MC1333A1

MC1333A1 - Derives de quinazoline

Info

Publication number: MC1333A1
Application number: MC801458A
Authority: MC
Inventors: W Nason
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-07-09
Filing date: 1980-07-07
Publication date: 1981-04-21
Also published as: AR226854A1; IE801412L; ES8207155A1; SG20887G; PT71512B; NO154426C; IL60514A0; YU176680A; EP0023594B1; NZ194259A; NO154426B; FI74279C; ES8106302A1; HU184797B; FI802195A7; YU42348B; PH16413A; AU6024480A; NO802056L; DK150483C

Description

V

V *<

1

La présente invention concerne des dérivés d'acide trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque de formule générale

10

15

20

25

30

dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, cyclo-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, un halogène, un groupe (alcoyl inférieur)thio,(aleoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur) sulfonyle,di-(C^-Cy)alcoyl-îKCHg^-O-, hydroxy-alcoxy inférieur, trifluorométhyle, nitro, amino, mono(alcoyl inférieur)ami-no ou di(alcoyl inférieur)amino, R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, di-(C1-C^)alcoyl-N(CH2)n- 0-ou di-(C^-C^)alcoyl-N(CH2)£NH- et n représente un nombre entier de 2 à 7; et quand R représente un groupe hydroxy, leurs sels avec

1

des bases pharmaceutiquement acceptables et quand R représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur)-amino, di(alcoyl inférieur)amino ou di-(C1-C7)alcoyl-N(CH0)v,-

2 * / d Xi

0- et/ou R représente un groupe di-(C1-Cy)alcoyl-N-(CHgJn-O- ou di-(C1-Cj)alcoyl-N(CH2)n-NH7 leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Les nouveaux dérivés d'acide trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque de formule générale X sont utiles comme agents dans le traitement et la prévention de réactions allergiques.

2

Telle qu'utilisée dans la présente description, l'expression "alcoyle inférieur" désigne des groupes alcoyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée ayant de 1 à 7, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone,' par 5 exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,

t-butyle, néopentyle, n-pentyle, n-heptyle, etc. L'expression "alcoxy inférieur" telle qu'utilisée ici désigne un groupe alcoxy dans lequel le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthoxy, 10 éthoxy, propoxy, pentoxy, etd. L'expression "(alcoyl inférieur)thio" désigne un groupe alcoylthio dans lequel le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, pentyl-thio, etc. L'expression "(alcoyl inférieur)suifinyle" 15 désigne un groupe alcoylsulfinyle dans lequel le groupe alcoyle inférieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthylsulfinyle, éthylsulfinyle, etc... l'expression "(alcoyl inférieur) sulfonyle" désigne un groupe alcoylsulfonyle dans lequel le groupe alcoyle infé-20 rieur est tel que décrit ci-dessus, par exemple méthyl-sulfonyle, éthylsulfonyle, etc. Par l'expression "cy-cloalcoyle inférieur" telle qu'utilisée dans la présente description, on désigne un groupe cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cy-25 clopentyle, cyclohexyle, etc. Le terme "halogène" englobe les quatre formes fluor, chlore, brome et iode.

L'expression "hydroxy-alcoxy inférieur" désigne un groupe alcoxy inférieur tel que décrit ci-dessus dans lequel un atome d'hydrogène est remplacé par un 30 groupe hydroxy, par exemple 2-fciydroxy-éthoxy, 2-hydroxy-propoxy, etc.

L'expression "mono(alcoyl inférieur)amino" englobe des résidus tels que méthylamino, éthylamino, isopro-pylamino, etc. L'expression "di(alcoyl inférieur)amino" 35 englobe des résidus tels que diméthylamino, diéthylamino,

S

V.

3

méthyl-éthylamino, di-isopropylamino, etc.

Des exemples de "di-(C.j-Cy )alcoyl-N(CH2)n-0-"

sont des résidus, tels que diméthylamino-éthoxy, diéthyla-mino-éthoxy, diisopropylamino-butoxy, dipropylamino-5 éthoxy, etc. Des exemples de "di-(C.j-C^)alcoyl-N(CH2)n-NH-" sont des résidus tels que diméthylamino-éthylamino, diéthylamino-éthylamino, éthyl-méthylamino-éthyla-mino, diisopropylamino-éthylamino, etc.

Selon un aspect préféré, l'invention comprend 10 des composés de la formule générale I dans laquelle

-I

R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoy-le inférieur, alcoxy inférieur ou (alcoyl inférieur)thio.

Des composés particulièrement préférés de la formule générale I sont ceux dans lesquels R^ représen-15 te un groupe alcoyle inférieur ou (alcoyl inférieur)thio et R représente un groupe hydroxy ou di-(C^-Cy)alcoyl-N(CH2)n-NH-. D'autres composés particulièrement préférés selon la présente invention sont ceux dans les-quels R représente un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur

2

20 et R représente un groupe hydroxy. Les composés de formule générale I dans laquelle R^ représente un groupe

✓ 2

(alcoyl inférieur)suifinyle et R représente un groupe hydroxy sont également préférés. Selon un autre aspect préféré, l'invention comprend des composés de formule 25 générale I dans laquelle R représente un groupe hydroxy.

Des composés particulièrement préférés selon la présente invention sont les suivants:

acide trans-3-(6-éthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl )-2-propénoïque;

30 acide trans-3-/6-méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-

3-yl?-2-propénoïque ;

chlorhydrate de 2-(diéthylaraino)éthylamide d'acide trans-3- (6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-J3-yl) -2-prope-nolquey

35 acide trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-

V

3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6—hydroxy-r4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque et acide trans-3-/6-(méthylsulfinyl)-4-oxo-4H-qui-5 nazolin-3-yl7-2-propénoïque;

D'autres composés préférés selon la présente invention sont les suivants:

acide trans-3-(6—éthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl )-2-propénoïque;

10 acide trans-3-(6-n-propoxy-4-oxo-4H-quinazolin-

3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-n-butoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-méthy1-4-oxo-4H-quinazolin-3-15 yl )-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-éthyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-n-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïquej 20 acide trans-3-(6-n-butyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-

yl)-2-propénoïquej acide trans-3-(6-bromo-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl )-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-fluoro-4-oxo-4H-quinazolin-3-25 yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-nitro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-amino-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl )-2-propénoïque;

30 acide trans-3-(6-diméthylamino-4-oxo-4H-quinazo-

lin-3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-trifluorométhyl-4-oxo-4H-quina-zolin-3-yl)-2-propénoïque;

acide trans-3-(6-t-butyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-35 yl)-2-propénoïque; t

5

acide trans-3-(6-isobutyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoï que r et acide trans-3-(6-sec-butyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

Selon la présente invention, les composés de formule générale I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides et avec des bases peuvent être préparés par un procédé selon lequel;

a) pour préparer un composé de formule générale

10

15

la

1 1

dans laquelle R représente un groupe alcoyle infé-20 rieur, cyclo-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, un halogène, un groupe (alcoyl inférieur)tftio, (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, trifluoromé thyle, di(alcoyl inférieur)-amino ou di-(C1-C7)al-

pi 'i coyl-N(CH2)n-0-, R représente un groupe alcoxy infé-25 rieur, di-(C.j-C^)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-(C1-C^)alcoyl-N(CH2)n-NH- et n représente un nombre entier de 2 à 7, on fait réagir un composé de formule générale

30

35

S

6

1 1

dans laquelle R , a la signification indiquée ci-dessus avec un dérivé d'acide 3-chloroacrylique de formule générale

0

Il 21

C1CH=CH-C-R 1

III

10

15

21

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de formule générale lb

20

25

-I

dans laquelle R a la singification indiquée ci-dessus, on hydrolyse un composé de formule générale

Q O

OR22

le

22

dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur

1

et R a la signification indiquée ci-dessus, ou c) pour préparer un composé de formule générale

30

O

7

10

12 ' ✓

dans laquelle R représente un groupe (alcoyl inférieur)

sulfinyle o.u alcoyl inférieur) sulf.onyle), on oxyde un composé de formule générale

O

\e

13

dans laquelle R représente un groupe (alcoyl inférieur) thio, ou d) pour préparer un composé de formule générale

15

20

25

39

35

if

2o dans laquelle R représente un groupe di-ÇC-j-C,, Jalcoyl-^^n""0" ou dl-(c-|-C7)alcoyl-N(CH2)n-NH- et R et n ont les significations indiquées ci-dessus, on traite un dérivé actif d'un acide de formule générale te dans laquelle R-'"' a ]_a signification indiquée ci-dessus avec un alcanol de formule générale

IV

di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-OH

S

8

ou avec une aminé de formule générale di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-NH2 V

formules dans lesquelles n a la singification indiquée ci-dessus, ou e) pour préparer un composé de formule générale

ïh pu ,

dans laquelle R represente un groupe di-(C..-C7)alcoyl-

1 '

N(CH2)n-0- et R et n ont les significations indiquées ci-dessus, on traite un acide de la formule générale Ib ci-dessus avec un halogénure de formule générale di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-X VI

dans laquelle X représente un halogène et n a la signification indiquée ci-dessus, ou f) pour préparer un composé de formule générale dans laquelle R représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur)amino, hydroxy ou hydroxy-alcoxy inférieur 21

et R a la signification indiquée ci-dessus, on élimine un groupe protecteur dans un composé de formule générale

20

35

1 R

dans laquelle R représente un groupe protégé amino,

10 mono(alcoyl inférieur)amino, hydroxy ou hydroxy-alcoxy inJ et

21

inférieur et R a la signification indiquée ci-dessus g) si on le désire, on transforme un composé

de formule générale I dans laquelle R représente un

15 groupe hydroxy en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base, ou on transforme un composé de formule

1 ✓

générale I dans laquelle R représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur)amino, di-(ai:coyl inférieur)amino p

ou di-(C-j-Cy)al.coyl-N(CH2)n-0- et/ou R représente un groupe di-(C.j-C7)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-CC-j-C^Jalcoyl-

N(CH0)-NH- et n a la signification indiquée ci-dessus en aL n . >

un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.

Selon le mode de mise en oeuvre a) du procédé, on peut préparer un composé de formule générale la en 25 faisant réagir un composé de formule générale II avec un dérivé d'acide 3-ohloro-acrylique de formule générale III.

La N-3-alcoylation d'un composé de formule II avec un composé de formule III, qui peut être dans la 30 configuration trans, c'est-à-dire

Cl H

llla

H \or21

10

ou dans la configuration cis, c'est-à-dire

H H

\=d I ! I b a \or21

O 1

R ayant dans ces formules la signification indiquée ci-dessus, ou un mélange de ces configurations, peut 10 être effectuée en présence d'une base, par exemple un carbonate de métal alcalin comme du carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin comme de l'hydrure de sodium, ou un hydroxyde de métal alcalin comme du méthylate de sodium. La N-3-alcoylation peut être con-15 duite à une température comprise entre 25°C environ et 100°C environ en utilisant un solvant comme du di-méthylformamide, de l'acétone ou du diméthylsuifoxydé. Quand la base est du méthylate de sodium, on peut utiliser comme solvant un alcanol inférieur comme le méthanol, 20 De préférence, la base est du carbonate de potassium, le solvant est de l'acétone et la température de réaction est la température de reflux du mélange. Selon un autre mode de mise en oeuvre préféré, la base est de l'hydrure de sodium, le solvant est du diméthylfor-25 mamide et la température de réaction peut varier de la température ambiante à 100°C environ, des températures d'environ 50°C étant' préférées.

Selon le mode de mise en oeuvre b) du procédé, on peut préparer un composé de formule générale Ib en 30 hydrolysant un composé de formule générale le. Cette réaction peut être conduite avec un acide minéral comme l'acide chlorhydrique dans un solvant comme l'eau ou l'acide acétique, de préférence à la température de reflux du solvant choisi.

Selon le mode de mise en oeuvre c) du procédé,

11

pour obtenir un composé de formule générale Id dans 1 ?

laquelle R est un groupe (alcoyl inférieur)suifinyle, on peut oxyder le composé (alcoyl inférieur)thio ci-dessus de formule générale le selon des procédés connus, 5 par exemple avec un métaperiodate de métal alcalin comme le métaperiodate de sodium, de préférence à la température ambiante. Pour obtenir un composé de formule gé-

12

nérale Id dans laquelle R est un groupe (alcoyl inférieur) sulfonyle, on peut oxyder le composé (alcoyl 10 inférieur)thio ci-dessus de formule générale le selon des procédés connus, par exemple avec de l'eau oxygénée en présence d'un acide alcanoïque inférieur comme l'acide acétique, de préférence à une température comprise entre SO^C environ et 100°C environ. 15 Ces étapes d'oxydation peuvent aussi être con duites selon d'autres procédés bien connus, par exemple avec un acide m-chloro-perbenzoïque dans un hydrocarbure halogéné, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc., ou avec de l'acide peracétique de préfé-20 rence dans de l'acide acétique.

Selon le mode de mise en oeuvre d) du procédé, on peut préparer un composé de formule générale If en traitant un dérivé actif d'un acide de formule générale Ig avec un alcanol de formule générale IV ou avec 25 un aminé de formule générale V. L'acide libre de formule Ig peut être activé par des agents tels que le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N-carbonyldiimidazole, l'anhydride d'acide trifluoroacétique, le chlorure d'acide p-toluènesulfonique, le chlorure d'acide mésitylè-30 nesulfonique, etc. Un dérivé d'acide actif préféré est le chlorure d'acide correspondant que l'on peut préparer en traitant l'acide libre de la formule générale. Ig avec -'Un excès de chlorure de thionyle ou d'un compose du~meme genre, selon des procédés bien connus. 35 Le chlorure d'acide correspondant peut être traité en

12

suite avec un composé de formule générale IV (par exemple le 2-diéthylamino-éthanol) ou V (par exemple la 2-diéthylamino-éthylamine ou la 2-diisopropylamino-éthyl-amine) dans un solvant organique inerte, par exemple dans un hydrocarbure comme le benzène, le toluène, etc., dans un éther comme le tétrahydrofuranne, le diméthoxy-éthane, etc., ou dans du diméthylformamide, etc., dans un large intervalle de températures de préférence à la température ambiante.

Selon le mode de mise en oeuvre e) du procédé, on peut préparer un composé de formule générale Ih en traitant un acide de formule générale Ib avec un composé de formule générale VI. On peut conduire cette réaction en chauffant un acide de formule générale Ib et un halogénure de formule générale VI (par exemple du chlorure de 2-diéthylamino-éthyle) dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool comme l'alcool isopropylique ou un alcool du même genre, de préférence à la température de reflux du solvant choisi.

Selon le mode de mise en oeuvre f) du procédé, on peut préparer un composé de formule générale Ii en éliminant un groupe protecteur dans un composé de formule générale VII. Des groupes protecteurs préférés sont ceux qui peuvent être éliminés dans des conditions modérées, par exemple des éthers tels que des oxydes de tétrahydropyranyle, des oxydes de méthoxyéthoxymé-thyle, etc.,ou des oxydes de silyle comme l'oxyde de triméthylsilyle, 11 oxyde de t-butyl-diméthyl-silyle,

etc.

Les conditions de réaction nécessaires pour ce mode de mise en oeuvre du procédé, qui dépendent évidemment du groupe protecteur utilisé, sont bien connues de l'homme de l'art.

Les groupes protecteurs mentionnés ci-dessus peuvent être éliminés, par exemple, avec un acide halo-

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génhydrique, comme l'acide chlorhydrique, à une température comprise entre la température ambiante environ et la température de reflux, de préférence à la température de reflux.

5 Selon le mode de mise en oeuvre g) du procédé,

les composés de formule générale I, dans laquelle R représente un groupe hydroxy, forment des sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de telles bases sont des hydroxydes de métaux alcalins, 10 comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc., des hydroxydes de métaux alcanino-terreux, comme l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de baryum, etc., des alcoolates de métaux alcalins, comme l'éthanolate de sodium, l'éthanolate de potassium, etc., des bases 15 organiques comme la pipéridine, la diéthylamine, la N-méthylglucamine, la N-(2-aminoéthyl-glycine), etc.

Les composés de formule générale I, dans laquelle R** représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur)a-mino, di(alcoyl inférieur)amino ou di(C1-C7)alcoyl-N-^CIÎ2^n"0"" efc/°u R représente un groupe di-(C^-Cy)alcoyl-N(CH2)n"°" ou di-(c.1-c7)alc°yl-N(CH2)n-NH- et n a la signification indiquée ci-dessus, forment des sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels acides sont des acides pharmaceutiquement accep-25 tables tant organiques qu'inorganiques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.

De tels sels peuvent être formés très facilement 30 par l'homme de l'art, compte tenu de la technique anté

rieure et de la nature du composé à mettre sous la forme de sel.

Un dérivé de quinazolinone de formule générale II qui est utilisé comme matière de départ peut être 35 préparé en faisant réagir un dérivé d'acide anthrani-

20

S

14

35

lique de formule générale

,COOH

VIII

1 1

10 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, avec du formamide à une température comprise entre 120°C environ et 180°C environ, de préférence sans solvant ajouté.

Les composés de formule générale VIII sont des 15 composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus.

Les dérivés d'acide 3-chloro-acrylique de formule générale III sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus. Les dérivés 20 d'acidec-3-chloro-acrylique de formule

0

Il 23

C1CH=CH-C-R IIIc

Pq

25 dans laquelle R 3 a la signification indiquée ci-dessus, par exemple, peuvent être préparés en traitant un dérivé actif d'acide 3-chloro-acrylique, par exemple l'anhydride, un anhydride mixte, 1'imidazolide, un halogénure, etc., de préférence le chlorure d'acide bien connu de 30 formule C1CH=CH-C0CL, qui peut être dans la configuration trans, c'est-à-dire

S

15

ou dans la configuration cis, c'est-à-dire

H

v_y

/

Cl

\

COCI

10

15

20

ou un mélange des deux, avec un alcanol de formule géné raie IV ou avec une aminé de formule générale V, respectivement, selon le mode de mise en oeuvre d) du procédé .

Des composés de formule générale VII peuvent etre préparés selon le mode de mise en oeuvre a) du procédé en utilisant des quinazolinones protégées de formule générale

M

1 c dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus et des dérivés d'acide 3-chloro-acrylique de formule 25 III comme matières de départ.

Les composés de formule générale VII sont nouveaux et, ainsi,font aussi partie de la présente invention.

On peut préparer des composés de formule généra 30 le II' en faisant réagir des dérivés d'acide anthranili que de formule générale

35

COOH

V! H

S

16

1 k dans laquelle R a la singification indiquée ci-dessus, avec du formamide comme décrit plus haut pour la préparation de quinazolinones de formule générale II à partir de dérivés d'acide anthranilique de formule générale VIII. Les composés de formule générale VIII1 sont des composés connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus.

Selon un autre aspect de la présente invention, on peut préparer des quinazolinones de formule générale II' en introduisant un groupe protecteur dans un composé de formule générale

O

14

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, en le traitant avec un réactif tel que le 3>4-dihydro-2H-pyranne, le triméthylchlorosilane, l'oxyde de méthyle et de vinyle, etc.

Les composés de formule générale I ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables inhibent l'ana-phylaxie cutanée chez les rats et sont donc utiles dans la prévention de réactions allergiques, par exemple ils sont utiles dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique. L'activité anti-anaphylactique peut être démontrée par l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (PCA Test) chez le rat. Cet essai comporte une sensibilisation locale passive de rats par injection intradermique d'antisérums. Après une période latente de 24 heures, le composé essayé, dans ce cas un acide trans—3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, est administré par voie intra-péritonéale, cela étant

V)

17

suivi après 5 minutes d'une injection intraveineuse de colorant bleu de Reagen et Evans. Les événements associés à la réaction antigène-anticorps localisée conduisent à la formation de papules sur la peau, dont 5 on mesure les dimensions. La capacité du composé essayé de réduire la grosseur des papules par rapport à des témoins est prise comme mesure de son activité.

Quand des composés selon la présente invention, tels que l'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazo-10 lin-3-yl)-2-propénoïque ou l'acide trans-3-/6-(méthyl-thio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7r2-propénoïque, sont utilisés comme composés d'essai à une dose de 16 mg/kg par voie intrapéritonéale, la réduction dans la grosseur des papules est de 100$ et 87%, respectivement. 15 L'activité anti-allergique peut aussi être démon trée chez le rat passivement sensibilisé (IgE). Dans cet essai, on.administre des antisérums à un rat par voie intraveineuse 18 heures avant la provocation par l'antigène (albumine d'oeuf) par voie intraveineuse. 20 La provocation par l'antigène produit la réaction d'hypersensibilité immédiate (IHR). Quand un composé antiallergique est administré par voie intra-veineuse avant la provocation par l'antigène, il inhibe l'IHR et empêche le bronchospasme.

25 Quand l'acide trans-£ê-(méthylthio)-4-oxo-4H-

quinazolin-3-yl?-2-propénoïque est utilisé dans l'essai précédent à une dose orale de 0,02 mg/kg, le pourcentage d'inhibition du bronchospasme est de 50$.

Les composés de la formule générale I et leurs 30 sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale ou parentérale comme agents antiallergiques, par exemple dans le traitement prophylactique de l'asthme bronchique, avec des ajustements des doses suivant les besoins individuels. On peut les 35 administrer thérapeutiquement, par exemple par voie

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orale ou parentérale, en Incorporant une dose thérapeutique dans une forme de dosage classique, comme des comprimés, des capsules, des élixirs, des suspensions, des solutions, etc. On peut les administrer en mélange 5 avec des véhicules ou excipients pharmaceutiques classiques, par exemple de l'amidon de maïs, du stéarate de calcium, du carbonate de magnésium, du silicate de calcium, du phosphate dicalcique, du talc, du lactose, etc. De plus, on peut les administrer en présence de 10 tampons, ou d'agents utilisés pour régler 1'isotonicité, et les formes de dosage pharmaceutiques peuvent, si on le désire, être soumises à des traitements pharmaceutiques classiques, par exemple une stérilisation. Comme spécifié ci-dessus, les doses peuvent être ajus-15 tées aux besoins individuels. Les compositions peuvent contenir aussi d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.

La quantité de médicament actif qui est présente dans l'une quelconque des formes de dosage décrites 20 ci-dessus est variable. Il est préféré, toutefois, de préparer des capsules ou des comprimés contenant d'environ 1 mg à environ 25 mg de la base de formule I ou une quantité équivalente d'un sel médicinalement acceptable de cette base.

25 La fréquence à laquelle une telle forme de dosa ge sera administrée à un patient variera suivant la quantité de médicament actif qui s'y trouve présente et les besoins et exigences du patient. Dans les conditions ordinaires, toutefois, on peut administrer jus-30 qu'à environ 100 mg du composé par jour en plusieurs doses. Il y a lieu de comprendre, toutefois, que les doses indiquées ici sont seulement des exemples et ne limitent nullement la portée ni la mise en oeuvre de 1'invention.

35 Les exemples non limitatifs suivants illustrent

V)

19

la présente invention. Toutes les températures sont indiquées en °C.

Exemple 1

Préparation d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-métho-xy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque

On lave avec du pentane 1,284 g d'une dispersion à 57$ d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer l'huile et on met l'hydrure de sodium en

O

suspension dans 25 cmJ de diméthylformamide anhydre.

Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 4,00 g de 6-m|thoxy-4(3H)-quinazolinone. On agite le m mélange de réaction pendant 10 minutes à la température ambiante ët 30 minutes à 50°C. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 3,02 g de trans-3-chlro-acrylate de méthyle dans 20 cm^ de diméthylformamide anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 1 heure, on le refroidit dans un bain

O

de glace et on ajoute 100 cm d'eau. La matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 4,30 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque pur, point de fusion 184-186°C.

Exemple 2

Préparation d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazo-

lin-3-yl)-2-propénoIque

Un mélange de 4,30 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoï-

o que et de 110 cmJ d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 15 minutes. On ajoute 100 cm"1 d'eau et on refroidit le mélange de réaction dans un bain de glace et la matière solide résultante est Béparée par filtration pour donner 3,13 g d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoï-que pur, point de fusion 298-299°C.

V

20

Exemple 3

Préparation de semi-hydrate de sel de sodium d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénol-que

A une suspension de 0,862 g d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque dans

■3 3

15 cmJ d'eau, on ajoute 3,5 cmJ de solution 1,0N d'hydro-xyde de sodium, en agitant. Après quelques minutes, on

O

filtre le mélange et on ajoute 100 cm de pyridine au filtrat. On fait bouillir la solution de manière à éliminer la majeure partie de l'eau et on la laisse refroidir. La filtration donne 0,68 g de semi-hydrate de sel de sodium d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 329-330°C.

Exemple 4

Préparation de sfel de N-(2-aminoéthyl)glycine d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénol-que

A une solution de 0,513 g d'acide trans-3-(6-mé-thoxy-4-oxo-4H!-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque dans 35 cm^

de pyridine, on ajoute 0,248 g de N-(2-aminoéthyl)glycine

■3

en solution dans 5 cm d'eau. On concentre la solution sous vide et on reprend le résidu dans 150 cm^ d'eau

"3

contenant 3 cmJ de pyridine. On lyophilise cette solution pour obtenir du sel de N-(2-amino-éthyl)glycine d'acide trans-3-(6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

Exemple 5

Préparation de chlorhydrate d'ester 2-diéthylamino-ëthylique d'acide trans-3-(6-m£thoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl) -2-propéno'ique

Une suspension de 1,65 g d'acide trans-3-(6-mé-thoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénolque dans

O

100 cm d'alcool isopropylique est agitée et chauffée

21

au reflux durant l'addition goutte à goutte de 2,7 g

O

de chlorure de 2-(.diéthylamino)éthyle dans 30 cmJ d'alcool isopropylique. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe au reflux pendant 8 heures et ensuite on le laisse refroidir à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration et ensuite on le o

traite avec 125 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par extraction au chloroforme. On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous vide pour obtenir 2,3 g de matière solide. On dissout cette matière solide dans o

35 cm de chlorure de méthylène et on traite la solu-

o tion par 2,53 cm .d'acide chlorhydrique 2,65 N dans du méthanol. On ajoute de 1'éther jusqu'à apparition d'un trouble et on refroidit la solution toute une nuit. La filtration donne 1,30 g de chlorhydrate d'ester 2-dié-thylamiiioéthylique d'acide trans-3- (6-méthoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 217-218°C.

Exemple 6

Préparation de 6-isopropyl-4(3H)-quinazolinone

Un mélange de 5,38 g d'acide 5-isopropylanthra-

O

nilique et de 4,82 cm de formamide est chauffé à 140 — 145°C tandis qu'on l'agite pendant 4 heures et ensuite on le refroidit à la température ambiante. Le formamide en excès est éliminé sous vide et on ajoute de l'eau. On sépare le précipité par filtration et on le recristallise à partir de chlorure de méthylène/hexane pour obtenir 4,50 g de 6-isopropyl-4(3H)-quinazolinone pure, point de fusion 147°C.

Exemple 7

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-iso-propyI-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénolaue

On lave au pentane 1,15 g d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile de façon à éliminer

22

l'huile et ensuite on met l'hydrure de sodium en suspen-

q sion dans 25 cm de diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 3,86 g de 6-isopropyl-4(3H)-quinazolinone. On agite le mélange 5 réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 1 heure à 50°C. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 2,68 g de trans-3-chloro-acrylate de méthyle dans 10 cm^ de diméthylformamide anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel 10 à 50°C pendant 1,5 heure et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du diméthylformamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 2,73 g d'ester 15 méthylique d'acide trans-3-(6-iso?ropyl-4-oxo-4H-quinazo~ lin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 145°C. .

Exemple 8

Préparation d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quina-20 zolin-3-yl)-2-propénoîque

Un mélange de 2,995 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-pro-

q pénoïque,et de 175 cmJ d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 20 minutes. Après re-

q

25 froidissement à la température ambiante, on ajoute 175 cmJ d'eau et on refroidit le mélange de réaction toute une nuit. La filtration donne 1,58 g d'acide trans-3-(6-iso-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque pur, point de fusion 245°C.

30 Exemple 9

Préparation d'hydrate 0,25M de sel de sodium d'acide trané-3-(6-asopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque

# A une suspension de 1,29 g d'acide trans-3-(6-iso-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque dans 20 cm^ 35 d'eau, on ajoute 5,0 cm^ de solution 1,0 N d'hydroxyde de

»i

23

sodium en agitant. Après quelques minutes, on filtre le

■3

mélange et on ajoute au filtrat 50 cm d'eau. On lyophilise cette solution pour obtenir 1,40 g d'hydrate 0,25 M de sel de sodium d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-J4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

Exemple 10

Préparation de sel r- N-(2-aminoéthyl)qlvcinique d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propé-noïque

A une solution de 0,774 g d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque dans

50 cm^ depyridine, on ajoute 0,354 g de N-(2-aminoéthyl)-

•3

glycine dans 5 cm d'eau. On concentre la solution sous

^ O

vide et on reprend le résidu dans 50 cm d'eau contenant quelques gouttes de pyridine. On lyophilise cette solution pour obtenir du sel ;N-(2-aminoGthyl)glycinique d'acide trans-3-(6-xsopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

Exemple 11

Préparation de 6-cyclopropyl-4(3H)-quinazolinone

Un mélange de 1,77 g d'acide 5-cyclopropyl-anthra-

O

nilique et de 1,6 cmJ de formamide est chauffé à 140-145°C tandis qu^on l'agite pendant 4 heures et il est ensuite refroidi à la température ambiante. On élimine sous vide le formamide en excès et on ajoute de l'eau. Le précipité est séparé par filtration et recristallisé à partir du méthanol/acétate d'éthyle pour donner 1,40 g de 6-cyclopropyl-4(3H)-quinazolinone pure, point de fusion 201-202°C.

Exemple 12

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-cvclo-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque

On lave iau pentane 0,395 g d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer l'huile et ensuite on met l'hydrure de sodium en

24

suspension dans 25 cm^ de diméthylformamide anhydre.

Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 1,40 g de 6-cyclopropyl-4(3H)-quinazolinone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes et à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 1,00 g de

O

trans-3-chloro-acrylate de méthyle dans 5 cm de dimé-thylformamide anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 75 minutes et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du dimé-thylformamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 1,24 g d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-cy-clopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 178°C.

Exemple 13

Préparation d'acide trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-qui-nazolin-3-yl)-2-propénoïque

Un mélange de 1,18 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-pro-

q pénoïque et de 50 cm d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 13 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 150 cm^

d'eau et on refroidit le mélange de réaction. Une filtration donne le produit brut qui est recristallisé à partir de pyridine pour donner 0,38 g d'acide trans-3-(6-cyclopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-y1)-2-propénoïque pur, point de fusion 291-293°C.

Exemple 14

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-(5-chloro-

4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque

On lave au pentane.0,367 g d'une dispersion à 57$ d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer l'huile et ensuite on met l'hydrure de sodium

25

dans l'huile de maniéré a eliminer l'huile et ensuite

3

on met l'hydrure de sodium en suspension dans 25 cm-' de diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 1,23 g de 6-chloro-4(3H)-5 quinazolinone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 minutes et à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 0,91 g de trans-3-chloroaerylate de méthyle dans 5 cm^ de diméthylformamide anhydre. 10 On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 75 minutes et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du diméthylformamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de chlorure de 15 mé thylène/méthanol pour donner 0,95 g d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-ehloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 171-172°C. Exemple 15

Préparation d'acide trans-3-(6-chloro-4-oxo-4H-quinazo-20 lin-3-yl)-2-propénolque

Un mélange de 0,92 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-chloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-y1)-2-propénoï-

O

que et de 30 cm d'acide chlorhydrique 6N est agité et chauffé au reflux pendant 15 minutes. Après refroidis-25 sement à la température ambiante, on ajoute 200 cm^

d'eau et on refroidit le mélange de réaction. Par filtration, on obtient le produit brut qui est recristallisé à partir de pyridine pour donner 0,31 g d'acide trans-3-(6-chloro-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque pur, 30 point de fusion 297-298°C.

Exemple 16

Préparation de 6-(méthylthio)-4(3H)-quinazolinone

On chauffe un mélange de 1,97 g de 5-(méthylthio) anthranilate de méthyle et de 1,6 cm"^ de formamide à 35 140-145°C en l'agitant pendant 4 heures et ensuite à

26

100°C pendant 4 heures, puis on le refroidit à la température ambiante. Le formamide en excès est éliminé sous vide et on ajoute de l'eau. Le précipité est séparé ^par filtration et recristallisé à partir de métha-nol/acétate d'éthyle pour donner 0,73 g de 6-(méthyl-thio)-4(3H)-quinazolinone pure, point de fusion 203-204,5°C.

Exemple 17

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-/6-(mé-thylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque

On lave au pentane 0,205 g de dispersion à 57$ d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer l'huile et ensuite on met l'hydrure, de sodium en suspen-

q sion dans 25 cmJ de diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 0,720 g de 6-(méthylthio)-4(3H)-quinazolinone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes et à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 0,497 g q

de trans-3-chloroacrylate de methyle dans 5 cmJ de dimé-thylformamide anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 1 heure et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie dû diméthylfor-mamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de chlorure de méthylène/méthanol pour donner 0,700 g d'ester ïtiâthylique d'acide trans-3-,/ 6-mGthvlthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 170°C.

Exemple 18

Préparation d'acide trans-3-/." 6-(méthvlthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque

On agite et on chauffe au reflux pendant 20 minutes un mélange de 0,65 g d'ester de méthyle d'aciëé trans-3-/£"6-(méthyl thio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-

S"

27

q propénoîque et de 30 cm d'aciée chlorhydrique 6N.

Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 100 cm^ d'eau et on refroidit le mélange de réaction. Par filtration, on obtient le produit brut qui est recristallisé à partir de pyridine pour donner 0,47 g d'acide trans-3-/!""6-(méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoïque pur, point de fusion 271-272°C.

Exemple 19

Préparation de 6-isopropoxy-4(3H)-quinazolinone

On chauffe à 140-145°C pendant 4 heures un mélange de 3,90 g d'acide 5-isopropoxy-anthranilique et de 3*2 cm^ de formamide et ensuite on le refroidit à la température ambiante. Le formamide en excès est aliminé sous vide et on ajoute de l'eau. Le précipité est séparé par filtration et recristallisé à partir de méthanol pour donner 2,99 g de 6-isopropoxy-4(3H)-quinazolinone pure, point de fusion 206-208°C.

Exemple 20

Préparation d'ester methylicrue d'acide trans-3-(6-isopro-

poxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque

On lave au pentane 0,888 g d'une dispersion

à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à

éliminer l'huile et ensuite on met l'hydrure de sodium o

en suspension dans 25 cm de diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 3,31 g .de 6-isopropoxy-4(3H)-quinazolinone. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 10 minutes et à 50°C pendant 45 minutes. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 2 150 g de trans-3-chloroacrylate de méthyle dans 7 cm^ de dimé thyl formamide anhydre. On chauffe le mélange réactionnel a 50°C pendant 1 heure et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du diméthylformamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration et recristallisée à partir de

28

chlorure de méthylène/méthanol pour donner 4,00 g d'ester iflëthylique d'acide trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quina-zolin-3-yl)-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 156,5-157,5°C.

Exemple 21

Préparation d'acide trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-qui-nazolln-3-yl)-2-propénoîque

On agite et on chauffe au reflux pendant 5 minutes un mélange de 1,44 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yD-2-propénoïque et de 60 cm^ d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 200 cm^ d'eau et on refroidit le mélange de réaction. Par filtration, on obtient le produit brut qui est recristallisé à partir d'acide acétique pour donner 0,37 g d'acide trans-3-(6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque pur, point de fusion 232,5-233,5°C.

Exemple 22

Préparation de chlorhydrate de 6-(2-diéthylamino-éthoxy)-4(3H)-quinazolinone

On chauffe à 150°C et on 'gite pendant 7 heures un mélange de 1,00 g de dichlorhydrate d'acide 5-(2-

O

diéthylamino-éthoxy)-anthranilique et de 1 cm de formamide. Le formamide en excès est éliminé sous vide et on triture le résidu avec un mélange méthanol/éther pour obtenir 0,81 g de matière solide. Par recristallisation à partir d'alcool isopropylique/eau, on obtient 0,33 g de chlorhydrate de 6-(2-diéthylamino-éthoxy)-4(3H)-quinazolinone pur, point de fusion 233-234°C.

Exemple 23

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-/ 6-(2-diéthyl-amino-éthoxy )-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl_7-2-propénoïque

On lave à l'hexane 0,20 g d'une dispersion à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer

V}

29

l'huile et ensuite on met l'hydrure de sodium en suspension dans 25 cm^ de .diméthyl-formamide anhydre.

Tout en maintenant-une atmosphère d'argon, on ajoute 0,94 g de 6-(2-diéthylamino-éthoxy)-4(3H)-quinazolinone. On agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes à la température ambiante et pendant 1 heure à 50°C.

Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 0,48 g de trans-3-chloro-acrylate de méthyle dans 5 cm^ de diméthylformamide anhydre. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 1 heure et 45 minutes et on le concentre sous vide pour éliminer la majeure partie du diméthylformamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration pour donner 1,10 g d'ester méthylique d'acide trans-

3-/S 6-(2-diéthylamino-éthoxy)-4-oxo-4H.-quinazolin-3-yl/-2-propénoïque à l'état pur, point de fusion 131-133°C.

Exemple 24

Préparation de chlorhydrate d'acide trans-3-/-~6-(2-dié-thylaaaino-éthoxy )-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoI-que

On agite et on chauffe au reflux pendant 20 minutes un mélange de 1,0455 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-./" 6-(2-diéthylamino-éthoxy )-4-oxo-4H-quinazolin--3-yl/-2-propénoïque et de 25 cm^ d'acide chlorhydrique 6N. Après concentration sous vide à l'état d'une matière solide jaune, on recristallise cette dernière à partir d'alcool isopropylique/eau pour obtenir 0,69 g de chlorhydrate d'acide trans-3-/i" 6-(2-diéthylamino-éthoxy)-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoîque pur, point de fusion 227-230°C.

Exemple 25

Préparation de 6-(2-hydroxyéthoxy)-4(3H)-quinazolinone

On chauffe à 150°C en l'agitant pendant 7,5 heures un mélange de 1,74 g d'acides 5-(2-hydroxyéthoxy)an-thranilique et de 2 cm^ de formamide. On ajoute de l'eau

30

et le produit est séparé par filtration et cristallisé à partir de méthanol pour donner 1,24 g de 6-(2-hydro-xyéthoxy)-4(3H)-quinazolinone pure, point de fusion 200-202°C.

Exemple 26.

Préparation d'acide trans-3-/." 6-(2-hydroxyéthoxy)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl?-2-propénoîque

A 2,0470 g de 6-(2-hydroxyéthoxy)-4(3H)-quina-

q zolinone dans 60 cnr de diméthylformamide anhydre, on q '

ajoute goutte à goutte 1,52 cmJ de triéthylamine et q N

ensuite 1,40 cnr de chlorure de triméthyl-silyle. Apres agitation à 25°C pendant 1,5 heure, le chlorhydrate de triéthylamine précipité est éliminé par filtration. On ajoute le filtrat à 0,6430 g d'hydrure de sodium à 57% que l'on a préalablement lavé à l'hexane pour éliminer l'huile. Après agitation pendant 5 minutes dans une atmosphère d'argon, on chauffe le mélange réactionnel à 50°C pendant 45 minutes. Après refroidissement à 30°C, on ajoute goutte à goutte 1,3560 g de trans 3-chloroacrylate de méthyle dans 2 cnr de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 75 minutes et on le concentre sous vide pour

éliminer la majeure partie du diméthylformamide. On o ajoute 50 cnr d'acide chlorhydrique 6N et le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 15 minutes.

Après refroidissement, la matière solide résultante est séparée par filtration, bien lavée à l'eau et séchée pour donner 0,9607 g d'acide trans-3-/." 6-(2-hydroxy-éthoxy)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl?-2-propénoïque pur, point de fusion 247-248°C.

Exemple 27

Préparation de chlorhydrate de 2-(diéthylamino)éthyl amide d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoIque

On agite et on chauffe au reflux pendant 3 heu-

S

31

res une suspension de 1,60 g d'acide trans-3-(6-isopro-

o pyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénolque dans 20 cm-J de chlorure de thionyle. Le mélange de réaction est con-• centré sous vide, on y ajoute du toluène et on le con-5 centre de nouveau pour éliminer les traces de chlorure de thionyle. On dissout le chlorure d'acide dans 50 cm^ de toluène et on ajoute goutte à goutte 1,08 g de 2-(diéthylaminp)éthyl aminé dans 15 cm^ de toluène. Après partage entre de l'acétate d'éthyle et un excès 10 de solution saturée de bicarbonate de sodium, la couche organique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner une huile foncée. La cristallisation à partir d'hexane donne une matière solide grise qui est dissoute dans 10 cm^ de chlorure de méthylène 15 et traitée avec 2 cm^ d'acide chlorhydrique 4N dans du

. méthanol. La solution est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé à partir d'alcool isopropylique/

éther pour donner 0,90 g de chlorhydrate de 2-(dié.thyl-amino)éthyl amide d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-20 quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, point de fusion 179-180°C.

Exemple 28

Préparation de chlorhydrate d'ester 2-(diéthylamino)-éthylique d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-25 3-yl) -2-propéno*ique;

Une suspension de 1,55 g d'acide trans-3-(6-iso-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque dans o

100 cm d'alcool isopropylique est agitée et chauffée au reflux durant l'addition goutte à goutte de 2,71 g 30 de chlorure de 2-(diéthylamino)éthyle dans 30 cm^ d'alcool isopropylique. Le mélange réactionnel est agité au reflux pendant 8 heures, filtré, et la matière solide est bien lavée à l'alcool isopropylique. Le filtrat est concentré à sec sous vide et le résidu solide est 35 partagé entre du chloroforme et une solution saturée de

32

bicarbonate de sodium. La couche chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner 2,5 g d'une huile. On dissout l'hui-le dans 35 cm de chlorure de méthylène et on ajoute 4,0 cm^ d'acide chlorhydrique 1,77 N dans du méthanol. On ajoute de 1'éther jusqu'à apparition d'un trouble et on filtre le produit résultant pour obtenir 1,83 g de chlorhydrate d'ester 2- (diéthylamino) éthylique d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-, propénoîque, point de fusion 167-168°C.

Exemple 29

Préparation d'ester 2-(diéthylamino)éthylique d'acide trans-3-chloroacrylique

A une solution agitée de 4,00 g de chlorure

•3

de trans-3-chlroacrylyle dans 10 cnr de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte 3,78 g de 2-(dié-thylamino)éthanol dans 5 cm de chlorure de méthylène. On agite la solution à la température ambiante pendant trois jours et ensuite on la lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage sur du sulfate de magnésium, la concentration sous vide donne' une huile qui est distillée à 110-130°C (1 mm)

pour donner 1,63 g d'ester 2-(diéthylamino)éthylique d'acide trans-3-chloroacrylique.

Exemple 30

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-(6-isopro-pyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque en utilisant du cis-3-chloroacrylate de méthyle

On lave au pentane 0,274 g d'une dispersion à 57$ d'hydrure de sodium dans l'huile de manière à éliminer l'huile et on met ensuite l'hydrure de sodium en suspension dans 10 cm3 diméthylformamide anhydre. Tout en maintenant une atmosphère d'argon, on ajoute 0,941 g de 6-isopropyl-4(3H)-quinazolinone. On agite ensuite le mélange réactionnel et on le chauffe à 50°C

33

pendant 30 minutes. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 0,663 g de

O

cis-3-ohloroacrylate de méthyle dans 5 cmJ de diméthyl-formamide. Le mélange réactionnel est ensuite agité 5 et chauffé à 50°C pendant 75 minutes et concentré sous vide pour élimination de la majeure partie du diméthyl-formamide. On ajoute de l'eau et la matière solide résultante est recristallisée à partir de chlorure de mé thylène/méthanol pour donner 0,58 g d'ester méthylique 10 d'acide trans-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, point de fusion 144-145°C.

Exemple 31

Préparation d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-hvdro-xy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque

15 A 2,726 g de 6-hydroxy-4(3H)-quinazoline dans g o

110 cm de diméthylformamide anhydre, on ajoute 2,6 cm de triéthylamine et ensuite 2,6 cm^ de triméthylchloro-silane. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, le chlorhydrate de triéthylamine est éli-20 miné par filtration. On ajoute le filtrat en une seule portion à 1,06 g d'une dispersion à 57? d'huile de - sodium dans l'huile qui a été préalablement dépouillée de l'huile par lavage au pentane. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 50°C pendant 90 minutes. 25 Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte 2,02 g de trans-3-chloroacrylate de méthyle dans 10 cm^ de diméthylformamide. On chauffe ensuite le mélange réactionnel à 50°C pendant 2 heures. Le diméthylformamide est éliminé sous vide et on ajoute 30 de l'eau pour obtenir une matière solide qui est séparée par filtration. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle/méthanol donne 2,725 g d'ester méthylique d'acide trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, point de fusion 252-256°C.

34

Exemple 32

Préparation d'acidé trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazo-lin-3-yl)-2-propénoîque

On agite et on chauffe au reflux pendant 15 5 minutes un mélange de 8,35 g d'ester de méthyle d'acide trans-3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoI-

q que et de 500 cmJ d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et la matière solide résultante est séparée par filtration pour donner 6,33 g 10 d'acide trans-3-(hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, point de fusion 294-296°C.

Exemple 33

Préparation d'acide trans-3-Z"6-(méthylsulfinyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoîque 15 A une suspension agitée de 1,823 g d'acide trans-

3-/~6-(méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoï-que dans 80 cm^ d'eau et 7»7 cm^ d'hydroxyde de sodium 1N à la température ambiante, on ajoute 1,827 g de métaperiodate \de sodium. Après agitation à la température 20 . ambiante pendant 4,5 heures, on ajoute 5 cm^ d'acide acétique et on sépare la matière solide par filtration après agitation pendant 15 minutes. On recristallise le produit brut deux fois à partir d'acide acétique pour obtenir 1,102 g d'acide trans-3-/d" 6-(méthylsulfinyl)-25 4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque pur, point de fusion 275-276°C.

Exemple 34

Préparation d'acide trans-3-/l" 6-Çméthylsulfonyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3-ylJf-2-propénoïque 30 A une suspension agitée de 1,8845 g d'acide trans-

3-/f 6(méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl?-2-propénoI-que dans 100 cm3 d»acide acétique, on ajoute 1,63

d'eau oxygénée à 30$. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 50°C pendant 3 heures, on le refroidit 35 à la température ambiante et on le filtre. La recristal-

s

35

5

10

15

20

lisation à partir d'acide acétique donne 0,8097 g d'acide trans-3-/" 6-(méthylsulfonyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoîque pur, point de fusion 284-290°C.

Préparation de chlorhydrate de trans-N-/~2-diisopropyla-mino-éthyl7-3-/l'"6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-

2-propénamide

On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures une solution de 1,8120 g d'acide trans-3-/_~6-isopro-pyl-4.-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-2-propénoïque dans 30 cra^ de chlorure de thionyle. Le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide, on ajoute du toluène anhydre et on concentre de nouveau sous vide pour obtenir q

le chlorure d'acide solide. On ajoute 30 cm de diméthyl-formamide anhydre et ensuite 2,4 cm de 2-diisopropyl-amino-éthyl-amine à-la température ambiante. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures et laissé à la température ambiante pendant 16 heures. Le solvant est éliminé sur la pompe à huile pour donner une huile foncée qui est dissoute dans 20 cm^ de méthanol et trai-

^ q tée avec 1,6 cnr3 d'acide chlorhydrique 4,4 N dans du méthanol. Après élimination du méthanol sous vide, on triture le résidu avec un mélange alcool isopropyli-que/éther et la matière solide résultante est séparée par filtration.- Par recristallisation à partir de chlorure de méthylène/ether, on obtient 1,3037 g de chlorhydrate de trans-N-ZT2-diisopropylamino-éthyl7-3-/.~ 6-iso-propyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénamide pur,

point de fusion 209-213°C.

Exemple 35

36

10

20

25

30

Exemple A

Préparation de comprimés (compression directe)

Ingrédients mg/ mg/ ^ mg/

comprimé comprimé comprimé

Acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-

2-propénoïque 1 5 25

Lactose 221 217 197

Avicel 45 45 45 Amidon pour compression directe 30 30 30

Stéarate de magnésium 3 3 3

Poids du comprimé 300 mg 300 mg 300 mg

Mode opératoire:

1. On mélange l'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque avec une quantité égale de lactose. On mélange bien.

2. On mélange avec 1'Avicel et l'amidon pour compression directe, ainsi que le reste du lactose. On mélange bien.

3. On ajoute le stéarate de magnésium et on mélange pendant 3 minutes.

4. On comprime sur un poinçon approprié.

Exemple B

Préparation de comprimés (granulation par voie humide) Ingrédients mg/ mg/ mg/

comprime comprime comprime

Acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-

propénoïque 1 5 25

Lactose 202 198 223

Amidon modifié 25 25 30

Amidon prégélatinisé 20 20 20

Eau distillée, q.s. -

Stéarate de magnésium 2 2 2

Poids du comprimé 250 mg 250 mg 300 mg h

37

Mode opératoire

1. On mélange 1'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque, le lactose, l'amidon modifié et l'amidon prégélatinisé dans un mé-

5 langeur approprié.

2. On granule avec une quantité d'eau distillée suffisante pour une consistance appropriée. On broie.

3. On sèche dans un four approprié.

4. On broie et on mélange avec le stéarate 10 de magnésium.

5. On comprime sur une pressé appropriée équipée de poinçons appropriés.

Exemple C

15

20

25

30

Ingrédients mg/ capsule mg/ capsule mg/ capsule

Accide trans-3-(6-isopro-pyl-4-oxo~4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque

1

5

25 "

Lactose

253

249

. 224

Amidon

30

Talc

15

Stéarate de magnésium

1

Poids de remplissage par capsule

300 mg

Ï30.0 mg

300 mg

Mode opératoire

1. On mélange l'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoîque, le lactose et l'amidon dans un mélangeur approprié.

2. On ajoute le talc et le stéarate de magné-sieur et on mélange pendant un court laps de temps.

3- On encapsule sur une encapsuleuse appropriée.

h

38

10

Exemple D

Préparation de comprimes (granulation par voie humide)

Ingrédients mg/comprimé mg/comprimé mg/comprimé

Acide trans-3-/*"6-(méthyl-thio)-4-oxo-4H-quinazolin-

3-yl_7-2-propénoïque 1 5 25 Lactose 202 198 223 Amidon modifié 25 25 30 Amidon prégélatinisé 20 20 20 Eau distillée, q.s. -

Stéarate, de magnésium 2 2 2

Poids du comprimé 250 mg 250 mg 300 mg

Mode opératoire:

1. On mélange l'acide trans-3--/~6-(méthylthio)-

4-oxo-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque, le lactose, l'ami-

1 C

don modifié et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur approprié.

3. On sèche dans un four approprié.

4. On broie et on mélange avec le stéarate de magnésium.

Exemple E Préparation de capsules

Ingrédients . mg/capsule mg/caipsule mg/capsule

Acide trans-3->d" 6-méthyl-thio)-4-oxo-4H-quinazolin-

20

30

35

3-yl7-2-propénoïque

1

5

25

Lactose

253

249

229

Amidon

30

Talc

15

Stéarate de magnésium

1

Poids de remplissage

300 mg

300

par capsule

Mode opératoire:

1. On mélange 1'

acide trans-3-

/_" 6 - (mé thylth io)'

4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/

-2-propénoîque

, le lactose et

39

l'amidon dans un mélangeur approprié.

2. On ajoute le talc et le stéarate de magnésium et on mélange pendant un court laps de temps.

3. On encapsule sur une encapsuleuse appropriée. Exemple F

Préparation de comprimés (compression directe)

Ingrédients mg/comprimé mg/comprimé mg/compr

Acide trans-3-/i"6-(méthyl-thio)-4-oxo-4H-quinazolin-

3-yl7-2-propénoïque

1

5

25

Lactose

221

217

197

Avicel

45

Amidon pour compression directe

30

Stéarate de magnésium

3

Poids du comprimé

300 mg

300

Mode opératoire:

1. On mélange l'acide trans-3-/"ô-(méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque avec des quantités égales de lactose. On mélange bien.

2. On mélange avec 1'Avicel, l'amidon pour compression directe et le reste du lactose. On mélange bien.

3. On ajoute le stéarate de magnésium et on mélange pendant 3 minutes.

4. On comprime sur un poinçon approprié.

40

Claims

REVENDICATIONS

1. Un procédé pour la préparation de dérivés d'acide trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque de formule générale n

O

R

10

15

20

25

30

dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, un halogène, un groupe (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)sulfinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, di-(C^-Cy)alcoyl-N(CH2)n-0-, hydroxy-alcoxy inférieur, trifluoromé thyle, nitro, amino, mono(alcoyl inférieur)ami-no ou di(alcoyl inférieur)amino, R représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, di-(C.j-C7)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-(C^-Cy)alcoyl-N(CH2)n-NH et n représente un nombre entier de 2 à li et quand R^ est un groupe hydroxy, leurs sels avec des bases pharmaceutiquement accepta-

1

bles, et quand R représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur amino, di-alcoyl inférieur)amino ou di-(C1-C7)-alcoyl-N(CH2)n-0- et/ou R représente un groupe di-(C1-C7)alcoyI-N(CH2)n-0- ou di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-NH-, leurs sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que:

a) pour préparer un composé de formule générale n

O

la

41

10

1 1

dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, cyelo-alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, un halogène, un groupe (alcoyl inférieur)thio, (alcoyl inférieur)suifinyle, (alcoyl inférieur)suifonyle, trifluoromé thyle, di(alcoyl inférieur) amino ou di-(C1-C7)-

pi ' '

alcoyl-N(CH2)n-0-, R représente un groupe alcoxy inférieur, di-(C.j-C7)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-(C1-C^)alcoyl-N(CH^)et n représente un nombre entier de 2 à 7, on fait réagir un composé de formule générale

15

II

20

25

30

11

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, avec un dérivé d'acide 3-chloroacrylique de formule générale

0

il

,21

C1CH=CH-C-R ' III

21

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de formule générale

Ib i

dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, on hydrolyse un composé de formule générale

42

le

10

22

dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur

1

15

20

12

dans laquelle R représente un groupe (alcoyl inférieur), sulfinyle ou (alcoyl inférieur)suifonyle, on oxyde un composé de formule générale

25

30

le i q dans laquelle R J représente un groupe (alcoyl inférieur) thio, ou d) pour préparer un composé de formule générale

S

10

15

pq dans laquelle R J représente un groupe di-(C1-C„)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-NH- et R*1 et n ont la signification indiquée ci-dessus, on traite un . dérivé actif d'un acide de formule générale tg

11

20 dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, avec un alcanol de formule générale di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-OH IV

ou avec une aminé de formule générale di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-NH2 V

25 n ayant dans ces formules la signification indiquée ci-dessus, ou e) pour préparer un composé de formule générale

44

ph dans laquelle R représente un groupe di-CC^-C^aleoyl-N^CH2^n~°~ et r1 et n 0nt la siSnification indiquée ci-dessus, on traite un acide de formule générale Ib ci-dessus avec un halogénure de formule générale di-(C1-C7)alcoyl-N(CH2)n-X VI

dans laquelle X représente un halogène et n a la signification indiquée ci-dessus, ou f) pour préparer un composé de formule générale

14

dans laquelle R représente un groupe amino, mono(alcoyl inférieur)amino, hydroxy ou hydroxy-alcoxy inférieur 21

O O

15

dans laquelle R représente un groupe protégé amino,

mono(alcoyl inférieur)amino, hydroxy ou hydroxy-alcoxy 21

inférieur et R a la signification indiquée ci-dessus, et g) si on le désire, on transforme un composé de formule générale I, dans laquelle représente un groupe hydroxy, en un sel pharmaceutiquement acceptable avec une base, ou on transforme un composé de formule générale I, dans laquelle R^ représente un groupe amino,

45

mono(alcoyl inférieur)amino, di(alcoyl inférieur)amino

2

ou di-(C1-C7)alcoyl-N(ÇH2)n-0- et/ou R représente un groupe di-(C.j-Cy)alcoyl-N(CH2)n-0- ou di-(C^-C7)alcoyl-N^CH2^n~NH~ et n a la signification indiquée ci-dessus, en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptais! e.

2. Un procédé selon la revendication 1, carac-térisé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, un halogène, un groupe (alcoyl inférieur)rthio, di-(C.j-C7)-alcoyl-N(CH2)n-0- ou 2-hydroxyéthoxy et n a la signification indiquée dans la revendication 1.

3. Un procédé selon la revendication 1, carac-

1 r térisé en ce que R représente un groupe (alcoyl inférieur) sulfinyle ou (alcoyl inférieur)suifonyle.

4. Un procédé selon la revendication 2, carac-

I

térisé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou groupe (alcoyl inférieur)thio.

5. Un procédé selon la revendication 2, caracté-

I

risé en ce que R représente un groupe alcoyle inférieur p

ou (alcoyl inférieur)thio, R représente un groupe hydroxy ou di-(C^-Cy)alcoyl-N(CH2)n-NH- et n a la signification indiquée dans la revendication 1.

6. Un procédé selon la revendication 2, caracté-* 1

risé en ce que R représente un groupe hydroxy ou alcoxy

2

inférieur et R représente un groupe hydroxy.

7. Un procédé selon la revendication 3» carac-

' r 1

térisé en ce que R représente un groupe (alcoyl inférieur)

O

sulfinyle et R représente un groupe hydroxy.

8. Un procédé selon l'une des revendications 1

à 4, caractérisé en ce que R^ repré-sente un groupe hydroxy.

9. Un procédé selon l'une des revendications

2, 4, 5 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide

46

trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

10. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 4, 5 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide trans-3-£'6-(méthylthio)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl/-

2-propénoïque.

11. Un procédé selon l'une des revendications 1, 2, 4 et 5, caractérisé en ce qu'on prépare le chlorhydrate de 2-(diéthylamino)éthylamide d'acide trans-3-(6-isopropyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

12. Un procédé selon l'une des revendications

1, 2, 4, 6 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide trans-3-(-6-isopropoxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

13. Un procédé selon l'une des revendications 1,

2, 6 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide trans-

3-(6-hydroxy-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque.

14. Un procédé selon l'une des revendications 1» 3» 7 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare l'acide trans-3-j£~ 6-méthylsulfinyl)-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl7-2-propénoïque.

13. Un procédé de préparation d'un médicament, en particulier pour utilisation comme agent anti-allergique, caractérisé en ce qu'on incorpore un dérivé d'acide trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propénoïque de la formule générale I donnée dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé dans une forme de dosage galénique.

16. Des composés de formule générale

47

1 ^

dans laquelle R représente un

(alcoyl inférieur)amino, hydroxy 21

rieur et R a la signification dication 1.

groupe protégé amino-mono-ou hydroxy-alcoxy infé-indiquée dans la reven-

ORIGINAL

en

M contenant fa^kRenvois nu*

José CURAU

Conseil en Propriété Industrielle 26bl», Boul. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

Par procuration tiç

f- HoFfHA^n/ 1$ RocKt Q'e SocieV •

o