MC1528A1 - Imidazobenzodiazepines - Google Patents

Description

-1-

La présente invention concerne des imidazo-benzodiazépines. Elle concerne plus particulièrement des imidazobenzodiazépines tri- et tétra-cycliques de formule générale

15 dans laquelle A représente un groupe alkylène infé-rieur, n est égal à 0 ou 1, R représente un groupe alcynyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, cyclo-alkyle en C 3-C 8 ou cycloalcényle en C 5-C 8 et éventuellement substitués chacun par un groupe alkyle in-20 férieur, ou un hétérocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur et qui contient en tant que chaînon cy-

4- 5

clique un atome d1oxygéné ou de soufre, R et R représentent chacun l'hydrogène, un halogène, ,un groupe

25 trifluorométhyle, cyano, nitro, amino ou alkyle infé-

2 5

rieur et ou bien R représente l'hydrogène et R un

2 3

groupe alkyle inférieur, ou bien R et R forment ensemble un groupe diméthylène, triméthylène ou propény-

2

lène, les composés de formule I dans laquelle R et 3

30 R^ forment ensemble un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène ayant la configuration (S) ou (R,S) par rapport à l'atome de carbone marqué V ,

et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 35 Ces composés sont nouveaux et se distinguent

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par des propriétés pharmacodynamiques de valeur. Ils peuvent être utilisés pour la prévention ou le traitement de maladies.

La présente invention a pour .objets les com-5 posés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés, des médicaments contenant un composé de formule générale) ' le I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, la préparation de ces médicaments et l'utilisation des substances selon l'invention dans la prévention ou le traitement de maladies.

15 Le terme "inférieur" utilisé dans des expres sions telles que 'alkyle inférieur", "groupes alkyles inférieurs", "alkylène inférieur", "alkyloxy inférieur", "alcényle inférieur", "alcynyle inférieur" et analogues, indique que les restes en question contiennent au maxi-20 mum 7 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone. Les expressions "alkyle", "groupe alkyle" et analogues, s'appliquent à des restes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée, saturés, tels que méthyle, éthyle, n-pro-pyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, tert.-butyle 25 et analogues. L'expression "alkyloxy" désigne un groupe alkyle relié par tin atome d'oxygène, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou analogues. L'expression "alkylène" s'applique à des restes hydrocarbonés saturés divalents à chaîne droite ou ramifiée tels 30 que méthylène, 1,2-éthylène, éthylidène et analogues. L'expression "alcynyle" s'applique à des restes hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée contenant une triple liaison tels que propargyle et analogues. L'expression "alcényle" s'applique à des restes hydrocar-35 bonés à chaîne droite ou ramifiée contenant une double

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liaison, tels que allyle'et les restes analogues.

L'expression "cycloalkyle en C 3-C 8" s'applique à des restes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 8 chaînons cycliques, c'est-à-dire aux res-5 tes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo-

hexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. L'expression "cy-cloalcényle en C 5-C 8" s'applique à des restes hydrocarbonés cycliques insaturés contenant de 5 à 8 chaînons cycliques, tels que 2-cyclohexène-1-yle et ana-10 logues. L'expression "aryle" s'applique à un reste phé-nyle éventuellement substitué, de préférence monosubs-titué, par des halogènes, des groupes alkyloxy inférieurs, alkyles inférieurs, trifluorométhyle ou nitro, par exemple aux restes phényle, o-chlorophényle, 15 m-chlorophényle, p-chlorophényle , o-méthoxyphényle,

m-méthoxyphényle, p-méthoxyphényle et analogues. L'expression "hétérocycles saturés ou insaturés à 5 ou 6 chaînons, contenant en tant que chaînon cyclique un atome d'oxygène ou de soufre" s'applique à des restes 20 hétérocycliques contenant un hétéroatome, tels que té-trahydro-2H-pyranne-4~yle et analogues. L'expression "halogènes" s'applique au fluor, au chlore, au brome et à 1'iode.

Dans un mode de réalisation préféré, n est 25 égal à 0 ou 1, A représente un groupe méthylène ou 1,2-éthylène éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur, R représente de préférence un groupe alcynyle, phényle ou encore cycloalkyle en C 3-C 8 ou cyclo-alcényle en C 5-C 8 éventuellement substitués chacun 30 par un groupe alkyle inférieur, la signification cycloalkyle en C 3-C 6 étant la plus appréciée. Dans un mode de réalisation tout particulièrement apprécié, le grou-pe-(A) -R est un groupe cyclohexyle, 2-cyclohexène-1-yle, cyclopropylméthyle, 1-cyclopropyléthyle ou 2-cy-35 clopropyléthyle.

a

2 3

R et R forment ensemble de préférence un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène, les composés de formule I correspondants ayant de préférence la configuration (S) par rapport à l'atome de carbone marqué Y . On préfère que R^ représente l'hydrogène, lin halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur. R^ représente de préférence l'hydrogène ou un halogène.

Un composé particulièrement apprécié dans le cadre de la présente invention est le : (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle.

Parmi les autres composés particulièrement appréciés, on citera :

le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxy-late de (R,S)-2-cyclohexène-1-yle, le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5~a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S) -1-cyclopropyléthyle,

le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

-5-

le (S)-7-fluoro-11 ,12,13',13a-tétrahydro-9--oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-5 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyléthyle,

le (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[1,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle, et 10 le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluoromé-thyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-piner-1 -carboxylate de cyclohexyle.

Parmi les autres composés de formule générale I qu'on apprécie, on citera : 15 le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-

dazo[-1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxy-20 late de 2-propynyle,

le 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle ,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9S-imi-25 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle, 30 le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate 35 de 2-cyclopropyléthyle,

-6-

le (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-5 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de rac-cis-3-méthylcyclohexyle, le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cy-clopentyle,

10 le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cycloheptyle,

le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de 13 benzyle,

le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] 20 imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle ,

le (S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle, 25 le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle, et le (S)-8-cyano-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate 30 de cyclohexyle.

Comme autres exemples représentatifs de composés de la classe des substances selon l'invention, on peut citer :

le (S)—11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-33 9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-

°h

-7-

carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle, 5 le (S)-12,12a-dihydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H, 11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4-] benzodiazépine-1-10 carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-chloro-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-15 azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle, 20 le (S)-8-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-- dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxy-late de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11 H-azéto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de 25 cyclohexyle, et le (S)-8-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle.

Les imidazobenzodiazépines de formule I ci-30 dessus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparées confornement à l'invention de la manière suivante :

a) on transestérifie un ester d'acide carboxy-

35 lique de formule générale

Oh

-8-

10

20

C00R

II

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou le groupe -(A) -R^ et A, N, R^ , R^, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus,

"j par un alcool fournissant le reste -(A) -R voulu et ré-

15 pondant à la formule générale

HO-(A) -R1 v yn

III

I

dans laquelle A, n et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien b) on estérifie un acide carboxylique de formule générale

25

30

35

COOH

IV

2 3 4 5 dans laquelle R , R , R et R^ ont les significations indiquées ci-dessus, par un agent fournissant le reste

-(A) -R , ou bien n c)

raie on fait réagir un composé de formule géné-

-9-

R

dans laquelle X represente un groupe eliminable et R , 3 4 5

10 R , R et ~Rr ont les significations indiquées ci-des-

15

20

30

35

»

sus,

en présence d'une base, avec un ester isocyanacétique de formule générale

,1

CN-CHo-C00-(A) -R 2 v 'n

,1

VI

dans laquelle A, n et R ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien d) dans un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles R et R représente un halogène et l'autre l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino,

1 2

nitro, cyano ou alkyle inférieur, et A, n, R , R et 3

R ont les significations indiquées ci-dessus, on remplace l'atome d'halogène par le groupe cyano, ou bien e) dans un composé de formule I dans laquelle

4 5'

l'un des symboles R et R représente un groupe amino 25 et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluoromé thyle , nitro, cyano ou alkyle inférieur et 12 3

A, n, R , R et R ont les significations ci-dessus, on remplace le groupe amino par un atome d'hydrogène ou d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro, ou bien f) on halogène en position a du groupe amino un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles

R

5

et R"^ représente un groupe amino et l'autre l'hydrogéné, A, n, ^ ,

A, n, R quées ci-dessus, ou bien

2 3

R et R ayant les significations indi-

-10-

g) dans un compose de formule I dans laquelle

4. '5

l'un des symboles R et R représente le groupe nitro

: 12 3

et l'autre l'hydrogène, A, n, R , R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, on réduit le groupe

5 nitro en groupe amino, et h) si on le désire, on convertit un composé obtenu, répondant.à la formule I, en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.

D'après la variante opératoire a), on peut

10 préparer les composés de formule I par transestérifica-

tion de composés de formule II à l'aide d'un alcool de formule III, c'est-à-dire que dans les composés de for-

6

mule II,on échange le reste R contre le groupe recherché -(A) -r'' .

'n

15 Cette transestérification est effectuée de manière connue en soi par réaction d'un composé de formule II avec un alcool de formule III dans un intervalle de température allant du .voisinage de la température ambiante jusqu'à 150°C. La transestérification peut 20 être effectuée par exemple en présence d'une base, les bases qui conviennent dans le cas présent étant plus spécialement le cyanure de potassium ou une base faible analogue. Toutefois, le sel de sodium ou de potassium d'un alcool de formule III convient également en tant 25 que base. Cependant, la réaction recherchée peut également être effectuée en présence d'un orthotitanate de tétraalkyle comme 1'orthotitanate de tétraéthyle, et en présence de tels réactifs, on peut également trans-estérifier les esters tert.-butyliques. De préférence, 30 c'est l'alcool de formule III qui sert de solvant.

D'après la variante opératoire b), on peut préparer les composés de formule I en estérifiant un acide carboxylique de formule IV par un agent fournis-sant le reste -(A) -R . Cette estérification peut être 33 effectuée par des modes opératoires bien connus du spé

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cialiste et courants. On peut par exemple convertir un acide carboxylique de formule IV en le chlorure d'acide carboxylique correspondant à l'aide d'un réactif approprié, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxy-5 chlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou un réactif analogue, et faire réagir ensuite le chlorure d'acide en présence d'un agent fixant les acides avec un alcool de formule III. Parmi les agents qui conviennent pour fixer les acides, on citera en premier lieu 10 les anines tertiaires comme la triéthylamine, la pyri-dine, la quinuclidine ou une aminé analogue. Dans certains cas, la présence d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine ou d'une aminé réactive analogue peut présenter des avantages. Cette estérifica-15 tion peut être effectuée en deux stades séparés, à savoir la formation du dérivé réactif d'acide carboxylique puis la réaction de celui-ci avec l'alcool de formule III, ou encore dans une réaction en un seul réci-, pient. Parmi les solvants qui conviennent, on citera 20 par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane et les solvants analogues, des éthers comme l'éther di-éthylique, l'oxyde de méthyle et de tert.-butyle, le tétrahydrofuranne et les éthers analogues, des solvants 25 polaires aprotoniques comme 1'acétonitrile, le dimé-thylformamide, etc. La teiqpérature de réaction se situera avantageusement dans l'intervalle allant de -10°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction.

30 On peut encore faire réagir un chlorure d'a cide carboxylique obtenu comme décrit ci-dessus ou un imidazolide d'acide carboxylique facile à préparer par réaction de l'acide carboxylique libre de formule IV avec le N,N'-carbonyldiimidazole, avec un sel de so-35 dium ou de potassium d'un alcool de formule III. Les

<=4v

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solvants qui conviennent1 sont plus spécialement les éthers comme le ;tétrahydrofuranne et le dioxanne, les solvants polaires aprotoniques comme le diméthylforma-mide et- les solvants analogues. Selon la nature du sol-5 vant utilisé, on opère dans un intervalle allant d'environ 0 à 100°C, mais de préférence à température ambiante.

D'après la variante opératoire c) , on peut préparer les composés de formule I à partir de compo-10 sés de formule V et d'esters isocyanacétiques de formule VI. Le groupe éliminable représenté par X dans la formule V est par exemple un groupe phosphinyle facile à éliminer, par exemple un groupe de formule

0 0

15 H rj II r q

-0P(0R')2 ou -0P(NRoR^)2

7

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur et R8 et R^ représentent chacun un groupe alkyle inférieur, allyle, phényle ou phényle substitué ou bien 20 forment ensemble et avec l'atome d'azote un noyau hété-rocyclique substitué ou non contenant 3 à 8 chaînons (par exemple le cycle morpholine),

un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitroso-alkylamino* un groupe 25 alcoxy, un groupe mercapto ou analogue (lorsque X représente un groupe mercapto, le composé correspondant de formule V constitue la forme iminothiol du thio-lactame correspondant). La réaction entre les composés de formules V et VI est effectuée dans un solvant 30 inerte tel que le diméthylformamide, 1'hexaméthyl-

phosphorotriamide, le diméthylsuifoxyde, le tétrahydro-furanne ou un autre solvant organique quelconque approprié et en présence d'une base suffisamment forte pour former l'anion à partir de l'ester isocyanacétique de 35 formule VI. Parmi les bases qui conviennent, on citera

<=*

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les alcoolates de métaux'alcalins comme l'éthylate de sodium ou le tert.-butylate de potassium, les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les ami-dures de métaux alcalins comme l'amidure de lithium ou 5 le diisopropylamidure de lithium, des aminés tertiaires comme la triéthylamine et des bases analogues. La température de réaction se situe avantageusement entre -40°C environ et le voisinage de la température ambiante.

10 D'après la variante opératoire d), on peut préparer les composés de formule I dans laquelle l'un 4 5

des symboles E et R représente un groupe cyano et l'autre l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou alkyle inférieur, en partant d'un com-15 posé de formule I dans laquelle l'un des symboles E^

et B*^ représente un halogène et l'autre a la signification indiquée ci-dessus, dans lequel on remplace l'atome d'halogène par le groupe cyano. On utilise de préférence à cet effet un composé bromé ou iodé correspon-20 . dant. La réaction peut être effectuée par exemple de la manière suivante : on fait réagir le composé bromé ou iodé correspondant dans un solvant organique inerte avec le cyanure cuivreux. Les solvants qui conviennent sont par exemple le diméthylformamide et les' solvants 25 analogues. La température de réaction se situe avantageusement dans un intervalle allant du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébulli-tion du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire e), on peut

50 partir d'un composé de formule I dans laquelle l'un des

4 5

symboles E et R représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur, et dans lequel on remplace le groupe amino par un atome d'hydrogène ou 35 d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro. Pour rem

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placer par un atome d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro, on peut opérer de la manière suivante : on convertit le composé aminé de formule I en un sel de diazonium correspondant qu'on fait réagir éventuellement, sans l'isoler, avec un nitrite tel que le nitrite de sodium, ou avec un halogénure, par exemple un chlorure ou un bromure, ou avec un cyanure en présence d'un sel cuivreux. Pour la préparation des iodures correspondants, la présence d'un sel cuivreux n'est pas indispensable. Les fluorures correspondants sont avantageusement préparés en passant par l'intermédiaire des tétrafluoborates de diazonium correspondants, par exemple par irradiation à la lumière ultraviolette. Ces réactions sont effectuées dans des solutions aqueuses à des températures allant d'environ -1C°C jusqu'au voisinage de la température ambiante.

Le remplacement d'un groupe amino d'un composé de formule I par le groupe nitro peut cependant être également réalisé par oxydation d'un composé aminé de formule I. Parmi les agents oxydants qui conviennent, on citera par exemple des peracides comme l'acide per-acétique, l'acide trifluoroperacétique, l'acide m-chlo-roperbenzoïque et l'acide perbenzoïque et les acides analogues. Les solvants qui conviennent, selon l'agent oxydant utilisé, sont des acides carboxyliques comme l'acide acétique, etc., des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc., ou les solvants analogues. En général, on opère à des températures allant d'environ 0°C jusqu'au voisinage de la température ambiante.

Le remplacement du groupe amino par un atome d'hydrogène peut par exemple être effectué par réduction d'un sel de diazonium correspondant, entre autres par chauffage dans un éther cyclique comme le tétra-hydrofuranne ou le dioxanne, ou dans le diméthylforma-

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mide; 011 opère de préférence à la température d'ébulli-tion du mélange '.de réaction. Toutefois, dans un mode de réalisation particulièrement apprécié, on fait réagir une aminé de formule I dans un éther cyclique tel 5 que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, avec le nitrite de tert.-butyle, en opérant avantageusement à la température d'ébullition du mélange de réaction.

D'après la variante opératoire f), on peut halogéner un composé de formule I dans laquelle l'un 4 5 ,

10 des symboles E et R représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène, en position a du groupe amino. Les agents halogénants qui conviennent sont par exemple le N-chlorosuccinimide, le N-bromosuccinimide, le N-chlor-acétamide, le N-bromacétamide et les réactifs analogues. 15 On utilise avantageusement en tant que solvants des solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane, le chloroforme et les solvants analogues, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'a-20 cétonitrile, des éthers comme 1'éther éthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et les solvants analogues, etc. L'halogénation peut être effectuée dans un intervalle de température allant de 0°C environ jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction, de 25 préférence du voisinage de la température ambiante jusqu'à 100°C environ.

D'après la variante opératoire g), on peut préparer les composés de formule I dans laquelle l'un

5 *

des symboles R et R représente un groupe amino et 50 l'autre l'hydrogène, par réduction d'un composé nitré correspondant. On utilise de préférence des agents réducteurs tels que le chlorure stanneux, l'étain, le zinc et les réactifs analogues, en milieu acide aqueux, par exemple dans l'acide chlorhydrique aqueux, dans 35 l'acide chlorhydrique concentré ou dans un milieu ana4*

-16-

logue, dans,un intervalle de température allant de 0°C environ jusqu'au voisinage de la température ambiante.

D'après la variante opératoire h), on peut 5 convertir les composés de formule I conformément à l'invention en sels par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces sels d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique sont préparés par des modes opératoires généraux usuels. Il 10 s'agit aussi bien de sels d'acides minéraux que de sels d'acides organiques et par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des sulfates, des méthane-suif onates, des p-toluène-sulfonates, des oxalates et des sels analogues.

* 6

15 Les composés de formule II dans laquelle E

représente un groupe alkyle inférieur qui sont utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour les représentants connus de cette classe 20 de substances. On peut les préparer par exemple par un mode opératoire analogue à la variante opératoire c) décrite ci-dessus en faisant réagir un composé de formule V avec un ester isocyanacétique de formule générale

25 cn-ch2-coor51 vii

6*1

dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, en présence d'une base.

Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ peuvent être obtenus facilement par 30 hydrolyse du groupe ester de composés de formule II

dans laquelle E^ représente un groupe alkyle inférieur, pardes modes opératoires connus et courants pour tous les spécialistes. Ces composés appartiennent également à une classe de substances connue en soi. 35 Les composés de départ de formule V appar

-17-

tiennent également à une, classe de substances connue en soi et peuvent être préparés en partant de composés de formule générale

0

H /

VIII

10

15

20

25

50

2 3 4 5

dans laquelle R , R , R et Ey ont les significations indiquées ci-dessus, et d'après des modes opératoires connus, cf. par exemple brevets belges n° 802.255,

855*249 et 865.655, brevet des Etats-Unis n° 5-681.541

et J. Org. Chemistry 29, 251 (1964).

Plusieurs des exemples figurant ci-après contiennent des indications détaillées relativement à la préparation des composés de formules II, IV et V.

Les composés de formule VIII sont eux-mêmes également connus ou peuvent être préparés facilement par des procédés connus. On peut les préparer par exemple en faisant réagir un anhydride d'acide carboxylique correspondant de formule générale

R

5/^

IX

55

4 5

dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus,

avec un aminoacide de formule générale

-18-

HOOC^ .R2

Y

x

3

5 H R

2 3

dans laquelle R et R ont les significations indiquées ci-dessus.

Les composés de formule VIII dans laquelle 4- 5 '

l'un des symboles R et R représente un halogène et 10 l'autre l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino, nitro, cyano ou alkyle inférieur, peuvent être convertis en les composés cyanés correspondants par traitement à l'aide du cyanure cuivreux. Un autre moyen de convertir les composés de formule VIII consiste à ha-

15 logéner un tel composé dans lequel l'un des symboles 4 5

R et R représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène, en position a du groupe amino. En outre, dans un composé de formule VIII dans laquelle l'un des sym-

4 5 ,

boles R et R représente un groupe amino et l'autre 20 l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur, on peut éliminer le groupe amino, par exemple par réduction d'un sel de diazonium correspondant, ou remplacer le groupe amino par un atome d'halogène, un groupe cyano ou'nitro en 25 passant par le sel de diazonium correspondant, ou encore oxyder le groupe amino en groupe nitro. Finalement, on peut encore nitrer un composé de formule VIII

4 5

dans laquelle R et R représentent des atomes d'hydrogène et on obtient alors -un composé correspondant

30 de formule VIII dans laquelle R représente un groupe

4-

nitro et R l'hydrogène, ou bien réduire un composé

4 5

correspondant dans lequel l'un des symboles R et R représente un groupe nitro en le composé aminé correspondant .

35 Comme on l'a signalé en introduction, les

-19-

composés de formule I sont nouveaux; ils possèdent des propriétés pharmacodynamiaues extrêmement intéressantes et n'ont qu'une faible toxicité.

Ils possèdent en tant que caractéristiques 5 générales une affinité marquée pour les récepteurs centraux des benzodiazépines et ont des propriétés anxiolytiques, anticonvulsives, de relaxation musculaire et sédatives-hypnotiques marquées, et/ou un effet antagoniste sélectif total•ou partiel sur quelques uns des 10 effets ou tous les effets des 1,4-benzodiazépines ou autres substances à activité tranquillisante sur les récepteurs centraux des benzodiazépines.

L'affinité des composés de formule générale I pour les récepteurs centraux des benzodiazépines a 15 été mise en évidence par le mode opératoire décrit dans Life Science 20, 2101-2110 (1977) et Science 198, 849-851 (1977)» D'après ce mode opératoire, on détermine l'inhibition de la fixation du Diazépam tritié sur les récepteurs spécifiques des benzodiazépines dans le cor-20 tex cérébral par les substances particulières soumises aux essais. On désigne par CI^q (concentration inhibi-trice à 50 %) la concentration de la substance soumise aux essais qui provoque une inhibition de 50 % de la fixation spécifique du Diazépam tritié sur les récep-25 teurs spécifiques des benzodiazépines du cortex cérébral.

Les propriétés centrales des composés de formule I selon l'invention peuvent être mises en évidence par exemple dans le test à 1'antipentétrazol décrit ci-50 après et connu d'une manière générale pour la mise en évidence de propriétés anticonvulsives.

Dans cet essai sur animaux d'expérience, on administre le composé soumis aux essais à des rats femelles pesant de 60 à 80 g par voie orale et $0 minutes 35 plus tard, on administre 120 mg/kg i.p. de pentétrazol

-20-

qui provoque 1 à 4- minutes après l'injection l'em-prosthotonos et ;des extensions toniques des membres antérieurs et/ou postérieurs. On utilise 10 animaux d'expérience par dose de la substance soumise aux essais.

5 On compte les animaux d'expérience protégés et on détermine la DEc-q par la méthode d'analyse probatoire. La est la dose qui protège 50 % des animaux d'es-

périence contre les attaques en forme de crampes provoquées par le pentétrazol. 10 Les propriétés antagonistes des composés de formule I, c'est-à-dire leur capacité à antagoniser les effets des 1,4—benzodiazépines ou autres substances à activité tranquillisante sur les récepteurs centraux des benzodiazépines, peuvent être mises en évidence 15 par exemple dans l'essai connu de traction décrit ci-après. Dans cet essai sur animaux d'expérience, on détermine la capacité des substances soumises aux essais à antagoniser l'activité sédative, de relaxation musculaire et de trouble de la coordination motrice 20 exercée par de fortes doses de Diazépam.

On soulève des souris de 17 à 29 g par la queue et on les laisse saisir à l'aide des pattes antérieures un fil pendu horizontalement (longueur 15 cm, hauteur 20 cm, diamètre 1 mm) puis on les abandonne. 25 Les animaux témoins non traités sont capables de saisir le fil par les deux pattes antérieures et au moins une patte postérieure dans un délai de 3 secondes. Lorsqu'on administre aux animaux d'expérience 3 mg/kg i.p. de Diazépam, ils perdent ces propriétés, c'est-à-30 dire qu'ils ne sont plus capables de saisir le fil tendu par les deux pattes antérieures et au moins une patte postérieure dans un délai de 3 secondes. 15 minutes après l'administration du Diazépam, on administre aux animaux d'expérience le composé soumis aux essais 35 par voie orale et on compte les animaux qui retrouvent

-21-

la faculté décrite ci-dessus. On appelle DE^q la dose qui antagonise, c'est-à-dire supprime l'activité du Diazépam chez 50 % des animaux d'expérience.

On trouvera dans le tableau ci-dessous les 5 résultats obtenus avec des composés représentatifs de la classe des composés de formule générale I dans les essais décrits ci-dessus. Ce tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë de quelques uns de ces composés (DL^q en mg/kg dans une seule adminis-10 tration orale à des rats).

Composés de quelle

-(A) -R1 v 'n formule I dan r2 r5

3 la-•R4

r5

Configuration

CI^0 en micromoles/ litre

Test de l'an-tipentétrazol, dej-q en mg/kg p.o.

Test de traction, decq en mg/Kg p.o.

Toxic ité , dl^q en mg/kg p.o.

-CH2-<|

-ch2-ch2-ch2-

Cl h

(S)

2,3

0,66

0,8

1000-2000

-CH2<I

-ch2-ch2-

Cl h

(S)

1,1

0,27

<30

-

-G

-ch2-ch2-ch2-

Cl h

(S)

2,2

2,9

0,5

-

-ch2-ch2-ch2-

Cl h

(S)

1,5

>100

0,09

-

-ch2-c=ch

-gh2-ch2-gh2-

Cl h

(S)

2,1

>100

0,005

-

•o

-ch2-ch2-ch2-

Br h

(S)

2,7

7,0

<30

>5000

-ch2-<]

-ch2-ch2-ch2-

Br h

(s)

2,6

0,63

<30

625-1250

-o

-ch2~ch2-ch2-

I

h

(S)

2,1

2,2

>30

>5000

I

rv; rv i

-23-

Une composante- antagoniste sélective telle qu'on peut la trouver chez de nombreux composés de formule I présente un grand intérêt thérapeutique car elle permet d'exploiter les propriétés recherchées (par exem-5 pie l'activité anxiolytique ou anti-convulsive) des substances selon l'invention, sans les autres propriétés qui sont indésirables dans certains cas d'application (par exemple des activités sédative, de relaxation musculaire et de trouble de la coordination motrice). 10 Les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être 15 administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émul-sions ou de suspensions. Toutefois, on peut aussi les administrer par voie rectale, par exemple sous la forme 20 de suppositoires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections.

Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut mélanger les produits selon l'invention avec des véhicules minéraux ou organiques pharmaceu-25 tiques inertes. Parmi ces véhicules qu'on peut utiliser pour les comprimés, les comprimés revêtus, les dragées et les capsules de gélatine dure, on citera par exemple le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels et des véhicules analo-30 gues. Les véhicules qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, cires, graisses, polyols semi-solides et liquides, et véhicules analogues; selon l'état physique de la substance active toutefois, on peut, dans le cas des cap-35 suies de gélatine molle, supprimer tous les véhicules.

<k ■

-24-

Les véhicules qui conviennent pour la préparation de solutions et de .sirops sont par exemple l'eau, des polyols, du saccharose, du sucre inverti, du glucose et des véhicules analogues. Les véhicules qui convien 5 nent pour les solutions pour injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine des huiles végétales et des véhicules analogues. Les véhicules qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple des huiles naturelles ou hydrogénées, des 10 cires, des graisses, des polyols semi-liquides et liquides et des véhicules analogues.

Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir des conservateurs, des agents solubili sants, des stabilisants, des agents mouillants, des 15 agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromatisants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances possédant 20 un intérêt en thérapeutique.

Comme on l'a signalé en introduction, les médicaments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique, constituent 25 également un objet de la présente invention. Il en est de même d'un procédé de préparation de ces médicaments qui se caractérise en ce que l'on met un ou plusieurs composés de formule I ou sels de tels composés formés par addition avec des acides acceptables 30 pour l'usage pharmaceutique, et éventuellement une ou plusieurs autres substances possédant un intérêt en thérapeutique, sous une forme d'administration galé-nique.

Comme on l'a signalé en introduction, les 35 composés de formule I et leurs sels formés par addi

-25-

tion avec des acides acceptables pour 1'usage pharmaceutique peuvent être utilisés pour prévenir ou traiter des maladies, et en particulier pour traiter les convulsions et les états d'angoisse et/ou pour antagoniser 5 en partie ou totalement quelques uns des effets ou tous les effets des 1,4-benzodiazépines ou autres substances à activité tranquillisante sur les récepteurs centraux des benzodiazépines. Le dosage peut varier dans des limites étendues et doit être adapté naturellement aux 10 circonstances particulières dans chaque cas. En général, pour une administration orale, une posologie quotidienne d'environ 0,1 mg à 100 mg devrait convenir.

Les exemples qui suivent illustrent 1'invention plus en détails sans toutefois limiter sa portée. 15 Toutes les indications de température sont données en degrés Celsius.

Exemple 1

On agite un mélange de 10,37 g (0,03 mole) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-20 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-car-boxylate d'éthyle, 35 ml d'hydroxyméthylcyclopropane et 0,5 g de cyanure de potassium pendant 12 heures à 125° durant lesquelles, en appliquant à trois reprises un léger vide, on distille à chaque fois 2 à 3,ml du sol-25 vant. On évapore ensuite sous vide, on partage le résidu entre le chloroforme et l'eau, on lave la solution chloroformique successivement avec de l'eau puis une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu dans l'acé-30 tate d'éthyle; on obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 195-196°.

Exemple 2

35 a) On chauffe pendant 2 heures à 125° ,

-26-

11,3 g (0,057 mole) d'anhydride 6-chloroisatoïque et 5,78 g (0,057 mole) d'acide L-azétidine-carboxylique dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On évapore ensuite à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 5 2 heures à 150°. Par chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle, on obtient la (S)-5-chloro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazépine-4,10(2H,9H)-dione fondant à 225-228°.

b) A une suspension de 1,30 g (29,8 milli-10 moles) d-'hydrire de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 40 ml de diméthylformamide.sec, on ajoute à -15° 6,38 g (27 millimoles) de (S)-5-chloro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazépine-4,10(2H, 9H)-dione et on agite pendant 1/2 heure à la même tem-15 pérature. On refroidit ensuite à -35° et on ajoute goutte à goutte 4,8 ml (29,8 millimoles) de chloro-phosphate de diéthyle.

Entre temps, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique une solution de 3,55 g (32,4 milli-20 moles) de tert.-butylate de potassium dans 14 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 4,1 ml (32,4 millimoles) d'isocyanacétate d'éthyle puis on ajoute goutte à goutte le mélange de réaction ci-dessus à -10°. On retire le bain réfrigérant,on agite pendant,encore 25 15 minutes environ, on neutralise par l'acide acétique glacial, on coule dans 100 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chloroforme. On lave les extraits chloroformiques combinés à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chro-30 matographie le produit brut sur gel de silice puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'é-thyle fondant à 184-185°.

35 c) On agite un mélange de 8,0 g (24 milli-

-27-

rooles) de (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l, 5-a][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 0,5 6 (7,7 millimoles) de cyanure de potassium et 60 ml d'hydroxyméthylcyclopropane pendant 5 5 heures à 130° durant lesquelles, en appliquant à

4 reprises un léger vide, on distille à chaque fois un peu du solvant. On évapore ensuite sous vide, on partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène et on extrait la phase aqueuse à deux reprises par le 10 chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés à trois reprises par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On fait cristalliser le produit brut dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-15 azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de cyclopropylméthyle qui se décompose à 183-185° (racémisation partielle).

Par chromatographie des liqueurs-mères sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle, on 20 obtient un second jet de la substance recherchée à la même pureté.

Exemple 3

a) On chauffe 9,2 g (0,038 mole) d'anhydride 6-bromoisatoïque et 4,6 g (0,040 mole) de L-proline dans

25 55 ml de diméthylsulfoxyde pendant "1 heure à 70°, on

élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/méthanol, 30 20:1. On obtient la (S)-6-bromo-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-5,11 (1,0H)-dione qui fond à 221-224° après recristallisation dans le mélange chloroforme/hexane.

b) A une solution'de 9,94 g (33,7 millimoles) 35 de (S)-6-bromo-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-

-28-

[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, entre -20 et -10°, 1,62 g (37 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant 5 encore 1,25 heure dans le même intervalle de température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 5,5 ml (37 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 4,15 g (37 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de diméthyl-10 formamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 5,22 g (37 millimoles) d'iso-cyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise 15 par 2,1 ml d'acide acétique glacial, on coule dans

150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique à l'eau à deux reprises, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produiivbrut 20 sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8~bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 206-208°. 25 c) On agite un mélange de 10 g (24 milli moles) de (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-bùtyle, 30 g (300 millimoles) de cyclohexanol et 1,80 g (8 millimoles) d'orthotitanate 30 de tétraéthyle pendant une nuit à 125°, on évapore la solution à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme et on agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium. On filtre l'émulsion sur kieselguhr, on sépare la phase orga-35 nique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de c%

-29-

magnésium et on l'évaporç. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle 5 fondant à 167-168°.

Exemple 4

a) A une suspension de 91 g (308 millimoles) de (S)-6-bromo-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 300 ml de

10 diméthylformamide sec, on ajoute à 0° sous agitation 38 g (339 millimoles) de tert.-butylate de potassium, on agite pendant 1/2 heure à 10-20°, puis on ajoute goutte à goutte, à -20°, 58 g (339 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

15 Entretemps, on dissout 38 g (339 millimoles)

de tert.-butylate de potassium dans 100 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 38,34 g (339 millimoles) d'iso-cyanacétate d'éthyle et on ajoute la solution obtenue, 20 goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à température ambiante, on coule dans 1500 ml d'eau et on agite pendant 1 heure. On extrait ensuite à trois reprises par le chlorure de méthylène, on lave la phase organique à deux reprises 25 à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on distille le solvant. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le(S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-30 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle fondant à 191-192°.

b) On agite un mélange de 9,50 g (24,3 millimoles) de (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-

35 carboxylate d'éthyle, 60 ml (560 millimoles) de cyclo-

-30-

hexanol et 300 mg de cyânure de potassium broyé pendant 24 heures à 130° en distillant de temps à autre un peu de cyclohexanol. On évapore ensuite la solution à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave à 5 l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-10 oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 167-168°.

Exemple 5

On agite un mélange de 12 g (31 millimoles) de (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-15 zo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 60 ml (730 millimoles) d'hydroxyméthyl-cyclopropane et 500 mg de cyanure de potassium broyé pendant 1,5 heure à 135°, en distillant simultanément l'alcool sur un raccord d'Hickmann et une colonne de 20 Vigreux de 15 cm. On évapore le mélange de réaction à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétràhydro-9-25 oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 135-136°.

Exemple 6

On agite un mélange de 10 g (24 millimoles) de (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-30 zo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 31 g (430 millimoles) d'hydroxy-méthylcyclopropane et 1,80 g (8 millimoles) d'ortho-titanate de tétraéthyle pendant une nuit à 125°, on évapore la solution à sec, on reprend le résidu dans 35 le chloroforme et on agite pendant 1/2 heure avec

-31-

40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium. On filtre l'émulsion obtenue sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristalli-5 sation dans l'acétate d'éthyle et 1'hexane donne le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 135-136°•

Exemple 7

10 a) On agite 70 g (242 millimoles) d'anhydride

6-iodoisatoïque et 24,46 g (242 millimoles) d'acide L-azétidine-2-carboxylique dans 140 ml de diméthyl-sulfoxyde pendant 2 heures à 135°, on élimine le dimé-thylsulfoxyde sous vide et on chauffe le résidu pendant 15 2,5 heures à 140° sous haut vide. Par chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle,

puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient la (S)-1,10a-dihydro-5-iodo-azéto[2,1-c][1,4]-benzodiazépine—4,lO(2H,9H)-dione fondant à 186-187°. 20 b) A 23,6 g (72 millimoles) de (S)-1,10a-

dihydro-5-iodo-azéto[2,1-c][1,4]benzodiazépine-4,10 (2H,9H)-dione dans 70 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 2,04 g (85 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile, lavée par le n-hexane), 25 on agite pendant 1 heure à -20°, on ajoute ensuite goutte à goutte, à la même température 13,8 g de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant encore 1/2 heure à -20°.

Entretemps, on dissout 9,53 g (85 millimoles) 30 de tert.-butylate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 11,9 g (85 millimoles) d'isocyan-acétate de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue entre -10 et -20° au mélange de 35 réaction ci-dessus. On laisse revenir à température cy -

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ambiante, on coule dans 700 ml d'eau environ puis on agite pendant 1 heure. On extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène, on lave deux fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on distille le 5 solvant. Par chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle puis recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fon-10 dant à 249-250°.

c) On agite 3,0 g (5,5 millimoles) de (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 20 ml (250 millimoles) d'hydroxyméthylcyclo-15 propane et 0,7 g (3 millimoles) d1orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 120°, on évapore la solution à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme et on agite pendant 1/2 heure avec 30 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium. On filtre 20 l'émulsion obtenue sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-*a][l,4]-25 benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 190-191°. !

Exemple 8

a) On chauffe 14,6 g (0,050 mole) d'anhydride 6-iodoisatoïque et 6,6 g (0,058 mole) de L-proline 30 dans 50 ml de diméthylsulfoxyde pendant 30 minutes à

70°, on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène et 35 un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'é-

-33-

thyle. On obtient la (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-iodo-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodia zépine-5 ,11(lOH)-dione qui fond à 212-215° après recristallisation dans le méthanol.

5 b) A une solution de 10,0 g (29,2 millimoles)

de (S)-1,2 ,3,11a-tétrahydro-6-iodo-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute à -20° sous agitation, 1,4 g (32,1 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion 10 à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -4-5°, 4,8 ml (32,1 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 3,6 g (32,1 millimoles) 15 de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d1 acétone/glace carbonique, on ajoute 4,5 g (32,1 millimoles) d'iso-cyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution " obtenue, goutte à goutte, à -20°, au mélange de réac-20 tion ci-dessus. On agite pendant encore 15 minutes à -20°G, on neutralise par 1,9 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau à deux reprises, on sèche sur sul-25 fate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle à 30 % de n-hexane et on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] 30 [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 241-242°.

c) On agite 5 g (11 millimoles) de (S)-11, 12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de 35 tert.-butyle, 30 g (300 millimoles) de cyclohexanol et

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1 g (4 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 125°, on évapore la solution à sec et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite ensuite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution sa-

5 turée de fluorure de potassium, on filtre l'émulsion obtenue sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-8-10 iodo-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzo-diazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 181-182°.

Exemple 9

' On agite 12 g (26,6 millimoles) de (S)-12,

15 12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H, 11H-azéto[ 2,1-c] imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 70 ml (660 millimoles) de cyclohexanol et

2 g (8 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 120°, on évapore la solution à sec,

20 et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite ensuite pendant 1/2 heure avec 120 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre l'émulsion formée sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et 25 on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 124-125°.

Exemple 10

30 On agite 4,65 g (10 millimoles) de (S)-11,

12,13,13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 24 g (550 millimoles) d'hydroxyméthyl-cyclopropane et 5 g (15 millimoles) d'orthotitanate 55 de tétraéthyle pendant une nuit à 115°; on évapore la

-25-

solution à sec et 011 reprend, le résidu dans le chloroforme. On agite ;pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre l'émulsion obtenue sur kieselguhr, on sépare la phase 5 organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-11,12,13, 13a-tétrahydro-8-iodo-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclo-10 propylméthyle fondant à 164-165°.

Exemple 11

a) On agite un mélange de 4,8 g (24,3 millimoles) d'anhydride 6-chloroisatoïque 2,83 g (25 millimoles) de (L)-3,4-déhydroproline et 20 ml de diméthyl-

15 sulfoxyde pendant 1,25 heure à 100°, on coule sur

200 ml d'eau et on extrait à trois reprises par l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On chromatographie 20 le résidu sur gel de silice puis on cristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient la (S)-6-chloro-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11-(10ïï)-dione fondant à 254-256°.

b) A une suspension de 1,9 g (44,6 milli-25 moles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation à -10°, 10,0 g (40,2 millimoles) de (S)-6-chloro-3,11a-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazépine-5,11(10H)-dione, on agite pendant 30 1 heure puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 4,7 ml (44,6 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 4,9 g (44,4 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 15 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ 35 glace carbonique, on ajoute 6,31 g (44,6 millimoles)

a -

-36-

d'isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 15°, on neutralise par 2,5 ml d'acide acétique glacial, on coule 5 dans 150 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau à deux reprises, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate 10 d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 227-229°• c) On agite 2,0 g (5,4 millimoles) de 8-15 chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 0,5 g (2,1 millimoles) d1orthotitanate de tétraéthyle et 25 ml d'hydroxyméthylcyclo'propane pendant 23 heures à 130° en distillant à trois reprises 20 environ 2 ml à chaque fois de solvant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on ajoute de l'eau et du chloroforme au résidu, on agite pendant 30 minutes, on filtre sur kieselguhr et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse à deux reprises'par le 25 chloroforme, on lave les extraits organiques une fois par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ 30 n-hexane donne le 8-chloro-11,13a-dihydro-9~oxo-9H-

imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 189-190°•

Exemple 12

On agite 4,51 g (10 millimoles) de (S)-12, 35 12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo-

-37-

[1,5-a][l,4lbenzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 10,3 g (120 millimoles) d'hydroxyméthylcyclo-butane et 0,8 g (3 millimoles) d1orthotitanate de tétraéthyle pendant 2,5 heures à 130°, on évapore la 5 solution à sec et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre l'émulsion obtenue sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate 10 de magnésium et on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5~a][l,4]benzodia-zépine-1-carboxylate de cyclobutylméthyle fondant à 169-170°.

15 Exemple 13

On agite 3,5 g (7,7 millimoles) de (S)-12, 12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 10 g (116 millimoles) de cyclopentanol et 20 0,8 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 125°, on évapore la solution et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre 1'émulsion'obtenue sur 25 kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. Une filtration rapide sur 200 g environ de gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une cristallisation dans l'acétate d'éthyle 30 donne le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopentyle fondant à 184-185°.

Exemple 14

a) On agite 25 g (103 millimoles) d'anhy-35 dride 6-bromoisatoïque et 10,44 g (103 millimoles)

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d'acide L-azétidine-2-carboxylique dans 100 ml de diméthylsulfoxyde.pendant 25 minutes à 95% on élimine le diméthylsuifoxyde sous vide et on chauffe le résidu pendant 3 heures à 150° sous haut vide. La chromatogra-5 phie de la substance obtenue sur gel de silice avec

élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la (S)-5-bromo-1,10a-dihydro-azé to[2,1-c]benzodi azépine-4,10(2H,9H)-dione fondant à 182-183°•

10 b) A une suspension de 19 g (67,3 millimoles)

de (S)-5-bromo-1,10a-dihydro-azéto[2,1-c][l,4]benzo-diazépine-4,10(2H,9H)-dione dans 60 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, à -20°, 1,75 g (73 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion 15 à 55 % dans l'huile, lavée par le n-hexane), on agite pendant 20 minutes à -20°, on ajoute 12,6 g (73 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle et on agite pendant encore 1/2 heure à la même température.

Entretemps, on dissout 8,2 g (73 millimoles) 20 de tert.-butylate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 10,3 g (73 millimoles) d'isocyana-cétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, au mélange de ré action - ci-dessus. 25 On laisse revenir à température ambiante, on coule dans 500 ml d'eau environ et on agite pendant 1 heure. On extrait ensuite à trois reprises par le chlorure de méthylène, on lave la phase organique à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on éva-30 pore. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d1éthyle•suivie de la cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-bromo-12 ,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fon-35 dant à 240-241°.

-39-

c) On agite 8«g (20 millimoles) de (S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 25 g (250 millimoles) de cyclohexanol et 1,8 g 5 (8 millimoles) d1orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 120°, on élimine l'excès de cyclohexanol sous le vide de la trompe à eauét on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'un mélange à parties égales d'acide chlorhydri-10 que concentré et d'eau, on sépare la phase organique, ' on la lave une fois avec de l'acide chlorhydrique N et une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'éthanol donne le 15 (S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 203-204°.

Exemple 15

On agite 8 g (20 millimoles)de (S)-8-bromo-20 12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a] [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 25 g (300 millimoles) d'hydroxyméthylcyclopropane et 1,8 g (8 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 120°, on évapore la solution à sec 25 et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre l'émulsion formée sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et 30 on l'évaporé. La recristallisation dans l'éthanol donne le (S)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de cyclopropylméthyle fondant à 212-213°.

Exemple 16

35 a) On chauffe pendant 2 heures à 125° 11,3 g

-40-

(0,057 mole) d'anhydride 6-chloroisatoïque et 5,78 g (0,057 mole) d'acide L-azétidine-2-carboxylique dans 50 ml de diméthylsulfoxyde. On évapore ensuite à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 2 heures 5 à 150°C. La chromatographie sur gel de silice avec

élution par l'acétate d'éthyle donne la (S)-5-chloro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazépine-4,10(2H, 9H)-dione fondant à 225-228°.

b) A une suspension de 0,47 g (10,8 milli-10 moles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) dans 10 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, à.-15°, 2,12 g (9,0 millimoles) de (S)-5-chloro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]benzodiazé-pine-4,10(2H,9H)-dione, on agite pendant encore 1 heu-15 re puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 1,8 ml (10,8 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 1,18 g (10,8 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ 20 glace carbonique, on ajoute 1,52 g (10,8 millimoles)

d1isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 0,6 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 25 80 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chlo-rofmrme. On lave la solution chloroformique à deux reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis 30 on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert-butyle fondant à 235-236°.

c) On agite 12,0 g (33,4 millimoles) de (S)-35 8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imida-

-41-

zo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 3,4 g (13,6 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 75 ml de cyclohexanol pendant 20 heures à 125°, en distillant à deux reprises un peu de sol-5 vant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on dissout le résidu dans du chloroforme chaud, on ajoute 200 ml d'eau et on agite pendant 30 minutes. On filtre sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse à deux reprises par le chloro-10 forme, on sèche les extraits organiques sur sulfate de magnésium et on les évapore. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-12 ,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-15 c] imidazo[ 1 >5-a] [ 1 ,4]benzodiazépine-1 -carboxylate de cyclohexyle fondant à 223-224°.

Exemple 17 On agite 12 g (35 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a] 20 pyrrolo[2,1-c][ 1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle et 1 g de cyanure de potassium broyé dans 120 ml de cyclohexanol pendant 18 heures à 130° en distillant à trois reprises dans le cours de la réaction environ 10 ml à chaqiïe fois de cyclohexanol. On évapore ensuite 25 le mélange de réaction, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie sur une colonne, de gel de silice donne le (S)-8-chloro-11,12, 13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a]pyrrolo[ 2,1 -30 c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 166-167°•

Exemple 18

a) A 15 g (43,4 millimoles de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrro-35 lo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle et

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1,85 g (46,3 millimoles) d'hydroxyde de sodium, oïl ajoute 60 ml d'éthanol et "10 ml d'eau, on chauffe pendant 45 minutes à l'ébullition au reflux, on distille l'éthanol sous vide, on ajoute finalement 4-6,5 ml d'acide chlorhydrique N et on abandonne pendant 2 heures au bain de glace. On essore la substance qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche jusqu'à poids constant. On obtient l'acide (S)-8-chloro-11,12, 13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylique qui se décompose à 265°.

b) On agite 9,54 g (30 millimoles) d'acide (S)-8-chloro-11,12,13,13a-té trahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylique et 6,32 g (39 millimoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 ml de diméthylformamide sec pendant 1 heure,

à température ambiante, et pendant 1 heure à 50°. On coule ensuite dans 300 ml environ d'eau, on essore la substance qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche jusqu'à poids constant. On obtient le (S)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-yl)-carbo-nyl]-imidazole fondant à 24-0-24-1,5°.

c) On agite un mélange de 601 mg (6 millimoles) de cyclohexanol, 10 ml de diméthylformamide et 288 mg (6 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile) pendant 1/2 heure à température ambiante, on ajoute à la solution obtenue 2,20 g

(6 millimoles) de (S)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tétra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-yl)-carbonyl]-imidazole, on agite pendant encore 1/2 heure à température ambiante puis on coule le mélange de réaction dans 70 ml d'eau environ. On essore la substance qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche. La recristallisation dans l'a

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cétate d'éthyle donne lé (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 166-167°.

5 Exemple 19

On agite 3,^5 6 (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9H-imidazo[l,5-a] pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle et 70 mg de cyanure de potassium broyé dans 10 10 ml de cyclopentanol pendant une nuit à la température d'ébullition, on élimine l'excès de cyclopentanol sous, vide, on reprend le résidu dans le chloroforme, on filtre et on évapore. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne le (S)-8-chloro-15 11,12,13,13a-tétrahydro-9-ôxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclo-pentyle fondant à 210,5-212°.

Exemple 20 On chauffe 10,35 g (0,03 mole) de (S)-8-20 chloro-11,12,l3,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a] pyrrolo[2,1-c][l,4)benzodiazépine-1-carboxylate d'é-thyle, 25 ml d'hydroxyméthylcyclobutane et 0,5 g de cyanure de potassium broyé pendant 2 heures à 165° en distillant en continu l'éthanol formé dans la réaction. 25 On évapore ensuite sous vide, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave la solution chloroformique à trois reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation de la substance obtenue dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-30 chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a] pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclobutylméthyle fondant à 204—205°.

Exemple 21

On agite un mélange de 1,84 g (5 millimoles) 35 de (S)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-

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imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,'1-c][l ,4]benzodiazépine-1-yl)-carbonyl]imidazole, 0,56 g (6 millimoles) de phénol, 0,83 g (6 millimoles) de carbonate de potassium broyé et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 26 heures à 5 température ambiante, on coule ensuite dans 100 ml d'eau et on extrait trois fois par le chloroforme. On lave la solution chloroformique deux fois à l'eau et trois fois avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le produit 10 brut par chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle et recristallisation dans l'acétate, d 'éthyle . On obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de phényle fondant à 211-15 212°.

Exemple 22

a) A une solution de 7,03 g (30 millimoles) de (S)-7-fluoro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 50 ml de 20 diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, à -25°, 1,51 g (3^,5 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 50 minutes entre -20 et -10°"' puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 9,1 ml (34,5 millimoles) de 25 chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 3,86 g (34,5 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4,86 g (34,5 millimoles) 30 d' isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 5°, on neutralise par 3,9 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 250 ml d'eau et on agite pendant encore 1/2 heure. 35 On extrait à trois reprises par le chlorure de méthy-

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lène, 011 lave la solution organique deux fois à l'eau, on la sèche sur.sulfate de magnésium et on distille le solvant. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recris-5 tallisation dans l'éthanol donne le (S)-7-fluoro-

11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo [2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tertr-butyle fondant à 154-155°•

b) On agite 11,85 S (33,2 millimoles) de (S) 10 7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 30 g (400 millimoles) d'hydroxyméthyl-cyclopropane et 6 ml d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 115° puis on évapore le mélange de 15 réaction et on redissout le résidu dans le chloroforme On agite la solution pendant 1/2 heure avec 40 ml environ d'une solution saturée de fluorure de potassium, on "filtre le mélange sur kieselguhr et on sépare la phase organique. On la lave à l'eau, on la sèche sur 20 sulfate de magnésium et on l'évaporé. La chromatographie sur une colonne de gel de silice suivie d'une cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate 25 de cyclopropylméthyle fondant à 140-142°.

Exemple 23

a) On chauffe 13,0 g (128,4 millimoles) d'acide L-azétidine-2-carboxylique et 22,7 g (128,4 millimoles) d'anhydride 6-méthylisatoïque dans 150 ml de 30 diméthylsulfoxyde pendant 3 heures à 95°, on évapore à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 2,25 heures à 140°. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la-(S)-1,l0a-dihydro-5-méthyl-2H-azéto-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-4,10(9H)-dione fondant à

35 159-160°.

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b) A une solution de 13,8 g (63,8 millimoles) de (S)-1,10a-dihydro-5-méthyl-2H-azéto[2,1-c]-[1,4-]benzodiazépine-4-,10(9H)-dione dans 55 ml de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -10°, sous agitation, 3,06 g (70,2 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 4-0 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -35°, 10,5 ml (70,2 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 7,88 g (70,2 millimoles) de tert.-butylate de potassium.dans 12 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 11 g (70,2 millimoles) d'isocyanacétate de tert.-butyle à 90 % environ et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue entre -20 et -15° au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 0°, on neutralise par 4- ml d'acide acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle contenant 50 % de n-hexane. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11ïï-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodia-zépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 191-192°.

c) On chauffe 3,39 g (10 millimoles) de (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 50 ml de cyclohexanol et 1 g d'orthotitanate de tétraéthyle pendant 16 heures à 130° en distillant un peu de solvant au bout de 2 et 4- heures. On évapore ensuite sous vide, on dissout le résidu dans

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le chloroforme et 011 coule dans l'eau. Après filtra-tion sur kieselguhr, on sépare la phase chloroformique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 5 (S)-12,12a-dihydro-8-méthyl-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 199-200°.

Exemple 24-On agite 5 g (14,5 millimoles) de (S)-8-10 chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate d'éthyle, 70 mg de cyanure de potassium broyé et 20 ml d'alcool benzylique pendant 1 heure à 110°, on évapore à sec et on reprend le résidu dans le chloroforme. On 15 lave la solution à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'éthanol et 1'éther donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-] — benzodiazépine-1-carboxylate de benzyle fondant à 20 14-1-14-2°.

Exemple 25

A 1,2 g (12 millimoles) de 1-méthylcyclo-pentanol dans 25 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,5 g (10,3 millimoles) d'hydrure de sodium (<dis-25 persion à 55 % dans l'huile) et à la solution obtenue on ajoute par portions, à -20°, 3,79 g (10,3 millimoles) de (S)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9~ oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-yl)-carbonyl]-imidazole. On agite pendant 1 heure à 30 température ambiante, on coule dans 250 ml d'eau environ, on essore la substance qui a précipité, on la lave à l'eau et on la sèche. On obtient le 8-chloro-11,12, 13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de 1-méthylcyclo-35 pentyle fondant à 190-191°.

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Exemple 26

On agite 3,19 S (10 millimoles) de 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l ,4-]-benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 70 mg de cya-5 nure de potassium broyé et 10 ml de cyclopentanol pendant une nuit à 120°, on évapore et on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imida-10 zo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclo-pentyle fondant à 162-163°.

Exemple 27

On chauffe un mélange de 6,92 g (0,02 mole) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-13 imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 ml d'alcool propargylique et 0,4 g de cyanure de potassium pendant 4 heures à l'é-bullition au reflux, on distille ensuite 75 ml du solvant, on ajoute 75 ml d'alcool propargylique au mélange 20 . de réaction et on chauffe pendant encore 16 heures à l'ébullition au reflux. On concentre, on ajoute 25 ml d'eau, on extrait trois fois par 25 ml de chloroforme à chaque fois, on sèche la solution chloroformique sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie 25 le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-car-boxylate de 2-propynyle fondant à 213-214°. 30 Exemple 28

On agite un mélange de 6,9 g (20 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate d'éthyle, 0,6 g (9,2 millimoles) de cyanure de 35 potassium et 70 ml d'hydroxyméthylcyclohexane pendant

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16 heures à 1^0° en distillant à deux reprises dans le cours de la réaction un peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous haut vide, on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme, on lave la solution 5 chloroformique à deux reprises avec line saumure saturée et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après évapora-tion de la solution chloroformique, on cristallise le résidu dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane; on obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-10 9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexylméthyle fondant à 123-124°.

Exemple 29

On agite un mélange de 6,9 g (20 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-15 zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 0,6 g (9,2 millimoles) de cyanure de potassium et 30 ml de cyclopentane-méthanol pendant 26 heures à 130° en distillant à deux reprises 1111 peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous haut 20 vide, on partage le résidu entre l'eau et le chloroforme et on extrait la phase aqueuse encore une fois par le chloroforme. On lave les extraits organiques à trois reprises par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On reprend le ré-25 sidu dans l'acétate d'éthyle bouillant, on filtre et on évapore. La cristallisation de l'huile résiduelle dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate 30 de cyclopentylméthyle fondant à 112-114°.

Exemple 30

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-'oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-car-35 boxylate d'éthyle, 11,4 g (100 millimoles) de trans-2-

a ■

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méthylcyclohexanol et 100 mg de cyanure de potassium broyé pendant 60.heures à 130° puis on évapore la solution à sec et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice. La recristallisation dans 5 l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de trans-2-méthylcyclo-hexyle fondant à 213-215° (mélange 1:1 des deux diasté-réoisomères).

10 Exemple 31

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxy-late d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium broyé et 10 g (100 millimoles) de tétrahydro-2H-pyranne-4-ol 15 pendant 20 heures à 140° puis on distille l'excès de tétrahydro-2H-pyranne-4-ol et on reprend le résidu dans le chloroforme. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-20 tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tétrahydro-2H-pyranne-4-yle fondant à 226-227°.

Exemple 32

On agite un mélange de 1,0 g (62,5 millimo-25 les) de 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 1,0 g (15,4- millimoles) de cyanure de potassium et 100 ml d'alcool propargylique pendant 40 heures à 130° au cours desquelles, au bout de 16 heures, on distille 30 environ 50 ml de solvant sous vide et on ajoute 50 ml d'alcool propargylique. On évapore ensuite à sec sous vide, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave la solution chloroformique une fois à l'eau et une fois à la saumure saturée et on sèche sur sulfate de magné-35 sium. On essore le sulfate de magnésium et on filtre la

^ -

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solution chloroformique «sur gel de silice en éluant ensuite par l'acétate d'éthyle. Après évaporation des éluats on cristallise à deux reprises dans le mélange chloroforme/toluène et une fois dans l'éthanol; on ob-5 tient le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate de 2-propynyle fondant à 198-200°.

Exemple 33

On agite un mélange de 20,0 g (63,9 milli-10 moles) de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imi-dazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 1,0 g (15,4- millimoles) de cyanure de potassium et 100 ml d'alcool propargylique pendant 20 heures à 125° et pendant 1 heure à 135°, on évapore à sec sous vide 15 et on reprend le résidu dans le chloroforme. On lave la solution chloroformique à deux reprises à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel:de silice en éluant à l'acétate d'éthyle. La recristallisation du produit 20 dans le mélange chloroforme/toluène donne le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4-H-imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazépine-3-carboxylate de 2-propynyle fondant à 220-222°.

Exemple 34

25 On chauffe un mélange de 5,0 g (15,6 milli moles) de 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-aj[l,4-]benzodiazépine-3-carboxylate d'é-thyle, 20 ml d'hydroxyméthylcyclopropane et 0,5 g de cyanure de potassium broyé pendant 18 heures à 130° en 30 distillant au bout d'1 heure, 3 heures et 6 heures environ 1 ml de solvant à chaque fois. On évapore ensuite sous vide et on partage le résidu entre le chloroforme et l'eau. On lave la phase chloroformique à trois reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et 35 on l'évaporé. On chromatographie le produit sur gel de

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silice en éluant par l'a'cétate d'éthyle ouis on cristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a]-[1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclopropylméthyle 5 fondant à 194-195°•

Exemple 35

a) Partant de la 3,4-dichloraniline, on obtient par le procédé de synthèse des isatines de Sandmeyer (T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (1919)), la 4,5-

10 dichlorisatine. La séparation des isomères par le procédé de P.V. Sadler, J. Org. Chemistry 21_, 169 (1956) donne après recristallisation la 4,5-dichlorisatine pure fondant à 227-230°.

b) On met 49 g (0,226 mole) de 4,5-dichlori-

15 satine en suspension dans 200 ml d'acide acétique et

200 ml d'anhydride acétique, on ajoute en 50 minutes, entre 80 et 90°, 37,65 g (0,376 mole) de trioxyde de chrome puis on refroidit à 5°« On essore le produit qui a précipité, on le lave à l'eau et on le sèche.

20 On obtient l'anhydride 5,6-dichlorisatoïque fondant à 280-283°.

c) On chauffe un mélange de 22 g (94,8 millimoles) d'anhydride 5,6-dichlorisatoïque, 10,85 g (94,8 millimoles) de L-proline et 100 ml de diméthylsulfoxyde

25 pendant 0,5 heure à 90°, on évapore ensuite à sec sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 1 heure à 150°. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne la (S)-

30 6,7-dichloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c]-

[1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione fondant à 203-205°.

d) A une suspension de 21 g (73,6 millimoles) de (S)-6,7-dichloro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 60 ml

35 d.e diméthylformamide sec, on ajoute à -30°, sous agi<3

-53-

tation, 3,20 g (85 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant 1/2 heure à -20° puis on ajoute goutte à goutte 14,67 g (85 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

5 Entretemps, on dissout 9,53 g (85 millimoles)

de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 12 g (85 millimoles) d'isocyan-acétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obte-1C nue, goutte à goutte, à -15°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à température ambiante, on coule dans 400 ml d'eau et on agite pendant encore 1 heure. On extrait trois fois par le chlorure de méthylène, on lave la phase organique à deux reprises à 15 l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on distille le solvant. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-7,8-dichloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-20 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-car-boxylate de tert.-butyle fondant à 213-214°.

e) On agite un mélange de 4,0 g (7,3 millimoles) de (S)-7,8-dichloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-25 1-carboxylate de tert.-butyle, 10 ml (126 millimoles) d'hydroxyméthylcyclopropane et 1 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant une nuit à 125°, on évapore le mélange de réaction et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite la solution pendant 30 1/2 heure avec 30 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium et on filtre le mélange sur kieselguhr. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-35 7,8-dichloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-

-54-

[1,5-a][pyrrolo[2,1-c][l,,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 185-156°.

Exemple 36

On chauffe 6,92 g (20 millimoles) de (S)-7-5 chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'é-thyle, 20 g d'hydroxyméthylcyclopropane et 1 g d'orthotitanate de tétraéthyle pendant 16 heures à 130°, on évapore sous vide, on reprend le résidu dans le chloro-10 forme et on coule cette solution dans l'acide chlorhydrique à environ 20 %. On agite pendant 20 minutes, on sépare la phase chloroformique, on la lave successivement avec de l'acide chlorhydrique N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate 15 de magnésium et on évapore. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-7-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 14-6-14-8°.

20 Exemple 37

On agite un mélange de 17,29 g (50 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 1,0 g (15,4 millimoles) de cyanure de 25 potassium et 50 ml de 3-méthylcyclohexanol (mélange des isomères cis et trans) pendant 25 heures environ à 140° en distillant au bout de 5 heures et 16 heures respectivement 20 ml à chaque fois de solvant et an ajoutant 25 ml de 3-méthylcyclohexanol. On évapore en-30 suite sous vide, on reprend le résidu dans 300 ml de chloroforme, on lave la solution chloroformique une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/n-35 hexane, 1:1 puis on recristallise les deux substances

Of-

-55-

obtenues dans le mélange, acétate d1éthyle/n-hexane.

On obt.ient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de (rac)-trans-3-méthyl-5 cyclohexyle à l'état de mélange 1:1 des deux diastéréo isomères, fondant à 130-142° et à la plus forte valeur de Rf et le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine 1-carboxylate de (rac)-cis-3-méthylcyclohexyle à l'é-10 tat de mélange 1:1 des deux diastéréoisomères fondant à 142-160° et avec la plus petite valeur de Rf.

Exemple 38

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-15 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxy late d'éthyle, 0,8 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 10 g (102 millimoles) de 2-cyclohexène-1-ol pendant une nuit à 120°, on évapore à sec et on reprend le résidu dans le chloroforme. On agite cette 20 solution avec 30 ml environ d'une solution saturée de fluorure de potassium, on filtre sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'a-25 cétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle ,et l'hexane donne le (S)-8-chloro-11,12 ,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-2-cyclohexène-1-yle fondant à 179-180°. 30 Exemple 39

On chauffe un mélange de 10,35 S (30 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 50 g de cycloheptanol et 2 g 35 d 1 orthotitanate de tétraéthyle pendant 8 heures à 130°,

-56-

on évapore sous vide, on.1 reprend le résidu dans le chloroforme et on coule cette solution dans de l'acide chlorhydrique à environ 20 %. On agite pendant 15 minutes, on sépare la phase chloroformique, on la lave 5 successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9~oxo-9H-10 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cycloheptyle fondant à 179-180°.

Exemple 4-0

On chauffe un mélange de 10,35 g (0,03 mole) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-15 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-

carboxylate d'éthyle, 50 g de cyclooctanol et 2 g d'orthotitanate de tétraéthyle pendant 8 heures à 130° en distillant à deux reprises un peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on reprend le résidu 20 dans le chloroforme et on coule cette solution dans l'acide chlorhydrique à environ 20 %. On agite pendant 20 minutes, on sépare la phase chloroformique, on la lave successivement par l'acide chlorhydrique N et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche 25 sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La chromatographie sur une colonne de gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-30 pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclooctyle fondant à 183-184°.

Exemple 41

On chauffe un mélange de 6,93 g (0,02 mole) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-35 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-car-

-57-

boxylate d'éthyle, 1,4 g d'orthotitanate de tétraéthyle et 24 g de 2-cyclohexyléthanol pendant 2,5 heures à 140°, on évapore sous vide, on reprend le résidu dans le chloroforme et on coule cette solution dans l'acide 5 chlorhydrique à environ 20 %. On agite pendant 15 minutes, on sépare la phase chloroformique, on la lave successivement par l'acide chlorhydrique 2N puis une solution saturée de "bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatogra-10 phie sur une colonne de gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de 2-15 cyclohexyléthyle fondant à 131-132°.

Exemple 42

On agite un mélange de 8,72 g (27 millimoles) de 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-[1,5-a][1 ,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 20 2 g (9 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et

27 g (270 millimoles) de cyclohexanol pendant une nuit à 125°, on évapore à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave successivement par 40 ml d'acide chlorhydrique 5N puis une solution saturée de bicarbo-25 nate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'alcool et 1'éther donne le 7-chloro~5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imida-zo[l ,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclohexyle fondant à 208-209°. 30 Exemple 43

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium 35 broyé et 14,20 g (100 millimoles) d'alcool 2-chloro-

-58-

benzylique pendant 90 helires à 130°, on dilue le mélange de réaction par 30 ml environ de chlorure de méthylène et on chromatographie sur 300 g environ de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La re-5 cristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'o-chlorobenzyle fondant à 192-193°•

Exemple 44-

10 On agite un mélange .de 3,4-5 g (10 millimoles)

de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate d'.éthyle, 100 mg de cyanure de potassium broyé et 14,2 g d'alcool 3-chlorobenzylique pendant 48 heures 15 à 130°, on dilue le mélange de réaction par 20 ml environ de chlorure de méthylène et on chromatographie sur 300 g environ de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétra-20 hydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzo-diazépine-1-carboxylate de m-chlorobenzyle fondant à 114-116°.

Exemple 45

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) 25 de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium broyé et 9,90 g d'alcool 4-chlorobenzylique pendant 48 heures à 130°, on dilue le mélange de réaction par 30 20 ml environ de chlorure de méthylène et on chromatographie sur 300 g environ de gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-35 benzodiazépine-1-carboxylate de p-chlorobenzyle fondant

-59-

à 183-184°.

. Exemple 46 On agite un mélange de 3,45 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-5 9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 mg (1,5 millimoles) de cyanure de potassium et 20 ml d'alcool 2-méthoxybenzylique pendant 36 heures à 110° en éliminant de temps à autre l'éthanol formé sous vide. On distille ensuite le sol-10 vant sous haut vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ n-hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-15 pine-1-carboxylate d'o-méthoxybenzyle fondant à 178-179°.

Exemple 47

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-20 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-

carboxylate d'éthyle, 100 mg (1,5 millimole) de cyanure de potassium et 20 ml d'alcool 3-méthoxybenzylique pendant 36 heures à 110° en éliminant de temps à autre l'éthanol formé sous vide. On distille ensuite le sol-25 vant sous haut vide, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave la solution chloroformique trois fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La cris-30 tallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de m-méthoxybenzyle fondant à 131-133°.

Exemple 48

35 On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles)

-60-

de (S)-8-chloro-11,12,13 ,'13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 mg (1,5 millimole) de cyanure de potassium et 20 ml d'alcool 4-méthoxybenzylique pendant 5 3,5 jours à 110° en éliminant de temps à autre l'éthanol formé sous vide. On distille ensuite le solvant sous haut vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on lave la solution chlorométhylénique à trois reprises à l'eau, on la sèche sur sulfate de ma-10 gnésium et on l'évaporé. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate 15 de p-méthoxybenzyle fondant à 185-186°.

Exemple 49

On agite un mélange de 3,59 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate 20 de tert.-butyle, 1,5 g (6 millimoles) d1orthotitanate de tétraéthyle et 30 ml d'alcool benzylique pendant 6 heures à 130° en distillant à deux reprises un peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous haut vide, on reprend le résidu dans 40 ml de chloroforme, 25 on ajoute 40 ml d'un mélange acide chlorhydrique concentré/eau, 1:1 et on agite jusqu'à ce que les deux phases soient claires. On lave la solution chloroformique successivement par20 ml d'acide chlorhydrique N puis par une solution saturée de bicarbonate de sodium, 30 on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle; on obtient le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H, 11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de benzyle fondant à 180-182°. 35 Par chromatographie des liqueurs-mères sur

-61-

gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient un second jet de la substance recherchée dans le même état de pureté.

5 Exemple 50

a) On chauffe 10,6 g (50,9 millimoles) d'anhydride 6-nitroisatoïque et 6,1 g (50,9 millimoles) de L-proline dans 70 ml de diméthylsuifoxyde pendant

45 minutes à 90°, on évapore ensuite sous haut vide et 10 on chauffe le résidu pendant 4 heures à 140°. On reprend le produit brut cristallisé dans 100 ml d'éthanol bouillant, on abandonne au froid pendant une nuit, on essore la substance qu'on lave avec de l'éthanol froid et qu'on sèche jusqu'à poids constant. On obtient la 15 (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4] benzodiazépine-5,11(10H)-dione qui se décompose à 235-237°.

b) On hydrogène 57,3 g (219,3 millimoles) de (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-nitro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]

20 benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 1,2 litre de métha-nol sur 3 g de palladium à 10 % sur charbon, à température ambiante et pression normale. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, on chauffe à l'ébullition et on essore le catalyseur puis on évapore le filtrat. La 25 recristallisation dans le méthanol donne la (S)-6-

amino-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzo-diazépine-5,11(10H)-dione fondant à 246-248°.

c) A une suspension de 26,8 g (115,9 millimoles) de (S)-6-amino-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo-

30 [2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 80 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation,

entre -20 et -10°, 5,56 g (127,4 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure dans le même intervalle de tem-35 pérature puis on ajoute, goutte à goutte, à -45°, 19 ml (127,4 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

-62-

Entretemps, on' dissout 16,5 S (127,4 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 23 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 18 g (127,4 millimoles) 5 d1isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à -20°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 5°, on neutralise par 7,3 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 500 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure 10 de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique une fois à l'eau et un^fois par la saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On cristallise le produit brut dans le mélange acétate d'é-thyle/éther éthylique. La recristallisation dans le 15 mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-8-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle qui se décompose à 223-224°.

d) On agite un mélange de 10,0 g (28,2 milli-20 moles) de (S)-8-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 2,6 g (11,1 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 60 ml de cyclohexanol pendant 24 heures à 130° en distillant à trois reprises 25 un peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on reprend le résidu dans 60 ml de chloroforme, on ajoute de l'eau, on agite pendant encore 1 heure, on filtre sur kieselguhr et on sépare la phase organique. On la sèche sur sulfate de magnésium et on l'é-30 vapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-8-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle 35 fondant à 211-212°.

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Exemple 51

On agite un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles) de (S)-1-[(8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazépine-1-yl)-5 carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,5 millimoles) de carbonate de potassium broyé, 1,43 g (11,5 millimoles) d'é-ther monométhylique de 1'hydroquinone et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 16 heures à température ambiante, on coule dans 60 ml d'eau et on extrait trois 10 fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à deux reprises par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'a-15 cétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-

tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de p-méthoxyphényle fondant à 210-211°.

Exemple 52

20 On agite un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles)

de 1-[[(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-yl]-carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,5 millimoles) de carbonate de potassium broyé, 1,48 g (11,5 millimoles) de 4-25 chlorophénol et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 21 heures à température ambiante, on coule dans 60 ml d'eau et on extrait 4 fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à deux reprises par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magné-30 sium et on évapore. La chromatographie sur gel de silice avec élution par l'acétate d'éthyle suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate 35 de p-chlorophényle fondant à 241-242°.

-64-

Exemple 53

On agitg un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles) de 1-[[(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazépine-1-yl] -5 carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,5 millimoles) de carbonate de potassium broyé, 1,3 ml (11,5 millimoles) de

2-chlorophénol et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 5 jours à température ambiante, on coule dans

60 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure 10 de méthylène. On lave les extraits organiques deux fois par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant successivement par les mélanges acétate d'éthyle/n-hexane, 1:1, acétate d'éthy-15 le/n-hexane, 3:2, et acétate d'éthyle/n-hexane, 7:3» La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazépine-1-carboxylate d'o-chlorophényle fondant à 214—215°. 20 Exemple 54

On agite un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles) de 1-[[(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c] [1,4-]benzodiazépine-1 -yi]-carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,5 millimoles). de carbo-25 nate de potassium broyé, 1,48 g (11,5 millimoles) de

3-chlorophénol et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 5 jours à température ambiante, on coule dans

60 ml d'eau et on extrait 4 fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques une fois 30 par line saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on cristallise dans 1'éthanol. On obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-35 [2 ,1-c] [1,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de m-chloro-

a

-65-

phényle fondant à 194-195°.

; Exemple 55 On agite un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles) de 1-[[(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-5 imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-yl]-carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,4- millimoles) de carbonate de potassium broyé, 1,48 g (11,5 millimoles) de gaîacol et 20 ml de diméthylformamide pendant 23 heures à température ambiante, on coule dans 60 ml d'eau et 10 on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques deux fois par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristalli-15 sation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-

11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1 -c] [ 1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d ' o-méthoxy-phényle fondant à 205-206°.

Exemple 56

20 On agite un mélange de 3,0 g (8,2 millimoles)

de 1—[[(S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazépine-1-yl]-carbonyl]imidazole, 1,59 g (11,5 millimoles) de carbonate de potassium broyé, 1,43 g (11,5 millimoles) d'é-25 ther monométhylique du résorcinol et 20 ml de diméthylformamide sec pendant 2 jours à température ambiante, on coule dans 60 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques une fois par une saumure saturée, on sèche sur 30 sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 3:1, puis on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-35 [2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de m-méthoxy-

-66-

phényle fondant à 184-185°•

Exemple 57

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro~9-oxo-9H-imi-5 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 100 mg de cyanure de potassium broyé et 11,4 g (100 millimoles) de cis-4-méthylcyclohexanol pendant une nuit à 130°, on élimine l'excès du cis-4-métnylcyclohexanol sous vide et on chromatographie le 10 résidu sur gel de silice. La cristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-8-chloro-11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cis-4-méthylcyclohexyle fondant à 176-177°• 15 Exemple 58

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-zo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 11,4-0 g (100 millimoles) de cis-2-méthylcy-20 clohexanol et 0,8 g (3,3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle pendant 4-8 heures à 110°, on évapore ensuite à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme, on agite pendant 1/2 heure avec 40 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium et on filtre l'émul-25 sion formée sur kieselguhr. On sépare la phase chloroformique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on la concentre. La chromatographie sur une colonne de gel de silice suivie d'une recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne 30 le (£)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahyd^o-9-oxo-9H-imida-zo[1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cis-2-méthylcyclohexyle à l'état de mélange 1:1 des deux diastéréoisomères fondant à 178-180°.

Exemple 59

35 a) On chauffe un mélange de 23,7 g (0,131

O,

-67-

mole) d'anhydride 5-fluoripatoïque, 13,23 g (0,131 mole) d'acide L-azétidine-2-carboxylique et 150 ml de diméthylsuifoxyde pendant 3 heures à 90°, on évapore ensuite sous haut vide et on chauffe le résidu pendant 5 17 heures sous haut vide. La recristallisation dans le méthanol donne la (S)-6-fluoro-1,10a-dihydro-azéto-[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-4,10(2H,9H)-dione fondant à 216-217°.

b) A une suspension de 5,5 g (125 millimoles) 10 d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile)

dans 100 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, entre -20 et -10°, 25 g (113,5 millimoles) de (S)-6-fluoro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l ,4]benzo-. diazépine-4,10(2H,9H)-dione, on agite pendant encore 15 4-5 minutes à la même température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 18,1 ml (125 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 14,1 g (125 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 40 ml de diméthyl-20 formamide sec, on refroidit au bain d'acétone/glace carbonique, on ajoute 20,9 g (125 millimoles) d'isocyan-acétate de cyclohexyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue entre -20 et -15° au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 20°, on neutralise 25 par 7,1 ml d'acide acétique glacial, on coule dans

600 ml d'eau glacée et on extrait à trois reprises par du chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques successivement une fois à l'eau et une fois avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de ma-30 gnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d1éthyle/n-hexane, 3:2. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzo-35 diazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à

-68-

231-232°.

Exemple 60

On agite un mélange de 3,4-5 g (10 millimoles) de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-5 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate d'éthyle, 1 g (4,4 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 11,4 g (100 millimoles) de trans-4-éthylcyclohexanol pendant une nuit à 125°, on évapore à sec et on reprend le résidu dans le chlorure de mé-10 thylène. On lave successivement par l'acide chlorhydrique 5N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-15 oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de trans-4-méthylcyclohexyle fondant à 220-221°.

Exemple 61

On agite un mélange de 3,0 g (7,2 millimoles) 20 de (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imida-2o[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 0,54 g (2,4 millimoles) d'ortho-titanate de tétraéthyle et 6,17 g (72 millimoles) d'hydroxyméthylcyclobutane pendant 2,5 heures à 120°, 25 on évapore à sec et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave successivement par l'acide chlorhydrique 5N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'é-30 thyle donne le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclobutylméthyle fondant à 170-172°.

Exemple 62

On agite un mélange de 3,45 g (10 millimoles) 35 de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-

-69-

imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-car-boxylate d'éthyle, 0,8 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 8,61 g (100 millimoles) de 1-cyclo-propyléthanol pendant une nuit à 115°, on évapore en-5 suite à sec, on reprend le résidu dans le chloroforme et on le chromatographie sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle et l'hexane donne le (S)-8-chloro-11,12,13 »13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-10 [2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyléthyle fondant à 157-158°.

Exemple 63

On agite un mélange de 4,32 g (13>9 millimoles) de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-15 [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxy-

late d'éthyle, 1,52 g (6,7 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 30 g (300 millimoles) de cyclohexanol pendant une nuit à 120°, on évapore ensuite à sec, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on 20 lave la solution successivement par l'acide chlorhydrique 5N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'é-vapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-25 [1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 212-213°•

Exemple 64

On agite un mélange de 3»^9 g (10 millimoles) de 7-chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-30 [1 ,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle,

0,8 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 7 g (81 millimoles) d'hydroxyméthylcyclobutane pendant 5 heures à 125°, on évapore à sec et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave la solution 35 organique successivement avec de l'acide chlorhydrique

-70-

5N puis une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le 7~ chloro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a] -5 [1,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclobutylméthyle fondant à 181-182°.

Exemple 65

a) A une suspension de 4,43 g (101,4 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans 10 l'huile) dans 70 ml de diméthylformamide sec, on ajoute entre -20 et -30°, sous agitation, 20,3 g (92,2 millimoles) de (S)-6-fluoro-1,10a-dihydroazéto[2,1-c][l,4]-benzodiazépine-4,lO(2H,9H)-dione, on agite pendant encore 45 minutes à la même température puis on ajoute 15 goutte à goutte, entre -35 et -40°, 15,1 ml (101,4 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 11,76 g (101,4 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ 20 glace carbonique, 011 ajoute 14,3 g (101,4 millimoles)

d ' isocyanacétate de tert.-butyle, goutte à goutte, puis on ajoute la solution obtenue entre -20 et -15°» goutte à goutte, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 5°, on neutralise par 5,8 ml d'acide 25 acétique glacial, on coule dans 300 ml d'eau et on extrait quatre fois par le chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques deux fois par une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en élu-30 ant par le mélange acétate d1éthyle/n-hexane, 3:2.

Après cristallisation de l'huile obtenue, on obtient le (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 148-149°. 35 b) On agite un mélange de 12,95 g (8,6 milli-

-71-

moles) de (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[1,5~a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 10 g d'hydroxyméthylcyclopro-pane et 1,6 g (6,8 millimoles) d'orthotitanate de 5 tétraéthyle pendant 24 heures à 120° en distillant au bout d'1 heure environ 3 ml de solvant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on redissout le résidu dans 40 ml de chloroforme, on ajoute 30 ml d'eau et on agite pendant 1,25 heure. On filtre sur kieselguhr en lavant 10 au chloroforme, on sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé.On chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-7-fluoro-12,12a-15 dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]-

benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 171-1720.

Exemple 66

On dissout 1,84 g (7,4 millimoles) de sulfate 20 de cuivre à 5H2O, à 50-60°, dans 7 ml d'eau, on ajoute successivement une solution de 0,464 g (3,7 millimoles) de sulfite de sodium anhydre dans 3 ml d'eau et 0,54 g (11 millimoles) de cyanure de sodium dans 2,5 ml d'eau puis on agite pendant encore 10 minutes à la même tem-25 pérature. On refroidit au bain de glace, on essore le précipité qu'on lave à l'eau et on le reprend dans une solution de 0,97 g (19,8 millimoles) de cyanure de sodium dans 6 ml d'eau.

Entretemps, on dissout 2,1 g (5,5 millimoles) 30 de (S)-8-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle dans un mélange de 2,8 ml d'acide chlorhydrique concentré et 5,6 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte, entre -0 et -3°, une solution de 0,39 g (5,6 35 millimoles) de nitrite de sodium dans 2,5 ml d'eau. On

-72-

ajoute goutte à goutte là solution de sel de diazonium obtenue entre O et -3° à la solution de cyanure cuivreux ci-dessus et on agite pendant encore 1,5 heure sans refroidir. On alcalinise ensuite par la lessive 5 de soude 2N, on ajoute environ 40 ml d'acétate d'éthyle, on essore, on lave la phase acétate d'éthyle successivement une fois par de la lessive de soude 2N, une fois à l'eau et une fois avec une saumure saturée, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatogra-10 phie le résidu sur gel de silice en éluant par le chloroforme à 0,6 % de méthanol. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-cyano-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1 -c][1 .4] benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 15 246-247°.

Exemple 67

On dissout 5*29 g (27,6 millimoles) d'acide m-chloroperbenzoïque à 90 % environ dans 55 ml de chlorure de méthylène, on refroidit à 0°, on ajoute à la 20 suspension obtenue, par portions, 3,5 g (9,2 millimoles) de (S)-8-amino-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-car-boxylate de cyclohexyle et on agite pendant encore 2 heures sans refroidir. On coule ensuite dans 70 ml 25 environ d'eau glacée, on alcalinise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on sépare la solution chlorométhylénique. On la lave successivement trois fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une saumure saturée, on sèche 30 sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-11,12 ,13,13a-tétrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] 35 [1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle qui se

-73-

décompose à 204°.

Exemple 68

On agite un mélange de 6,22 g (20 millimoles) de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a] 5 pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'éthyle, 1,52 g (6,7 millimoles) d1orthotitanate de tétra-• éthyle et 10 g (194 millimoles) d'hydroxyméthylcyclo-propane pendant une nuit à 115°» on évapore à sec, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on 10 agite pendant 1/2 heure avec environ 50 ml d'eau. On filtre l'émulsion sur kieselguhr, on lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation du résidu dans l'acétate d'éthyle 15 donne le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo-[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 189-190°.

Exemple 69

On agite un mélange de 9,4 g (26,1 milli-20 moles) de (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-

azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 30 g (416 millimoles) d'hydro-xyméthylcyclopropane et 1,4 g (6 millimoles) d'ortho-titanate de tétraéthyle pendant 24 heures à 120° en 25 distillant à trois reprises un peu de solvant sous vide. On évapore ensuite sous vide, on reprend le résidu dans 60 ml de chloroforme, on ajoute 40 ml d'eau et on agite pendant 1,5 heure. On filtre sur kieselguhr en lavant.au chloroforme, on sèche la phase chlorofor-30 mique sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. On chromatographie le résidu sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodia-35 zépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à

-74-

193-194°.

. Exemple 70 On agite un mélange de 3 6 (^6,5 millimoles) de 8-fluoro-5,6-d.ihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo-5 [1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-carboxylate d'éthyle, 1,8 g (8 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 16,5 g (230 millimoles) d1hydroxyméthylcyclopropane pendant une nuit à 110°, on évapore à sec, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on agite la 10 solution obtenue pendant 1/2 heure avec 50 ml d'une solution saturée de fluorure de potassium. On filtre l'émulsion sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évaporé. La cristallisatioiylans l'acétate 15 d'éthyle donne le 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-3-carboxylate de cyclopropylméthyle fondant à 156-157°»

Exemple 7^

On chauffe un mélange de 6,9 g (0,02 mole) 20 de (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-

imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-car-boxylate d'éthyle, 100 ml d'alcool allylique et 0,5 g de cyanure de potassium pendant 4 heures à l'ébullition au reflux, on concentre à demi-volume, on ajoute 50 ml ' 25 d'alcool allylique et on chauffe pendant encore 10 heures à l'ébullition au reflux. On évapore, on dissout le résidu dans le chloroforme, on lave à l'eau, on sèche la phase chloroformique sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le résidu sur gel de 30 silice en éluant par l'acétate d'éthyle puis on cristallise dans le mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient le (£>)-8-chloro-11 ,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate d'allyle fondant à 122-123°.

-75-

Exeinple 72

a) On chauffe 11,55 6 (0,05 mole) d'anhydride 6-(trifluorométhyl)-isatoïque et 5,75 g (0,05 mole)

de L-proline dans 100 ml de diméthylsulfoxyde pendant 5 -1 heure à 70°, on élimine le solvant sous haut vide et on chauffe l'huile obtenue pendant 15 minutes à 170°. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluants le chlorure de méthylène et des mélanges de chlorure de mé-10 thylène et d'acétate d'éthyle (à 5, 10 et 15 %)• Après recristallisation du produit brut dans le mélange acétate d'éthyle/éther éthylique, on obtient la (S)-1,2,3, 11 a-tétrahydro-6-(trifluorométhyl)-5H-pyrrolo[2,1-c]-[1,4-]benzodiazépine-5,11 (10H)-dione pure fondant à 15 176-178°.

b) A une solution de 9,15 g (32,2 millimoles) de (S)-1,2,3,11a-tétrahydro-6-(trifluoro-méthyl)-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute

20 sous agitation, entre -20 et -10°, 1,54- g (35,4- millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1 heure dans le même intervalle de température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 5,3 ml (35,4 millimoles) de chloro-25 phosphate de diéthyle.

Entretemps, on dissout 3,97 g (35,4 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 9 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique et on ajoute 4-,99 g (35,4 millimoles) 30 d1 isocyanacétate de tert.-butyle. On ajoute la solution obtenue, goutte à goutte, à -20°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 2,0 ml d'acide acétique glacial, on coule dans 150 ml d'eau et on extrait trois fois par le chlorure 35 de méthylène. On lave la solution chlorométhylénique

■

-76-

une fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on l'évaporé et on .chromatographie le produit brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La cristallisation dans 1'éther éthylique donne le (S)-5 11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle fondant à 201-203°•

c) On agite un mélange de 2,88 g (7*1 millimoles) de (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(tri-10 fluorométhyl)-9H-imiaazo[ 1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 1,0 g (4,2 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 15 g de cyclohexanol pendant 22 heures à 120° en distillant à 4 reprises environ 3 ml de solvant sous vide. 15 On évapore ensuite sous vide, on reprend le résidu dans 40 ml de chloroforme, on ajoute 25 ml d'eau et on agite pendant 1,25 heure. On essore ensuite sur kieselguhr, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse une fois par le chloroforme, on sèche les ex-20 traits chloroformiques combinés sur sulfate de magnésium et on évapore. La cristallisation de l'huile résiduelle dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluoromé-thyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazé-25 pine-1-carboxylate de cyclohexyle fondant à 193-194°.

Exemple 73

a) Partant de la 3-chloro-4-fluoro-aniline, on obtient par le procédé de synthèse des isatines de Sandmeyer (T. Sandmeyer, Helv. 2, 234 (19^9)), la 4-

30 chloro-5-fluoro-isatine. La séparation des isomères comme décrit par P.W. Sadler, J. Org. Chemistry 21, 169 (1956) donne après recristallisation la 4-chloro-5-fluoro-isatine pure fondant à 249-251°.

b) On met 7,8 g (0,039 mole) de 4-chloro-5-35 fluoro-isatine en suspension dans 50 ml d'acide acé

-77-

tique à 100 %, on ajoute 0,25 ml d'acide sulfurique concentré puis, goutte à goutte, à 30°, 4,4 ml (0,043 mole) de peroxyde d'hydrogène à 30 %. On chauffe ensuite le mélange de réaction pendant 2,5 heures à 70°, on refroidit à 10° et on filtre. On recristallise le produit brut dans le mélange acétone/hexane; on obtient l'anhydride 6-chloro-5-fluoro-isatoïque fondant à 275-278° (déc.).

c) On chauffe 3,3 g (0,015 mole) d'anhydride 6-chloro-5-fluoro-isatoïque et 2 g (0,017 mole) de L-proline dans 7,5 ml de diméthylformamide pendant

2 heures à 120°, on laisse refroidir, on ajoute 12 ml d'eau distillée et on filtre les cristaux bruns qui ont précipité. La recristallisation du produit brut dans le mélange acétone/hexane donne la (S)-6-chloro-7-fluoro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazé-pine-5,11(10H)-dione fondant à 217-219°.

d) A une solution de 7,16 g (26,6 millimoles) de (S)-6-chloro-7-fluoro-1,2,3,11a-tétrahydro-5H-pyrro-lo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-5,11(10H)-dione dans 25 ml de diméthylformamide sec, on ajoute sous agitation, entre -20 et -10°, 1,27 g (29,26 millimoles) d'hydrure de sodium (dispersion à 55 % dans l'huile), on agite pendant encore 1,25 heure dans le même intervalle de température puis on ajoute goutte à goutte, à -40°, 4,4 ml (29,26 millimoles) de chlorophosphate de diéthyle .

Entretemps, on dissout 3,28 g (29,3 millimoles) de tert.-butylate de potassium dans 8 ml de diméthylformamide sec, on refroidit au bain d'acétone/ glace carbonique, on ajoute 4,13 g (29,3 millimoles) d' isocyanacétate de tert.-butyle et on ajoute goutte à goutte la solution obtenue, entre -20 et -10°, au mélange de réaction ci-dessus. On laisse revenir à 10°, on neutralise par 1,7 ml d'acide acétique glacial, on

-78-

coule dans 150 ml d'eau -et on extrait trois fois par le chlorure de méthylène. On lave la solution chloromé-thylénique une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on évapore et on chromatographie le produit 5 brut sur gel de silice en éluant par l'acétate d'éthyle. La cristallisation dans 1'éther éthylique donne le (S)-8-chloro-7-fluoro-11,12,1$,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4-]benzodiazépine-1-car-boxylate de tert.-butyle fondant à 211-212°; 10 e) On agite un mélange de 4,0 g (10 milli moles) de (S)-8-chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tétra-hydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzo-diazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 0,8 g (3 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 15 ml de 15 cyclohexanol pendant une nuit à 120°, on évapore à sec, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, on lave la solution obtenue successivement par 40 ml d'acide chlorhydrique 5N, de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate 20 de magnésium et on l'évaporé. On obtient le (S)-8-

chloro-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxy-late de cyclohexyle fondant à 163-166°.

Exemple 74

25 On agite un mélange de 3,6 g (10 millimoles)

de (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de tert.-butyle, 1,7 g (7,2 millimoles) d'orthotitanate de tétraéthyle et 20 ml d'alcool 3-méthoxybenzylique 30 pendant 5 heures à 120° au cours desquelles à trois reprises, on élimine un peu de solvant sous vide. On distille ensuite l'excès d'alcool 3-méthoxybenzylique sous haut vide, on reprend le résidu dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 25 ml d'eau, on agite pendant 1,25 35 heure et on filtre sur kieselguhr. On sépare la phase

-79-

organique , on extrait la p'hase aqueuse une fois par le chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques combinés sur sulfate de magnésium et on évapore. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en 5 éluant par l'acétate d'éthyle.1 La recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le • (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c] -imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxylate de n-méthoxybenzyle fondant à 126-127°• 10 Exemple 75

On agite un mélange de 3,45 g (10 millimoles) de (S).-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-car-boxylate d'éthyle, 0,17 g (0,72 millimole) d'ortho-15 titanate de tétraéthyle et 7,5 g de 2-cyclopropyl-

éthanol pendant 14,5 heures à 130° en distillant environ 2 ml de solvant au bout d'1/2 heure. On évapore ensuite à sec sous vide, on reprend le résidu dans le chloroforme et on chromatographie sur gel de silice en 20 éluant par 1"acétate d'éthyle. Après cristallisation de l'huile obtenue dans le mélange acétate d'éthyle/ n-hexane, on obtient le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de 2-cyclopropylé thyle 25 fondant à 163-164°.

Exemple 76

On agite un mélange de 1,58 g (4,4 millimoles) de (S)-8-chloro-12,l2a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazépine-1-carboxy-30 late de cyclopropyle, 1,3 g (5,5 millimoles) d'orthoti-tanate de tétraéthyle et 15 g de 1-cyclopropyléthanol pendant 16 heures à 120°. On évapore ensuite à sec sous vide, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on chromatographie sur gel de silice en éluant 35 par l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans le

-80-

mélange acétate d'éthyle/n-hexane donne le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo-[1,5-a][1,4]benzodiazépine-1 -carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyléthyle fondant à 187-188° (mélange des deux 5 diastéréoisomères).

Le (S)-8-bromo-11,12,l3,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]be'nzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle peut être utilisé comme substance active pour la préparation de compositions 10 pharmaceutiques comme indiqué dans les exemples À à C ci-après.

Exemple A

On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante : 15 mg pour un comprimé

substance active 5

lactose 4-5

amidon de maïs 15

cellulose microcristalline 34-

20 stéarate de magnésium 1

poids du comprimé 100

Exemple B

On prépare des capsules à la composition suivante :

25 mg pour une capsule substance active 10

lactose 155

amidon de maïs 30

talc 5

30 poids de remplissage de la capsule 200

On mélange la substance active, le lactose et l'amidon de maïs d'abord dans un mélangeur puis dans une machine de broyage. On ramène le mélange dans 35 le mélangeur, on ajoute le talc et on mélange soigneu

-81-

sement. Le mélange est introduit en capsules de gélatine dure sur machine.

Exemple C

On prépare des suppositoires à la composi-5 tion suivante :

mg pour un suppositoire substance active 15

masse pour suppositoires 1285

total 1300

10 On fond la masse pour suppositoires dans un récipient en verre ou en acier, on mélange avec soin et on refroidit à 45°. On ajoute alors la substance active finement broyée et on agite jusqu'à dispersion complète. On coule le mélange dans des moules pour sup-15 positoires de dimension appropriée, on laisse refroidir, on retire les suppositoires des moules et on les emballe individuellement dans du papier sulfurisé ou des feuilles métalliques.

Dans les exemples A à C ci-dessus, on peut 20 utiliser comme substance active, à la place du (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]-pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle les composés de formule I énumérés ci-dessous :

25 (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-chloro-7-fluoro~11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-30 carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-dazo[l ,5-a]pyrrolo[.2,1-c][l ,4]benzodiazépine-1-carbo-xylate de cyclopropylméthyle,

le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imi-35 dazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxy-

OJ v

-82-

late de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyléthyle , 5 le (S)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-

[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-10 carboxylate de (R,S)-2-cyclohexène-1-yle,

le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyléthyle,

le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]-15 imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle,

le (S)-7-fruoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle, 20 le (S)-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-8-(trifluoromé-thyl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,1-c][l,4]benzodiazé-pine-1-carboxylate de cyclohexyle, le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto-[2,1-c] imidazo[l ,5-a][l ,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate 25 de cyclohexyle.

c\1

Claims (1)

1. -83-

   - REVENDICATIONS -

   1 - Procédé de préparation d'imidazobenzodia-zépines de formule générale dans laquelle A représente un groupe alkylène inférieur 15 n est égal à 0 ou 1, R représente un groupe alcynyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, cycloalkyle en C3-C8 ou cycloalcényle en C5-C8 éventuellement substitués chacun par un groupe alkyle inférieur, ou un hété-rocycle saturé ou insaturé à 5 ou 6 chaînons éventuelle 20 ment substitué par un groupe alkyle inférieur et contenant un atome d'oxygène ou de soufre en tant que chaî-

   4- 5 *;non cyclique, R et R représentent chacun l'hydrogène,;un halogène, un groupe trifluorométhyle, cyano, nitro,;2 ✓ -;amino ou alkyle inférieur et ou bien R représente;25 l'hydrogène et R^ un groupe alkyle inférieur, ou bien 2 3;R et R forment ensemble un groupe diméthylène, tri-;méthylène, ou propénylène, les composés de formule I;2 3;dans laquelle R et R formant ensemble un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène ayant la confi-30 guration (S) ou (R,S) par rapport à l'atome de carbone marqué y ,;et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisé en ce que;35 a) on transestérifie un ester d'acide carbo-;-84-;xylique de formule générale;10;II;15;20;dans laquelle E représente le groupe alkyle inférieur ou le groupe -(A)n-R^ et A, n, R^ , R2, R^, R^ et R^ ont les significations indiquées ci-dessus,;par un alcool fournissant le reste -(A) -R voulu et répondant à la formule générale;,1;HO-(A) -R;III;dans laquelle A, n et R ont les significations indiquées ci-dessus,;ou bien b) on estérifie un acide carboxylique de formule générale;25;30;35;COOH;IV;2 3 4 5 dans laquelle R , R , R et ont les significations indiquées ci-dessus, par un agent fournissant le reste;-(A)n-R , ou bien c) on fait réagir -un composé de formule gé-;C:%l;-85-;nérale;X;2;10 dans laquelle X représente un groupe éliminable et E ,;3 4-5 ' ';R , E et Rx ont les significations indiquées ci-dessus ,;en présence d'une base, avec un ester isocyanacétique de formule générale;15 CN-CHo-C00-(A) -R1 VI;2 yn;1;dans laquelle A, n et E ont les significations indiqué es ci-dessus,;ou bien;20 d) dans un composé de formule I dans laquelle;4- 5;l'un des symboles R et R représentent un halogène et l'autre l'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, amino,;12 3;nitro, cyano ou alkyle inférieur et A, n, E , R et R ont les significations indiquées ci-dessus, oij. remplace 25 l'atome d'halogène par le groupe cyano, ou bien e) dans un composé de formule I dans laquelle;4- 5;l'un des symboles E et R^ représente un groupe amino et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur et A, 12 3;30 n, R , R et R ont les significations indiquées ci-;dessus, on remplace le groume amino par un atome d'hydrogène ou d'halogène ou par un groupe cyano ou nitro, ou bien f) on halogène en position a du groupe amino 35 un composé de formule I dans laquelle l'un des sym-;-86-;4 5 ✓;boles R et R represente un groupe amino et l'autre;12 3;l'hydrogène, A, n, R , R et R^ ayant les significations indiquées ci-dessus, ou bien g) dans un composé de formule I dans laquelle;4 5;5 l'un des symboles R et R représente un groupe nitro;12 3;et l'autre l'hydrogène, A, n, R , R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, on réduit le groupe nitro en groupe amino, et h) si on le désire, on convertit un composé 10 obtenu répondant à la formule I en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.;2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 0 ou bien n est égal à 1 et A représente un groupe méthylène ou 1,2-éthylène;15 éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur.;3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2,;1;caractérisé en ce que R représente un groupe alcynyle, phényle ou un groupe cycloalkyle en C3-C8 ou cycloalcé-nyle en C5-C8 éventuellement substitués chacun par un 20 groupe alkyle inférieur.;4 - Procédé selon la revendication 3, carac-;1;térisé en ce que R représente un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur.;25 5 - Procédé selon la revendication 4, carac-;* ' 1 ,

   térisé en ce que le groupe (A)n-R représente un groupe cyclohexyle, 2-cyclohexène-1-yle, cyclopropylméthyle, 1-cyclopropyléthyle ou 2-cyclopropyléthyle.

   6 - Procédé selon l'une des revendications 1

   p ^

   30 à 5, caractérisé en ce que R et R forment ensemble un groupe diméthylène, triméthylène ou propénylène, et les composés correspondants de formule I ont la configuration (S) par rapport à l'atome de carbone marqué Y •

   7 - Procédé selon l'une des revendications 1 35 à 6, caractérisé en ce que R^ représente l'hydrogène,

   -87-

   - un halogène,un groupe trifluorométhyle, nitro, cyano ou alkyle inférieur.

   8 - Procédé selon l'une des revendications 1

   5

   à 7, caractérisé en ce que R représente l'hydrogène ou 5 un halogène.

   9 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle.

   10 10 - Procédé selon la revendication 1, carac térisé en ce qu'on prépare le (S)-8-bromo-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle.

   11 - Procédé selon la revendication 1, carac-15 térisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-11,12,13,13a-

   tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4-]-benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-2-cyclohexène-1-yle-

   12 - Procédé selon la revendication 1, carac-20 térisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-12,12a-

   dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle, .

   13 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-7-fluoro-12,12a-

   25 dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle.

   14 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-7-fluoro-

   11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-30 [2,1-c][l,4]benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle.

   15 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclopropyl-

   35 éthyle.

   -88-

   16 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l ,5-a][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclohexyle.

   5 17 - Procédé selon la revendication 1, carac-

   ' »

   térisé en ce qu'on prépare le (S)-7-fluoro-11,12,13,13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1 ,5-a]pyrrolo[2,1-c][l ,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle.

   18 - Procédé selon la revendication 1, carac-10 térisé en ce qu'on prépare le (S)-8-chloro-11,12,13,

   13a-tétrahydro-9-oxo-9H-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c]-[1,4]benzodiazépine-1-carboxylate de (R,S)-1-cyclo-propyléthyle.

   19 - Procédé selon la revendication 1, carac-15 térisé en ce qu'on prépare le (S)-7-fluoro-12,12a-

   dihydro-9-oxo-9H,11H-azéto[2,1-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazépine-1-carboxylate de cyclopropylméthyle,

   20 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare le (S)-11,12,13,13a-tétra-

   20 hydro-9-oxo-8-(trifluorométhyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrro-lo[2,1 -c][ 1,4-]benzodiazépine-1 -carboxylate de cyclohexyle.

   21 - Procédé de préparation de médicaments, utiles notamment dans la prévention ou le traitement

   25 des convulsions, des états d'angoisse, des états de tension, des états d'excitation et des troubles du sommeil et/ou pour antagoniser sélectivement, en totalité ou en partie, quelques unes des activités ou toutes les activités des 1,4-benzodiazépines ou autres substances 30 à effet tranquillisant sur les récepteurs centraux des benzodiazépines, caractérisé en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plusieurs composés de formule I définie dans la revendication 1 ou sels de tels composés formés par addition avec des 35 acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et, le

   -89-

   cas échéant, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt thérapeutique.

   O R i G ! N A 1

   en pages

   — conieruini: Renvois

   ■ tuol fayo utii'

   4J o s U R A U

   ^Propriété Industrielle

   2 6 bis, Bon!. Pnncss.:;e Charlotte MONTE-CARLO