical pyridyle, et leurs sels,
    caractérisé en ce que 15 a) on traite un composé de formule II
    R - Ph - A - Y (II)
    avec un composé de formule III
    Z - Py (III)
    dans lesquelles R, Ph, A et Py ont les significations données et 20 un des radicaux Y et Z représente un groupe carboxyle ou un dérivé fonctionnel de ce groupe carboxyle et l'autre représente tin atome métallique, ou b) on oxyde une hydroxyalcoylpyridine de formule IV R - Ph - A - CH - Py (IV)
    25 OH
    dans laquelle R, Ph, A et Py ont les significations données, ou c) on scinde le radical Y^ dans tin composé de formule V
    R - Ph - Ax - C - Py (V)
    X
    30 dans laquelle R, Ph, X et Py ont les significations données et A^ représente un radical A substitué par un radical scindable Y^, ou d) on traite un composé de formule VI
    Py - y2 (VI)
    avec un composé de formule VII 35 R - Ph - H (VII)
    dans lesquelles Py, R et Ph ont les significations données et Y représente un dérivé fonctionnel d'un groupe carboxyle, ou e) dans un composé de formule VIII
    Y
    31
    t »
    R - Ph ~ AQ - C - Py (VIII)
    I
    dans laquelle A_ représente un radical alcénylène inférieur et R, Ph, X et Py ont les significations données, on hydrogène le radi-5 cal Ag en le radical A, et, si on le désire, on introduit, change ou scinde dans les composés obtenus, dans le cadre de la définition des produits finals, un ou plusieurs substituants et/ou on dédouble un mélange d'isomères obtenus (mélange de racémates) en les isomères purs (racémates) et/ou on dédouble un racémate obtenu 10 en les antipodes optiques et/ou on convertit un sel obtenu en le composé libre ou un composé libre obtenu en un de ses sels.
    2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule II ou III, le groupe carboxyle Y ou Z, ou éventuellement un de ses dérivés fonctionnels, est lé groupe carbo-15 xyle libre ou un dérivé fonctionnel contenant un groupe oxo ou le groupe cyano.
    3«- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule II ou II, l'atome métallique Z ou Y est un atome de sodium, de potassium ou surtout de lithium, un groupe de 20 formule -Zn-Hal, -Cd-Hal ou -Mg-Hal, Hal représentant du chlore ou surtout de l'iode ou du brome.
    k.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3» caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe carboxyle, éventuellement estérifié ou 25 anhydridisé, ou un groupe cyano, avec un composé de formule III, dans laquelle Z est un atome métallique alcalin ou un groupe de formule -Mg-Hal, ou -Cd-Hal, Hal représentant un atome de chlore, d'iode ou de brome.
    5.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 30 qu'on oxyde un composé de formule IV par un oxydant inorganique.
    6.- Procédé selon la revendication 5» caractérisé en ce qu'on oxyde avec le trioxyde de chrome.
    7.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule V dans laquelle Y^ repré-
    35 sente le groupe hydroxyle.
    8.- Procédé selon l'une des revendications là 7» caractérisé en ce qu'on part d'un composé obtenu à n'importe quelle phase du procédé comme produit intermédiaire et qu'on effectue les
    10
    phases encore manquantes, ou on interrompt le procédé à n'importe quelle phase, ou on forme un produit de départ dans les conditions des réactions, ou on met en oeuvre une composante de réaction éventuellement sous forme d'un de ses sels.
    9.- Procédé selon l'une des revendications 1, 7 et 8, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre un composé de formule V dans laquelle représente le groupe carbojcyle libre, sous forme d'un mélange réactionnel brut obtenu par hydrolyse d'un composé de formule IX
    R - Ph - A3 - C - Py (IX)
    X
    dans laquelle représente un radical alcoylène substitué par un dérivé fonctionnel Y^ d'un groupe carboxyle et R, Ph, X et Py ont les significations données.
    15 10,- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» carac térisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical hydrocarboné cyclo-aliphatique mono-, bi-, tri- ou tétracyclique, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes 20 hydroxy ou oxo, ou par des groupes amino, éventuellement N-mono-ou N,N-disubstitués par des groupes alcoyle inférieurs, Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes amino, acylamino, nitro, trifluorométhyle ou hydroxy ou des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes d'halogène, 25 A représente un radical 1,1-, 1,2- ou 1,3-alcoylène ayant jusqu'à 7 atomes de carbone ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé ou thiocétalisé, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par 30 des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par des radicaux alcoyle ou alcényle inférieurs et/ou N-oxydé.
    11.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical .cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant k à 12 35 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oïco ou un groupe amino, éventuellement N-mono- ou N,N-disubstitué par des radicaux alcoyle inférieurs, ou des radicaux, éventuellement sr
    JJ
    T
    substitués par des groupes alcoyle, alcoxy ou alcényle inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,oJ décyle ou -déc-2-ényle , 2-bicyclo £2,2,2^ octyle ou -oc t-2-ényl'e , 2-bornyle, 2-ntarbornyle, 2-norbornényle, 2-bornényle, 1-horaoadamantyle, octa-5 hydro-1,2,4-méthénopentalényle, twistanyle, bullvalényle ou 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes amino, acylamino inférieurs, nitro, hydroxy, alcoyle inférieur ;ou alcoxy inférieur et/ou des atomes d'halogènes, 10 A représente un radical 1,2-, 1,3- ou 2,3-butylène, 1,3-isobuty-lène, 1,1- ou 2,2-butylidène, 1,1-isobutylidène, 1,3- ou 1»2-propylène, propylidène, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, 15 éventuellement cétalisé ou thiocétalisé, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé.
    12.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9> carac-20 térisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle avec 5 à 10 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo ou un radical, éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou alcoxy 25 inférieur, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,0^ décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo ^2,2,2^ octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-, bornényle, 2-norbornényle, 1-horaoadamantyle, octahydro-1,2,4-méthénopentalényle ou 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué 30 par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, iso-propylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    35 X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo,
    éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur, ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou un dimercapto-.alcane inférieur, et y
    . J-*
    c *•
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé.
    13»- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9> carac-5 térisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant 5 à 8 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou un radical, éventuellement substitué par un groupe alcoyle inférieur, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,oJ 10 décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo J^2,2,ûj octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle, 2-norbornényle, 1-horaoadamantyle ou 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou surtout par des grou-15 pes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome,
    A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, isopropylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    20 X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou un dimercaptoalcane inférieur, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué pat 25 des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur . et/oui.N-oxydé.
    14.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical éventuellement substitué par un groupe 30 alcoyle ou alcoxy inférieur, 3- ou 4-cyclopentényle, 3~ ou k-cyclohexényle, 3~» 4- ou 5-cycloheptényle, 3-, k- ou 5-cyclo-octényle, ou des radicaux non-substitués, ou 2- ou 3~bicyclo £4,4,O^J décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo ^2,2,2^ octyle, 2-bornyle, 2-norbornyle, ou des radicaux, éventuellement substitués 35 par des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle, 1-cyclooctényle ou un radical non-substitué 1- ou 2-adamantyle,
    Q(k
    y ✓
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome, A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, iso-5 propylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur, ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou dimercaptoalcane inférieur, 10 Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé.
    15»- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9t caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle 15 H représente un radical éventuellement méthylé ou méthoxylé, 3-ou 4-cyclopentényle, 3- ou 4-cyclohexényle, 3-j 4- ou 5-cycloheptényle, 3-, 4- ou 5-cyclooctényle ou cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-cyclooctényle ou 1- ou 2-adamantyle non-20 substitué,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou des atomes de chlore où de brome,
    A représente un radical propylidène, isopropylidène, éthylène, 25 méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou le groupe oxo,
    et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux méthyle ou méthoxy, quaternisé par un radical méthyle 30 ou éthyle et/ou N-oxydé.
    l6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical, éventuellement méthylé ou méthoxylé, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopenté-35 nyle, 1-cyclohexényle-f 1-cycloheptényle, 1-cyclooctényle ou un radical non-substitué 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué
    par des radicaux méthyle, méthoxy ou des atomes de chlore,
    .
    » 1
    À représente un radical propylidène, isopropylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino, Jhydroxyimino ou oxo, et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par 5 des radicaux méthyle ôu méthoxy, quaternisé par des radicaux méthyle ou éthyle et/ou N-oxydé.
    17.- procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente le radical cyclopentyle, 1-cyclopentényle, cyclo-10 octyle, 1-cyclooctényle, cyclohexyle, 1-cyclohexényle, cycloheptyle, 1-cycloheptényle ou 2- ou 1-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué en position ortho par rapport à R, par un radical méthyle, ou méthoxy ou par un atome de chlore,
    15 X représente le groupe imino, hydroxyimino ou oxo,
    A représente un radical propylidène, isopropylidène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement C-méthylé ou N-oxydé.
    20 l8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i carac térisé en ce qu'on prépare des composés de formule I dans laquelle R représente un radical cyclohexyle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement chloré en 25 poBition ortho par rapport à R,
    X représente le groupe oxo,
    A représente le radical éthylidène ou une liaison directe, et Py représente un radical pyridyle, éventuellement C-méthylé.
    19»- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i carac-30 térisé en ce qu'on prépare la 2-£(3-chloro~4-cyclohexyl-phényl)-oxométhylj-pyridxne *
    20.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» caractérisé en ce qu'on prépare la 2- £ 2-(p-cyclohexylphényl)-1-oxo-propyl^j-pyridine.
    35 21.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i carac térisé en ce qu'on prépare la 2-^2-(3-chloro-4-cyclohexylphényl)-1-oxo-propyl^j-pyridine.
    22.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9i carac-
    ^ I
    térisé en ce qu'on prépare la 2-£(p-cyclohexylphényl)-oxométhyJj -pyridine.
    23•- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare la 4-^2-£p-(1-cyclohexényl)-phénylj-5 l-oxo-propyl^-pyridine.
    24.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» caractérisé en ce qu'on prépare la 3-£(p-cyclohexylphényl)-oxométhyljj-pyridine.,
    25.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» carac-10 térisé en ce qu'on prépare la 2-j2-^p-(1-cyclohexényl)-phénylj-
    1-oxo-propyl^ -6-méthyl-pyridine.
    26.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare la 2-^2-^p-(1-cyclohexényl)-phénylj-1-hydroxyimino-propyl^ -pyridine.
    15 27»- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, carac térisé en ce qu'on prépare la 2-Jfp-(1-cyclohexényl)-phénylj-\ (*•
    oxométhylj-pyridine.
    28.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9» caractérisé en ce qu'on prépare la 2-^2-£p-(1-cyclohexényl)-phénylj -20 1-oxo-propyl^ -pyridine.
    29».- Procédé selon l'une des revendications 1 à 28, caractérisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous leur forme libre.
    30.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 28, carac-25 térisé en ce qu'on prépare les nouveaux composés sous forme de leurs sels.
    31i- Les composés préparés selon les procédés des revendications 1 à 30*
    32.- Les pyridines de formule générale I 3° x
    R - Ph - A - C - Py (I)
    dans laquelle
    R représente un radical cycloaliphatique, éventuellement substitué, Ph représente un radical ortho-phénylène ou en particulier para-35 phénylèrie,
    A représente" un radical alcoylène inférieur ou une liaison directe, X représente un groupe oxo ou un dérivé fonctionnel du groupe oxo et
    Py représente un radical pyridyle.
    J •-
    « I > »
    33*- Composés de formule I dans laquelle R représente un radical hydrocarboné cyclo-aliphatique mono-, bi-, tri- ou tétracyclique, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes 5 hydroxy ou oxo ou des groupes amino, éventuellement N-mono- ou N,N disubstitués par des radicaux alcoyle inférieurs,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes amino, acylamino, nitro, trifluorométhyle ou hydro xy ou des groupes alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des atomes d'ha 10 logènes,
    A représente un radical 1,1-, 1,2- ou 1,3-alcoylène ayant jusqu'à 7 atomes de carbone ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé ou thiocétalisé, et 15 Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou Nuoxydé.
    3^.- Composés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle jayant 4 à 12 20 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle, alcoxy ou acyloxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo ou un groupe amino, éventuellement N-mono- ou .N,N-disubstitué par des groupes alcoyle inférieurs, ou un radierai, éventuellement subs titué par des groupes alcoyle, alcoxy ou alcényle inférieurs ou 25 des groupes hydroxy ou oxo, 2- ou 3-bicyclo ^4,4,0^j décyle ou
    -déc-2-ényle, 2-bicyclo [2,2,2] octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-norbornényle, 2-bornényle, 1-homoadamantyle, octahydro-1 , 2 , 4-méthénopentalényle , twistanyle, bullvalényle ou 1- ou 2-adamantyle,
    30 Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes amino, acylamino inférieur, nitro, hydroxy, alcoyle inférieurs ou alcoxy inférieurs et/ou des atomes d'halogènes, A représente un radical 1,3-» 1»2- ou 2,3-butylène, 1,3-isobuty-lène, 1,1- ou 2,2-butylidène, 1,1-isobutylidène, 1,3- ou 1,2-35 propylène, propylidène, isopropylidène, éthylidène, éthylène ou méthylène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo . éventuellement cétalisé ou thiocétalisé, et
    jy
    4
    * 4 > *
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical clcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé.
    35Composés de formule I dans laquelle
    5 R représente un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle ayant 5 à 10 chainons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou des groupes hydroxy ou oxo ou un radical, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, 2- ou 3-b'icyclo j^4,4,o] décyle ou -déc-2-
    10 ényle, 2-bicyclo (2,2,2] -octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle, 2-norbornényle ou 1-homoadamantyle, octahydro-1, 2 ,4-méthénopentalényle ou 1- ou 2-adamanty;le, Ph représente un radical para-phénylène éventuellement substitué par des groupes nitro ou trifluorométhyle ou des groupes alcoyle 15 ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, isopropylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo 20 éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou dimercaptoalcane inférieur, et
    Py représente tan radical pyridyle éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un ra-25 dical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé.
    36.- iComposés de formule I dans laquelle R représente un radical cycloalcoyle ou cycloalcényle ayant 5 à 8 chaînons, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, alcényle ou alcoxy inférieurs ou un radical, éventuellement subs-30 titué par un radical alcoyle inférieur, 2- ou 3-bicyclo £k,k,0j décyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo [*2,2,2^ octyle ou -oct-2-ényle, 2-bornyle, 2-norbornyle, 2-bornényle, 2-norbornényle, 1-homoadamantyle ou 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué 35 par des groupes n.it'ro ou trifluorométhyle ou surtout par des groupes alcoyle' ou alcoxy inférieurs ou des atomes de chlore, de fluor ou de brome,
    A représente un radical l,3r ou 1,2-propylène, propylidène, iso-
    Y
    propylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur 5 ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou dimercaptoalcane inférieur, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle, ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle inférieur et/ou N-oxydé. 10 37»- Composés de formule I dans laquelle
    R représente un radical, éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, 3- ou 4-cyclopent ényle, 3- ou lk-cyclohexényle, 3-» k- ou 5-cycloheptényle, 3-> k- ou 5-cyclo-octényle ou un radical non-substitué 2- ou 3-bicyclo 15 cyle ou -déc-2-ényle, 2-bicyclo j^2,2,2j| octyle, 2-bornyle, 2-norbornyle ou un radical, éventuellement substitué par un groupe alcoyle ou alcoxy inférieur, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle, 1-cyclooctényle ou un radical non-substitué 1- ou 2-20 adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes nitr'o ou trifluorométhyle ou par des atomes de chlore, fluor ou brome,
    A représente un radical 1,3- ou 1,2-propylène, propylidène, iso-25 propylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou un groupe oxo, éventuellement cétalisé avec un alcanol ou alcanediol inférieur ou thiocétalisé avec un alcoylmercaptan ou dimercaptoalcane infé-30 rieur, et
    Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs, quaternisé par un radical alcoyle ou alcényle•inférieur, et/ou N-oxydé.
    38.- Composés de formule I dans laquelle 35 R représente un radical, éventuellement méthylé ou méthoxylé, 3_ ou 4-cyclopentényle', 3- où 4-cyclohexényle, 3-5 4-, ou 5-cyclo- . heptényle, 3~» ou 5-cyclooctényle ou cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclopentényle, 1-cyclo-
    41
    Al**
    hexényle, 1-cycloheptényle, ou 1-cyclooctényle ou un radical non-substitué 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radi'cal para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou des atomes de 5 chlore ou brome,
    A représente un radical, propylidène, isopropylidène, éthylène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino ou hydroxyimino ou oxo et Py représente un radical pyridyle, éventuellement substitué par 10 des radicaux méthyle ou méthoxy, quaternisé par un radical méthyle ou éthyle et/ou N-oxydé.
    39.- Composés de formule I dans laquelle R représente un radical, éventuellement méthylé ou méthoxylé, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, 1-cyclo-15 pentényle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle, 1-cyclooctényle ou un radical non-substitué 1- ou 2-adamantyle,
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement substitué par des groupes méthyle,méthoxy ou des atomes de chlore, A représente un radical propylidène, isopropylidène, éthylène, 20 méthylène, éthylidène ou une liaison directe,
    X représente le groupe imino, hydroxyimino ou oxo, et Py représente Un radical pyridyle, éventuellement substitué par un groupe méthyle ou méthoxy, quaternisé par un groupe méthyle ou éthyle et/ou N-oxydé.
    25 40.- Composés de formule I dans laquelle
    R représente le radical cyclopentyle, 1-cyclopentényle, cyclooctyle, 1-cyclooctényle, cyclohexylje, 1-cyclohexényle, cycloheptyle, 1-cycloheptényle ou 2- ou 1-adamantyle,
    Ph représente uii radical para-phénylène, éventuellement substitué 30 en position ortho par rapport à R, par un groupe méthyle, méthoxy ou un atome de chlore,
    X représente le groupe imino, hydroxyimino ou oxo,
    A représente un radical propylidène, isopropylidène, méthylène, éthylidène ou une liaison directe', et 35 Py représente un radical pyridyle, éventuellement C-méthylé ou N-oxydé.
    4l.- Composés de formule I dans laquelle R représente un radical cyclohexyle, 1-cyclohexényle, 1-cycloheptényle ou 1-adamantyle,
    >. * *
    42
    Ph représente un radical para-phénylène, éventuellement chloré en position ortho par rapport à R,
    X représente le groupe oxo,
    A représente le radical éthylidène ou une liaison directe, et 5 Py représente un radical pyridyle éventuellement C-méthylé ou N-oxydé.
    42.- 2~£(3~chloro-4-cyclohexyl-phény1)oxométhylj -pyridine
    43.- 2-£2-(p-cyclohexylphényl)-1-oxo-propyl]-pyridine
    44.- 2-£2-(3-chloro-4-cyclohexyl-phényl)-1-oxo-propylJ -
    10 pyridine
    45.- 2-[(p-cyclohexylphényl)-oxométhylj-pyridine
    46.- 4—^2—[p—(l-cyclohexényl)-phénylj-1-oxo-propylJ -
    pyridine
    47 • - 3-[_(P-cyclohexylphényl ) - oxométhylj -pyridine 15 48.- 2-^2- [P- (1-cyclohexényl ) -phénylj -1-oxo-propylj -6-
    méthyl-pyridine
    49.- 2—^2—£p-(l-cyclohexényl)-phénylj-1-hydroxyimino-propyl^-pyridine
    50.- 2- |^p-(l-cyclohexényl)-phénylj -oxométhylj-pyridine 20 51'*- 2-^2- £p-( 1-cyclohexényl ) -phénylj -1-oxo-propylJ -
    pyridine
    52.- Les composés revendiqués dans l'une des revendications 31 à 51 saus forme de mélanges de racémates.
    53*- Les composés revendiqués dans l'une des revendica-25 tions 31 à 51 sous forme de racémates purs.
    54.- Les composés revendiqués dans l'une des revendications 31 à 51 sous forme des antipodes optiques purs.
    55»- Les composés revendiqués dans l'une des revendications 31 à 54 sous leur forme libre.
    30 56.- Les composés revendiqués dans l'une des revendica tions 31 à 54 sous forme de leurs sels.
    Par Procuration re de pages : 42 Mot rayé nul
    Mot rajouté nul. de CIBA—GEIGY AG«
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