MC1035A1 - Nouveau procédé de préparation de benzamides 2,5 disubstitués - Google Patents

Description

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BREVET D'INVENTION

Déposé par la Société Anonyme dite : SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET INDUSTRIELLES

DE L'ILE-DE-FRANCE

Ayant pour objet :

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE BENZAMIDES 2,5 DISUBSTITUES

Priorité de la demande française : N° 73/3^56, déposée le 25 septembre 1973

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de benzamides 2,5 disubstitués, de leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceu-tiauement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires. Ces benzamides répondent à la formule générale suivante :

2

xo2s

0NH(CH2)nA OB

(I)

10

15

Dans la formule (i) :

- A peut être -soit un radical mono - ou dialkylamino de faible poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre.

Quand le cycle contient un atome d'azote, l'atome d'azote peut être lié à un groupement alkyle de faible poids moléculaire. Les cycles ainsi formés sont par exemple : pyrroli-dinyle, pipéridinyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino, thiazolidinyle.

Soit un radical hétérocyclique de la forme :

20

■<C,H2>m

N

R

R étant un radical alkyle de faible poids moléculaire ou 25 alkényle ;

m étant un nombre entier inférieur à 4.

- B peut être un radical alkyle de faible poids moléculaire ou un radical alkényle ;

n = 1 ou 2 ;

30 - X peut être vin radical amino, mono- ou dialylamino, alkyle alkényle.

3

Le procédé de 1'invention consiste à partir d'un acide benzoîque 2,5 disubs'citué, de formule :

COOH

(II)

où B et X ont les mêmes slgrifications que ci-dessus et à le traiter par une aminé de formule :

10 H2N(CH2)n A (III)

où A a la même valeur que ci-dessus en présence de 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophos phorinane de formule :

15 ^-0 .

Cl - Vj y (IV)

0

f

CH,

3

20 de manière à obtenir le benzamide désiré de formule (l).

Le 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophosphorinane est préparé suivant la technique décrite dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 12/2, page 49.

La préparation des composés suivants est donnée à titre 25 d'exemple et ce, sans limiter en rien l'invention.

EXEMPLE I N-(l-éthyl 2-pyrroIidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamidobenzamide

Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant comportant une garde à chlorure de calcium, on met 50 2,31 g (0,01 mol) d'acide 2-méthoxy 5-sulfamidobenzoîque, 3,22 g .(0,025 mol) de N-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine et 50 ml de d ioxanne.

On agite trente minutes. Il se forme une gomme jaunâtre on ajoute 1,7 g (0,011 mol) de 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophos 55 phorinane et chauffe cinq heures à reflux. On refroidit et

évapore le solvant sous vidé. Le résidu est repris dans 30 ml d'eau et on ajoute 10 ml d'ammoniaque. On filtre un léger précipité. Le filtrat est porté à l'ébullition, puis on le laisse cristalliser par refroidissement. On filtre, lave le

4

produit à l'eau et le sèche en étuve à 50°C.

On obtient 2 g (Rt : 59 %) de N-(l-éthyl 2-pyrrolidyl-méthyl) 2-méthoxy 5-sulfamidobenzamide (F : 179°C).

E X E M P L E II 5 N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide

Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant, on met 2,3 g (0,01 mol) d'acide 2-méthoxy 5-méthyl-sulfonylbenzolque,' 2,9 g (0,025 mol) de N,N-diéthyl éthylène-diamine et 40 ml de dioxarme.

10 On agite trente minutes à température ordinaire et ajoute 1,7 g (0,011 mol) de 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophospho-rinane. On chauffe cinq heures' à reflux, refroidit, évapore le solvant sous vide, ajoute 40 ml d'eau au résidu et précipite le produit en alcalinisant la solution avec la soude. On laisse 15 cristalliser, filtre, lave à l'eau et sèche les cristaux en étuve à 50°C.

On obtient 2,6 g (Rt : 79 %) de îî-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-méthylsulfonylbenzamide (F : 117°c).

EXEMPLE III 20 N-(l~éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzamide Dans un ballon de 100 ml, muni d'un agitateur et d'un réfrigérant surmonté d'une garde §. chlorure de calcium, on met 2,44 g (0,01 mol) d'acide 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzoique, 3,22 g (0,025 mol) de N-éthyl 2-aminométhylpyrrolidine et 50 ml 25 de dioxanne.

On agite trente minutes à température ordinaire, ajoute 1/7 g (0,011 mol) de 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophosphorinane et chauffe cinq heures à reflux. On refroidit, évapore le solvant sous vide, ajoute 50 ml d'eau au résidu et alcalinise avec la 30 soude. On extrait trois fois avec 25 rnl de chlorure de méthylène, sèche la solution organique avec le sulfate de magnésium, filtre, évapore- le solvant sous vide. Le résidu est dissous dans l'acétone et on acidifie avec l'acide chlorhydrlque. On laisse cristalliser au réfrigérateur, filtre et sèche en-étuve à 50°C. • 35 On recristallise le produit dans un minimum d'éthanol.

On obtient 2,5 S (Rt - 61 %) de chlorhydrate de N-(l-éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-éthylsulfonylbenzanide (F ^ 190°C).

5

25

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1) Nouveau procédé de préparation de benzamides 2,5 disubstitués, de formule générale :

   CONH(CHg)nA

   CD

   10 ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et de leurs sels d'ammonium quaternaires.

   Dans la formule (i) :

   - A peut être - soit un radical mono - ou dialkylamino de 15 faible poids moléculaire dans lequel les groupements alkyles peuvent être liés ensemble pour former un cycle avec ou sans azote, oxygène ou soufre.

   Quand le cycle contient un atome d'azote, l'atome d'azote peut être lié à un groupement alkyle de faible poids 20 moléculaire. Les cycles ainsi formés sont par exemple :

   pyrrolidinyle, pipéridinyle, imidazolidinyle, pipérazino, morpholino, thiazolidinyle.

   Soit un radical hétérocycllque de la forme :

   <CH2>m

   I

   R

   30 R étant un radical alkyle de faible poids moléculaire ou alkényle î

   m étant un nombre entier inférieur à 4.

   - B peut être un radical alkyle de faible poids moléculaire ou un rad ical alkényle ; . *

   35 n » 1 ou 2

   - X peut être un radical amino, mono- ou dialkylamino, alkyle OU alkényle _

   k

   6

   Le procédé de l'invention consiste à partir d'un acide benzolque 2,5 disubstitué, de formule :

   COOH

   08

   (II)

   10

   o

   20

   où B et X ont les mêmes significations que ci-dessus et à le traiter par une aminé de formule :

   H2N(CH2)n A

   (III)

   où A a la même valeur que ci-dessus en présence de 4-méthyl 2-chloro 1-3-2-dioxophosphorinane de formule :

   Cl

   ,-o

   0

   (IV)

   CH

   3

   de manière à obtenir le benzamide désiré de formule (i).

   2) Procédé suivant l) de préparation du N-(l~éthyl 2-pyrrolidylméthyl) 2-méthoxy 5-sulfamidobenzamide.

   3) Procédé suivant 1) de préparation du N-(diéthylaminoéthyl) 2-méthoxy 5-tnéthylsulfonylbenzamide.

   25 4) Procédé suivant 1) de préparation du N-(l-éthyl 2-pyrroli-

   ns dylméthyl ) 2-méthoxy 5-éthylsulf onylbenzamide. .

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   SOCIETE D'ETUDES SCIENTIFIQUES ET

   INDUSTRIELLES DE l'ILE-DE-FRANCE Le Mandataire

   J. EPI