MC1192A1

MC1192A1 - Derives de benzimidazole

Info

Publication number: MC1192A1
Application number: MC781299A
Authority: MC
Inventors: R Markwell
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-05-03
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1979-02-23
Also published as: LU79591A1; AU3569678A; PT67980B; IT7823000A0; GR73669B; IT1096276B; JPS53135979A; SE7805140L; AR220335A1; IL54591A0; PT67980A; DK190378A; AR219173A1; ES469353A1; FI781349A7; FR2399414A1; NZ187066A; NO781556L; NL7804794A; DE2819458A1

Description

1

La présente invention concerne des dérivés de benzimi-dazole. Plus particulièrement l'invention concerne des dérivés de benzimidazole, un procédé pour les préparer et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent.

5 Les dérivés de benzimidazole de la présente invention sont des composés de formule générale p1

CHs—N<^2

I

R

où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R^" représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle

2

inférieur ou cycloalcoyle inférieur, R représente un groupe

3

10 • alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur primaire ou secondaire et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie»

Tel qu'il est utilisé dans cette description, le terme 15 "alcoyle inférieur" désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de préférence de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, 1'isopropyle, le n-butyle, le sec-butyle, le tert-butyle, etc). Le terme "cycloalcoyle inférieur" représente un groupe cycloalcoyle qui 20 contient de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, (par exemple le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle, le cyclohexyle, etc).

Les dérivés de benzimidazole de formule I ci-dessus, où Y représente un atome de soufre, existent surtout sous leur 25 forme tautomérique de formule générale

OH

O—CH2—CH—CH

-N

/R1 NR2

II

1 2 3

où R, R , R et R ont la signification donnée ci-dessus.

Les dérivés de benzimidazole préférés de la présente invention sont ceux où R représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe méthyle. On préfère également les dérivés de benzimidazole où R^" représente un atome d'hydrogène,

2

en particulier ceux où R représente un groupe alcoyle inférieur et surtout un groupe alcoyle inférieur à chaîne ramifiée comme le groupe isopropyle ou tert-butyle.

Gomme dérivés particuliers de benzimidazole fournis par la présente invention, il faut mentionner ceux où Y repré-

O

sente un atome d'oxygène, R et R représentent un atome d'hydro-* 1 2

gène et R et R ont la signification donnée ci-dessus, c'est-à-dire les composés de formule générale

OH

1

O—CH2—CH—CH2— <p2

la

12

où R et R ont la signification donnée ci-dessus.

Comme dérivés de benzimidazole plus particuliers, on trouve ceux qui répondent à la formule la ci-dessus et où R

2 —

représente un atome d'hydrogène et R représente un groupe cyclo-

1 2

alcoyle inférieur, ou R et R représentent séparément chacun un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur.

Comme autre classe particulière, de dérivés de benzimidazole fournis par la présente invention, il faut mentionner

3

celle ou Y represente un atome d oxygéné, R represente un grou-

12 3

pe alcoyle inférieur et R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, c'est-à-dire sont des composés de formule générale

OH

I /R1

CH2—CH—CH2—N\r2

lb

1 2

10 où R' représente un groupe alcoyle inférieur et où R , R et 3

R ont la signification donnée ci-dessus»

Il faut encore mentionner une autre classe particulière de dérivés de benzimidazole fournie par la présente invention : les composés où Y représente un atome de soufre, R^" 15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

2 3

R représente un groupe alcoyle inférieur et R et R ont la signification donnée ci-dessus, c'est-à-dire les composés de formule générale

OH

I k./R1'.

r3 O—CH2—CH—CH2—N\r2 •

"vV

R

l'

20 où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle in-

2 '

férieur, R représente un groupe alcoyle inférieur, et où R 3

et R ont la signification donnée ci-dessus, et leurs tautomè-res thioliques.

Comme exemples de dérivés de benzimidazole fournis 25 par la présente invention, il faut citer :

4

La 4-/~3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxyl_7-7-mé-thyl-2-benzimidazolinone,

La 4-/~3-(cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxyl7-7-mé-thy1-2-benzimidazo1inone,

5 La 4-/~3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxyl7-7-

mé thy1-2-benz imidaz o1inone,

La 7-/~3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropoxj£7-l>4-dimé-thyl-2-benzimidazolinone,

La 42-hydroxy-3-(méthylamino)propox^7~2-benzimida-

10 zolinone,

La 4-f~2-hydroxy-3-(n-propylamino)propox^7~2-benzimi-dazolinone,

La 4-/~~2-hydroxy-3-(isopropylamino)propox^7"2-benz-imidazolinone,

15 La 4-/3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropox;£7-2-benz-

imidazolinone,

La 4-/~3-(diéth.ylamino)-2-hydroxypropox^7~2-benzimida-

zolinone,

La 4-/~3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy7_2-benzi-

20 midaz o1inone,

La 4-/""3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypropox^7~2-ben-zimidazolinone,

La 4-/~2-hydroxy-3-(N-méthylcyclohexylamino)propoxyl7-2-benzimidazolinone,

25 Le l-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-7-méthyl-4-benzi-

midazolyloxy)-2-propanol,

Le 1-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolylo-xy)-2-propanol,

Le l-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-diméthyl-7-

30 benzimidazolyloxy)-2-propanol et

Le l-(diéthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol,

et leurs halohydrates, en particulier les chlorhydrates.

Selon le procédé de la présente invention, on prépare

les dérivés de benzimidazole ci-dessus mentionnés (c'est-à-dire les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition acides utilisables en pharmacie), en suivant un mode opératoire-qui comprend les étapes suivantes :

a) On fait réagir un composé de formule générale

OH

12 3

ou R, R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale z2c=Y

IV

où Z représente un atome de chlore ou un groupe amino et où Y a la signification donnée plus haut, ou b) Pour préparer les composés de formule I où Y représente

1 2 3

un atome d'oxygène et où R, R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un époxyde de formule générale

O CH;

/\

-CH—CH2

V

où R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec une aminé de formule générale \

R1

HN VI

R2

12 '

où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

ou c) On résoud un composé racémique de formule I en ses isomères optiques et, si on le désire, on transforme un composé de formule 1 obtenu en un sel d'addition acide utilisable en pharmacie.

La réaction d'un composé de formule III avec du phos-gène ou du thiophosgène, c'est-à-dire un composé de formule IV où Z représente un atome de chlore, peut s'effectuer selon des procédés connus. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction s'effectue dans des conditions acides. Ainsi, on peut dissoudre un composé de formule III dans un acide minéral a.-. queux comme un acide halohydrique aqueux (par exemple l'acide chlorhydrique aqueux) puis traiter avec du phosgène ou du thiophosgène, de préférence en excès, pour donner le sel d'addition acide correspondant d'un composé de formule I que l'on peut transformer en une base libre de formule I de manière classique si on le désire. Il est commode de procéder à la réaction à une température égale ou inférieure à la température ambiante et à la pression atmosphérique. On préfère procéder à la réaction avec du thiophosgène dans une atmosphère de gaz inerte comme l'azote ou l'argon.

La réaction d'un composé de formule III avec l'urée ou la thiourée, c'est-à-dire un composé de formule IV où Z représente un groupe amino, peut s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction s'effectue en l'absence d'un solvant organique inerte en fondant ensemble les corps en réaction sous une atmosphère de gaz inerte comme l'azote ou l'argon. Lorsque la réaction s'effectue en présence d'un solvant organique inerte, les solvants convenables comprennent, par exemple, les hydrocarbures, en particulier les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, etc, les alcanols inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, etc. Lorsque l'on em-

ploie un solvant organique inerte, on a avantage à procéder à la réaction à une température élevée et à la pression atmosphérique.

Les produits de départ de formule III sont relative-5 ment instables et, dans un mode de réalisation préféré du pré

sent procédé, on les fait réagir in situ (c'est-à-dire sans traitement ni purification) avec les composés de formule IV.

La réaction d'un époxyde de formule V avec une aminé de formule VI selon le mode de réalisation (b) du procédé peut 10 s'effectuer en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte. Lorsque l'on emploie un solvant organique inerte, il peut s'agir par exemple d'un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc. On peut également employer un excès d'amine de formule VI qui peut alors servir également de solvant. La 15 réaction s'effectue de préférence à une température allant d'environ 0°C à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Les époxydes de formule V sont relativement instables et, dans l'une des formes préférées de ce mode de réalisation, on les fait réagir in situ (c'est-à-dire sans traitement ni purifi-20 cation) avec une aminé de formule VI.

Il est clair que les composés de formule I ci-dessus contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme optiquement active. La présente invention comprend aussi bien les racémates que les 25 formes optiquement actives. Si on le désire, on peut résoudre un racémate pour donner les isomères optiques selon des procédés classiques : par exemple par cristallisation fractionnée des sels formés avec des acides optiquement actifs.

On' peut transformer les composés de formule I pour 30 donner des sels d'addition acides utilisables en pharmacie par traitement avec des acides inorganiques utilisables en pharmacie (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc) et avec des acides organiques utilisables en pharmacie (par exemple l'acide acéti-35 que, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide méthanesulfonique, l'acide paratoluènesulfonique, etc).

On peut préparer les produits de départ de formule III

8

ci-dessus en suivant par exemple le schéma de formules A ci-

1 2 3

dessous où R, R , R et R ont la signification donnée plus .

haut, R"^ représente un atome d'hydrogène ou le groupe benzyle,

ou un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, et 30

5 où R représente un groupe alcoyle inférieur primaire ou se condaire :

Schémas de Formule A

oh o2N*

o2n-

VII

r

(i)

/\

o—ch2 ch—ch2

o2n-

VIII

(ii)

oh p10

o—ch2—ch—ch2—n(r2

(iii)

o2N^

o2n-

IX

r

(iv)

oh

10

r30 o—ch2—ch—ch2—<"2

I

HN-

D I

p3 o—ch2—ch—ch2—<p2

h h2n-

III

R

1U

Dans l'étape (i) du schéma de formules A ci-dessus, on transforme un composé de formule VII en un époxyde de formule VIII par réaction avec une épihalohydrine, de préférence l'épichlorhydrine. La réaction s'effectue de préférence en présence de pipéridine à une température élevée (par exemple environ 80°C) et le produit obtenu est ensuite traité avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, de préférence l'hydroxyde de sodium. Ce traitement s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte comme le dioxanne. On peut également faire réagir un composé de formule VII avec une épihalohydrine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, de préférence l'hydroxyde de sodium. Il est commode de procéder à la réaction en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau comme un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) à une température ■ allant d'environ 0°C à environ la température ambiante, de préférence aux environs de la température ambiante»

Dans l'étape (ii) du schéma de formules A, on fait réagir un époxyde de formule VIII avec une aminé de formule générale il

HN XI

^R2

2 10

où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

pour donner un composé de formule IX. On a avantage à procéder à cette réact-ion en présence d'un solvant organique inerte, de préférence un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc, La réaction peut s'effectuer à la température ambiante ou à une température plus élevée (par exemple une température pouvant aller jusqu'au point d'ébullition du mélange réactionnel). Dans certaines circonstances, il peut être avantageux d'employer le sel d'addition acide d'une aminé de formule XI (par exemple un halohydrate comme le chlorhydrate) dans cette étape, puis de procéder à la réaction en présence d'une base inorganique convenable (par exemple un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium).

Dans l'étape (iii) du schéma de formules A, on hydrogène un composé de formule IX pour donner un produit de départ de formule III où R représente un atome d'hydrogène et où, lorsque R"^ représente le groupe benzyle dans le composé de formule IX, R"*" représente un atome d'hydrogène. L'hydrogénation peut s'effectuer en présence d'un catalyseur en métal noble (par exemple un catalyseur au palladium ou au platine comme le palladium sur charbon de bois ou l'oxyde de platine), bien que l'on puisse également employer d'autres catalyseurs d'hydrogénation classiques comme le nickel de Raney, le cobalt de Raney, etc. Cette hydrogénation catalytique peut s'effectuer d'une manière classique; par exemple dans un solvant organique inerte comme un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) et à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Selon un procédé préféré, l'étape (iii) s'effectue in situ, c'est-à-dire sans isoler le composé de formule IX du milieu dans lequel on le prépare.

L'étape (iv) du schéma de formules A comprend la réaction d'un composé de formule IX avec une alcoylamine inférieure primaire ou secondaire (par exemple le méthylamine, 1'éthylamine, 1'isopropylamine, etc) pour donner un composé de formule X. On a avantage à procéder à cette réaction en présence d'un solvant organique inerte, de préférence un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc. On préfère procéder à cette réaction à une température élevée et à la pression atmosphérique.

On hydrogène alors un composé de formule X dans l'étape (v) du schéma de formules A pour donner un produit de départ de formule III où R représente un groupe alcoyle inférieur primaire ou secondaire et où, lorsque R"^ représente le groupe benzyle dans le composé de formule X, R"*~ représente un atome d'hydrogène. L'hydrogénation peut s'effectuer d'une manière pratiquement semblable à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de l'hydrogénation d'un composé de formule IX.

Lorsque l'on désire préparer un produit de départ de

1 % 2

formule III où R représente un atome d'hydrogène et ou R représente un groupe alcoyle inférieur primaire ou secondaire, on préfère passer par l'intermédiaire du composé de formule IX correspondant où R^ représente le groupe benzyle.

Les produits de départ de formule III préférés sont ceux où R représente un groupe alcoyle inférieur, en particulier le groupe méthyle. On préfère également les produits de départ de formule III où R"*" représente un atome d'hydrogène, en parti-culier ceux où R représente un groupe alcoyle inférieur et en particulier un groupe alcoyle inférieur à chaîne ramifiée comme le groupe isopropyle ou tert-butyle»

Comme produits de départ de formule III particuliers,

il faut mentionner ceux où R^" représente un atome d'hydrogène et

2 1

où R représente un groupe cycloalcoyle inférieur, ou bien où R

2

et R représentent chacun isolément un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur.

On peut préparer par exemple les produits de départ

époxydes de formule V ci-dessus selon le schéma de formules B

3

suivant où R et R ont la signification donnée ci-dessus :

1J

Schémas de formule B

OCH3

R

(i)

OCH3

R

(ii)

OCH3

R

XI

XII

XIII

r3 oh

XV

XVI

(vi)

R30 OH

I

HN

(vii)

XVII

o2n-

R

XVIII

(iii)

(viii)

O:

R3 OH

I

,N

N-

-H

XIV

R

(ix)

3 /0x

R3 O—CH2—CH—CH2

,N

V

D

J-<4

En ce qui concerne le schéma de formules B, dans l'étape (i), on réduit une 2-méthoxy-6-nitroaniline de formule XI pour donner une o-diamine de formule XII. Il est commode de procéder à cette réduction en employant de l'hydrogène en pré-5 sence d'un catalyseur en réduction en employant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal noble (par exemple un catalyseur au palladium, au platine ou au rhodium comme le palladium sur charbon de bois, l'oxyde de platine, le rhodium sur charbon ou le rhodium sur alumine), bien qu'on puisse également utiliser 10 d'autres catalyseurs d'hydrogénation classiques comme le nickel de Raney, le cobalt de Raney, etc. On utilise de préférence un catalyseur au palladium, en particulier le palladium sur charbon de bois. Cette hydrogénation catalytique s'effectue commodément en présence de solvant organique inerte (par exemple un alcanol 15 inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc). On préfère procéder à l'hydrogénation catalytique à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

Dans l'étape (ii) du schéma de formules B, on fait réagir une o-diamine de formule XII avec du phosgène pour donner 20 une 4-méthoxy-2-benzimidazolinone de formule XIII, cette réaction s'effectuant dans des conditions pratiquement semblables à celles qui sont décrites ci-dessus à propos de la réaction d'un diamine de formule II avec le phosgène. Comme les o-diamines de formule XII sont relativement instables, il est préférable de les faire 25 réagir in situ (c'est-à-dire sans traitement ni purification)

avec du phosgène.

L'étape (iii) du schéma de formules B comporte la transformation du groupe méthoxy d'une 4-méthoxy-2-benzimidazo-linone de formule XIII en groupe hydroxy, ce qui donne une 4-

3

30 hydroxy-2-benzimidazolinone de formule XIV correspondante où R représente un atome d'hydrogène. Cette transformation s'effectue selon des procédés classiques; par exemple par traitement avec de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique à une température élevée (par exemple 80°C).

35 Une autre voie aboutissant au 4-hydroxy-2-benzimida-

zolinone de formule XIV comprend les étapes (iv), (v), (vi), (vii) et (viii) du schéma de formules B.

Dans l'étape (iv), on nitre un 3-nitrophénol de for-

mule XV d'une manière classique comme par un traitement à l'acide nitrique en présence d'acide sulfurique pour donner le 2,3-dinitrophénol de formule XVI correspondant.

On réduit alors dans l'étape (v) un 2,3-dinitrophénol 5 de formule XVI pour donner la o-diamine de formule XVII corres-pondante où R représente un atome d'hydrogène. Cette réaction s'effectue pratiquement de la même manière que celle qui a été décrite ci-dessus à propos de la réduction d'une 2-méthoxy-6-ni-troaniline de formule XI.

10 L'étape (vi) du schéma de formules B comprend la réac tion d'un 2,3-dinitrophénol de formule XVI avec un alcoylamine inférieure primaire ou secondaire (par exemple la méthylamine, 1'éthylamine, 1'isopropylamine, etc) pour donner un composé de formule XVIII. On a avantage à procéder à cette réaction en 15 présence d'un solvant organique inerte, de préférence un alcanol inférieur comme le méthanol, l'éthanol, etc. On préfère procéder à cette réaction à une température élevée et à la pression atmosphérique.

On hydrogène alors un composé de formule XVIII dans 20- l'étape (vii) du schéma de formules B pour donner une o-diamine de formule XIV où R représente un groupe alcoyle inférieur primaire ou secondaire. L'hydrogénation peut s'effectuer de manière pratiquement semblable à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de l'hydrogénation d'un composé de formule IX.

25 Dans l'étape (viii), on fait réagir une o-diamine de formule XVII avec du phosgène pour donner la 4-hydroxy-2-benzimi-dazolinone de formule XIV correspondante. Cette réaction s'effectue dans des conditions pratiquement semblables à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de la réaction d'une diamine de for-30 mule II avec le phosgène. En outre, les o-diamines de formule XVII sont relativement instables et il est préférable de les faire réagir in situ (c'est-à-dire sans traitement ni purification) avec le phosgène.

Dans l'étape (ix) du schéma de formules B on transfor-35 me une 4-hydroxy-2-benzimidazolinone de formule XIV obtenue selon l'une quelconque des voies ci-dessus mentionnées, pour donner 1'époxyde de départ de formule V désiré par réaction avec une épihalohydrine, de préférence 1 ' épichl-orhydrine, en présence

16

d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, de préférence l'hydroxyde de sodium. La réaction s'effectue commodément en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau comme un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc) à une température allant d'environ 0°C à environ la température ambiante, de préférence aux alentours de la température ambiante»

Les aminés de départ de formule IV ci-dessus sont connues. Les aminés de départ de formule IV préférées sont celles où représente un atome d'hydrogène, en particulier celles où R représente un groupe alcoyle inférieur et en particulier un groupe alcoyle inférieur à chaîne ramifiée comme le groupe isopropyle ou tert-butyle. On préfère également les

1 * >2

aminés de départ où R représente un atome d'hydrogène et où R

représente un groupe cycloalcoyle inférieur, ou bien où R^" et

2

R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur.

Les composés de formules V, VIII, IX, X, XIII et

XIV ci-dessus et les composés de formule III ci-dessus où R

12 3

représente un groupe alcoyle inférieur et où R , R et R ont la signification donnée ci-dessus ou bien où R représente un atome d'hydrogène et où R"'" représente un groupe alcoyle inférieur

2 3

ou cycloalcoyle inférieur et où R et R ont la signification donnée plus haut, sont nouveaux, et il est clair que ces nouveaux composés font également partie de la présente invention.

Les dérivés de benzimidazole fournis par la présente invention possèdent une activité /^-adrénoceptrice qui, dans le cas des dérivés où R représente un groupe alcoyle inférieur, s'accompagne généralement par une faible activité de stimulation intrinsèque (ASI). Les présents dérivés de benzimidazole peuvent donc être employés dans la prophylaxie et le traitement des maladies du coeur comme par exemple l'angine de poitrine et les aryhtmies cardiaques. On peut également les utiliser comme agents anti-hypertensifs.

dérivés de benzimidazol peut se démontrer au moyen de procédures expérimentales classiques. On montre l'activité bloquante P -adrénoceptrice in vitro en utilisant un coeur de chaton réser-

L'activité bloquante

pinisé selon le procédé décrit par Kaumann et Birnbaumer, J. Biol. Chem., 249, 7874-7885, 1974. Les résultats sont exprimés en IçjQj c'est-à-dire la concentration en moles, de substance expérimentée nécessaire pour inhiber de 50% l'augmentation, stimulée par 11isoprénaline, de l'activité de 1'adénylyl-cyclase dans le coeur. L'activité bloquante ^-adrénoceptrice in vivo se montre chez la souris en déterminant, en mg/kg i. p., la dose de substance expérimentée nécessaire pour produire une réduction de 50% de la tachycardie induite par 1'isoprénaline, cette dose étant exprimée sous la forme de la DE^q.

Le test de l'ASI s'effectue en utilisant des rats mâles, qui ont été privés de leurs réserves périphériques de caté-cholamine par traitement avec la réserpine (5 mg/kg i.p.), selon le procédé décrit par Barrett et Carter, Br. J. Pharmac., 1970, 40, 373-381. Les résultats sont exprimés sous la forme de la DE^q j c'est-à-dire la dose, en mg/kg i.v., de substance expérimentée qui produit une augmentation du rythme cardiaque de 30 battements par minute.

Les résultats obtenus dans les expériences ci-dessus en utilisant des dérivés de benzimidazole représentatifs fournis par cette invention et le propanolol et le pindolol, deux agents bloquants y^-adrénocepteurs bien connus, sont rassemblés dans les tableaux suivants :

Tableau I

Activité

-bloquante

Substances expérimentales

I50

(moles)

DE50 (mg/kg i.p.)

Chlorhydrate de 4-/2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy_7-2-benzimidazolinone

1,2

X

10"8

0,007

Chlorhydrate de 4-/3-(tert.butylamino )-2-hydroxypropox^7~2-benzimidazolinone

0,9

X

10"8

0,0017

Chlorhydrate de 4-/3-(diéthyla-

mino)-2-hydroxypropoxy7~2-

benzimidazolinone "~

9,0

X

10"9

4-/3-(dicyclopentylamino)-2-hyïïroxypropoxy7~2-benzimida-zolinone

6,0

X

io-10

Propanolol

12,0

X

10"8

0,29

Pindolol

2,0

X

10"8

0,01

Tableau II

Activité /^-bloquante

ASI

5

Substance expérimentale

I50 (moles) DE50 (mg/kg i.p. )

(mg^ëg i.v.)

Chlorhydrate de 4-/~~3-(tert.butylamino) -1-hydroxypropoxy_7-7-méthyl-2-benzimidazo-1inone

3,4 x 10"9

0,06

^ 10

10

Propanolol

36 x 10~9

0,29

> 10

Pindolol

5,2 x 10"9

0,01

0,005

15 Tableau III

Activité ^-bloquante

ASI

Substance expérimentale

I50 (moles) DE50 (mg/kg i. p. )

DE30 (mg/kg i.v.;

Chlorhydrate de l-(tert. buty 1 ami no ) - 3 - ( 2 -îtiercapto-7-méthyl-4-benzimidazoly-loxy)-2-propanol

1,8 x 10"9

0,01

•>1,0

Propanolol

36 x 10"9

0,29

o i—1 !\

Pindolol

5,2 x 10"9

0,01.

0,005

25 On voit que les données pharmacologiques concernant le propanolol et le pindolol ne sont pas identiques dans les 3 tablèaux ci-dessus. Ceci provient du fait que les expériences ont été effectuées au cours de différents essais.

La toxicité des présents dérivés de benzimidazole est 30 faible, la DL^q s'élevant généralement à plus de 200 mg/kg dans le cas d'une administration orale aux souris.

Les dérivés de benzimidazole de la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments ; par exemple, sous la forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent asso-35 ciées avec un support pharmaceutique compatible. Ce support peut être un support organique ou inorganique inerte convenant à l'ad-

iy ministration entérale (par exemple orale) ou parentérale. Comme exemples de tels supports il faut mentionner l'eau, la gélatine, le talc, l'amidon, le stéarate de magnésium, la gomme arabique, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la paraffine 5 amorphe, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent être produites de manière classique, et les doses préparées peuvent se présenter sous forme de doses solides (par exemple comprimés, dragées, suppositoires, capsules, etc) ou liquides (par exemple en solutions, suspensions, émulsions, etc). Les préparations 10 pharmaceutiques peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques comme la stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants classiques comme des agents de conservation, des stabilisateurs, des agents mouillants, des tampons, des sels permettant de varier la pression osmotique, etc.

15 II est connmode d'administrer les dérivés de benzimida zole fournis par la présente invention aux adultes à des quantités comprises dans un intervalle d'environ 5-100 mg/jour. Il est clair que cet intervalle de doses est donné à titre d'exemple et qu'il peut varier en plus ou en moins d'après des facteurs 20 comme le dérivé particulier de benzimidazole administré, le mode d'administration et les besoins du malade tels qu'ils sont déterminés par le médecin traitant.

Les exemples suivants illustrent le procédé fourni par la présente invention. L'expression "CBD" utilisée dans les 25 exemples à propos des points de fusion signifie que les points de fusion ont été déterminés par "colorimétrie à balayage différentiel"0

Exemple 1

(A) ' 4-hydroxy-2-benzimidazo1inone

30 (i) On hydrogène 10 g de 2-méthoxy-6-nitroaniline dans 160 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 2,5 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre alors le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner la o-diamine 35 instable, le 2,3-diamino-anisol, que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et que l'on refroidit à 0°C. On fait passer un lent courant de phosgène à travers la solution pendant 2 h, on retire l'excès de phosgène. au moyen d'un bref

bref courant d'azote, et on recueille le précipité, on le lave à l'eau et on le cristallise à partir de l'éthanol pour donner

7.7 g (79%) de 4-méthoxy-2-benzimidazolinone de Pf 257°-259°C.

Analyse de CgHgC^^

Calculé : C: 58,5; H: 4,9; N: 17,0%.

Trouvé : C: 58,4; H: 5,2; N: 17,2%.

On chauffe à 80°C dans un tube scellé pendant 20 h 20 g de 4-méthoxy-2-benzimidazolinone dans l'acide bromhydrique à 40%/acide acétique (200 ml). On fait évaporer la solution obtenue jusqu'à siccité sous vide pour donner 10,95 g (60%) de 4-hydroxy-2-benzimidazolinone de Pf 285° - 287°C.

Analyse de CyH^^^

Calculé : C: 56,0; H: 4,0; N: 18,7%

Trouvé : C: 55,6; H: 3,9; N: 18,4%

(ii) On hydrogène 10 g de 2,3-dinitrophénol dans 50 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 4 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre la solution et on concentre le filtrat sous vide pour donner la o-diamine instable, le 2,3-dia-minophénol, que l'on dissout dans 30 ml d'acide chlorhydrique 2N. On fait passer un lent courant de phosgène à travers la solution pendant 40 min. On sépare par filtration le précipité formé et on le recristallise à partir de 1'éthanol/chloroforme pour donner

4.8 g de 4-hydroxy-2-benzimidazolinone qui, selon l'analyse infrarouge, par résonance magnétique nucléaire et spectrographie de masse, se révèle identique au composé obtenu et décrit dans la partie (i) ci-dessus.

(B) 4-/~ 2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy7-2-benzimidazolinone

On verse une solution de 1,175 g (0,0294 Mol) d'hydroxyde de sodium dans 16 ml d'eau à une solution de 4 g (0,0265 Mol) de 4-hydroxy-2-benzimidazolinone dans 24 ml de méthanol. On ajoute alors 4,16 g (0,045 Mol) d'épichlorhydrine et on laisse reposer la solution obtenue à la température ambiante pendant 17 h. On retire la plus grande partie du méthanol par évaporation sous vide et on extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec de l'eau et on la fait évaporer jusqu'à sicci-

té sous vide à la température ambiante pour donner 2,5 g de l'é-poxyde, la 4-(2,3-époxypropoxy)-2-benzimidazolinone, que l'on traite immédiatement avec un excès d'iospropilamine (25 ml). On laisse alors reposer le mélange à la température ambiante 5 pendant 48 h. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité

sous vide et on chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice dans 1'éthanol/triéthylamine/isopropylamine/chloroforme (100:40:1:259) pour donner 0,19 g (2,7%) de 4-/—2-hydroxy-3-(isopropylamino)propox^;7~2-benzimidazolinone sous forme d'une 10 huile. Le traitement de cette huile avec l'acide chlorhydri-que éthanolique donne le chlorhydrate de 4-/~~2-hydroxy-3-(iso-propylamino)propoxyl7-2-benzimidazolinone que l'on recristallise à partir de 1'isopropanol/déithyléther et qui, selon l'analyse infrarouge et par spectrographie, est identique au produit selon 15 l'exemple 2(B) ci-dessous.

Exemple 2

(A) 2,3-dinitrophényl 2,3-époxypropyl-éther

On chauffe à 80°C pendant 17 h \ 30 g de 2,3-dinitrophénol, 90 g d'épichlorhydrine et 2,5 ml de pipéridine. On fait 20 évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide jusqu'à ce que l'huile se solidifie. On ajoute alors 90 ml d'une solution 2N d'hydroxyde de sodium à une solution vigoureusement agitée du solide dans 50 ml de dioxanne et on;agite la solution obtenue à la température ambiante pendant 1 h. On recueille le précipité, 25 on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche sous vide à 60°C. On obtient 35,0 g (89%) de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyl-éther de Pf 85-89°C qui est suffisamment pur pour qu'on l'utilise dans l'étape suivante. On recristallise un échantillon à partir du chloroforme/diéthyléther pour donner le 2,3-dinitrophé-30 nyl-2,3-époxypropyl-éther de P^ 95°-97°Co

Analyse de CgHgOg^

Calculé : C: 45,0; H: 3,4; N: 11,7%

Trouvé : C: 44,6; H: 3,3; N: 11,4%

(B) Chlorhydrate de

4- f~ 2-hydroxy-3-(isopropylamino)propoxy7-2-benzimidazolinone

35 On dissout 20 g (0,083 Mol) de 2,3-dinitrophényl-2,3-

époxypropyl-éther dans 500 ml d'éthanol très chaud et on décante s

la solution à partir d'une faible quantité de résidu insoluble.

On ajoute 18,4 g (0,123 Mol) de N-isopropylbenzylamine et on chauffe la solution à 50°C pendant 16 h. On hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique la solution, préalablement refroidie, sur 7 g de catalyseur au palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre la solution et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour donner la diamine, le 3-(2,3-diaminophé-noxy)-1-(isopropylamino)-2-propanol, (trouvé m/e 239; C12H21°2N3 nécessite M, 239), que l'on dissout immédiatement dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit la solution à 0°C et on l'agite tout en faisant passer à travers elle un lent courant de phosgène pendant 45 min. On retire l'excès de phosgène en fais passer un vigoureux courant d'azote à travers la solution que l'on fait ensuite évaporer jusqu'à siccité sous vide. On recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol/diéthyl-éther pour donner 11,27 g (45%) de chlorhydrate de 4-/~~2-hydroxy-3-(isopropylamino) propox^7~2-benzimidazolinone de P^ (CBD) 232°C.

Analyse de C^H-^gO^N^ .HC1

Calculé: C: 51,8; H: 6,7; N: 13,9; Cl: 11,8%;

Trouvé : C: 51,9; H: 6,9; N: 13,6; Cl: 12,2%.

Exemple 3

Chlorhydrate de 4-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy7~2-benzimi-dazolinone

On dissout 20 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyl-éther dans 400 ml d'éthanol de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On ajoute 100 ml de tert-butylamine et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 18 h. L'évaporation de la solution sous vide et la cristallisation du résidu à partir de 1'isopropanol donnent 17,2 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitrophénoxy)-2-propanol de P^ 120°-122°C.

Analyse de C13H19°6N3

Calculé: C: 49,8; H: 6,1; N: 13,4%.

Trouvé : C: 49,9; H: 6,0; N: 13,5%.

On hydrogène 5,1 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitrophénoxy) -2-propanol dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 2,5 g de catalyseur au palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption

23

d'hydrogène. On filtre la solution, on fait évaporer le filtrat sous vide et on dissout immédiatement le résidu, le 1-(tert.butylamino) -3-(2,3-diaminophénoxy)-2-propanol, dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On refroidit la solution à 0°C et on fait passer un lent courant de phosgène pendant 45 min. On retire l'excès de phosgène au moyen d'un courant d'azote. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide et on recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol/diéthyléther pour donner 2,9 g (56,3%) de chlorhydrate de 4-/~3-(tert.butylamino)--2~hydroxypropox^7-2-benzimidazolinone de Pf (CBD) 263°C.

Analyse de ^14^21^3^3 .HC1

Calculé : C: 53,3; H: 7,0; N: 13,3; Cl: 11,2%.

Trouvé : C: 53,1; H: 7,3; N: 13,4; Cl: 11,6%

Exemple 4

Chlorhydrate de 4-/~2-hydroxy-3-(méthylamino)propoxy7--2-benz imidazo1inone

On dissout.. 10 g (0,042 Mol) de 2,3-dinitrophényl-2,3--époxypropyl-éther dans 250 ml d'éthanol très chaud de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On ajoute 7,56 g (0,0625 Mol) de N-méthylbensylamine et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 70 h. On hydrogène alors la solution sur du palladium à 10% sur charbon de bois de la manière décrite dans l'exemple 2(B) et on fait immédiatement réagir la diamine obtenue, le 3-(2,3-diamonophénoxy)-l-(méthylamino)-2-propanol,

dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N avec du phosgène, également de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On recristallise le produit à partir de 1'éthanol/diéthyléther pour donner 5,36 g (47%) de chlorhydrate de 4-/~2-hydroxy-3-(méthylamino)propox^7~2--benzimidazolinone de Pf 218° - 220°C.

Analyse de .HC1

Calculé : C: 48,3; H: 5,9; N: 15,4%.

Trouvé : C: 48,2; H: 5,9; N: 15,3%.

Exemple 5

Chlorhydrate de 4-/~2-hydroxy-3-(N-méthylcyclohexylamino)propoxy7--2-benzimidazolinone hémihydraté

On dissout 10 g (0,042 Mol) de 2,3-dinitrophényl-2,3-

-époxypropyl-éther dans 250 ml d'éthanol très chaud de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On ajoute 5,18 g (0,046 Mol) de N-méthylcyclohexylamine et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 36 h. On hydrogène alors la 5 solution sur du palladium à 10% sur charbon de la manière dé

crite dans l'exemple 2(B) pour donner le 3-(2,3-diaminophénoxy)--1-(N-méthylcyclohexylamino)-2-propanol que l'on fait immédiatement réagir dans 100 ml d'acide chlorhydrique 2N avec du phosgène, également de la manière décrite dans l'exemple 2(B). La 10 recristallisation du résidu à partir de 1'isopropanol/diéthyl-éther donne 7,44 g (49%) de chlorhydrate de 4-/"~2-hydroxy-3-■-(N-méthylcyclohexylamino)propox^7_2-benzimidazolinone hémidra-té de Pf (CBD) supérieur à 288°C (point de décomposition).

Analyse de C-^yl^^O^N^.HCl.O.SF^O

15 Calculé : C: 55,9; H: 7,5; N: 11,5%.

Trouvé : C: 55,9; H: 7,3; N: ll,37o.

Exemple 6

Chlorhydrate de 4-f~3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy/-2-benzimidazolinone hémihydraté

20 On dissout 8,5 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxy-pro-

pyléther dans 250 ml d'éthanol très chaud de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On ajoute 15 g de carbonate de potassium et 7,5 g de chlorhydrate de dicyclopentylamine et on chauffe la solution à 60°C pendant 18 heures. On filtre la solution, 25 on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide et on extrait le résidu avec du chloroforme. On lave-à l'eau l'extrait du chloroforme, on sèche et on fait évaporer jusqu'à siccité sous vide. On'cristallise le résidu à partir du chloroforme/ n-hexane pour donner 6,2 g de 1-(dicyclopentylamino)-3-(2,3-30 -dinitrophénoxy)-2-propanol de Pf 130°-133°C.

Analyse de ^gH^N^O^

Calculé : C: 58,0; H: 6,9; N: 10,7%; M+ 393.

Trouvé : C: 57,9; H: 7,0; N: 10,6%; m/3 393.

On hydrogène 6,05 g de 1-(dicyclopentylamino)-3-(2,3-35 -dinitrophénoxy)-2-propanol dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 2,0 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption

d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner le

3-(2,3-diaminophénoxy)-1-(dicyclopentylamino)-2-propanol que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et que l'on refroidit à 0°C. On fait passer un lent courant de phosgène à travers la solution pendant 45 min, l'excès de phosgène étant retiré au moyen d'un courant d'azote. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide et l'on cristallise le résidu à partir de 1'isopropanol/diéthyléther ce qui donne 4,25 g (69,5%) de chlorhydrate de 4-J/~3-(dicyclopentylamino)-2--hydroxypropox^7~2-benzimidazolinone hémihydraté de P^ (CBD) supérieur à 308°C (point de décomposition).

Analyse de C2QH29O3.HCI.O.5H2O

Calculé : C: 59,3; H: 7,7; N: 10,4; Cl: 8,8%.

Trouvé : C: 59,5; H: 7,8: N: 10,4: Cl: 9,5%.

Exemple 7

Chlorhydrate de 4-/*"*3-(diéthylamino)-2-hydroxypropoxv7-2-benzimi-dazolinone

On dissout 4,0 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyl-éther dans 100 ml d'éthanol très chaud de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On traite la solution avec 6,1 g de diéthylami-ne et on laisse reposer la solution obtenue à la température ambiante pendant 24 heures. On fait alors évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide et on hydrogène le résidu dans 50 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 1 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner du 3-(2,3-diaminophénoxy)--l-(diéthylamino)-2-propanol que l'on dissout immédiatement dans 30 ml d'acide chlorhydrique 2N, que l'on refroidit à 0°C et que l'on traite avec un lent courant de phosgène pendant 40 min, l'excès de phosgène étant retiré au moyen d'un courant d'azote. La filtration de la solution, 1'évaporation du filtrat jusqu'à siccité sous vide-et la recristallisation du résidu à partir de 1'éthanol/diéthyléther donne 2,6 g (49%) de chlorhydrate de 4-/~3-(diéthylamino)-2-hydroxypropox^7"2-benzimidazolinone de Pf (CBD) 247°C.

Analyse de C-^t^O^N^ *HC1

Calculé C: 53,2; H: 7,0; N: 13,3%.

Trouvé : C: 53,5; H: 6,9; N: 13,5%.

Exemple 8

Chlorhydrate de 4-/ 2-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy7-2-benzimidazolinone

On dissout 5 g (0,021 Mol) de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyléther dans 100 ml d'éthanol très chaud de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On refroidit la solution, on la traite avec 12,25 g (0,124 Mol) de cyclohexylamine et on laisse reposer à la température ambiante pendant 24 heures. On fait évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide et on hydrogène le résidu dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 3,5 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour donner le l-(cyclohexylamino)-3-(2,3-diaminophé-noxy)-2-propanol que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N, que l'on refroidit à 0°C et que l'on traite avec un lent courant de phosgène pendant 45 min, l'excès de phosgène étant retiré au moyen d'un courant d'azote. La filtration, 1'évaporation du filtrat jusqu'à siccité sous vide et la recristallisation du résidu à partir de 1'éthanol/diéthyl-éther donne 1,7 g (23,9%) de chlorhydrate de 4-/ 3-(cyclohexylamino) -2-hydroxypropos^7~2-benzimidazolinone de P^ (CBD) 224°C.

Analyse de C16H23°3N3,HC1

calculé : C: 56,2; H: 7,1; N: 12,3'; Cl: 10,4%.

Trouvé : C: 55,9; H; 7,2; N: 11,9; Cl: 10,2%.

Exemple 9

Chlorhydrate de 43-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropoxy7-?-ben-zimidazolinone

On traite 5 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyléther dans l'éthanol avec 4,3 g de N-benzylcyclohexamine et on chauffe la solution à 80°C pendant 48 heures. On hydrogène alors la solution de la manière décrite dans l'exemple 8 et on fait réagir le produit d'hydrogénation avec du phosgène et on le traite également comme il est dit dans l'exemple 8. La cristallisation du produit obtenu à partir de 1'éthanol/diéthyléther donne 2,7 g

(37,5%) de chlorhydrate de 4-/~3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypro-p°x^7"2-benzimidazolinone qui se révèle à l'analyse par spec-trographie de masse être identique au produit préparé comme il-est dit dans l'exemple 8.

Exemple 10

Chlorhydrate de 4-/2-hydroxy-3-(n-propylamino)propoxy7-2-benzimi-dazolinone

On dissout 4,2 g (0,0175 Mol) de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyléther et 4,1 g (0,0275 Mol) de n-propylbenzylamine dans 100 ml d'éthanol et on laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 90 heures. On hydrogène alors le mélange de la manière décrite dans l'exemple 2(B) et on fait immédiatement réagir le produit, le 3-(2,3-diaminophénoxy)-1-(n-propylamino)-2-propanol avec du phosgène, également de la manière décrite dans l'exemple 2(B). On recristallise le produit obtenu à partir de 1'éthanol/isopropanol pour donner 3,4 g (64,5%) de chlorhydrate de 4-/~~2-hydroxy-3-(n-propylamino)propox^7~2-benzi-midazolinone de P^ 264°-267°C.

Analyse de C-^H-^gO^N^ .HC1

Calculé : C: 51,8; H: 6,6; N: 13,9%

Trouvé : C: 51,5; H: 6,7; N: 13,5%.

Exemple 11

(A) 4-(2,3-époxypropoxy)-2,3-dinitrotoluène

On chauffe à 80°C pendant 20 heures 34,8 g de 2,3-dini-tro-p-crésol dans 100 g d'épichlorhydrine et 3'ml de pipéridine. On fait évaporer_la solution jusqu'à siccité sous vide et on dissout le résidu dans 60 ml de dioxanne. A la solution bien agitée, on ajoute 90 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite la solution obtenue pendant encore 1 heure. On recueille le produit, on le lave soigneusement avec de l'eau et on le sèche à 1 air, ce qui donne 40,2 g de 4-(2,3-époxypropoxy)-2,3-dinitrotoluène de P^ 118-120°C. Un échantillon recristallisé à partir de l'éthanol fond à 123-125°C.

Analyse de C10H10°6N2

Calculé : C: 47,25; H: 3,95; N: 11,0%.

Trouvé : C: 47,1 ; H: 3,95; N: 10,9%.

28

(B) l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol

On fait réagir 20 g de 4-/~2,3-époxypropoxy)-2,3-dinitrotoluène dans 750 ml d'éthanol avec 100 ml de tert-butylamine à la température ambiante pendant 48 heures. On fait évaporer 5 la solution jusqu'à siccité sous vide et l'on recristallise le produit obtenu à partir de 1'isopropanol pour donner 22,6 g de 1-(tert*butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol de 117° - 119°C.

Analyse de ^]_4^21^6^3

10 Calculé : C: 51,4; H: 6,45; N: 12,85%.

Trouvé : C: 51,1; H: 6,45; N: 12,8%.

(C) Chlorhydrate de 4-/3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy7~7-méthyl-2-benzimidazolinone

(a) On hydrogène à la température ambiante et à la. 15 pression atmosphérique 4,7 g de 1-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy) -2-propanol dans 75 ml d'éthanol sur 1,5 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité pour donner la o-diamine instable, l-(tert. 20 butylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol, que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N à la température ambiante. On fait passer un lent courant de phosgène à travers la solution pendant 1 heure, on remplace alors le phosgène par de l'azote et on fait enfin évaporer la solution 25 jusqu'à siccité sous vide. On recristallise le- résidu solide à partir du méthanol/isopropanol pour donner 2,9 g de chlorhydrate de 4-/~3-( tert .butylamino) -2-hydroxypropox^;7-7-méthyl-2-benzimida-zolinone de Pf 310°-312°C.

Analyse de C^^^23^3^3*^1

30 Calculé_ : C: 54,6; H: 7,35; N: 12,75; Cl: 10,75%.

Trouvé : C: 54,5; H: 7,25; N: 12,9; Cl: 10,6%.

(b) On chauffe 4,0 g de 1-(tert.butylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy) -2-propanol avec 20 g d'urée à 140°C pendant 5 heures sous azote. On dissout le produit refroidi dans 100 ml d'eau 35 et on l'extrait avec 3 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle.

On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 20 ml d'eau,

on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer jusqu'à siccité. On traite le résidu avec un excès d'acide chlorhydrique éthanolique et l'on recristallise le chlorhydrate obtenu à partir du méthanol/isopropanol, ce qui donne 1,4 g de 4-£~3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropox^7_7-méthyl-2-benzimi-dazolinone de P^ 303-305°C.

Exemple 12

4-/~~3-(cyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy7-7-méthyl-2-benzimida-zolinone

On traite 6 g de 4-(2,3-époxypropoxy)-2,3-dinitrotoluène dans 200 ml d'éthanol avec 4,55 g de N-benzylcyclopentylamine et l'on chauffe la solution à 60°C pendant 24 heures. On fait alors évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide pour donner le 1-(N-benzyl-cyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-p-toly-loxy)-2-propanol que l'on dissout dans 150 ml d'éthanol et que l'on hydrogène en présence de 1,5 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. La filtra-tion et 1'évaporation du filtrat sous une pression réduite donnent le l-(cyclopentylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol que l'on traite avec du phosgène de la manière décrite dans l'exemple 11(C) (a) pour donner, après cristallisation à partir de l'éthanol contenant une trace de méthanol, 4,8 g de 4-/~~3-(cyclopentylamino)-2-hydroxypropox^7~7-méthyl-2-benzimidazolinone de Pf 265-166°C.

Exemple 13

(A) 1-(dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol

On traite 10 g de 4-(2,3-époxypropoxy)-2,3-dinitrotoluène dans 150 ml d'éthanol avec 9,05 g de chlorhydrate de dicyclopentylamine et 18 g de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange à 60°C pendant 30 heures. On fait a-lors évaporer le mélange jusqu'à siccité sous vide, on ajoute 50 ml d'eau et on extrait la solution obtenue avec 2 fractions de 50 ml de chloroforme. On lave les extraits de chloroforme réunis avec de l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on fait évaporer jusqu'à siccité sous vide. On recristalluse le résidu à partir de l'acétate d'éthyle pour donner 5,9 de l-(di-

JU

cyclopentylami.no)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol de Pf 119° - 122°C.

Analyse de C20H29°6N3

Calculé : C: 58,95; H: 7,2; N: 10,3%.

Trouvé : C: 59,0 ; H: 7,3; N: 10,25%.

(B) Chlorhydrate de 4-/ 3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy7--7-méthyl-2-benzimidazolinone

On hydrogène 5,4 g de l-(dicyclopentylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy)-2-propanol dans 200 ml d'éthanol en présence de 1,0 g de palladium sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre la solution et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour donner la o-diamine instable, le l-(dicyclopentylamino)-3-(2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol, que l'on absorbe immédiatement dans de l'acide chlorhydrique 2N et que l'on fait réagir avec du phosgène de la manière décrite dans l'exemple 1(C) (a). On recristallise le produit à partir de 1'isopropanol pour donner 1,8 g de chlorhydrate de 4-/~3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypropoxy7"7-méthyl-2-benzimidazolinone de P^ 274° - 276°C.

Exemple 14

Chlorhydrate de 7-/~3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy7-1,4-diméthyl-2-benzimidazolinone

On traite 5,3 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy) -2-propanol dans 100 ml d'éthanol avec 30 ml d'une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol et l'on chauffe la solution obtenue à 50°C pendant 48 heures. On fait alors évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide pour donner le l-(tert.butylamino)-3-(2-méthylamino-3-nitro-p-tolyloxy)-2-propanol sous la forme d'une huile orange que l'on dissout dans 100 ml d'éthanol et que l'on hydrogène en présence d'1 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et onfait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour donner le 1-(tert.butylamino)-3-(3-amino-2-méthylamino-p-tolyloxy)-2-propanol instable, que l'on absorbe dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et que l'on

Ji fait réagir avec ud phosgène pendant 8 heures de la manière décrite dans l'exemple ll(C) (a). Après recristallisation à partir de l'éthanol contenant une trace de méthanol, on obtient 1,8 g de chlorhydrate de 7-/~~3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropo-5 ,4-diméthyl-2-benzimidazolinone de Pf 290° - 291 °C.

Exemple 15

Chlorhydrate de 1-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-7-méthyl-benzi-midazolyloxy)-2-propanol

On hydrogène 5 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitro-10 p-tolyloxy)-2-propanol dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 1,5 g de palladium à ,107o sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité pour donner la o-diamine instable, le 1-(tert.butylamino)-3-15 (2,3-diamino-p-tolyloxy)-2-propanol, que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N à la température ambiante. On ajoute à la solution 5 ml de thiophosgène et l'on agite vigoureusement le mélange obtenu sous azote à la température ambiante pendant 4 heures. On fait évaporer le mélange 20 jusqu'à siccité sous vide et l'on recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol pour donner 3,05 g de chlorhydrate de 1-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-7-méthyl-benzimidazolyloxy)-2-propanol sous la forme de cristaux jaune pâle de Pf 203-205°C (décomposition).

25 Analyse de C15^23^2^3^* CH1

Calculé : C: 50,5; H: 6,6; N: 11,7'5%.

Trouvé : C: 50,25; H: 6,8.; N: 11,35%.

Exemple 16

Chlorhydrate de 1-(tert-butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazo-30 lyloxy)-2-propanol

On dissout 20 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyl-éther dans 400 ml d'éthanol très chaud et l'on décante la solution à partir d'une faible quantité de résidu insoluble. On ajoute 100 ml de tert-butylamine et on laisse reposer la solu-35 tion à la température ambiante pendant 18 heures. L'évaporation de la solution sous vide et la cristallisation du résidu à partir de 1'isopropanol donnent 17,2 g (66%) de 1-(tert.butylamino)

-3-(2,3-dinitrophénoxy)-2-propanol de P^ 120-122°C. Analyse de C13H19°6N3

Calculé : C: 49,8; H: 6,1; N: 13,4%. 5 Trouvé : C: 49,9; H: 6,0; N: 13,5%.

On hydrogène 10 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitrophénoxy) -2-propanol dans 150 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 4 g de catalyseur au palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption 10 d'hydrogène. On filtre la solution, on fait évaporer le fil-. trat sous vide et l'on dissout immédiatement le résidu, le l-( tert.butylamino)-3-(2,3-diaminophénoxy)-2-propanol dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute à la solution 10 ml de thiophosgène et l'on agite vigoureusement le mélange obtenu sous 15 azote à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité sous vide et on recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol pour donner 3,8 g de chlorhydrate de l-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolylo-xy)-2-propanol sous la forme de cristaux jaune pâle de P^ 145-20 150°C (décomposition).

Analyse de . 1.33 HC1

Calculé C: 48,9; H: 6,55; N: 12,2; S: 9,35%.

Trouvé : C: 48,75; H: 6,5 ; N: 11,7; S: 9,85%.

Exemple 17

25 Chlorhydrate de l-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-diméthyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol

On traite 4,75 g de l-(tert.butylamino)-3-(2,3-dinitro-p-tolyloxy) -2-propanol dans 100. ml d'éthanol avec 25 ml d'une solution à 33% de méthylamine dans l'éthanol et l'on 30 chauffe la solution obtenue à 50°C pendant 14 heures. On fait alors évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide pour donner le 1-(tert.butylamino)-3-(2-méthylamino-3-nitro-p-tolyloxy)-2-propanol sous forme d'une huile orange que l'on dissout dans 100 ml d'éthanol et que l'on hydrogène en présence d'I g de 35 palladium à 107o sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et l'on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide pour donner le l-(tert.butylamino)-

-3-(3-amino-2-méthylamino-^p-tolyloxy)-2-propanol instable que l'on absorbe dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et que l'on traite avec 5 ml de thiophosgène. On agite le mélange vigoureusement sous azote à la température ambiante pendant 2 heures puis on le fait évaporer jusqu'à siccité sous vide. On recristallise le résidu à partir de 1'isopropanol pour donner 3, 29 g de l-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-l,4-diméthyl-7-benzimidazo~ lyloxy)-2-propanol sous forme de cristaux orange de Pf 184-185°C (décomposition).

Exemple 18

Chlorhydrate de 1-(diéthylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy) -2-propanol

On dissout 7 g de 2,3-dinitrophényl-2,3-époxypropyléther dans 200 ml d'éthanol très chaud et l'on décante la solution à partir d'une faible quantité de résidu insoluble. On traite la solution avec 11,2 g de diéthylamine et on laisse reposer la solution obtenue à la température ambiante pendant 48 heures. On fait alors évaporer la solution jusqu'à siccité sous vide et l'on hydrogène le résidu dans 100 ml d'éthanol à la température ambiante et à la pression atmosphérique sur 3,5 g de palladium à 10% sur charbon jusqu'à ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner le 3-(2,3-diamino-phénoxy)-l-(diéthylamino)-2-propa-nol que l'on dissout immédiatement dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et que l'on traite avec 5 ml de thiophosgène. On agite le mélange vigoureusement sous azote à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer la solution sous vide et l'on recristallise le résidu à partir de 1'éthanol/isopropanol pour donner 1,8 g de chlorhydrate de 1-(diéthylamino)-3-(2-Tmercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol sous forme de cristaux jaune pâle de Pf 249-250°C (décomposition).

Analyse de • 1.33 HC1

Calculé : C: 48,9; H: 6,55; N: 12,2; S: 9,3%.

Trouvé : C: 49,0; H: 6,5 : N: 12,3; S: 9,8%.

Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques caractéristiques contenant les dérivés de benzimidazole fournis par la présente invention:

Exemple A

Oïl peut obtenir de manière classique une formulation de comprise ayant la composition suivante :

Composition Par comprimé

5 Dérivé de benzimidazole 5 mg

Lactose 103 mg

Amidon 61 mg

Stéarate de magnésium 1 mg

Poids total 170 mg

10 Exemple B

On peut préparer de manière classique une formulation de capsule ayant la composition suivante :

Composition Par capsule

Dérivé de benzimidazole 5 mg

15 Lactose 106 mg

Amidon 20 mg

Talc 9 mg

Poids total 140 mg

Cette formulation de capsule peut être répartie dans 20 des capsules de gélatine dure n° 4„

35

Claims

REVENDICATIONS

1) Un procédé de préparation de composés de formule générale oh p1

o—ch2—ch—ch2—n<^2

10

15

20

25

2

inférieur ou cycloalcoyle inférieur, R représente un groupe

3

alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur primaire ou secondaire et Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, des tautomères thioliques des composés de formule I où Y représente un atome de soufre, et de leurs sels d'addition d'acide utilisables en pharmacie, caractérisé par le fait que :

a) on fait réagir un composé de formule générale

OH

CH2—CH—CH'

n/r1

r2

li

12 3

où R, R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de formule générale z2c=y

(IV)

où Z représente un atome de chlore ou un groupe amino et Y a la signification donnée ci-dessus, ou b) pour préparer les composés de formule I où Y représente un

36

h

1 ? 3

atome d'oxygène et R, R , R et R ont la signification donnée ci-dessus, on fait réagir un époxyde de formule générale

" /\ o—CH2 CH—CH2

V

j

10 où R et R ont la signification donnée ci-dessus, avec une aminé de formule générale

R1

R'

(VI)

15

20

30

1 2

où R et R ont la signification donnée ci-dessus,

ou c) On résoud un composé racémique de formule I en ses isomères optiques et, si on le désire, on transforme un composé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acide "utilisable en pharmacie.

2) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

3

que Y représente un atome d'oxygène, R et R représentent un

12

atome d'hydrogène et R et R ont la signification donnée dans la revendication 1, et où dans l'illustration a) du procédé on emploie le phosgène comme composé de formule IV.

25 3) ' Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, carac-

3

térisé en ce que Y représente un atome d'oxygène, R et R représentent un atome d'hydrogène et R^" représente un atome d'hydrogène

2 1

et R représente un groupe cycloalcoyle inférieur, ou bien où R

2

et R représentent chacun indépendamment un groupe alcoyle inférieur ou cycloalcoyle inférieur.

4) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente un atome d'oxygène, R représente un groupe

,1

2 3

R et R ont la signification donnée alcoyle inférieur et où R dans la revendication 1 et où l'on n'emploie que l'illustration 35 a) du procédé.

37

h

5) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R"'" représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle 2

inférieur, R représente un groupe alcoyle inférieur et R et 3

R ont la signification donnée dans la revendication 1 et où l'on 5 utilise le thiophosgène comme composé de formule IV.

6) Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1, 4 et 5, caractérisé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur.

7) Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en 10 ce que R représente le groupe méthyle.

8) Un procédé selon l'une quelconque des revendications

1

1 à 7, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène.

9) Un procédé selon l'une quelconque des revendications

2

1, 2 et 4 à 8, caractérisé en ce que R représente un groupe 15 alcoyle inférieur.

10) Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en 2

ce que R représente un groupe alcoyle inférieur à chaîne ramifiée.

11) Un procédé selon la revendication 10, caractérisé en 2

20 ce que R represente le groupe isopropyle ou tert-butyle.

12) Un procédé selon l.'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~~2-hydroxy-3-(méthylamino)-propox^T-2-benzimidazolinone.

13) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, ca-25 ractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~2-hydroxy-3-(n-propylamino )propox^7~2-benzimidazolinone.

14) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-_/~~2-hydroxy-3-(isopropylamino )propoxy7~2-benzimidazolinone.

30 15) Un procédé selon 1' une des revendications 1 et 2, ca ractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~3-tert.butylamino)-2-hydroxypropoxv7-2-benzimidazolinone.

16) Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~3-diéthylainino)-2-hydroxypropoxy7-2-35 benzimidazoline.

38

17) Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~~3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropox^7~ 2-benzimidazolinone.

18) Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en

5 ce que l'on prépare la 4-/~3-(dicyclopentylamino)-2-hydroxypro-pox^T"-2-benzimidazolinone.

19) Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~2-hydroxy-3-(N-méthylcyclohexylamino)-propoxy7-2-benzimidazolinone.

10 20) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 4, ca ractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~3-(tert.butylamino)-2-hydroxypropoxy7-7-méthyl-2-benzimidazolinone.

21) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-/~~3-(cyclopentylamino)-2-

15 hydroxypropoxj/7- 7-méthyl-2-benzimidazolinone.

22) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce que l'on prépare la 4-_/~~3-(dicyclopentylamino)--2-hydroxypropoxy7~7-méthyl-2-benzimidazolinone.

23) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 4, ca-20 ractérisé en ce que l'on prépare la 7-/~3-(tert.butylamino)-2-

hydroxypropox^7~l» 4-diméthyl-2-benzimidazolinone.

24) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 5, caractérisé en ce que l'on prépare le 1-(tert.butylamino)-3-(2-mercapto-7-méthyl-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

25 25) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 5, ca ractérisé en ce que l'on prépare le l-(tert,butylamino)-3-(2-mercapto-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

26) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 5,caractérisé en ce_que l'on prépare le 1-(tert.butylamino)-3-(2-

30 mercapto-1,4-diméthyl-7-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

27) Un procédé selon l'une des revendications 1 et 5, caractérisé en ce que l'on prépare le 1-(diéthy lamino)-3-( 2-rnercap-to-4-benzimidazolyloxy)-2-propanol.

28) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 35 que l'on prépare un sel halohydrique d'un composé mentionné dans l'une quelconque des revendications 12 à 27 inclus.

29) Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un sel chlorhydrique d'un composé mentionné dans l'une quelconque des revendications 12 à 27 inclus.

30) Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III in situ avec un composé de formule IV.

31) Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 30, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule IV dans des conditions acides et où, si nécessaire, on transforme le sel d'addition acide d'un composé de formule I obtenu en une base libre de formule I.

32) Un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 29, caractérisé en ce que l'on fait réagir 1'époxyde de formule V in situ avec une aminé de formule VI.

33) Un procédé de préparation de préparations ayant des propriétés bloquantes y^-adrénoceptrices, caractérisé en ce que l'on mélange un dérivé de benzimidazole de formule I tel que défini dans la revendication 1, un tautomère thiolique d'un composé de formule I où Y représente un atome de soufre ou un sel d addition d'acide de ce corps utilisable en pharmacie en tant crue substance active, avec des supports solides ou liquides non-toxiques, inertes, thérapeutiquement compatibles, communément utilisés dans de telles préparations et/ou excipients.

ORIGINAL

en P^es contenant ajouté

/josà c - .

Conseil en Propriété Industrie

26bis. Boul. Princesse Charlotte fljNTE CA«LO

Par procuration de

T. HofFMKMM-Lft'Soc.HE