MC1318A1

MC1318A1 - Dea-steroides

Info

Publication number: MC1318A1
Application number: MC801434A
Authority: MC
Inventors: M Mueller; A Fuerst; P Keller
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-02-23
Filing date: 1980-02-22
Publication date: 1981-03-10
Also published as: ES495978A0; CU21117A3; CA1195997A; PT70863B; ES8107252A1; DK64680A; IL59403A; FI800503A7; ES8104325A1; US4492797A; EP0014966B1; AU535761B2; DE3070729D1; HU185874B; IL59403A0; NZ192889A; AU5561180A; PH17058A; NO800505L; ES488859A0

Description

10

La présente invention concerne de nouveaux deA-stéroïdes, un procédé pour leur préparation ainsi que les préparations pharmaceutiques à base de tels deA-stéroi'des.

Les deA-stéroîdes selon l'invention répondent à la formule générale

15

A O

où R et R représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R^ est un hydrogène, un méthyle ou un halo-20 gène; R2*" un hydrogène ou, si B? est un méthyle, un hydrogène ou un méthyle; R^ un hydrogène, un cyano, un alcoxy inférieur, un aryl-alcoyle inférieur ou un radical SR^; ou R^ et R^ ensemble un méthylène; R^ un hydrogène ou un acylthio; R^ un acyle, un alcoyle ou un 25 aralcoyle; X un oxo ou un méthylène; Y un hydrogène; Z un hydroxyméthyle ou un groupe -OOA; A un hydroxy; ou Y et A ensemble une liaison 0-C; n vaut 0 ou 1 et les liaisons pointillées des noyaux sont facultatives; où chaque noyau doit contenir au plus une double liai-30 son; le noyau B est insaturé en 9(10) lorsque le noyau 0 est insaturé en 11 (12); au moins un radical R-7 ou R

c N II

est un hydrogéné; Ir est un hydrogéné lorsque R est un méthyle; R^ est un hydrogène ou R^ et R^ sont en-

g semble un méthylène, et R est un hydrogène, lorsque i. x ,

Z est un carboxy; R-' est un hydrogéné, un methyle ou x 4

un halogene et R est absent lorsqu'il y a une double liaison en 6(7) ou en 7(8); la double liaison 6(7)

et 11(12) est saturée lorsque R^ est un acylthio; et

1 ' 2

R est absent et R est un alcoyle inférieur, lorsqu'il y a une double liaison ën 9(10), les noyaux C et D sont saturés, n vaut zéro et Z est un groupe -00A.

L'invention comprend également les sels des composés de formule I où Z est un groupe carboxyle.

L'escpression "acyle" se rapporte au radical d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé, d'un acide carboxylique cycloaliphatique, aralipha-tique ou aromatique ayant de préférence jusqu'à 15 atomes de carbone. Gomme exemples de tels acides il faut mentionner l'acide formique, l'acide acétique, l'acide pivalique, l'acide propionique, l'acide butyrique, l'acide caproi'que, l'acide oenanthylique, l'acide undécylénique, l'acide oléique, l'acide cyclo-hexylpropionique, l'acide cyclopentylpropionique, l'acide phénylacétique et l'acide benzoîque. Les groupes acyle préférés sont les groupes alcanoyle en (Lj à C,-,, en particulier l'acétyle. L'expression "alcoyle" doit comprendre les radicaux hydrocarbures aliphatiques ou cycloaliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant de préférence jusqu'à 8 atomes de carbone. Comme exemples de tels groupes alcoyle, citons le méthyle, l'éthyle, le propyle, le butyle, le cyclopentyle et le cyclo-hexyle. Les groupes alcoyle inférieurs contiennent de préférence jusqu'à 5 atomes de carbone. Comme exemples de groupes aralcoyle on peut mentionner le benzyle et le phénéthyle.

Comme sels, il faut mentionner en particulier

les sels de métaux alcalins, par exemple les sels de sodium et de potassium, ainsi que les sels de Kïï^, ain si que les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium. On préfère les sels de potassium.

Les composés répondant à la formule

OT

où R*\ R^, R^, R-% A, X, n et les liaisons pointillées ont les significations données ci-dessus, constituent un groupe de composés préféré.

En outre, on préfère les deA-stéroi'des de formule I ou 1-1 où les noyaux B et c sont insaturés.

Un autre groupe préféré de composés de formules I est constitué par ceux où 2 est un hydr oxyméthyle.

On préfère également les composés de formules

12

I et 1-1 où au moins un des radicaux R et R est un alcoyle inférieure

Dans les deA-stéroi'des de formule I, où les atomes de carbone dans les positions 6 et 7 n'appartiennent à aucune double liaison, on peut trouver des substituants R^, R^ et R^ en configuration a ou p, et on préfère les composés substitués en 6a et en 7a.

Selon l'invention, on peut obtenir les deA-stéroi'des de formule I de la façon suivante :

S

-4-

10

a) dans un composé de formule

ii

8

15 on oxyde le groupe OR en groupe oxo; ou b) on déshydrogène un composé de formule

20

25

la

30 ou l'acide correspondant ou un de ses sels en position 6(7) ou 7(8); ou c) on halogène un composé de formule

-5-

10

Œ2rn

Xb ou l'acide correspondant ou un de ses sels; ou d) on fait réagir un composé de formule

15

20

25

le ou

30

35

0^\^

(CH2)2CH20H

Id

R-

-6-

avec un composé E^SH, un alcanol inférieur, un aryl-alcanol inférieur ou l'acide cyanhydrique; ou e) on fait réagir un composé de formule

10

15

le ou

20

25

(CH2)2CH20H

If g

avec un composé E SH; ou 30 f) dans un composé de formule

-7-

10

0^\^

ie

15

20

25

ou sur l'acide correspondant ou son sel, on fixe un groupe méthylène sur la double liaison 6(7); g) on soumet à une réaction de Wittig un composé de formule

Ih l'acide correspondant ou un de ses sels avec un composé 30 de méthylène-phosphonium; ou h) dans un composé de formule

i

-8-

10

Ii on ouvre le noyau lactone, ou i) dans un composé de formule I, où Z représente le 15 groupe CQA, on réduit ce groupe en groupe hydroxy-méthyle;

où dans les formules ci-dessus R*1, R2, R^, R^, Z, n et les liaisons pointillées qui se trouvent sur les no-

8

yaux ont la signification donnée ci-dessus et où R 20 représente un hydrogène ou un alcoyle.

L'oxydation selon la variante a) du procédé

/ VI

peut s'effectuer avec des réactifs au CR , en particulier CrO^/HgSO^ (réactif de Jones). L'oxydation s'effectue généralement à des températures allant jusqu'à 25 la température ambiante. Dans l'oxydation de composés où A - alcoyle.,_çomme par exemple un méthyle, il peut être pratique de travailler à une température plus élevée, par exemple à 50°C.

La déshydrogénation selon la variante b) du 30 procédé s'effectue'de préférence de façon classique par une halogénation, en particulier une bromuration, suivie par une déshydrohalogénation (déshydrobromura-tion). La bromuration peut s'effectuer avec des agents bromurants comme le brome ou le perbromure de bromhy-35 drate de pyridinium; la déshydrohalogénation avec des

bases comme la collidine, la pyridine ou le bromure de lithium/carbonate de lithium/diméthylformamide. La dés-hydrogénation peut également s'effectuer directement, par exemple avec des oxydants comme la dichlorodicyano-5 benzoquinone ou le chloranile.

La déshydrogénation ainsi effectuée donne un deA-stéroîde de formule I insaturé en 6(7)* On peut à partir de cela obtenir un deA-stéroi'de de formule I insaturé en 7(8) par déconjugaison de la double liaison 10 en 6(7), par exemple par transformation de la liaison insaturée en 6(7) en un 3-énoléther, par exemple par traitement avec de l'ester de l'acide orthoformique/ acide p-toluènesulfonique et saponification prudente de ce dernier, par exemple avec des acides faibles, 15 comme l'acide formique ou l'acide acétique, à des tem-'pératures basses, par exemple à 0oC9

L'halogénation d'un composé de formule Ib (variante c) du procédé) peut s'effectuer de façon classique» par exemple par réaction avec un agent halo-20 gênant, comme un F-chloramide ou -imide (par exemple le N-chlorosuccinimide) ou avec du chlore élémentaire (cf. J. Am. Ohem. 72, 4534 (1950)), ou de manière à transformer un composé de formule Ib en un 3-énolester ou 3-énoléther, par exemple le 3-énolacétate, puis on 25 fait réagir avec du chlore [cf. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960)]; avec un N-chloroimide [cf. J. Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960)]; £Z> 3827 (1955) ou un fluorure de perchloryle [cf. J. Am. Chem. Soc. 81., 5259 (1959)» Chem. et Ind. 1959. 1317]. Comme agent de fluoruration 30 il faut mentionner en outre le trifluorométhylhypo-fluorite.

L'introduction d'un substituant dans un composé de formule le ou Id (variante d) du procédé) peut s'effectuer de façon classique par traitement avec 35 un compose B^SH, comme un mercaptan, par exemple le

-10-

méthyl- ou 1'éthyl-mercaptan ou un acide thiocarboxylique, par exemple l'acide thioacétique, ou aveçûn alcool correspondant, par exemple le méthanol ou le benzylalcool. La réaction peut s'effectuer dans un 5 solvant inerte comme un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrof uranne, ou un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou dans un hydrocarbure chloré, comme le chloroforme; en pratique on utilise le réactif, par exemple l'acide thiocarboxylique, en excès et il peut 10 alors servir de solvant.

Pour introduire le groupe cyano on produit l'acide cyanhydrique in situ en pratique, par exemple à partir d'une cyanhydrine, comme l'acétocyanhydrine.

L'introduction du substituant E6 dans un com-15 posé.de formule le et If (variante e) du procédé) peut s'effectuer par analogie avec la variante d) du procédé par traitement des produits de départ avec un acide thiocarboxylique, par exemple l'acide thioacétique.

La méthylénation selon la variante f) du pro-20 cédé peut s'effectuer de façon classique, par exemple au moyen de l'iodure de triméthylsuifoxonium en présence d'une base, comme l'hydrure de sodium ou le t-butylate de potassium, dans un solvant dipolaire aprotique, comme le diméthylsulfoxyde, le tétrahydro-25 furanne, le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylformamide ou des mélanges de ces corps, à une température comprise entre environ 0 et 50°0, en pratique à la température ambiante.

La réaction de Wittig selon la variante g) du 30 procédé s'effectue de façon classique en présence d'une base forte, comme par exemple le butyllithium, l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde dans un solvant, par exemple un éther comme le tétrahydrofuranne.

S

-11-

L'ouverture du noyau lactone selon la variante h) du procédé peut s'effectuer de façon classique, par exemple au moyen d'une base, comme l'hydroxyde de potassium ou de sodium, dans un solvant, par exemple un 5 alcool éventuellement aqueux comme le méthanol (aqueux), l'éthanol ou l'isopropanol, à une température comprise entre environ 0°C et la température de reflux du mélange réactionnel, en pratique à environ 50°C. On peut transformer les sels ainsi obtenus, correspondant à la 10 base utilisée, par acidification, par exemple au moyen d'acide chlorhydrique, pour donner les acides libres. Ces derniers peuvent se transformer en sels par réaction avec des bases appropriées.

La réduction selon la variante i) du procédé 15 peut s'effectuer de façon classique pour la réduction des lactones en alcools, par exemple avec des hydrures métalliques complexes comme LiAlH^.

On peut préparer les composés de départ de formule II comme suit : on alcoyle de façon réductrice 20 un composé de formule

25

alcoyle inf..

2'n

III-

30 par exemple le méthylcyclocétol (alcoyle inf. = méthyle, n - 0, double liaison absente) avec un iodure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle (J.A.C.S. 89, 54—64- (196?)). On cétalise ensuite le groupe oxo, on oxyde le groupe hydroxy en 17-cétone et on le fait réa-35 gir avec le composé de lithium du 3-bromopropionaldé-

h

-12-

10

hyde-diméthylacétal. On hydrolyse ensuite le groupe diméthylacétal et le groupe cétal du noyau. On obtient

1 2

ainsi un composé de formule II, où E et E représentent un alcoyle inférieur et où la position 9(11) (nomenclature des stéroides) est saturée. On peut préparer comme suit des composés de formule II correspondants insaturés en 9(11) : on transforme un composé de formule

III en le tert-butyléther et on traite ce dernier avec un iodure d'alcoyle inférieur, par exemple l'iodure de méthyle dans le tert-butanol en présence de tert-buty-late de potassium, et on obtient des composés de formule

IV et V.

15

20

alcoyle inf.

TV

25

30

alcoyle. inf.

alcoyle inf.

V

35

alcoyle inf.

h

-13-

âprès séparation du tert-butyléther on céta-

lise le groupe oxo du noyau et on construit le groupe ment spirolactone de la façon décrite ci-dessus. On

1 2

peut obtenir les composés de formule II avec E et E 5 = hydrogène à partir de composés de formule

10

15

r^r^°H2)û

VI

20 . par hydrogénation de la double liaison conjuguée, par exemple avec Pd/Hg puis éventuellement par déshydro-génation en 6(7), qui peut s'effectuer par analogie avec la variante b) du procédé.

On peut préparer de façon classique les com-25 posés de formule II où E^ et E"*1" représentent un méthyle à partir de composés de formules IV, V ou VI par méthy-lation avec de l'iodure de méthyle en présence de di-isopropylamidure de lithium.

On peut introduire de façon classique une 30 double liaison en position 11(12) dans les produits de départ saturés en 11(12) correspondants, par exemple les composés de formule II avec un noyau carbone saturé, par traitement avec des agents de déshydrogénation, comme le chloranile.

35 En outre les produits de départ peuvent être

-14-

préparés comme il est décrit dans les exemples ou de façon analogue.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent être appliqués comme produits pharmaceutiques. Ils sont entre autres efficaces comme diurétiques et appropriés pour bloquer l'action de l'aldostérone ou de l'acétate de désoxycorticostérone et peuvent ainsi trouver une application par exemple comme diurétiques épargnant le potassium ou pour résorber les oedèmes.

On détermine l'action antagoniste de l'aldostérone au moyen du mode opératoire décrit ci-dessous ï On adrénalectomise de façon bilatérale des rats Holtzman femelles (150-180 g) 70-74- heures avant l'expérience. Après l'opération on donne aux animaux une solution de NaOl à 0,9 % comme eau de boisson et une nourriture sèche du commerce. On interrompt l'alimentation solide 16 à 17 heures avant l'expérience, cependant que la solution de sel de cuisine reste disponible ad libitum. On détermine par photométrie de flamme le sodium et le potassium dans l'urine. On dissout les substances expérimentales dans une solution de ïïaOl à 0,3 % et on les administre en une quantité de 30 ml/kg par sonde stomacale. Dans chaque expérience on dispose également d'un groupe témoin que l'on traite de la même façon mais auquel on administre, au lieu des substances expérimentales, le même volume de solution de NaCl pure. 30 minutes plus tard on injecte de l'aldostérone par voie sous-cutanée. 120 minutes après l'administration des substances expérimentales on vide la vessie des animaux grâce à une légère pression au-dessus du pubis. On dispose alors les animaux dans des cages pour mesurer leur métabolisme, sans accès a la nourriture ni à l'eau. On recueille l'urine pendant 3 heures, au bout desquelles on presse les vessies. On rassemble l'urine spontanée et l'urine résiduelle. Les

-15-

10

15

20

25

30

résultats sont donnés dans le tableau suivant (volume d'urine Y, Na+.et K+ en pourcentage du groupe témoin),

Substance Dose Y N"a+ K+

(mg/kg)

A

10

119

220

99

B

10

118

217

86

0,1

118

122

127

0

10

163

289

101

3

125

202

108

1

118

204

118

D

10

144

246

118

1

179

244

127

E

10

136

284

89

1

171

415

118

F

10

172

200

114

3

132

219

100

1

/

122

274-

103

G

10

93

224

96

1

126

244

99

H

0,1

135

213

76

I

10

108

158

85

1

158

293

121

J

10

154

272

107

K

10

153

226

98

1

136

171

114

L

10

114

289

84

1

113

220

116

M

10

113

254

55

1

106

245

108

N

1

114

224

75

0,1

158

297

86

A : 5-0X0-5,1O-séco-A-tétranor-1Oa,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone jB î 7a-(acétylthio)-5-oxo-5,10-séco-A-tétranor-10a, 17a-pregnan-21,17-carbolactone

-16-

C : 17-hydroxy-5-oxo-5,10-séco-A-tétranor-10a,17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium

D ï 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone

E : 7a-(acétylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone

F : 17 -hy dr oxy-5 - oxo -1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium

G s 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone

H s 5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone

I : 7a-(éthylthio)-5-oxo-1 ^-séco-A-trinor-^a-pregnan^l ,17-carbolactone

J ï 7a-cyano-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone

K : 17-hydroxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21-carboxylate de potassium

L î 6a-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9 (11 )èn-21,17-carbolactone

M : 7a-(acétylthio)-5-oxo-3,5-séco-A-nor-10a,17a-

pregnan-21,17-carbolactone

N : 6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de préparations pharmaceutiques, qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support inerte organique ou inorganique approprié à l'application entérale ou parentérale, comme par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèrieglycols, la vaseline, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés,

-17-

de dragées, de suppositoires ou de capsules; ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions,

i de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent des additifs, comme 5 des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels destinés à modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles. 10 La préparation des médicaments peut s'effec tuer de façon classique, en mélangeant le composé de formule I ou un de ses sels avec des supports solides et/ou liquides habituels dans de telles préparations, inertes, non toxiques, appropriés à l'administration 15 thérapeutique, comme par exemple ceux qui sont ci-

dessus mentionnés, et éventuellement en lui donnant la forme désirée. Comme unité de dose à administrer aux adultes, on peut envisager environ 0,1-10 mg/kg par jour.

20 Exemple 1

A une solution de 9,6 g de 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-21,17-carbolactone dans 100 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte pendant 20 minutes une solution de 22,9 g de perbromure de 25 2-carboxy-éthyl-triphénylphosphonium dans 125 ®1 de tétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 2 heures à la température ambiante, on verse le mélange réac-tionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On fait bouillir pendant 30 1 heure sous argon le produit brut obtenu par purification de l'extrait de chlorure de méthylène, avec un mélange de 105 ml de diméthylformamide, 10,5 g cle bromure de lithium et 10,5 g cLe carbonate de lithium. On verse la solution refroidie sur de l'eau et on 35 l'extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de

-18-

méthylène (4:1). Par chromâtographie du résidu obtenu à partir de l'extrait sur gel de silice avec du toluène-acétate d'éthyle (7^3) on obtient comme produit principal la 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-5 carbolactone, Pf 128-129° (à partir du diéthyléther); [a]jp -112,5° (dioxanne, c = 0,2).

Comme sous-produit on obtient la 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 194-195° (à partir du diéthyléther-chlorure de mé-10 thylène); [a]^p -38° (dioxanne, c = 0,2).

Exemple 2

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(1l)-èn-21,17-carbolactone la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-15 pregna-6,9(H)-<iièn-21,17-carbolactone, Pf 195-197°î [a]jp -292° (Dioxanne, c = 0,5).

Comme sous-produit on peut isoler la 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-7,9(11)-dièn-21,17-carbolactone, Pf 159-160°; [a]jp +40,5 (Dioxanne, c = 0,2). 20 Exemple 3

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregna-21,17-carbolactone la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 181-183°; [a]Jp -92,5° (Dioxanne, 25 c = 1,0).

Comme sous-produit on obtient la 6-bromo-5-oxo~3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 194-196°;"[a]|p -40,1° (Dioxanne, c = 1,0).

Exemple 4

30 Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à

partir de la 5-0x0-2,5-séco-A-dinor-17a-pregnan-2l,17-carbolactone la 5-0x0-2,5-séco-A-dinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 157-159°; [a]jp -101,3° (Dioxanne, c = 1,0). ^

;

-19-

Oomme sous-produit on obtient la 6-bromo-5-oxo-2,5-séco-A-dinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 194-196° ; [<x]jjp -4-8° (Dioxanne, c = 1,0).

Exemple 5

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone la 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 181-182°; [a]Jp -86° (Dioxanne, c = 0,5).

Exemple 6

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 6-méthy 1-5-oxo-1,5-séc o-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èu-21,17-carbolactone la 6-méthyl-5-0x0-1,5-sêco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21,17-carbolactone, Pf 195-198°; [a]§^ -256,4° (dioxanne, c = 0,5).

Exemple 7

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 5-0x0-5,5-séco-A-nor-10a,17a-pregnan-21,17-carbolactone la 5-oxo-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 149-150°; [a]jp -119,2° (Dioxanne, c = 0,5).

Comme sous-produit on obtient la 6-bromo-5-oxo-5,5-séco-A-uor-10a,17a-Presn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 179-180°.

On prépare le produit de départ comme suit :

On alcoyle de façon réductrice le méthylcyclo-acétal avec de l'iodure de n-propyle. On obtient la 17{3-hydroxy-3,5-séco-A-nor-10a-androstan-5-one, Pf 117-118,5°, puis à partir de çe corps, par cétalisation, le l7(3-hydroxy-3,5-séco-A-nor-10a-androstan-5-on-éthylèn-acétal, Pf 155-154°.

L'oxydation avec le chlorochromate de pyridinium donne le 5,5-séco-A-nor-10a-androstan-5,17-dion-5-(éthylènacétal), [a]D -108° (Dioxanne 0,36) à partir

-20-

duquel par coupure cétalique on obtient la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 150-151°.

Exemple 8

On dissout 6 g de 5-0x0-5,10-séco-A-tétranor-10a-17a-pregnan-21,17-carbolactone dans 900 ml d1éther et on refroidit dans un bain glacé à environ 3°. On mélange goutte à goutte la solution tout en agitant pendant 10 minutes avec une solution-de 3368 g de brome dans 12,42 ml d'acide acétique. A la solution pratiquement incolore on ajoute une solution de sulfite de sodium et on extrait avec du diéthyléther. Après concentration de l'extrait on obtient 8,62 g d'huile incolore, que l'on fait bouillir pendant 1 heure sous argon avec une suspension de 6 g de carbonate de lithium et de 6 g de bromure de lithium. Après purification du mélange réactionnel et chromatographie du résidu sur gel de silice avec du toluène-acétate d'éthyle (9:1) on obtient la 5-0x0-5,10-séco-A-tétranor-10a,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone.

Exemple Q

• Dans une solution, refroidie à 15°, de 10 g de 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 330 ml de pyridine on verse pendant 5 minutes 5,6 ml de chlorure de sulfuryle. On maintient la solution réactionnelle pendant 1 heure à 15°, puis on la verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de 1'éther. On lave l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydri que dilué et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous une pression réduite. On chromatographie le résidu sur 800 g de gel de silice. Avec du toluène-acétate d'éthyle (95:5) on élue 1,8 g de 6-chloro-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone pure, Pf 220-223° (à partir de l'acétone-hexane); [a]^p -57,2° (Dioxanne, c = 1,0).

-21-

Exemple 10

On met. en suspension 658 mg de 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 2,15 5 d'eau. À cette suspension on ajoute sous argon 2,15 ^ d'acide thioacétique. Au bout de 3 heures on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau. On filtre le résidu, on le sèche et on le cristallise deux fois à partir de l'acétone. On obtient la 7a-(acétylthio)-6a-bromo-5-10 oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 178-181° (déc.); [a]25 -18,4° (Dioxanne, c = 0,5).

Exemple 11

On dissout 520 mg de 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 15 ml 15 d'isopropanol. On mélange la solution avec 0,68 ml de lessive de potasse 2 M" et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures sous une atmosphère d'argon. Après concentration du mélange réactionnel on obtient une mousse fortement hygroscopique de 6-bromo-20 17-hydroxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, [a]^ -55»5° (éthanol, c = 0,2).

Exemple 12

Par analogie avec l'exemple 11 on obtient à 25 partir de la 6-chloro-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-

pregn-6-èn-21,17-carbolaçtone le 6-chloro-17-hydroxy-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium sous la forme d'une substance amorphe, [ajjp -67,1° (méthanol, c = 1,0). 30 Exemple 15

On mélange 4,4 g d'iodure de triméthylsulf0-xonium et 0,82 g de dispersion d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile minérale) sous une atmosphère d'argon à environ 15° avec 15 ml de diméthylsuifoxyde» 35 Après avoir agité pendant 2 heures à la température h

-22-

ambiante on mélange le mélange avec une solution de 3,02 g de 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 15 ml cie diméthylsulfoxyde. On agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante sous argon puis on mélange goutte à goutte à 10° avec 10 ml d'acide acétique glacial. On verse alors le mélange réactionnel dans l'eau, on l'extrait avec de 1'éther, on lave l'extrait, on le sèche et on concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'hexane-éther (2:1) et on obtient après cristallisation à partir du chlorure de méthylène-diéthyl-éther-hexane la 6,7-dihydro-5-oxo-3'H-cyclopropa[6,7]-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone pure sous deux formes diastéréoisomériques. L'un des isomères (vraisemblablement la forme 6j3,7(3-dihydro) présente un Pf de 214-216°; [a]jp -105° (dioxanne, c = 0,5). L'autre isomère (vraisemblablement la forme

17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 123 ml d'iso-propanol on ajoute 5»64 ml de lessive de potasse 2 N. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures sous argon à la température ambiante. Aux fins de purification on sépare.par distillation une partie de l'iso-propanol (environ 70 %), puis après refroidissement le ".17 -hydrgxy-^^o^, ^ -s é c o -A-tri nor-17a-pr e gn-6-èn-21-carboxylate /'cristallise sous la forme de cristaux hygr ose opiques incolores. Pf 240-242° (déc.); ■■[a]jp -120,5° (éthanol, c = 0,2).

Exemple 15

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de. la 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(1*î)-dièn- 21,17-carbolactone le 17-hydroxy-5-oxo-

-23-

1,5-sé c o-A-tri nor-17a-pregna-6,9(11)-di èn-21-carb oxy-late de potassium, Pf à partir de 110° (commencement de décomposition); [a]jjp -242° (éthanol, c = 0,2).

Exemple 16

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de la 6-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone le 17-hydroxy-6-méthyl-

5-0X0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium sous la forme d'une mousse fortement hygroscopique, Pf 265-268° (déc.); [a]jp -96° (éthanol, c = 0,5).

Exemple 17

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de la 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(l1)-dièn-21,17-carbolactone le 17-hydroxy-

6-méthyl-5-9x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21-carboxylate de potassium, Pf 160-165° j [ctjjp -230,5° (éthanol, c = 0,2).

Exemple 18

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a,17a-P^egn-6-èn-21,17-carbolactone le 17-hydroxy-5-oxo-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, Pf 256-260°; [a]jp -121,4° (éthanol, c = 0,5).

Exemple 19

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de la 5-oxo-A-tétranor-1Oa,17a-pregn-6-èn-21,17 carbolactone le 17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-10a,17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, Pf 225-230° (déc.); [a]jjp -102° (Dioxanne, c = 0,2).

Exemple 20

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à partir de la 6,7-dihydro-5-oxo-3'ïï-cyclopropa[6,7]-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone le 6,7-dihydro-17-hydroxy-5-oxo-3'E-cyclopropa[6,7]-

-24-

1,5-séc o-A-tri nor-17a-pregn-6-è el-21-carboxylate de potassium, Pf 265-267°; [a]Jp -86° (Dioxanne, c = 0,5).

Exemple 21 .

Par analogie avec l'exemple 14 on obtient à 5 partir de la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone le 17-hydroxy-5-oxo-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium sous la forme d'une substance amorphe, [a]jp -86,4° (méthanol, c = 1).

Exemple 22

10 On met en suspension 5 g de 5-oxo-1,5-séco-A-

trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 20,5 ml de. méthanol et 4,4 ml d'eau. On mélange la suspension goutte à goutte pendant 10 minutes sous argon avec 4,4 ml d'acide thioacétique. Après avoir agité pendant 15 5 heures à la température ambiante, on ne détecte plus aucun produit de départ sur le chromât ogramme en couche mince. On verse alors la solution sur de l'eau glacée, on filtre le précipité et on le recristallise à partir d'un mélange de méthanol et d'eau. On obtient la 7a-20 (acétylthio) -5-0x0.-1,5-séco-A-trinor-17a-pre gnan-21,17-carbolactone de Pf 147-148°; [a]jp -27° (Dioxanne, C = 0,2).

Exemple 25

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à 25 partir de la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-

6,9(1-1Jj^ièn-21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone de Pf 153-154°; [a]Jp -113° (Dioxanne, c = 0,2), ainsi que la 7p-(acétylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-50 trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone de Pf 158-162°; [a]jjp -84,5° (Dioxanne, c = 0,2).

• Exemple 24

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-35 pregn-6-èn-21,17-carbolactone après chromatographie du produit réactionnel sur gel de silice avec de

l'hexane-acétate d'éthyle (4:1) la 7a-(acétylthio)-6a-méthyl-5-oxo-1, 5 -s éc o-A-tri nor-17a-pre gnan-21,17-carbo lactone, Pf 203-205° î [ct]Jp 0° (Dioxanne, c = 0,2)„

Exemple 25

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21,17-carbolactone la 7a-(acétyl-thi 0)-6a-méthyl-5-oxo-1,5-sé c o-A-trinor-17a-pre gn-9(H)-èn-21,17-carbolactone de Pf 207-210°; [a]Jp -7,5° (Dioxanne, c = 0,2).

Exemple 26

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a-17cc-pregn-6-èn-21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 168-169°; [a]Jp -18° (Dioxanne, c » 0,5).

A partir des liqueurs-mères on peut isoler l'isomère 7P»

Exemple 27

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 5-Q3co-A-tétranor-10a-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-5-oxo-A-tétranor-1Oa,17a-pregnan-21,17-carbolactone.

Exemple 28

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 162-165° î Mjp -17>2° (Dioxanne, c = 1).

Exemple 29

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 5-oxo-2,5-séco-A-dinor-17a-pregn-6-èn-" 21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-5-0x0-2,5-séco-A-dinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 194-196°; [a]Jp -9° (Dioxanne, c = 1). &

•26-

Exemple 50

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 6-chloro-5-oxo-1 ,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone la 7a-(acétylthio)-6a-chloro-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 204-209°; [a]Jp -17>3°.

Exemple 51

Par analogie avec l'exemple 22 on obtient à partir de la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone avec de l'acide thiopropionique la 7a-(propionylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan 21,17-carbolactone, Pf 148-149°î [ctjjp -31,1°.

Exemple 52

On maintient pendant 90 minutes à la température ambiante une solution de 3»02 g de 5"-0xo-1,5-séco A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 20 ml d'éthylmercaptan et 2 ml de pipéridine. Aux fins de purification on concentre le solvant sous une pression réduite et on recristallise le résidu à partir de 1'acétone-hexane. On obtient 2,9 S de 7a-(éthylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone pure. Pf 180-181°; [a]§5 -51,9°.

Exemple 55

A une solution de 2 g de 5-°xo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans 40 ml de méthanol et 4 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 2 ml de solution saturée de carbonate de sodium et 1,3 ml d'acétone cyanhydrine. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures tout en agitant. Aux fins de purification on refroidit la solution, on la verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de 1'éther. Les extraits éthérés donnent 2,2 g "de cristaux incolores qui donnent après chromatographie sur gel de silice et cristallisation à partir de l'acétone-hexane la 7a-cyano-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-

S

-27-

17a-pregnan-21,17-carbolactone pure. Pf 240-241°;

[a]£p -5>7°.

Sxemple 54

Par analogie avec l'exemple 1 on fait réagir

5 la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-21,17-carbolactone avec 2,2 équivalents molaires de "brome. On obtient après purification comme dans l'exemple 1, à titre de produit principal, la 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone.

10 Exemple 35

oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone dans un mélange de 30 ml de méthanol et de 4 ml de lessive de soude aqueuse 2 H pendant 7 jours. On dilue 15 alors le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 IT et on l'extrait avec de l'éther-chlorure de méthylène (4:1). On lave les phases organiques avec une solution de sel de cuisine, on sèche sur sulfate de magnésium et on concen-20 tre sous une pression réduite. On chromatographie le résidu sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec du toluène-acétate d'éthyle (19:1)« On isole d'abord comme produit apolaire la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-7-èn-21,17-carbolactone, qui 25 après cristallisation à partir de l'acétone-hexane fond à 153-157°. [a]D = 8,5° (Dioxanne, c = 0,2). A partir des fractions suivantes on obtient le produit de départ qui n'a pas réagi, la 7a-méthoxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 138-

30 142° (à partir de l'éther), [a]^ -12,5° (Dioxanne,

1 5-seco-

c - 0,2) -ainsi que la 7-méthoxy-5-oxô-A-trinor-17<x-V^pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Pf 167-169° (à partir du chlorure de méthylène-éther), [a]D -63° (Dioxanne,

On chauffe au reflux sous argon 1500 mg de 5

c = 0,2)

-28-

Exemple 56

On dissout 2 g de 5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone dans 40 ml d'isopropanol et on mélange avec 3,4-2 ml de solution 2 M" d'hydroxyde de potassium et orjâgite pendant 1 heure dans une atmosphère d'argon. On concentre ensuite la solution en ajoutant'plusieurs fois de l'isopropanol (retrait azéo-tropique de l'eau) et on mélange en agitant fortement avec une quantité 6 fois supérieure d'acétone, puis le sel de potassium précipite. Après refroidissement pendant la nuit à +5° on filtre et on sèche immédiatement sous un vide poussé à 80°„ On obtient ainsi 1,83 g de 17-hydroxy-5-oxo-p-tétranor-17a-pregna-9-,11-dièn-21-carboxylate de potassium, qui a un point de suintement à 169° (puis qui forme une mousse), [a] -113,4-(EtOH 0,5), WA = 292 11m, e = 24950»

De manière analogue on prépare le 17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21-carboxylate de sodium. [a]D -118° (EtOH 0,5 %), W\ = 293 nm, s =22600.

Exemple 57

On dissout 2,6 g de 5-oxo-A-tétranor-17a-pregn-9-èn-21,17-carbolactone dans 39 ml de t-butanol e.t on fait bouillir au reflux avec 2,6 g de chloranile pendant 5 heures dans une atmosphère d'argon. On verse le produit réactionnel refroidi sur de l!eau glacée et on l'extrait à 1'éther. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité 2 fois avec NaOH 0,1 N, puis avec une solution de sel de cuisine. On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec de l'hexane-acétate d'éthyle 2:1. On cristallise le produit brut à partir de l'acétone-isopropyléther. On obtient ainsi la 5-0x0-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone. Pf 122-123°. [ajjp -211° (Dioxanne 0,2), UV A = 289 nm, e = 26200. " ^

-29-

De manière analogue on obtient à partir de la 5-oxo-1}2,3,4,19-pentanor-17a-pregn-9-èn-21,17-carbolactone la 5-0x0-1,2,3,19-pentanor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone. Pf 153-154° (à partir du

5 chlorure de méthylène/éther), UV \ mov = 180 nm,

max e= 27000. [a]D -234° (Dioxanne 0,5 %)•

Exemple 38

On dissout 433 mg cLe- 5-ox°-^-^étranor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone dans 8,7 ml d'iso-10 propanol et 8,7 ml d'eau. On ajoute à la solution

56,4 mg d'hydroxyde de calcium. On agite dans une atmosphère d'argon pendant 2 heures à 50° puis on concentre la solution réactionnelle en ajoutant plusieurs fois de l'isopropanol. Après avoir ajouté de l'acétate 15 d'éthyle on filtre le produit et on.sèche. On obtient ainsi 386 mg de 17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21-carboxylate de calcium.

Exemple 59

On met en suspension 300 mg d'hydrure de li-20 thiumaluminium dans 37>9 ml de tétrahydrofuranne. On y ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g de 5-0x0-a-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone dans 46 ml de tétrahydrofuranne puis on fait bouillir au reflux pendant l'heure sous argon. Tout en refroi-25 dissant on ajoute 2,5 ml d'acétate d'éthyle puis 50 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. Après purification du mélange réactionnel on obtient 1,5 g de j5,17P-dihydroxy-17-(3-kydroxypropyl)-a-tétranorandrosta-9,11-diène brut.

On met en suspension 1,1 g du produit brut 30 ainsi obtenu avec 1,38 g de dichlorodicyanoquinone dans 45,8 ml de dioxanne et on agite sous argon pendant 48 heures à la température ambiante. Aux fins de purification on verse sur un mélange de glace et d'eau et on extrait avec de 1'éther. On lave les extraits jus-35 qu'à neutralité avec une solution de bicarbonate de

-30-

sodium puis avec une solution de sel de cuisine. On chromatographie le produit brut ainsi obtenu sur gel de silice avec de l'hexane-toluène 1:1 puis avec du toluène. La cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane donne 400 mg de 17(3~hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-A-tétranorandrosta-9,11-dièn-5-one sous forme de cristaux jaunâtres de Pf 168-169°. [aJD -170° (Dioxanne 0,2 %). W \ = 292 nm, s = 26000.

Exemple 40

On faut bouillir au reflux 610 mg de 5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-diène-21,17-carbolactone dans 5 ml d'acide thioacétique pendant 5 heures sous argon. Aux fins de purification on verse sur un mélange de glace et d'eau et on extrait à 1*éther. On lave les phases organiques jusqu'à neutralité tout d'abord avec de la lessive de soude 1 N, puis avec de l'eau. Après

•>

séchage avec du sulfate de magnésium et concentration on chromatographie le produit brut avec du toluène-acétate d'éthyle sur 150 g de gel de silice. La fraction éluée tout d'abord se compose d'extraits n'ayant pas réagi. A partir de la deuxième fraction on obtient en cristallisant 2 fois à partir de l'acétone-alcool isopropylique 36 mg de 12|3-(acétylthi o) -5-0x0-A-tétranor-17a-pregn-9-ène-21,17-carbolactone pure Pf 195-198°. [a]D -45° (Dioxanne).

Exemple 41

On dissout 10 g de 1,5-séco-A-trinorandrostan-5,17-dièn-5,5-(éthylèn)acétal dans 168 ml de tétrahydro-furanne et on refroidit à -20° „ On ajoute alors 2,35 ë de fil de fer coupé en petits morceaux puis on verse goutte à goutte pendant 2 heures 36,5 g de 3-bromo-propionaldéhyde-diméthylacétal. On retire alors le bain de refroidissement et on l'agite encore pendant 1 heure, et la température s'élève jusqu'aux environs de la température ambiante. On sépare par filtration le li

thium non utilisé puis on verse la solution sur un mélange-d'eau et de glace et on l'extrait avec de l'é-ther que l'on lave avec une solution de sel de cuisine. On sèche les extraits réunis avec du sulfate de magnésium et on concentre sur un évaporateur rotatif. On obtient ainsi 20 g d'une huile rougeâtre, que l'on utilise ensuite sans plus de purification.

On dissout le produit huileux dans 14-3 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4-7 ml d'eau et 5 g d'acide p-toluènesulfonique et on agite pendant la nuit. Aux fins de purification on verse à nouveau sur de l'eau glacée, on extrait à 1'éther, et on lave jusqu'à neutralité avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau. Après séchage et concentration on obtient 12 g d'une huile rouge brun, que l'on utilise sans plus de purification.

On.dissout le produit brut obtenu au total dans 61 ml d'acétone et 37 ml de dichlorométhane et on l'oxyde avec un excès de réactif de Jones. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de 1'éther, qu'on lave jusqu'à neutralité avec de l'eau. Après séchage avec du sulfate de magnésium et concentration on obtient 10,9 S d'une huile jaune, que l'on chromatographie sur une quantité 100 fois supérieure de gel de silice avec du toluène-acétate d'éthyle. Par cristallisation des fractions correspondantes à partir du chlorure de méthylène-éther on obtient la 5-°xo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone pure. Pf 134—135°, [a]D +7° (Dioxanne 0,2).

Ôn prépare le produit de départ comme suit :

On transforme la 17f3-t-butoxy-1,5-séco-A-trinorandrost-9-èn-5-one par méthylation réductrice en 17(3-t-butoxy-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-one, Pf 128-129° (à partir de 1'éther/hexane).

K

-32-

k

On scinde le t-butyléther avec de l'acide ^ acétique/acide perchlorique. En saponifiant ensuite

T. 3f.T "

£ avec du carbonate de potassium dans le méthanol on obtient la 17P-hydroxy-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-one, 5 Pf 99-100° (à partir de 1'éther/hexane).

La cétalisation donne le 17(3-hydroxy-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-one-éthylènacétal, Pf 168-169° (éther/hexane).

Après l'oxydation avec le chlorochromate de 10 pyridinium on obtient le 1,5-séco-A-trinorandrostan-5,17-dion-5-(éthylènacétal), Pf 140-141° (à partir du chlorure de méthylène/hexane).

Exemple 42

Par analogie avec l'exemple 39 on obtient à 15 partir de la 5-°xo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-

21,17-carbolactone la 17P-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-1,5-séco-A-trinorandrost-6-èn-5-one. Pf 169-171°

(crist. à partir de l'acétone). UV A= 231 nm, S = 8170 [a]p25 -90° (Dioxanne 1,0%). 20 Exemple 45

On dissout 2,5 g de 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone et 14,77 S bromure de triphénylméthylphosphonium dans 50 ml de diméthyl-sulfoxyde et on mélange à la température ambiante sous 25 argon pendant 10 minutes avec une solution de 4,64 g de tert-butoxylate de potassium dans 50 ml de diméthyl-sulfoxyde. Au bout de 15 minutes on amène le mélange à pE 2 à 3 en refroidissant avec de l'acide chlorhy-drique 6 N et on agite encore pendant 30 minutes. On 30 verse ensuite sur de la glace et on extrait avec de

1'éther, que l'on lave jusqu'à neutralité avec une solution de sel de cuisine. Après séchage avec du sulfate de magnésium et concentration on obtient 11 g d'huile jaune, que l'on chromatographie sur 500 g de 35 gel de silice avec du toluène/acétate d'éthyle 19:1.

-35-

On obtient ainsi 650 mg de 1,2-séco-A-dinor-17a-pregna-2,6-dièn-21,17-carbolactone, qui cristallise à partir du méthanol. Pf 175-176°, W ÀmQV 232 nm, £ = 22000,

IucLX.

[a]D -64° (Dioxanne 0,2).

5 Exemple 44

On obtient la 5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone, 150-151»5° (à partir du chlorure de méthylène/éther), [a]^ -40° (dioxanne 0,5 °/o) à partir du 1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-èn-10 5,17-dion-cyclique-5-(éthylènacétal) de manière analogue à l'exemple 41.

On prépare le produit de départ comme suit : On méthyle la 17(3-t-butoxy-1,5-séco-A-trinoran-drost-9-èn-5-one dans le t-butanol avec du t-butylate 15 de potassium et de l'iodure de méthyle. On peut alors obtenir selon les conditions employées la 17P-t-butoxy-1,5-séco-A-trinorandrost-9(l1)-én-5-one, Pf 118° (à partir du chlorure de méthylène/éther) ou la 17f3-t-butoxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(l1)-én-5-one, 20 Pf 147-148° (à partir du chlorure de méthylène/éther) comme produit principal.

Le clivage du t-butyléther avec de l'acide acétique/acide perchlorique suivi par une saponification avec du carbonate de potassium dans le méthanol 25 donne la 17P-hydroxy-1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-én-5-one, Pf 119-120° (à partir de l'acétone-hexane).

La cétalisation puis l'oxydation avec le chlorochromate de pyridinium donnent le 1,5-séco-A-tri norandro st -9 ( 11 ) -én-5 » 17 -di on-5 - ( é thyl è nac é tal ) , 30 Pf 171-1730 (à partir du chlorure de méthylène/acétone).

Exemple 45

Par analogie avec l'exemple 41 on obtient à partir du 6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-5»17-dion-5-(éthylènacétal) la 6a-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-55 trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, Pf 187-188°

-34-

(à partir du chlorure de méthylène/hexane), [a]^ +3° (Dioxanne 0,5)»

On prépare le produit de départ comme suit : On méthyle la 17(3-t-butoxy-1,5-séco-A-trinoran-drostan-5-one avec le diisopropylamidure de lithium-iodure de méthyle. On obtient la 17P-t-butoxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-one, Pf 140-141°.

le clivage du t-butyléther avec de l'acide acétique/acide perchlorique suivi par une saponification donne la 17(3-hydroxy-5a-méthyl-1,5-séco-A-trinor-androstan-5-one, Pf 124-125°» à partir de laquelle par cétalisation on obtient le 17(3-hydroxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-on-éthylèneacétal, Pf 192-193°.

Par oxydation avec le réactif de Jones on obtient enfin le 6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-, 5»17-^ioil-5-(éthylèn—acétal).

Exemple 46

Par analogie avec l'exemple 41 on obtient à partir du 6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-èn-5,17-dion-5-(éthylèneacétal) la 6a-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinorpregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone, Pf 173-175° (à partir du chlorure de méthylène/éther), [a]D -41° (Dioxanne 0,5).

On prépare le produit de départ comme suit : A partir de la 17|3-t-butoxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(l1)-èn-5-one on obtient par clivage du t-butyléther avec de l'acide acétique/acide perchlorique puis saponification, avec une solution méthanolique d'hydroxyde de potassium la 17(3-hydroxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(l1)-èn-5-one, Pf 90-92°, puis à partir de cette cétone, par cétalisation, le l7P-hydroxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinoran-drost-9(l1)-èn-5-one-éthylènacétal. Pf 180-182°.

L'oxydation de Jones donne le 6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-èn-5,17-dion-5-(éthylèn-acétal), Pf 128-129°.

-35-

Bxenrple 47

Par analogie avec l'exemple 1 on obtient à partir de la 5-oxo-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17ay -pregnan-21,17a-carbolactone la 5-0x0-1,5-séco-D-homo-A-5 trinor-17a-pregn-6-èn-17a-carbolactone (Isomère A). Pf 227-228° (à partir de l'acétone/liexane). UV A = 229 nm, s = 9300. [a]D -113° (Dioxanne 0,2 %) ainsi que, comme sous-produit la 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17a f -pregn-6-èn-21,17a-carbolactone (Iso-10 mère A).

A partir de l'isomère B correspondant on obtient la 5-0x0-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17aY -pregn-6-èn-17a-carbolactone, (isomère B), Pf 167-168° (à partir de l'acétone/hexane), UV A = 229 nm, e = 9900, 15 [cOD "92° (Dioxanne 0,2) ainsi que comme sous-produit la 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17a "f -pregn-6-èn-21,17a-carbolactone (Isomère B), Pf 190-191° (à partir de l'acétone/hexane), UV A = 254 nm, a = 7800, [a]D -10° (Dioxanne 0,2).

20 On prépare le produit de départ, la 5-0x0-1,5-

séco-D-homo-A-trinor-17a 1 -pregnan-21,17a-carbolactone, comme suit :

p

On transforme le 1,5-séco-A-trinorandrostan-5, 17-dion-5-(éthylènacétal) avec du méthoxysulfate de 25 triméthylsulfonium et du t-butylate de potassium dans le diméthylformamide, en spiro[oxiran-2,17'(bêta 1)-[1,5]séco-A-trinorandrostan]-51-on-éthylènacétal, Pf 131-134° (Méthanol).

La réaction avec de l'ammoniac donne le 17-30 (aminométhyl)-5,5-(éthylènedioxy)-1,5-séco-A-trinoran-drostan-17(3-ol, Pf 193-196° (produit brut), à partir duquel par extension du noyau selon Tiffencan-Demjanow, le 1,5-séco-A-trinor-D-homo-androstan-5,17a-dion-5-(éthylènacétal), Pf 137-138° (acétone/hexane)c

-56-

A partir de ce corps on obtient par une réaction de Grignard au lithium avec du 5-bromopropional-déhyde-diméthylacétal, clivage des deux acétals avec de l'acide acétique aqueux et oxydation de Jones les 5 deux lactones diastéréoisomériques 5-°x°-1j5-séco-D-homo-A-trinor-17a "f -pregnan-21,17a-carbolactone;

Isomère A, Pf 200,5-201° (à partir de l'acétone/hexane),

[ajp +28° (Dioxanne 0,5 °/S).

Isomère B, Pf 222-225° (à partir de l'acétone/hexane), 10 [a]D +24° (dioxanne 0,5 %)•

Exemple 48

On dissout 5 g de 5(3-hydroxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-én-17-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute sous argon 1,25 g 15 de morceaux de fil de lithium dégraissé. On verse alors goutte à goutte à environ -25° pendant 2 heures 21,5 g de 5-bromopropionaldéhyde-diméthylacétal. Après la fin de l'addition on agite encore pendant 1 heure à cette température, puis on retire le bain de refroi-20 dissement et on agite encore pendant 1 heure, et la température monte.jusqu'à environ 20°« le traitement habituel donne 8,4 g d'huile que l'on transforme directement.

On dissout tout le produit brut ainsi obtenu 25 (8,4 g) dans 30 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 12,7 ml d'eau. Après avoir laissé reposer pendant la nuit on purifie. On obtient 6,9 g de produit brut.

On dissout tout le produit brut obtenu dans 50 40 ml d'acétone et on l'oxyde à la température ambiante avec 10 ml de réactif de Jones. On chromatographie le produit brut (7,1 g) sur 700 g de SiO^ avec du toluène-acétate d'éthyle. On rassemble les fractions correspondantes et on les cristallise à partir de l'acétone-55 hexane. On obtient ainsi la 6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-

S

-37-

séco-A-trinor-17a-pregn-9(l1 )-èn-21,17-carbolactone pure de Pf 139-141°, [a]D -109° (Dioxanne 0,15).

On prépare le produit de départ comme suit :

On méthyle la 17(3-t-butoxy-6a-méthyl-1,5-séco-5 A-trinorandrost-9(l1)-én-5-one avec du diisopropylami-dure de lithium/iodure de méthyle pour donner la 17P-t-butoxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-9(11)-én-5-one, Pf 93,5-95>5°.

La réduction par l'hydrure de lithiumalumi-10 nium donne le 17p-t-butoxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinorandr ost-9 (11) -èn-5P-ol, Pf 163-164°.

L'acétylation avec la pyridine/anhydride acétique à une température plus élevée donne l'acétate de 17p-t-butoxy-6,6-diméthyl-1,5-s é c o-A-tri norandro st-15 9(l1)-èn-5P-ol, Pf 129-130°.

Le clivage du t-butyléther avec de l'acide acétique/acide perchlorique suivi par la saponification avec du carbonate de potassium dans le méthanol donne le 5P~acétoxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinorandrost-20 9(11) -én-17j3-ol. Pf 134-135°.

L'oxydation de Jones donne la 17-cétone 5(3-acétoxy-6,6-diméthy1-1,5-séco-A-trinorandrost-9(l1)-èn-17-one que l'on saponifie encore en la faisant bouillir dans la lessive de potasse méthanolique pour 25 donner la 5P-kydroxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-tri-norandrost-9(11)-én-17-one. Pf 175-175i5°.

Exemple 49

Par analogie avec l'exemple 36 on obtient à partir de la 6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-30 pregn-9(l1)-èn-21,17-carbolactone le 17-hydroxy~6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séc o-A-tri nor-17a-pregna-9(11)-èn-21-carboxylate de potassium, Pf 261-263°> [aJD -67° (EtOH, c = 0,5 %).

-38-

Exemple 50

Par analogie avec l'exemple 48 on obtient à partir de la 5P-&ydroxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-tri-norandrostan-17-one la 6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone. Pf 126-129° (à partir de l'acétone/hexane), [a]D -58° (Dioxanne c = 0,2).

On prépare le produit de départ comme suit :

On méthyle la 17p-t-butoxy-6a-méthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-5-one avec du diisopropylamidure de lithium/iodure de méthyle pour donner la 17(3-t-but oxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinor-androstan-5-one, Pf 123-124°.

La réduction de la 5-cétone avec du borohydrure de sodium suivie par une acétylation donne le 5P-acé-t oxy-17 (3-t-but oxy-6,6-dimé thyl -1,5 -s é c o -A-tr inor andr os-tane, Pf 117-118°.

Le clivage du t-butyléther suivi par un traitement avec du carbonate de potassium dans le méthanol conduit au 5p-acétoxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinor-androstan-17P-ol, Pf 149-151°. .

L'oxydation de Jones donne la 5P-acétoxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinorandrostan-17-one, Pf 132-133° à partir de laquelle par saponification on obtient la 5P-^ydroxy-6,6-diméthyl-1,5-séco-A-trinoran-drostan-17-one, Pf 183-184°.

Exemple 51

Par analogie avec l'exemple 48 on obtient à partir de la 6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone le 17-hydroxy-6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21-carboxylate de potassium, Pf 274-284° (isopropanol), [aJD -38° (méthanol 0,5 $).

Exemple A

Un comprimé destiné à l'administration orale

-39-

peut avoir la composition suivante : Substance active, par ex. 5-0x0-5,10-séco-A-tétranor-17a-presna-9 *11-dièn-

21 ,17-carbolactone 25 mg

5 Amidon de mai's 100 mg

Lactose 50 mg

Polyvinylpyrrolidone 15 tog

Stéarate de magnésium 2 mg

Exemple B

10 Une capsule destinée à l'administration orale peut avoir la composition suivante :

Substance active, par ex.,5-0x0-5,10-séco-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-

. 21,17-carbolactone 25 mg

15 Amidon de mais 125 mg

Lactose 125 mg

Claims

—4-0—

- bev3hdicati0ns -

1 - Procédé de préparation de deA-stéroi'des de formule

10

15

20

25

50

55

(ch2)2z

A O

où E et B représentent un hydrogène ou un alcoyle inférieur; B^ un hydrogène, un méthyle ou un halogène;

h "T

E un hydrogène ou, si E^ est un méthyle, un hydrogène ou un méthyle; E^ un hydrogène, un cyano, un alcoxy inférieur, un aryl-alcoyle inférieur ou un radical SE^; ou E^ et E^ ensemble un méthylène ; E^ un hydrogène ou ■ un acylthio; R? un acyle, un alcoyle ou un aralcoyle; Z un oxo ou un méthylène; Y un hydrogène; Z un hydroxy-méthyle ou un groupe -COA; A un hydroxy; ou Y et A ensemble une liaison 0-C; n vaut 0 ou 1 et les liaisons pointillées des noyaux sont facultatives; où chaque noyau doit contenir au plus une double liaison; le noyau B est insaturé en 9(10) lorsque le noyau 0 est insaturé en 11(12); au moins un radical E^ ou B^ est c il un hydrogéné; Rr est un hydrogène lorsque R est un méthyle; E^ est un hydrogène ou ~R? et B^ sont ensemble un méthylène, et B^ est un hydrogène, lorsque Z est un carboxy; B^ est un hydrogène, un méthyle ou un halo-

IL

gène et E est absent lorsqu'il y a une double liaison en 6(7) ou en 7(8); la double liaison 6(7) et 11(12)

est

6 1

est saturée lorsque E est un acylthio; et b

*>1;i;-41-;10;15;absent et R est un alcoyle inférieur, lorsqu'il y a une double liaison en 9(10), les noyaux C et D sont saturés, n vaut zéro,;caractérisé en ce que a) dans un composé de formule;II;20;25;50;35;8;on oxyde le groupe OR en groupe oxo; ou b) on déshydrogène un composé de formule;2>n la ou l'acide correspondant ou un de ses sels en position 6(7) ou 7(8); ou c) on halogène un composé de formule;-42-;10;Ib ou l'acide correspondant ou un de ses sels; ou d) on fait réagir un composé de formule;15;20;25;le ou;30;35;(ch2)2ch2oh;Id;-43-;avec un composé R^SH, un alcanol inférieur, un aryl alcanol inférieur ou l'acide cyanhydrique; ou e) on fait réagir un composé de formule;0;le ou;(GH2)2CH20H;If avec un composé E^SH; ou f) dans un composé de formule;-44-;10;CH2)n is;15;20;25;ou sur l'acide correspondant ou son sel, on fixe un groupe méthylène sur lgdouble liaison 6(7); ou g) on soumet à une réaction de Wittig un composé de formule;Ih;'ï jt" & *

l'acide correspondant ou un de ses sels avec un composé 30 de méthylène-phosphonium; ou h) dans un composé de formule

-45-

0

on ouvre le noyau lactone, ou i) dans un composé de formule I, où Z représente le groupe COA, on réduit ce groupe en groupe hydroxy-méthyle;

. 1 2 5 4

ou dans les formules ci-dessus E , R , R , R , X, n et les liaisons pointillées qui se trouvent sur les noyaux ont la signification donnée ci-dessus et où E représente un hydrogène ou un alcoyle.

2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare des deA-stéroi'des de formule

OY

où e'' , E2, E^, E^, A, Y, n et les liaisons pointillées ont la signification donnée dans la revendication 1.

-46-

3 - Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on prépare des deA-stéroi'des de a o formule I ou 1-1, ou au moins un radical E ou E est un alcoyle inférieur.

4 - Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé ôn ce qu'on prépare des deA-stéroi'des de formules I ou 1-1, où les noyaux B et C sont insaturés.

5 - Procédé selon l'une des revendications 1, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on prépare des deA-stéroi'des de formule I où Z est un hydroxyméthyle.

6 - Procédé selon la revendication 1, caracté risé en ce qu'on prépare la 5-0x0-5,10-séco-A-tétranor 17a-pregna-9,11-dièn-21,17-carbolactone.

7 - Procédé selon la revendication 1, caracté risé en ce qu'on prépare les 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 6-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 5-0x0^1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21,17-carbolactone , 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-

7,9(11)-dièn-21,17-carbolactone, 5-0x0-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 6-bromo-5-oxo-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 5-0x0-2,5-séco-A-dinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 6-bromo-5-oxo-2,5-séco-A-dinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone , 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 6-méthyl-5-oxo-1,5-séco A-tri nor-17a-pr e gna-6,9(H) -di è n -21,17 -c arb o 1 ac t one, 5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone , 6-bromo-5-oxo-3,5-séco-A-nor-1Oa,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 5-0x0-5,1O-séco-A-tétranor-10a,17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 6-chloro-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-6a-bromo-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 6-bromo-17-hydroxy-5-0x0-

1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, 6-chloro-17-hydroxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, 6,7-di-hydro-5-oxo-3'H-cyclopropa[6,7]-1,5-séco-A-trinor-17a-5 pregn-6-èn-21,17-carbolactone, Acide 17-hydroxy-5-oxo-1j5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylique, 17-hyàroxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(H)-dièn-21-carboxylate de potassium, 17-hydroxy-6-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate 10 de potassium, 17-hydroxy-6-méthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-6,9(11)-dièn-21-carboxylate de potassium, 17-hydroxy-5-oxo-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, 17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-1Oa,17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de 15 potassium, 6,7-dihydro-l7-hydroxy-5-oxo-3,H-cyclopropa-[6,7]-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, 17-hydroxy-5-oxo-3,5-séco-A-nor-17a-pregn-6-èn-21-carboxylate de potassium, 7a-(acétylthio), 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 20 7a-(acétylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone, 7p-(acétylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-6a-métbyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-6a-méthyl-25 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-5-0x0-3,5-séco-A-nor-10a,17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-5-oxo-A-tétranor-10a,17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-5-oxo-3»5-séco-A-nor-17a-pregnan-21,17-30 carbolactone, 7a-(acétylthio)-5-0x0-2,5-séco-A-dinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(acétylthio)-6a-chloro-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(propionylthio)-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 7a-(éthylthio)-35 5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone,

-48-

10

15

20

35

7a-cyano-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone , 5-°xo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-7-èn-21,17-carbolactone, 7a-méthoxy-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone et 7-méthoxy-5-oxo-A-trinor-17a-pregn-6-èn-21,17-carbolactone, 17-hydroxy-5-oxo-17-tétranor-17a-pregna-9,11-di èn-21-carboxylate de potassium,

17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21-carboxylate de potassium,

17-hydroxy-5-oxo-A-tétranor-17a-pregna-9,11-dièn-21-carboxylate de calcium,

17p-hydroxy-17-(3-h.ydroxypropyl)-A-tétranorandrosta-9,11-dièn-5-one,

12|3 - ( ac é ty 1 thi o ) -5 -oxo -A-t é tran or-17a-pr e gn-9-è ne -21,17-carbolactone,

5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone, 17P-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-1,5-séco-A-trinoran-drost-6-èn-5-one,

5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone ,

6a-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregnan-21,17-carbolactone,

6a-méthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinorpregn-9(11)-èn-21,17-carbolactone ,

5-0x0-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17a ^ -pregn-6-èn-17a-carbolactone,

6-bromo-5-oxo-1,5-séco-D-homo-A-trinor-17a -pregn-6-èn-21,17a-carbolactone,

6y6-diméthyl-5-oxo-1,5-séco-A-trinor-17a-pregn-9(l1)-èn-21,17-carbolactone,

17-hydroxy-6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-séco-A-trinor-17a-pregna-9(11)-èn-21-carboxylate de potassium,

6,6-dimé thyl-5-oxo-1,5-s éc o-A-trinor-17a-pre gnan-21 ,17-carbolactone,

17-hydroxy-6,6-diméthyl-5-0x0-1,5-s éc o-A-trinor-17a-

î

■(

-49-

pregnan-21-carboxylate de potassium.

8 - Procédé de préparation de préparations pharmaceutiques, en particulier destinées à être utilisées comme agents antagonistes de l'aldostérone, caractérisé en ce qu'on amène un deA-stéroi'de de formule I ou un sel d'acides carboxyliques de formule I sous une forme de préparation galénique.

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