MC1286A1

MC1286A1 - Preparation de composes heterocycliques utilisables en pharmacie et de medicaments contenant ces composes

Info

Publication number: MC1286A1
Application number: MC791413A
Authority: MC
Inventors: M Harfenist; C Joyner
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1978-11-01
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-07-22
Also published as: EP0012208B1; IL58592A; IL58592A0; EP0051321A1; BG33279A3; AU5237879A; IE48979B1; DK460879A; GR69858B; IE792083L; KR840004689A; DD147110A5; US4379160A; EP0051321B1; MY8500221A; PH14576A; NZ191987A; EP0012208A2; EP0012208A3; KR840004688A

Description

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La présente invention concerne des composés ayant d'intéressantes propriétés pour le traitement de l'agressivité et de psychoses, leur préparation et la préparation de compositions pharmaceutiques qui en contiennent, leur emploi en médecine humaine et vétérinaire, ainsi que des produits intermédiaires pour la préparation des présents composés par les méthodes qui sont décrites ici.

Le brevet australien N° 201 630 et le brevet français N° 1 167 510 décrivent comme ayant des propriétés anti-ëpileptiques des carbazoles de formule (I) ci-dessous

■-CM5

(I)

A N N R.

v_y 1

dans laquelle A représente un radical hydrocarboné alipha-15 tique saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée en à Cg, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou araliphatique, Y et désignent respectivement un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy, aryle ou aryloxy, le cycle compre-20 nant Y ou Y^ peut avoir d'autres substituants en plus de Y et Y^, et un ou plusieurs des atomes de carbone du cycle de pipërazine peuvent 'porter un groupe méthyle.

Or la présente Demanderesse a trouvé qu'un composé particulier, à savoir le 9-/ 3-(3,5-cis-diméthyl-25 pipérazino)propyl7carbazole (parfois appelé aussi cis-9-/~3-(3 , 5-diméthylpipérazinyl)-propy]-/carbazole ou encore 9-/—3-(cis-3,5-diméthyl-l-pipérazinyl)-propyl7carbazole), de formule (A)

3

-v.

N'

(ch2)3

(A)

^Nsr-^V

H^C | CH.,

5 H

qui sera désigné ci-après par l'appellation "Carbazole",

ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et les produits de solvatation ou solvats pharmaceutiquement acceptables de ces sels, avaient, de manière inattentue, 10 des propriétés qui les rendent intéressants pour le traitement de l'agressivité et de psychoses chez l'homme, et que d'une manière inattendue aussi, ces produits n'avaient pas d'effets secondaires, par exemple dyslexie ou action sédative qui sont liées à des anti-psychotiques comme la chlorpro-15 mazine ou autres produits semblables.

Dans le présent mémoire descriptif, on entend par "traitement" aussi bien l'administration prophylactique du "Carbazole" à un patient (humain) qui a déjà montré des symptômes d'agressivité ou des symptômes psychotiques, que 20 l'administration thérapeutique du produit à un patient (humain) présentant à ce moment de tels symptômes. La méthode d'essai pharmacologique pour montrer l'action du'Carbazole" contre l'agressivité et les psychoses est décrite par McKenzie, G.M. dans la publication Brain Research, 34_, 323 (1971) . Dans 25 cet essai, le 'Carbazole" s'oppose à l'agressivité induite par 1'apomorphine chez le rat, et comme autre indication de son activité antipsychotique et anti-agressive, il s'est avéré supprimer l'instinct muricide (c'est-à-dire l'attaque de souris) du rat (voir Leaf et. al., Aggressive Behaviour, 30 édition S. Garattini et E.B. figg, pages 120-131, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1969).

Il a été trouvé que le degré d'activité antiagressive et anti-psychotique de ce "Carbazole" dépendait de la position particulière do ses substituants mcthy]iques, et aussi qu'il se montrait plus actif que la composa non 5 méthylé correspondant et que les composés analogues 4-mé-thylique et 3,4,5-triméthylique.

Ce "Carbazole" est particulièrement intéressant du fait que son action anti-psychotique et antiagressive est à peu près dépourvue d'effets secondaires 10 préjudiciables tels que sédation, catalepsie et troubles du fonctionnement extrapyramidal, qui sont liés à des antipsychotiques courants comme les phénothiazines. Une indication que ce "Carbazole" ne gêne pas la fonction extrapyramidale est qu'il ne s'oppose pas au comportement stéré-15 otypë du rat provoqué par 11apomorphine (voir Andien, N.E., J. Psychiat. Res., _11 , 97, 1974). On observe aussi une activité anticholinergique et antihistaminique bien moindre avec ce "Carbazole" qu'avec les phénothiazines.

Les propriétés biologiques intéressantes 20 du présent "Carbazole" résident dans la base libre,mais celle-ci peut former des sels (c'est-à-dire des sels d'addition d'acides), qui sont tous compris dans le domaine de cette invention. Pour des fins thérapeutiques, la partie acide de ces sels sera de préférence pharmaceutiquement acceptable 25 à l'égard du receveur, et comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables on peut indiquer a) ceux formes avec des acides minéraux, par exemple le sulfate et les halogénhy-drates comme le chlorhydrate, et b) ceux formés avec des acides organiques comme l'acétate, le citrate, le fumarate, 30 le lactate (par exemple le DL-lactate), le malate (par exemple le L-malate), le maléate, le succinate et le tar-trade (par exemple le L-tartrate), ainsi que des alcane-sulfonates comme le méthane-sulfonate et des arylsulfonates comme le p-toluène-sulfonate. Le "Carbazole" base peut 35 être transformé en sels, et les sels peuvent être eux-mêmes transformés en la base ou en sels d'autres acides, par les méthodes bien connues. Ainsi, des sels qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables sont intéressants pour préparer des sels qui eux le sont. En plus des sels, le

10

15

<r

"Carbazole" base peut former des produits de solvatation ou solvats bien définis tels qu'hydrates et solvats d'alcools (par exemple du mêthanol et de l'éthanol), qui sont également tous compris dans le domaine de la présente invention.

Le "Carbazole" peut être synthétisé par toute méthode connue pour la synthèse de corps ayant une structure chimique analogue.

1. Une synthèse préférée consiste à lier la chaîne alkylène au cycle carbazolique ou pipérazinique ou aux deux à la fois, ce qui peut se faire par réaction d'un composé de formule II, IIA ou IIB ci-après, selon le cas, Z étant un atome ou un groupe devant s'éliminer :

CH.,

y\

HIS^

(CH2 ) 3~

(n:

CH,

(ch2)3

(IIA)

(ch2)3

(IIB)

avec le carbazole ou la 3,5-cis-diméthylpipérazine ou avec 20 à la fois le carbazole et la 3,5-cis-diméthylpipérazine, respectivement. Z peut être tout atome ou tout groupe permettant la substitution sur le groupe amino approprié, par exemple un atome d'halogène, de préférence le chlore, ou bien un groupe arylsulfonyloxy (de préférence p-toluène-25 sulfonyloxy) ou alkylsulfonyloxy (de préférence méthane-sulfonyloxy).

Bien que les composés II et IIB réagissent directement avec le carbazole, il est avantageux d'opérer avec un dérivé du carbazole, des dérivés particulièrement 30 appropriés étant ceux de métaux alcalins ou alcalino-terreux, en particulier de lithium, sodium, potassium,

zinc, cadmium et calcium, mais on peut employer aussi un halogénure de carbazole-magnésium, par exemple l'iodure.

Les dérivés carbazoliques de métaux alcalins sont facilement préparés par réaction du carbazole avec l'hydrure ou l'amidure de métal alcalin correspondant dans un solvant aprotique inerte, de préférence polaire, tel que l'ammoniac liquide, le diméthylformamide ou le diméthyl-sulfoxyde, d'autres solvants appropriés pouvant être des hydrocarbures, par exemple des alcanes, des cyclo-alcanes et des composés aromatiques. Le même milieu de réaction peut être ensuite utilisé pour la substitution sur l'azote, qui se fait de préférence à chaud, et il est conseillé d'effectuer cette substitution en solution et sous une atmosphère inerte, par exemple d'azote.

On peut aussi faire réagir le composé de formule II avec le carbazole en présence d'un hydroxyde ou d'un alcoolate de métal alcalin dans un solvant polaire comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'eau ou l'alcanol correspondant, par exemple le tert-butanol dans le cas du tert-butanolate de potassium.

Si l'on fait réagir la 3,5-cis-diméthyl-pipérazine avec un composé de formule IIA, cette réaction peut se faire dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou 1'acétonitrile, ou aussi dans un solvant protique comme l'eau ou un alcanol.

Les produits intermédiaires de formule II sont facilement obtenus à partir de l'alcool correspondant par les techniques usuelles. Par exemple, on peut transformer l'alcool en chlorure par réaction avec le chlorure de thionyle, et l'alcool peut être lui-même obtenu par réaction d'un alcool substitué Z-(CH^)^~0H, Z ayant la même signification que la formule II, avec la 3,5-cis-diméthyl-pipérazine.

La synthèse des produits intermédiaires de formule IIA peut se faire par une substitution à l'azote analogue à la réaction du composé II avec le carbazole,

pour obtenir le "Carbazole" de formule A.

Une modification de la synthèse que l'on vient de décrire consiste à partir des produits intermédiaires der

t formules iic ou iid ci-dessous, pour effectuer une réaction d'addition au lieu d'une réaction de substitution. La réaction peut se faire à des températures et à des pressions

élevées en présence d'un alcali, par exemple en autoclave

5 à une température pouvant s'élever jusqu'à 120°c, par exemple aux environs de 115°, avec un hydroxyde de métal alcalin comme 1'hydroxyde de sodium, et il est bon d'ajouter la proportion équimolaire d'alcali :

ch-,

)~\

10 • hn^ ^-ch2.ch=ch2 (iic)

ch3

-ch2.ch=ch2 (iid)

Les produits intermédiaires de formules I3C et IlD peuvent être eux-mêmes obtenus par une réaction d'ad-15 dition mettant en jeu une condensation du type réaction de Michael, d'une pipérazine ou du carbazole, respectivement, avec l'acide .acrylique ou un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure d'acide, un ester, un amide ou le nitrile. Le dérivé de l'acide peut être hydrolyse en acide, qui à son 20 tour peut être réduit en alcool correspondant, et l'alcool peut être ensuite transformé en produits intermédiaires de formules II et IIA de la manière qui a été décrite plus haut.

Une autre possibilité pour obtenir le "Carba-25 zole" est la réaction d'un aldéhyde de formule IIE ou IIF avec respectivement le carbazole ou la 3,5-cis-diméthylpipérazine, puis réduction sélective. Le premier stade réactionnel peut se faire dans un solvant aprotique inerte, de préférence polaire, tel que le diméthylformamide ou le 30 diméthylsulfoxyde, et la réduction sélective peut être effectuée dans le même milieu, c'est-à-dire réaction en un seul récipient, avec un hydrure, un borohydrure ou un

borane, par exemple le borohydrurc de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium, ou encore avec un réactif à fonction équivalente :

ch2.ch2.cho

-CH2.CH2.CHO

(IIE)

(IIF)

10

15

20

25

Les aldéhydes dont on part peuvent être préparés à partir d'un acétal correspondant, par exemple du composé 3,3-diéthoxy-propylique approprié avec un réactif comme le p-tolylsulfonate de pyridine, dans un mélange d'acétone et d'eau au reflux. L'acétal peut être à son tour préparé par les techniques courantes à partir de la 3,-5-cis-diméthylpipérazine ou du carbazole, selon le cas, par exemple, dans le cas particulier indiqué plus haut,par réaction avec 1'acétal diëthylique du chloropropionaldéhyde dans les conditions qui ont été décrites pour les réactions avec les composés de formules II, IIA et IIB. 2. Le "Carbazole" selon l'invention peut être aussi synthétisé par une cyclisation réductrice d'un composé de formule III :

ch,

(ch2)3

n

I

/

ch.

C

' 1

Y

/

(m)

1 2

dans laquelle Y et Y forment ensemble un groupe oxo,

30 thioxo ou imino, ou bien Y est un hydroxyle et Y l'hydro-

3 4 12

gene, et Y et Y ont les mêmes significations que Y et Y

avec la condition que Y"*" et Y^ ne soient pas à la fois un ;% ;1 4 ;hydroxyle, sauf que si Y à Y ne comprennent pas un atome d'azote, la réaction se fait en présence d'ammoniac ou d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium. ;De nombreux agents réducteurs conviennent 5 pour cette réaction, suivant le cas particulier concerné, par exemple l'hydrogène en présence de nickel Raney ou de palladium, ou le zinc en présence d'un acide, ou encore, après une cyclisation initiale du composé de formule III, on peut utiliser l'hydrure de lithium et aluminium, le 10 produit Vitride (nom de marque), le diborane ou d'autres hydrures d'aluminium et de bore connus pour réduire les amides. ;1 2 ;Si, dans la formule III, l'un parmi Y et Y , et l'un parmi Y^ et Y^, est un hydroxyle, le composé est 15 facilement cyclisé en présence d'ammoniac en le "Carbazole" sans l'aide d'un réducteur, les conditions réactionnelles pouvant être choisies à partir de celles connues comme appropriées pour des réactions d'ammonolyse, par exemple chauffage sous pression en présence d'un catalyseur comme 20 le chromite de cuivre ou l'alumine, éventuellement en présence d'un solvant inerte. ;Les produits intermédiaires de formule III peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule V avec la 3-(9-carbazoly1)-propylamine de formule IV : ;CH0 ;i 3 ! ;Z-CH-—C Y (V) ;1 2 ;dans laquelle les symboles Z, Y et Y ont les mêmes significations que dans les formules II et III respectivement, 30 dans le rapport molaire de 2 à 1. Cette réaction se fait commodément dans un solvant polaire inerte à chaud, et en présence d'un accepteur d'acide comme la tri-éthyl-amine pour séquestrer les ions hydrogène qui sont libérés par la réaction. ;(IV) ;(CH2»3- ;nh. ;10 ;10 ;Les intermédiaires de formule III pour la conversion en le "Carbazole" de formule A par ammonolyse peuvent être eux-mêmes préparés par réaction de 11 aminé IV avec le 1,2-époxypropane de formule VI ;CH3 CH CH2 (VI) ;On peut effectuer cette réaction en chauffant simplement les réactifs aux environs de 100°C, mais on peut ajouter éventuellement un alcanol inférieur comme solvant, ce qui permet d'opérer à une température plus basse, par exemple entre 45 et 60°C. Par alcanol inférieur on entend un alcanol en C^ à Cg,par exemple le méthanol, 1'éthanol, le butanol ou l'hexanol. ;Le composé de formule IV peut être obtenu par 15 ammonolyse de l'alcool ou de 11halogénure correspondant, ;de préférence avec un grand excès d'ammoniac sous pression, souvent en présence d'un catalyseur comme le chromite de cuivre ou l'alumine, ou bien par réduction du nitrile ou de l'amide approprié, et l'alcool, 1'halogénure, le nitrile ou 2o l'amide recherché peuvent être préparés par les méthodes qui ont été décrites plus haut pour la préparation des composés de formule IIA. ;3. Plusieurs synthèses du "Carbazole" comprennent comme dernière étape la réduction d'un composé carbony-25 lique analogue de formule VII : ;(VII) ;dans laquelle ;30 a) les deux hydrogènes sur un ou plus des carbones numérotés 1 à 4 sont remplacés par un groupe oxo (la plupart des réactifs pouvant réduire un groupe carbonylique d'amide peuvent être employés, par exemple hydrogénation à chaud et sous pression en présence de nickel, de platine, de palla-^ 35 dium ou de chromite de cuivre comme catalyseur, emploi ;10 ;15 ;d'acide i.odhydrique concentré avec du phosphore rouge, ;et en particulier d'hydrure de lithium et d'aluminium, de diborane ou du produit Vitrile (nom de marque), ou encore réduction électrolytique) ; ou bien b) les deux hydrogènes sur l'atome de carbone 5 sont remplacés par un groupe oxo (on peut utiliser la plupart des réactifs pouvant réduire un groupe cétonique, par exemple hydrogénation avec du nickel, du platine, du palladium ou du chromite de cuivre comme catalyseur, à chaud et sous pression, ;avec du zinc et de l'acide chlorhydrique (réduction de Clemmensen), ou bien avec l'hydrazine en présence d'une base (réaction de Wolff-Kishner)). ;Les composés de formule VII dans lesquels le groupe oxo se trouve sur le carbone numéroté 3 ou 4 peuvent être obtenus par une réaction analogue à celle qui a été décrite plus haut avec un composé de formule IIA, mais avec une pipérazine substituée de formule VIII : ;20 ;25 ;30 ;(VIII) ;Une préparation avantageuse du composé VIII est la réaction d'un composé de formule IX avec un grand excès de 1,2-diaminopropane de formule X : ;CH. ;(X) ;NH, ;NH, ;W ;0 ;.CH. ;Or H 2 5 ;(IX) ;W désignant un atome ou un groupe qui s'élimine, tel qu'un halogène, par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe alkylthio. Cette réaction peut être exécutée par simple chauffage des réactifs, bien qu'il soit préférable d'opérer dans un solvant inerte tel que 1'acétonitrile ou le dioxanne, un solvant particulièrement avantageux étant cependant un alcanol inférieur comme l'ëthanol. ;n p ;Les composés de formule VII peuvent aussi être préparés par réaction d'une pipérazine ou du carbazole, ou d'un dérivé réactif de ceux-ci comme ceux indiqués plus haut, avec un halogénure d'acrylyle tel que le chlorure ou 5 un acrylate d'alkyle, pour former un composé de formule C/P.CO.CH:CH^, C/P désignant le radical 3,5-cis-diméthyl-pipérazinyle ou carbazolyle, respectivement, puis réaction avec le carbazole ou la 3,5-cis-diméthylpipérazine selon le cas. ;10 Le composé de formule VII dans lequel le groupe oxo se trouve sur le carbone numéroté 5 peut être préparé, par exemple, par réaction de 1'^-dichloro-acétone avec la 3,5-cis-diméthylpipérazine dans de 1'éthanol pour former la 4-(3-chloro-2-oxopropyl)-3,5-cis-diméthyl-15 pipérazine, que l'on fait ensuite réagir à son tour avec le carbazole dans du diméthylformamide en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium. ;4. Le "Carbazole" selon l'invention peut encore ;être obtenu par formation du cycle carbazolique comme 20 dernière étape. ;Ainsi, une possibilité est la transformation de la phénothiazine correspondante analogue, c'est-à-dire de la 10-/"3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/phénothiazine, en le "Carbazole" par chauffage avec du cuivre. 25 On peut aussi cycliser la diphénylamine de formule XI : ;(CH2)3 l (FI (XI) ;30 par réaction avec un sel de palladium divalent dans un solvant polaire, les sels de palladium préférés étant l'acétate et le chlorure, qui sont en général employés dans la proportion équimolaire avec la diphénylamine, tandis que des solvant préférés sont l'acide acétique, 1'acétonitrile, 35 le sulfolane et en particulier l'acide trifluoro-acétique, ;et la réaction se faisant avantageusement à une température élevée pouvant atteindre le reflux du milieu réactionnel, et en présence d'une quantité catalytique d'un acide fort ou de trifluorure de bore. ;5 La diphénylamine de formule XI peut égale ment être cyclisée sous l'action de l'ultraviolet, dans un solvant qui sera de préférence le tétrahydrofuranne ou l'ëthanol, et avantageusement avec une lampe à vapeur de mercure HANOVIA de 450 watts. ;10 Une autre synthèse du présent "Carbazole" ;est l'oxydation sélective du composé correspondant tétra-hydrogéné aux positions 1,2,3 et 4 ou octahydrogéné aux positions 1,2,3,4,5,6,7 et 8, c'est-à-dire du 1,2,3,4-tétrahydro-9-/- 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/-15 carbazole ou du 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl_7carbazole. On peut prendre à cette fin tout agent de déshydrogénation ordinaire à condition qu'il n'oxyde pas aucun des atomes d'azote de la partie restante de la molécule, par exemple Pb^O^, l'oxyde chro-20 mique, ou l'alumine, une quinone comme la tétrachloro-quinone, ou encore opérer catalytiquement sur du platine ou du palladium chaud. ;La synthèse de la phénothiazine, de la diphénylamine et de l'octa- et du tétra-hydrocarbazole 25 intermédiaires peut se faire par les techniques courantes i. ;bien connues. ;5. On peut encore synthétiser le' présent ;"Carbazole" en apportant comme complément de la molécule le cycle de pipérazine substitué. ;30 On peut faire réagir le composé de formule ;XII avec un composé de formule XIII : ;f ;(xii) ^ —(ch2)3 nh2 xv ¥ (xiii> ;-< ;CH3 ;ch3 ;llsf ;X représentant un atome ou un groupe devant s'éliminer, par exemple un atome d'halogène, de préférence l'iode ou le brome, ou bien un groupe hydroxy ou un groupe d'ester sulfurique ou sulfonique, par exemple p-toluène-sulfonate. ;5 Cette réaction peut se faire à chaud dans un solvant polaire comme l'acétone ou un alcanol inférieur, c'est-à-dire un alcanol en C^ à Cg tel que l'éthanol ou le butanol. ;Le présent "Carbazole", ses sels pharmaceutiquement acceptables et les solvats de ces sels sont 10 utilisables pour combattre chez l'homme des états de psychoses et d'agressivité, par exemple pour la prophylaxie et/ou le traitement de la schizophrénie, de la manie ou de la psychose sénile, involutive ou organique, ainsi que de psychoses dépressives. ;15 Le présent produit peut aussi servir dans la prophylaxie et le traitement du comportement agressif, lequel peut être lié à d'autres troubles tels que des troubles psychotiques ou de la personnalité, et aussi, ;chez l'enfant, à l'autisme et à 1'hyperkinésie. 20 Ce "Carbazole", ses sels et solvats poten- ;tialisent l'action locomotrice de la d-amphétamine, action qui est manifestée par la plupart des antidépresseurs tricycliques, et cette potentialisation de la d-amphétamine fait penser que ce "Carbazole" et ses dérivés peuvent avoir 25 chez l'homme un effet antidépresseur. ;Un autre emploi du présent "Carbazole", de ses sels et solvats, est la lutte contre des symptômes d'agressivité pouvant survenir chez des malades souffrant d'un retard mental et/ou d'un comportement perturbé, ou 30 contre l'agressivité liée à des troubles épileptiques, ;à des syndromes cérébraux organiques aigus ou chroniques, à l'alcoolisme, à la dépendance de narcotiques, et autres formes d'agressivité dont l'ëtiologie est connue ou non. ;Ces produits sont administrés à des mam-35 mifères, par exemple à l'homme, de préférence par la voie orale à la dose de 1 à 30 mg (calculée en base) par kg de poids corporel du mammifère à traiter, que ce soit pour le traitement de l'agressivité ou de psychoses, et de préférence à la dose de 2 à 5 mg/kg. Ils sont de préférence ;donnés trois fois par jour aux doses données ci-dessus pour les états indiqués. Pour des injections intramusculaires, la dose est en général moitié de la dose orale. Par exemple, pour le traitement de la schizophrénie,- une dose appropriée 5 sera de 1 à 15 mg/kg, de préférence de 2 à 5 mg/kg, par exemple une dose unitaire de 60 à 900 mg. La dose unitaire est avantageusement administrée une ou plusieurs fois par jour, par exemple sous la forme d'un ou plusieurs comprimés contenant chacun de 10 à 300 mg, avantageusement 60 mg, 10 du "Carbazole" ou de ses sels ou solvats, pris trois fois par jour. ;Bien que pour l'emploi en médecine, le "Carbazole" ou un sel de celui-ci puisse être administré à l'état de substance chimique pure, il est préférable de 15 les présenter avec un véhicule acceptable sous la forme d'une composition pharmaceutique. Le véhicule doit être naturellement acceptable au sens qu'il doit être compatible avec les autres ingrédients de la composition et sans nocivité pour le receveur de celle-ci. Ce peut être un véhicule 20 solide ou liquide ou un mélange d'un solide et d'un liquide, et il sera de préférence formulé avec le carbazole ou son sel sous la forme d'une composition à dose unitaire, par exemple comprimé, capsule ou cachet pour l'administration par la voie orale ou suppositoire pour l'administration 25 rectale. On peut aussi ajouter d'autres substances ayant une action thérapeutique, et les compositions peuvent être préparées suivant toutes les techniques bien connues de la pharmacie galénique, qui consistent essentiellement à mélanger les divers constituants. On peut par exemple 30 fabriquer des comprimés par granulation, broyage, agitation, enrobage, mélange par culbutage, compression ou moulage. ;Les compositions à doses unitaires pour l'administration par la voie rectale ou parentérale contiendront avantageusement de 5 à 75 mg du "Carbazole" 35 base ou d'un sel ou solvat de celui-ci, calculés en base. ;Pour l'administration orale, de fines poudres ou des granules des composés peuvent contenir des diluants et dispersants et agents surfactifs, et ils peuvent être présentés sous la forme d'une potion dans de l'eau ;ou dans un sirop, en capsules ou cachets à l'état soc ou en suspensions aqueuses ou non aqueuses, avec ëventuelle-mnt un agent de mise en suspension, en comprimés, de préférence formés à partir de granules de l'ingrédient actif 5 avec un diluant, par compression avec des liants et lubrifiants, ou encore en suspension dans de l'eau ou dans un sirop ou une huile ou dans une êmulsion d'eau et d'huile, ;avec éventuellement des agents aromatisants, des agents de conservation, des agents de mise en suspension, des 10 épaississants et des émulsionnants. Les granules ou les comprimés peuvent être enrobés et les comprimés peuvent être entaillés. ;Pour l'administration parentérale (en injections intramusculaires, intraveineuses, intrapéritonéaLes 15 ou sous-cutanées), le "Carbazole", de préférence sous la forme d'un sel ou hydrate, peut être présenté en doses unitaires (unités de prise) ou dans des récipients à plusieurs doses,en solutions injectables aqueuses ou non aqueuses, qui peuvent contenir des anti-oxydants, des tampons , des 20 agents bactériostatiques et des solutés qui rendent les présents composés isotonique avec le sang, ou bien en suspensions aqueuses ou non avec éventuellement des agents de mise en suspension et des épaississants, ou encore on peut préparer des solutions ou suspensions injectables 25 extemporanées avec des poudres, granules ou comprimés stériles, qui peuvent contenir des diluants, dispersants et agents surfactifs, liants et lubrifiants. ;Les présents corps actifs peuvent être aussi présentés sous forme de préparations retard du 30 type connu, à partir desquelles le corps actif ou médicament est libéré au cours d'une période prolongée une fois que la composition a été mise en place dans le corps du patient. Il peut s'agir par exemple de préparations injectables à longue durée d'action qui sont avantageuses en médecine 3 5 humaine,par exemple pour le traitement d'états psychotiques comme la schizophrénie où le patient manque beaucoup trop souvent de prendre le médicament prescrit lorsque celui-ci est sous forme de comprimés ou autres. ;En médecine vétérinaire, les présents produits ont des applications et un intérêt particulier dans le traitement de l'agressivité chez des mammifères qui ont été reconnus comme présentant des symptômes d'agres-5 sivité, tels que le chien, le porc, le cheval et le bétail, et ils peuvent être administrés à cette fin de la manière qui a été indiquée plus haut, mais des compositions à usage vétérinaire particulièrement avantageuses sont des préparations retard telles que ci-dessus, à employer dans les cas 10 où il peut être souhaitable ou commode de n'administrer le produit qu'à de longs intervalles de temps. ;Le présent "Carbazole", ses sels et solvats pharmaceutiquement acceptables,sont aussi indiqués comme ayant un effet antidépresseur aux mêmes doses que ci-dessus. 15 Ainsi, la présente invention comprend notamment : ;a) Le 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7-carbazole, ses sels et solvants de ses sels. ;b) Le dichlorhydrate hémihydraté du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthyl-20 pipérazino)propyl7-carbazole. ;c) Les méthodes qui ont été décrites pour la préparation des composés a) et b) ci-dessus. ;d) La préparation de compositions pharmaceutiques comprenant le 9-/—3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl7-carbazole, ;25 un sel de ce composé ou un solvat d'un sel pharmaceutiquement acceptables, avec un véhicule, préparation consistant à mélanger les divers ingrédients. ;e) L'emploi, pour le traitement de l'agressivité chez l'homme et autres mammifères, du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthyl- ;30 pipérazino)propyl7-carbazole, ou d'un sel de ce composé ou d'un solvat d'un sel. ;f) L'emploi, pour le traitement de psychoses chez l'homme, du 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7~ carbazole, ou d'un sel de ce composé ou d'un solvat d'un ;35 sel. ;g) Les produits intermédiaires qui ont été identifiés ci-dessus, dans la mesure où ils sont nouveaux, pour la préparation d'un composé défini ci-dessus en a). ;Les exemples suivants, nullement limitatif de la portée de cette invention, sont donnés à titre purement illustratif.. Dans ces exemples toutes les températures sont données en degrés Celsius et les distillations sous 5 vide sont effectuées, sauf indication contraire, sur un bain-marie et sous une pression d'environ 20 mm de mercure. EXEMPLE 1 ;Préparation du dichlorhydrate hémihydratë du 9-/~3- (3 , 5-cis-diméthylpipérazino) -propyl7carbazole . 10 A. Dichlorhydrate du 3-(3 ,5-cis-diméthyl- ;pipérazino)propanol. ;On agite sous reflux pendant 4 heures un mélange de 114,2 g (1 mole) de 2,6-cis-dirnéthylpipérazine, 94,5 g (1 mole) de 3-chloropropanol, 105 g de carbonate de 15 sodium et 400 ml d'éther monométhylique de 1'éthylène-glycol puis on filtre le mélange chaud et on élimine le solvant du filtrat par distillation sous vide. ;On dissout la matière solide restante dans 500 ml d'éthanol, on sature la solution de chlorure 20 d'hydrogène anhydre, on recueille le précipité blanc qui se forme, on le sèche sous vide et on utilise ce chlorhydrate sans autre purification dans l'opération suivante, chlorhydrate qui fond à 240-241°. ;B. Dichlorhydrate du chlorure de 3-(3,5-cis-25 diméthylpipérazino)propyle. ;On ajoute lentement 300 g de .chlorure de thionyle à 200 g du dichlorhydrate de 3-(3,5-cis-diméthyl-pipérazino)propanol, on chauffe le mélange à doux reflux pendant 1 heure puis on élimine l'excès de chlorure de 30 thionyle par distillation sous vide, on lave la matière solide restante plusieurs fois avec du benzène et plusieurs fois avec de l'éther, ce qui donne le produit cherché fondant à 291-292°. ;C. 9-/~~3- (3 ,5-cis-Diméthylpipérazino) propyl/7-3 5 carbazole, dichlorhydrate hémihydraté. ;A une suspension de 1,6 mole d'hydrure de sodium (préparée avec 70 g d'une dispersion à 57 % dans de l'huile minérale et 200 ml de diméthylformamide (DMF)), on ajoute une solution de 83,5 g (0,5 mole) de carbazole dans ;Il ;150 ml de DMF, et lorsqu'il ne se dégage plus d'hydrogène on ajoute lentement au mélange une suspension de 131 g (0,5 mole) de dichlorïiydrate du chlorure de 3-(3,5-diméthyl-pipérazino)propyle dans 200 ml de DMF. On effectue la rôac-5 tion sous atmosphère d'azote en utilisant un système d'appel avec barboteur à huile. Comme il se produit un certain mous-sage à mesure que l'on ajoute la suspension, on règle la vitesse d'addition pour maintenir le moussage au minimum. Lorsque l'addition est terminée on chauffe le mélange entre 10 90 et 120°C pendant 16 à 18 heures puis on le refroidit, on filtre et on élimine le solvant par distillation sous vide. On rechauffe le résidu visqueux avec 2 litres d'acide chlorhydrique normal puis on refroidit et on lave avec 500 ml d'éther, on rejette la couche d'éther qui contient 15 le carbazole n'ayant pas réagi, on traite la couche aqueuse avec du charbon actif et on filtre sur Celite (nom de marque). On alcalinise le filtrat au papier Alkacid avec de 1'hydroxyde de sodium puis on extrait 4 fois à l'éther, et après cette extraction aussi bien la couche d'éther que la couche aqueuse 20 sont claires. On sèche la couche ëthérée sur du sulfate de magnésium anhydre ou sur un tamis moléculaire puis on précipite le chlorhydrate du 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)-propyl/carbazole en faisant passer dans la solution du chlorure d'hydrogène anhydre. On recueille le précipité et en 25 le recristallisant dans un mélange d'éther avec de l'acétate d'éthyle ou de l'éthanol, on obtient 50 g du dichlorhydrate hémihydraté du 9-/— 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7~ carbazole, P.F. 288-290°C. ;EXEMPLE 2 ;30 On a administré à des rats par la voie intrapéritonéale le composé synthétisé suivant l'exemple 1 ci-dessus pour déterminer son pouvoir d'inhibition du comportement muricide des rats et de leur agressivité induite par 1'apomorphine. Les valeurs trouvées pour la 3 5 d®5q sont de 15 mg/kg pour l'inhibition du comportement muricide et de 12,5 mg/kg pour l'inhibition de l'agressivité. EXEMPLE 3 : ;Le composé de l'exemple 1 a été aussi donné à des souris mâles pour déterminer les DLj-q par la ;10 ;voie orale et par la voie intraveineuse, ce qui a donné les valeurs suivantes : ;Orale 977 mg/kg 5 EXEMPLE 4 : ;Intraveineuse 31 mg/ka ;Préparation du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl7carbazole. ;On mélange 150 g du dichlorhydrate hémi- ;hydraté du 9-/ 3- (3 , 5-cis-diméthylpipérazino) propyly7-10 carbazole avec 680 ml d'éthanol anhydre à environ 5 % de méthanol, 275 ml d'eau et 76 ml d'hydroxyde de sodium ION, on chauffe pour mettre en solution puis on ajoute lentement 500 ml d'eau à la solution chaude qu'on laisse ensuite refroidir lentement jusqu'à la température ordinaire. On 15 refroidit encore le mélange à 0° pendant 1 heure puis on filtre, on lave le produit à fond à l'eau et on le sèche, ce qui donne 110 g, soit un rendement de 9 2 % du rendement théorique, de 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7~ carbazole, P.F. 107-109°. ;dichlorhydrate hémihydraté du 9/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole de l'exemple 1, on neutralise la solution à 'pH 7 avec de 1'hydroxde de sodium 5N puis on recueille par filtration le précipité formé, on le lave 30 à l'eau et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne 3,7 g du monochlorhydrate de 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl7carbazole, P.F. 309-311° avec décomposition, et dont l'analyse élémentaire est la suivante Calculé pour C21H2gN3Cl : C 70,47; H 7,89; N 11,74; Cl 9,91 3 5 Trouvé : C 70,53; H 7,93; N 11,69; Cl 9,83. ;EXEMPLE 6 : ;20 Calculé pour C^H^N Trouvé : ;EXEMPLE 5 : ;21273 ;C 78,46; H 8,47; N 13,07 C 78,43 ; H 8,46 ; N 13,05. ;25 ;9-/ 3- (3 , 5-cis-Diméthylpipérazino) propy!L7-carbazole, monochlorhydrate. ;On dissout dans 250 ml d'eau 5 g du ;9-/ 3- (3 , 5-cis-Diméthylpipérazino) propyl_7~ carbazole, maléate. ;On dissout dans 71 ml d'acétone chaude 10 g ;2|> ;du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/carbazole de l'exemple 4, on ajoute lentement 3,7 g d'acide maléique, ;ce qui forme un précipité, et on agite la suspension tout en chauffant au reflux pendant 10 minutes. On refroidit 5 ensuite à la température ordinaire et on filtre, on recueille le précipité et on le lave avec de l'acétone puis en le recristallisant dans de l'eau on obtient 10,5 g du maléate de 9-/— 3- (3 , 5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole, P.F. 162-163° avec décomposition, dont l'analyse élémen-10 taire est la suivante : ;Calculé pour C25H31N3°4 : c 68,63; H 7,14; N 9,60 Trouvé : C 68,91 ; H 7,25 ; N 9,74. ;EXEMPLE 7 : ;9-/~3-(3,5-cis-Diméthylpipérazino)propyl/-15 carbazole, 3/4 succinate. ;On dissout 10 g du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl7carbazole de l'exemple 4 dans 50 ml de SD3A chaud (êthanol à environ 5 % de méthanol), on ajoute lentement 3,8 g d'acide succinique et on agite le mélange 20 pendant 10 minutes tout en chauffant au reflux puis on refroidit à 5°. On recueille le produit par filtration et en le cristallisant dans un mélange 95/5 en volumes de SD3A et d'eau, on obtient 10,4 g du succinate ci-dessus, P.F. 175,5-176,5° (la stoechiométrie est confirmée par 25 RMN), dont l'analyse élémentaire est la suivante : ;Calculé pour C2^H31 5N3°3 : c 70,30; H 7,74; N 10,24 Trouvé : C 70,21; H 7,71; N 10,20. ;EXEMPLE 8 : ;cis-9-/ 3 - ( 3 , 5-Diméthylpipérazinyl ) propyl7~ 30 carbazole, acétate à 1/4 ^0. ;A 10 g du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)-propyl7carbazole de l'exemple. 4 en solution dans 70 ml de toluène chaud on ajoute 2 ml d'acide acétique, on agite le mélange et on le refroidit à 2° puis on recueille par 35 filtration le produit formé, on le lave avec 35 ml de cyclohexane et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne 10,4 g de l'acétate à 1/4 de molécule d'eau du cis-9-/3-(3,5-diméthylpipérazinyl)propyl7carbazole fondant r ;à 144-146°C, dont l'analyse élémentaire est la suivante : | ;2h ;Calculé pour c23H3i 5N3°2 25 : C 71,56; H 8,22; N 10,88 Trouvé : ' ' C 71,57; II 8,08; N 10,84. ;EXEMPLE 9 : ;cis-9-/~~3 - (3 , 5-Diméthylpipërazinyl) propyiy-5 carbazole, sulfate monohydraté. ;A 10 g du cis-9-/-3-(3,5-diméthylpipérazinyl)-propyl7carbazole de l'exemple 4 en solution dans 100 ml d'acétone chaude on ajoute lentement, tout en agitant, une solution de 3,05 g d'acide suifurique dans 5 ml d'eau, ce qui 10 provoque aussitôt la formation d'un précipité. On agite la suspension au reflux pendant 10 minutes puis on refroidit à 20°, on recueille le produit par filtration et on le lave avec 20 ml d'acétone. On le remet ensuite en suspension dans 70 ml d'eau, on filtre, on lave avec 40 ml d'acétone 15 et en séchant sous pression réduite on obtient 12,9 g du sulfate monohydraté du cis-9-/ 3-(3,5-diméthylpipérazinyl)-propyl/carbazole fondant à 243-246° avec décomposition, ;dont l'analyse élémentaire est la suivante : ;Calculé pour C21H31N3°5S : C 5 7,46; H 7,14; N 9,60 20 Trouvé : C 5 7,75; H 7,10; N 9,47. ;EXEMPLE 10 : ;En suivant le procédé de l'exemple 6 on a fait réagir le 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7- ;carbazole avec la proportion équimolaire de l'acide corres- ;25 pondant pour obtenir les sels suivants : ;9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/carbazole, fumarate ;9-/~~3- (3 ,5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole, citrate ;9-/—3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/carbazole,L-malate ;9-/~ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl7carbazole,L-tartrate ;30 9-/—3-(3 ,5-cis) diméthylpipérazino) propy_l/carbazole, méthane-sulfonate ;9-/—3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/carbazole, ;DL-lactate, P.F. 194-197°. ;Compositions pharmaceutiques. ;32 Dans les exemples suivants de compositions pharmaceutiques selon la présente invention, à moins d'indication contraire, l'ingrédient actif est le "Carbazole" tel qu'il a été défini, ou bien un sel ou un solvat d'un sel de celui-ci pharmaceutiquement acceptables. La dose ;15 ;20 ;25 ;30 ;35 ;2?, ;indiquée représente la dose appropriée pour la base, et s'il s'agit d'un sel, la dose doit naturellement être accrue en proportion. ;EXEMPLE 11 : Ingrédients ;Comprimé ;10 ;Ingrédient actif (composé de l'exemple 5) ;Lactose ;Amidon de maïs Polyvinylpyrroiidone Acide stéarique Stéarate de magnésium ;EXEMPLE 12 : Capsule Ingrédients ;Ingrédient actif (composé de l'exemple 6) ;Lactose ;Amidon de maïs Acide stéarique EXEMPLE 13 : Ampoule Ingrédients ;Ingrédient actif (â l'état du dichlorhydrate du composé de l'exemple 4) ;Eau pour injection, q.s. ;EXEMPLE 14 : Suppositoire Ingrédients ;Ingrédient actif (composé de l'exemple 1) ;Beurre de cacao q.s. ;EXEMPLE 15 : Comprimé Ingrédients ;Ingrédient actif (composé de l'exemple 4) ;Lactose ;Quantités par comprimé (mg) ;60,0 ;125,0 50,0 3,0 1,0 1,0 ;Quantités par capsule (mg) ;60,0 174 ,0 174 ,0 2,0 ;Quantités par ampoule ;60,0 mg ;1,0 ml ;Quantités par suppositoire ;60,0 mg ;2,0 g ;Quantités par comprimé (mg) ;30 125,0 ;Amidon de maïs 50,0 ;Polyvinylpyrrolidone 3,0 ;Acide stéarique 1,0 ;Stéarate de magnésium 1,0. ;5 Le tableau I ci-après -entre l'avantage thérapeutique important du présent "Carbazole" donné à l'état de dichlorhydrate hémihydraté de l'exemple 1 (composé A) sur un dérivé connu du carbazole, à savoir le 9-/ 3-(4-méthylpipérazino)propyl/carbazole donné à l'état de di-10 chlorhydrate (composé B). ;TABLEAU I ;Comparaison de l'activité et de la toxicité du ;"Carbazole" (composé A) avec celles du 9-/ 3-(4- ;méthylpipérazino)propyl/carbazole (composé B). ;15 Composé Inhibition de l'agressivité ;DL,-q (mg/kg) DE5q Rapport thérapeu- ;Rat, p.o. a -, p.o. t^ue/ ;50 50 ;A 957 48 20 ;20 B 830 75 11 ;Le tableau II résume, entre autres, plusieurs autres avantages notables du présent "Carbazole" sur le composé B. La dose minimale (chez la souris) du "Carbazole" pour laquelle il se produit une perte du réflexe 25 de redressement(DE min.) est environ trois fois celle du composé B. On observe de même une diminution du tonus musculaire chez le rat, avec le composé B, à une dose beaucoup plus faible qu'avec le "Carbazole". ;Dans le tableau II sont également comparées 30 les activités anticonvulsivantes des deux composés ainsi que de 1'anticonvulsivant du commerce qu'est la phénytoïne (Dilantin). On voit que la phénytoïne est presque 2,5 fois plus active que le composé B et 5 fois plus active que le "Carbazole" (composé A). Le degré d'action anticonvul-3 5 sivante du composé B est un degré limite, tandis que le "Carbazole", avec une activité anticonvulsivante qui est moins de la moitié de celle du composé B, doit être considéré comme ayant un pouvoir anticonvulsivant insuffisant ;15 ;20 ;25 ;30 ;35 ;4 ;pour justifier un emploi à cette fin. ;TABLEAU II ;Comparaison de certaines propriétés du composé A, du composé B et de la phénytoïne. ;Composé ;10 ;A B ;Perte du réflexe de redressement, ;DE . (mg/kg) mm. ^ a chez la souris, ;i.p. ;160 50 ;Diminution du tonus musculaire ;DE . (mg/kg) mm* ^

chez le rat,

i.p.

125 50

Activité anticonvulsivant e (MES)a

DE5q (mg/kg)

chez la souris, i-p-

43 20

Phénytoïne > 100

(a) Maximal Electroshock Test (Woodbury and Davenport,

Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 92, 97-107 (1952).

Le dérivé connu du carbazole qui est appelé composé B dans les tableaux I et II précédents, c'est-à-dire le 9-/ 3- (4-méthylpipérazino) propyl_7carbazole, apparaît à l'exemple 7 des brevets australien et français précités.

EXEMPLE 16 :

9-/ 3-(3,5-cis-Diméthylpipérazino)propyl7~

carbazole, dichlorhydrate hémihydraté. (A) 9-(3-Chloropropyl)carbazole.

On ajoute lentement 134 g (0,8 mole) de carbazole dans 1 litre et demi de diméthylformamide à une suspension de 0,8 mole d'hydrure de sodium préparée avec 39 g d'une dispersion à 50 % dans de l'huile minérale et 500ml de diméthylformamide, tout en maintenant la température au-dessous de 60°. Quand il ne se dégage plus d'hydrogène, on abaisse la température aux environs de 5° avec un bain glacé puis on ajoute 500 g (4,4 moles) de 1,3-dichloropropane à un débit ne dépassant pas 10 ml à la mn, et lorsque la totalité du 1,3-dichloropropane a été ajoutée, on agite lentement le mélange réactionnel tout en le laissant revenir à la température ordinaire, ce qui demande environ 1 heure et demie.

On filtre alors le mélange pour en séparer le chlorure de sodium formé puis on élimine le solvant par ^ distillation dans le vide d'une trompe à eau et on soumet

le résidu sirupeux épais à une distillation dans un vide élevé. La première fraction recueillie à 70° sous 300 microns est 1'excès de 1,3-dichloropropane, qui est récupéré pour être réemployé. La seconde fraction passant à 120° sous 5 100 microns est le carbazole n'ayant pas réagi et un peu du produit, soit 38 g, et la troisième fraction ( ébullition 145° sous 60 microns) est le 9-(3-chloropropyl)carbazole dont on recueille 107 g, soit un rendement de 55 %, P.F. 34-35°.

10 Calculé pour C^H^NCl : C 73,91; H 5,79; N 5,75 Trouvé : C73,85; H 5,81; N 5,72.

(B) 9-/—3-(3,5-cis-Diméthylpipérazino)propyl7~"

carbazole, dichlorhydrate hémihydraté. On chauffe au reflux pendant 1 heure un 15 mélange de 12,2 g (0,05 mole) de 9-( 3-chloropropyl ) carbazole, 5,7g (0,05 mole) de 2,6-cis-diméthylpicérazine, 10 g de carbonate de potassium et 50 ml de diméthylformamide, puis on refroidit et on filtre.Le filtrat est débarrassé du solvant par distillation dans le vide d'une troupe à eau 20 puis la matière restante est traitée avec 250 ml d'acide chlorhydrique normal et la solution ainsi formée est secouée avec de l'éther. On rejette la phase éthérée et on traite la phase chlorhydrique avec de la Celite, puis on filtre et on distille sous vide à siccité. En recris-25 cristallisant ensuite la matière restante dans un mélange d'éthanol et d'éther on obtient 18 g, soit un rendement de 90 %, du dichlorhydrate hémihydraté du 9-/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole, P.F. 288-290°C.

EXEMPLE 17 :

30 9-/~~3- (3 , 5-cis-Diméthylpipérazino) propyl/-

carbazole, monochlorhydrate.

On refroidit brusquement dans un mélange de glace et d'hydroxyde de sodium ION une suspension tolué-nique de dichlorhydrate du chlorure de 3-(3,5-cis-diméthyl-35 pipérazino)propyle (exemple 1, stade B) puis on ajuste le mélange à pH 13,5, on sépare la phase toluénique et on procède à quatre extractions au toluène. Après séchage on élimine le toluène, ce qui laisse le chlorure de 3 — (3,5 — cis-diméthylpipérazino)propyle sous la forme d'une huile.

On fait réagir par ailleurs des proportions êquimolaires de méthylate de sodium et de carbazole dans du diméthylformamide puis on élimine sous vide le méthanol libéré par la réaction, on mélange la matière restante avec 5 la quantité appropriée de l'huile brute de l'opération précédente et on chauffe le mélange à 100° pendant 15 heures. En diluant ensuite le mélange refroidi avec de l'eau on fait cristalliser le 9—/ 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)-propyl/carbazole brut que l'on sépare par filtration, on le 10 met dans de l'acide chlorhydrique normal et on le dissout 'en chauffant, et après refroidissement on extrait à l'éther. On rejette la couche éthërée, on neutralise la couche aqueuse restante à pH 7 avec de 1'hydroxyde de sodium 5N, puis on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau 15 et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne le monochlorhydrate du 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyl/-carbazole fondant à 309-311° avec décomposition.

10

Claims

REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation du 9-/ 3-(3,5-cis-dimëthylpipérazino)propyl/carbazole, de .sels de ce composé ou de solvats de ces sels, procédé caractérisé en ce que : a) on fait réagir un composé de formule II, IIA ou IIB ci-après : CHL

hn n -

(ch2)3-

v \

(n:

N-

J

W //

\

(CH2>3"

(iia)

15

20

25

(ch2)3-

( iib)

dans lesquelles Z représente un atome ou un groupe devant s'éliminer, avec respectivement le carbazole ou un dérivé réactif du carbazole, la 3,5-cis-diméthylpipérazine ou à la fois le carbazole ou un dérivé réactif de celui-ci et la 3,5-cis-diméthylpipérazine ;

ou bien b) on fait réagir un composé de formule iic ou iid

CH3

hn \l-ch2 .ch=ch2 (iic)

-ch2.ch=ch2

(IID)

avec respectivement le carbazole ou la 3,5-cis-diméthyl-pipérazine; ou bien

c) on fait réagir un aldéhyde de formule IIE ou IIF

CH-,

HN nN-CH2.CH2.CHO

CH.

(IIE)

10

N-CH2.CH2.CHO

(IIF)

avec respectivement le carbazole ou la 3,5-cis-diméthylpipérazine, puis on opère ensuite une réduction sélective ou bien d) on cyclise un composé de formule III,

\=

(CH2) 3~

W /,

\

(III)

CH.

15

20

25

dans laquelle Y est un hydroxyle et Y l'hydrogène ou bien 1 2

Y et Y forment ensemble un groupe oxo, thioxo ou imino,

3 4 12

et Y et Y ont les mêmes significations que Y et Y ,

1 2

respectivement, la réaction étant conduite (si Y /Y et

Y^/Y^ ne sont pas des groupes imino) en présence d'ammoniac

1 3

ou d'un sel d'ammonium et (sauf si Y et Y sont chacun un hydroxyle) en présence d'un agent réducteur, ou on opère ensuite une réduction sélective; ou bien e) on réduit sélectivement un composé de formule VII

H C]

H

H

-C'

I

H

C

i

H

3

r

N

VCH3

N-H

CH.

(VII)

dans laquelle les deux hydrogènes sur un ou plusieurs des atomes de carbone numérotés de 1 à 5 sont remplacés par un groupe oxo ; ou bien

3®

f) on chauffe la 10-/ 3-(3 , 5-cis-diméthylpipérazino) propyl./-phénothiazine avec du cuivre ; ou bien g) on cyclise la diphénylamine de formule XI

ch3

(ch0), n nh (xi)

3 >

CH3 ou bien h) on oxyde sélectivement le 1, 2 , 3 , 4-tétrahydro-9-/~~3-( 3 , 5-cis-diméthylpipérazino)propyl/carbazole ou le 1,2,3,4,5,6,7,8-

10 octahydro-9-/ 3- ( 3 , 5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole ; ou bien i) on fait réagir le composé de formule XII avec un composé de formule XIII

^ x/ (xiii)

(xii) i (ch2)3 nh2

x désignant un atome ou un groupe devant s'éliminer ;

puis, selon le cas, on transforme le produit ainsi obtenu en carbazole base, en un sel de la base ou en un solvat 20 d'un sel.

2.- Procédé selon la revendication 1 a),caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé dé formule II avec le carbazole ou un dérivé réactif du carbazole.

3.- Procédé selon la revendication 1 ca-25 ractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule

IIA avec la 3,5-cis-diméthylpipérazine.

4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a), 2 et 3, caractérisé en ce que Z est un atome d1halogène ou un groupe arylsulfonyloxy ou alkyl-sulfonyloxy.

5.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a) , 2 et 3, caractérisé en ce que Z est un atoîrie de chlore . \ [\

6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications la), 4 et 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II avec un dérivé de métal alcalin ou alcalino-terreux du carbazole.

7.- Procédé selon l'une quelconque des revendications la), 4 et 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II avec le dérivé sodique du carbazole.

8.- Procédé selon la revendication 1 a), caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure de 3-(3,5-cis-diméthylpipérazino)propyle avec le dérivé sodique du carbazole.

9.- Procédé selon la revendication 1 a), caractérisé en ce que l'on fait réagir le 9-(3-chloropropyl)-carbazole avec la 3,5-cis-diméthylpipérazine.

10.- Procédé selon la revendication 1 b), caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un alcali.

11.- Procédé selon la revendication 1 c), caractérisé en ce que la réduction sélective est effectuée dans le même milieu de réaction initial.

12.- Procédé selon la revendication 1 e), caractérisé en ce que dans le composé de formule VII, les deux hydrogènes sur un ou plusieurs des atomes de carbone numérotés 1 à 4 sont remplacés par un groupe oxo.

13.- Procédé selon la revendication 1 e), caractérisé en ce que dans le composé de formule VII, les deux hydrogènes du carbone 2 sont remplacés par un groupe oxo

14.- Procédé selon la revendication 1 e), caractérisé en ce que dans le composé de formule VII, les deux hydrogènes du carbone 5 sont remplacés par un groupe oxo

15.- Procédé selon la revendication 1 g), caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée par réaction d'un sel de palladium divalent dans un solvant polaire.

16.- Procédé selon la revendication 1 g), caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée sous l'action de l'ultraviolet.

3-U

17.- Procédé selon la revendication 1 i) , caractérisé en ce que les atomes ou groupes X sont choisis chacun parmi les halogènes, le groupe hydroxy et un groupe d'ester sulfurique ou sulfonique.

5 18.- Procédé selon la revendication 1 i),

caractérisé en ce que chaque X est l'iode ou le brome.

19.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le carbazole formé est isolé sous la forme d'un sel pharmaceutiquement

10 acceptable ou bien d'un solvat pharmaceutiquement acceptable d'un tel sel.

20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce que le carbazole formé est isolé sous la forme d'un chlorhydrate ou d'un

15 solvat pharmaceutiquement acceptable du chlorhydrate.

21.- Le 9-/~3-(3,5-cis-diméthylpipérazino) propyl/carbazole, ses sels et solvats de ses sels, qui ont été préparés par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20.

20 22.-Les cis-diméthylpipérazines de formule II

CH -,

\

N (CH2)3 Z (II)

>

ch3

et les carbazoles de formule IIA

(CH2) Z (HA)

25 formules dans lesquelles Z est choisi parmi les halogènes et des groupes arylsulfonyloxy et alkylsulfonyloxy.

23.- Composé de formule II ou IIA selon la revendication 22, dans lequel Z est choisi parmi le chlore et les groupes p-toluène-sulfonyloxy et méthane-suifonyloxy.

ORIGINAL SUR 32 B&GES SANS RENVOI, NI MOT NUL,NI SURCHARGE.